CN117980001A - 用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物 - Google Patents

用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN117980001A
CN117980001A CN202280062854.5A CN202280062854A CN117980001A CN 117980001 A CN117980001 A CN 117980001A CN 202280062854 A CN202280062854 A CN 202280062854A CN 117980001 A CN117980001 A CN 117980001A
Authority
CN
China
Prior art keywords
intestinal
bowel disease
inflammatory bowel
tnfα inhibitor
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280062854.5A
Other languages
English (en)
Inventor
朴晙爀
全慧美
林太圭
宋河英
金韩敬
李孝璟
卓智慧
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Organoid Science Co ltd
Original Assignee
Organoid Science Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organoid Science Co ltd filed Critical Organoid Science Co ltd
Publication of CN117980001A publication Critical patent/CN117980001A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7125—Nucleic acids or oligonucleotides having modified internucleoside linkage, i.e. other than 3'-5' phosphodiesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/7105—Natural ribonucleic acids, i.e. containing only riboses attached to adenine, guanine, cytosine or uracil and having 3'-5' phosphodiester links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/37—Digestive system
    • A61K35/38—Stomach; Intestine; Goblet cells; Oral mucosa; Saliva
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/24—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against cytokines, lymphokines or interferons
    • C07K16/241—Tumor Necrosis Factors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Developmental Biology & Embryology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本公开涉及用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其包含肠类器官和TNFα抑制剂。根据本公开的肠类器官和TNFα抑制剂的组合使用可以缓解炎症性肠病的症状，例如体重减轻、腹泻和血便，并且可以抑制由于炎症引起的肠粘膜纤维化。特别是，当肠类器官和抗炎TNFα抑制剂组合使用时，治疗效果显著优于多次给药TNFα抑制剂，因此它可用作预防或治疗炎症性肠病的药剂。

Description

用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物 组合物
技术领域
本公开涉及一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其包含肠类器官和TNFα抑制剂。
背景技术
炎症性肠病是一种慢性疾病，炎症在肠道的各个部位反复发生和恢复，例如大肠和直肠。复发很常见，会出现慢性腹泻、腹痛、便血和体重减轻等症状。此外，由炎症引起肠黏膜的纤维化发展。当肠纤维化发生时，肠的长度缩短并硬化，这种改变的肠组织延迟营养物质的吸收。在严重的情况下，可能会出现肠狭窄。
目前，炎症性肠病的治疗主要是减轻炎症，改善便血和腹泻等症状。免疫调节剂、抗炎剂、类固醇等被用作治疗炎症性肠病的药物。例如为了治疗克罗恩病，抗炎剂或类固醇以多种给药形式使用。然而，由于炎症性肠病是一种病因尚不清楚的慢性顽固性疾病，药物治疗通常不能改善症状。此外，由于该药物的主要治疗机制是减少炎症，而不是根本治疗，因此持续给药和免疫力下降可能会导致感染。因此，当药物治疗无效或出现诸如狭窄、穿孔和结肠癌等并发症时需要进行手术。例如，手术切除克罗恩病的发炎部分和溃疡性结肠炎的大肠部分。在手术的情况下，治疗的效果高，因为它完全去除了发炎部位，但也存在日常生活不便的问题。
因此，正在积极研究从根本上治疗炎症性肠病的药物开发。例如，已经研究了使用诸如干细胞的生物制剂使因反复发炎而受损的组织再生的治疗方法。然而，在干细胞治疗的情况下，在施用干细胞的临床试验结果中已有报道，受损组织的改善程度不明显或者改善效果不会持续很长时间。此外，长期随访结果指出，移植后的成体干细胞在体内的长期存活率极低是一个限制。迫切需要开发一种治疗剂，该治疗剂增强用于治疗炎症性肠病的生物制剂的功效并进一步降低复发率。
发明内容
技术问题
本发明人通过改善先前用于治疗炎症性肠病的药物的缺点，对治疗炎症性肠病而不复发的方法进行了各种研究。因此，当肠类器官和抗炎TNFα抑制剂组合使用时，与单独使用相比，它在治疗体重降低、腹泻、便血、肠纤维化等方面表现出协同作用。特别地，通过实验证明，与多次给予TNFα抑制剂相比，本发明能够表现出非常出色的治疗效果，从而完成了本发明。
技术方案
本公开的一个方面提供了一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其包含肠类器官和TNFα抑制剂。
本文使用的术语“类器官”是指具有三维结构的细胞团，并且是指通过从组织或器官分离的细胞的三维培养制备的器官模拟物。由于类器官包含构成组织或器官的特定细胞群，并且在结构组织形式上类似于人体实际组织或器官，所以类器官可以复制人体组织或器官的特定功能和形状。
本文使用的术语“肠类器官”是指源自肠分离的细胞的类器官。具体地，肠(intestinal)包括小肠(small intestine)、大肠(large intestine)、结肠(colon)、直肠(rectum)和盲肠(caecum)，并且肠类器官包括小肠类器官、大肠类器官、结肠类器官、直肠类器官和盲肠类器官。
本文使用的术语“TNFα”是指被称为肿瘤坏死因子-α的细胞因子(tumor necrosisfactor-α)。
具体地，TNFα抑制剂包括化合物、蛋白质、融合蛋白、化合物-蛋白质复合物、药物-蛋白质复合物、抗体、化合物-抗体复合物、药物-抗体复合物，氨基酸、肽、病毒、碳水化合物、脂质、核酸、提取物和馏分，但不限于此。如本文所用，“抑制剂(inhibitor)”可以与“抑制剂(suppressor)”或“拮抗剂(antagonist)”互换使用，“抑制(inhibition)”也可以与“抑制(suppression)”互换使用。
TNFα抑制剂包括例如与TNFα蛋白特异性结合的化合物、肽、肽模拟物、融合蛋白、抗体、适配体或抗体药物偶联物(ADC，Antibody Drug Conjugate)，但不限于此。
术语“特异性的”或“特异性地”是指仅与靶蛋白结合而不影响细胞中其他蛋白的能力。
术语“抗体”包括单克隆抗体、多克隆抗体、双特异性抗体、多特异性抗体、嵌合抗体、人源化抗体和人抗体，还包括新抗体以及本领域已知或本领域商业化的抗体。抗体不仅包括包含两条重链和两条轻链的全长形式，还包括抗体分子的功能片段，只要它能特异地结合TNFα蛋白。抗体分子的功能片段是指至少具有其抗原结合功能的片段，可以包括Fab、F(ab')、F(ab')2、Fv等，但不限于此。术语“肽模拟物(Peptide Minetics)”是指抑制诱导TNFα活化的蛋白质结合结构域的肽或非肽。术语“适配体(Aptamer)”是指单链核酸(如DNA、RNA或修饰核酸)，其本身具有稳定的三级结构并能够以高亲和力和特异性与靶分子结合。
TNFα抑制剂包括例如与TNFα的DNA或mRNA以互补方式结合的反义核酸、siRNA、shRNA、miRNA或核酶，但不限于此。
术语“反义核酸”是指包含与特定mRNA序列互补的核酸序列或其片段或衍生物的DNA或RNA，其与mRNA中的互补序列结合或杂交，并抑制mRNA翻译成蛋白质。术语“siRNA(小干扰RNA，small interfering RNA)”是指能够通过切割(cleavage)特定mRNA来诱导RNAi(RNA干扰，RNA interference)的短双链RNA。siRNA包括具有与靶基因mRNA同源序列的正义RNA链和具有与其互补序列的反义RNA链。siRNA可以抑制靶基因的表达，因此可以用于基因敲除、基因治疗等。术语“shRNA(短发夹RNA，short hairpin RNA)”是单链RNA，其包括通过氢键形成双链部分的茎部(stem)和环部(loop)。它被Dicer等蛋白质加工转化为siRNA，并发挥与siRNA相同的功能。术语“miRNA(微RNA，micro RNA)”是指一种21～23nt的非编码RNA，通过促进靶RNA的降解或抑制其翻译来调节转录后的基因表达。术语“核酶(ribozyme)”是指具有类似酶功能的RNA分子，识别特定的碱基序列并切割相同的碱基序列。核酶包括特异性结合靶信使RNA链的互补碱基序列的区域和切割靶RNA的区域。
与TNFα的DNA或mRNA互补结合的反义核酸、siRNA、shRNA、miRNA、核酶等可以抑制TNFα的转录、其向细胞质的易位(translocation)、其成熟(maturation)、其翻译或对TNFα的生物学功能至关重要的任何其他活动。
根据本公开的包含有效量的TNFα抑制剂的药物组合物可以给药于需要预防或治疗炎症性肠病的受试者。
本文所用的术语“预防(prevention)”或“预防(preventing)”是指通过给药根据本公开的组合物来抑制或延缓炎症性肠病的任何行为。本文所用的术语“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是指通过给药本公开的组合物来改善或治愈炎症性肠病症状的任何行为。
本公开的药物组合物可以预防或治疗炎症性肠病，例如放射性结肠炎(radiationcolitis)、放射性直肠炎(radiation proctitis)、缺血性结肠炎(ischemic colitis)、肠白塞病(Intestinal Behcet's Disease)、克罗恩病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和溃疡性直肠炎(ulcerative proctitis)，但不限于此。
本公开的药物组合物可以降低DAI(疾病活动指数，Disease Activity Index)。
本文中使用的术语“DAI”是指炎症性肠病的疾病活动指数，并表示炎症性肠病症状的严重程度，例如，特别是体重减轻(weight loss)、粪便粘稠度(stool consistency)和粪便潜血(fecal occult blood)。DAI越高意味着炎症性肠病的症状越严重，DAI越低意味着炎症性肠病的症状越轻。具体而言，DAI为0至1表示正常，DAI为2至4表示轻度，DAI为5至7表示重度，DAI为8至10表示危重。优选地，所述药物组合物可以将DAI降低2至3个点或更多，这意味着将重度和/或危重的炎症性肠病减轻为轻度炎症性肠疾病。
此外，本公开的药物组合物可以改善或减轻选自体重减轻、粪便粘稠度和粪便潜血的一种或多种症状。“体重减轻”是指受试者的体重因炎症性肠病引起的饮食摄入和营养吸收不良而下降的症状，“粪便粘稠度”是指腹泻症状，“粪便潜血”是指便血症状。
本公开的药物组合物可以抑制或减轻由炎症引起的纤维化。由于炎症，肠黏膜呈纤维状，导致肠缩短和硬化。纤维化会导致肠道组织发生异常变化，干扰营养物质的摄入，导致肠狭窄等副作用，从而成为阻碍疾病治疗的因素。因此，抑制或减轻炎症引起的肠粘膜纤维化可以防止炎症性肠病的复发并实现治愈。
有效量可以是“治疗有效量”或“预防有效量”。如本文所用，术语“治疗有效量”是指当药物或治疗剂单独使用或与其他治疗剂组合使用时，能够降低疾病的严重程度、增加疾病无症状期的频率和持续时间或预防由疾病引起的损害或损伤的任何量。如本文所用，术语“预防有效量”是指能够抑制炎症性肠病的发生或复发的任何量。有效量的水平可以根据因素来确定，这些因素包括严重程度、年龄、性别、药物活性、药物敏感性、给药时间、给药途径和排泄率、治疗期、同时用药以及医学领域中众所周知的其他因素。
如本文所用，术语“给药(administration)”或“给药(administering)”是指使用本领域技术人员已知的各种方法和递送系统中的任何一种将组合物物理引入受试者。本公开的药物组合物的给药途径包括，例如，口服途径，或通过静脉内、肌内、皮下、腹膜内、脊柱或其他胃肠外途径，例如通过注射或输注给药的途径，但不限于此。本公开的组合物的给药可以例如进行一次、多次或在一个或多个延长的时间段内进行。
这可能取决于受试者的年龄、性别或体重。具体而言，根据受试者的症状，可以以0.1～100mg/kg的量每天给药一次至几次，或者以几天至几个月的间隔给药。此外，剂量可以根据给药途径、疾病严重程度、性别、体重、年龄等而增加或减少。
本公开的药物组合物可以进一步包括在其制备中常用的合适的载体、赋形剂或稀释剂。在组合物中可以含有的载体、赋形剂或稀释剂包括，例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油，但不限于此。
如本文所用，术语“受试者”包括人类或任何非人类动物，非人类动物可能是脊椎动物，如灵长类动物、狗、牛、马、猪、啮齿动物，啮齿动物例如小鼠、大鼠、豚鼠等。“受试者”可与“个体”和“患者”互换使用。
本公开的药物组合物中的肠类器官和TNFα抑制剂可以被配制为同时、依次或单独给药。例如，肠类器官和TNFα抑制剂可以作为一种制剂同时给药，也可以作为单独的制剂同时、依次或单独给药。对于同时、依次或单独给药，本公开的组合物中包含的肠类器官和TNFα抑制剂可以在各自容器中单独配制，或者在同一容器中一起配制。此外，本公开的组合物中所含的肠类器官和TNFα抑制剂的有效量、给药时间、给药间隔、给药途径和治疗期可以彼此相同或不同。
本公开的药物组合物可以与其他治疗剂组合给药。在这种情况下，本公开的组合物和其他治疗剂可以同时、依次或单独给药。其他治疗剂可以是对炎症性肠病的预防、治疗或改善具有作用的药物，例如化合物和蛋白质，但不限于此。
本公开的组合物和其他治疗剂可以配制为用于同时、依次或单独给药。例如，肠类器官、TNFα抑制剂以及其他治疗剂可以作为一种制剂同时给药，或者可以作为单独的制剂同时、依次或单独给药。对于同时、依次或单独给药，本公开的组合物中所含的肠类器官和TNFα抑制剂以及其他治疗剂可以在各自容器中单独配制，或者可以在同一容器中一起配制。此外，本公开的组合物中所含的肠类器官和TNFα抑制剂与其他治疗剂的有效量、给药时间、给药间隔、给药途径和治疗期可以彼此相同或不同。
本公开的另一个方面是提供一种治疗或预防受试者炎症性肠病的方法，包括向受试者给药肠类器官和TNFα抑制剂。
在根据本公开的预防或治疗炎症性肠病的方法中，除非另有说明，否则每个术语的含义与预防或治疗炎症性肠病药物组合物中描述的含义相同。
而且，在根据本公开的预防或治疗炎症性肠病的方法中，肠类器官和TNFα抑制剂可以依次、同时或单独给药。
此外，肠类器官和TNFα抑制剂可以与其他治疗剂依次、同时或单独给药。
“同时”给药是指肠类器官和TNFα抑制剂通过同一制剂同时给药，或肠类器官、TNFα抑制剂和其他治疗剂通过同一制剂同时给药。而且，这意味着肠类器官和TNFα抑制剂通过分开的制剂一次性给药，或者药肠类器官、TNF-α抑制剂以及其他治疗剂通过分开的制剂一次性给药，其中，肠类器官、TNFα抑制剂和/或其他治疗剂的给药途径可以彼此不同。
“依次”给药是指肠类器官和TNFα抑制剂相对连续地给药，或者肠类器官、TNFα抑制剂以及其他治疗剂相对连续地给药，允许给药间隔所消耗的时间尽可能少。
“单独”给药是指肠类器官和TNFα抑制剂以一定的时间间隔给药，或者肠类器官、TNF-α抑制剂及其他治疗剂以一定的时间间隔给药。肠类器官、TNFα抑制剂和/或其他治疗剂的给药方法可由本领域技术人员考虑患者的治疗效果和副作用而适当选择。
根据本公开的肠类器官和TNFα抑制剂的组合使用可以减轻炎症性肠病的症状，如体重减轻、腹泻和便血，并且可以抑制由于炎症引起的肠粘膜纤维化。特别地，当肠类器官和抗炎TNFα抑制剂组合使用时，其治疗效果显著优于多次给药TNFα抑制剂，因此它可以有效地用作预防或治疗炎症性肠病的药剂。
附图说明
图1是使用DSS诱导炎症性肠病、移植肠类器官和给药TNFα抑制剂的方法示意图。
图2示出了给药肠类器官和TNFα抑制剂的组合的肠组织的H&E染色和GFP/DAPI分析结果的图像。
图3示出了患有炎症性肠病的受试者的存活率的图，其中所述受试者单次给药TNFα抑制剂、多次给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者移植肠类器官和给药TNFα抑制剂的组合。
图4示出了患有炎症性肠病的受试者的体重增加或减轻程度的图，其中所述受试者单次给药TNFα抑制剂、多次给药TNFα抑制剂、单次移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。A表示体重的增加/减少率，B表示最终测量的体重(g)。
图5示出了患有炎症性肠病的受试者的DAI(疾病活动指数)增加或减少程度的图，其中所述受试者单次给药TNFα抑制剂、多次给药TNFα抑制剂、单次移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。A表示DAI的增加/减少比率，B表示最终得分的DAI。
图6是使用TNBS诱导炎症性肠病、移植肠类器官和给药TNFα抑制剂的方法示意图。
图7示出了患有炎症性肠病的受试者的肠组织的图像，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图8示出了患有炎症性肠病的受试者的存活率的图，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图9示出了患有炎症性肠病的受试者的体重增加或减轻程度的图，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图10示出了患有溃疡性结肠炎的受试者的改良UCEIS(改良溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数，Modified Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity)的程度的图，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图11示出了患有炎症性肠病的受试者的DAI(疾病活动指数)增加或减少程度的图，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图12示出了使用肠类器官和TNFα抑制剂的组合的肠组织的H&E染色和GFP/DAPI分析结果的图像。
图13示出了患有炎症性肠病的受试者的肠长度增加或减少程度的图，其中受试者单独给药TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
图14示出了患有炎症性肠病的受试者的肠长度增加或减少程度的图像，其中受试者单独给予TNFα抑制剂、单独移植肠类器官，或者肠类器官和TNFα抑制剂的组合。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例来更详细地描述本公开。然而，这些实施例仅用于说明目的，并且本公开的范围不限于此。
实施例1、对DSS诱发的炎症性肠病的影响
实施例1-1、组合和移植
首先，将肠类器官移植到炎症性肠病小鼠模型中，并给药抗炎剂以通过肠类器官和抗炎剂的组合来确认炎症性肠疾病的预防或治疗效果。
具体而言，通过给C57BL/6小鼠(雄性，10周，平均体重24g)喂食含有4v/v％DSS(葡聚糖硫酸钠，Dextran sulfate sodium)的饮用水5天，然后换成正常饮用水来制备炎症性肠病小鼠模型。当与饮用水混合的DSS口服给药时，在整个肠道中诱发了具有水肿、发红、溃疡和血便的急性结肠炎，并观察到中性粒细胞浸润到组织中。随着时间的推移，淋巴细胞浸润并显示出慢性炎症。
然后，在实验开始后的第7天(第7天)和第10天(第10天)，以5×105个细胞/动物的数量对表达GFP的小鼠肠类器官进行总共2次移植。通过内镜移植方法进行移植，其中首先给药混有50μl纤维蛋白原(fibrinogen)的团块(clump)形式的肠类器官，其次给药50μl凝血酶。使用TNFα抑制剂作为抗炎剂，腹膜内注射100μl抗小鼠TNFα抗体(5mg/kg，BioLegend)。此时，在第8天(第8天)，即移植第7天的后一天进行单次给药。在多次给药的情况下，每间隔两天共进行5次给药(第8天、第10天、第12天、第14天、第16天)，包括第8天。
炎症性肠病诱导、肠类器官移植和TNFα抑制剂给药的概况如图1所示，对照组和实验组总结在下表1中。
[表1]
此后，从实验开始之日起每隔1至2周通过结肠镜检查观察肠粘膜和移植的肠类器官的损伤。
结果如图2所示，证实了移植的肠类器官良好地植入肠组织中。
实施例1-2、存活率
通过实施例1-1的方法移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，受试者的存活率被评估为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体而言，当受试者数量减少时，用以下公式计算各组受试者在肠类器官移植和TNFα抑制剂给药后的存活率，并使用Kaplan-Meier生存测定法进行评估。
受试者存活率＝存活动物数/动物总数×100(％)
结果，图3显示在患有炎症性肠病的阴性对照组中，所有小鼠在实验开始后的第10天死亡。
此外，在仅一次或多次给药TNFα抑制剂的实验组1和实验组2，以及仅单独移植肠类器官的实验组3中，受试者从第10天(第一次使用后2或3天)开始死亡。在第15天(第一次单次使用后7或8天)，超过一半的受试者死亡，记录的存活率约为40％。
相反，在肠类器官和TNFα抑制剂组合使用的实验组4的情况下，受试者从第10天(第一次组合使用后2天)开始死亡，但存活的受试者人数高于单独使用肠类器官或TNFα抑制剂的受试者。直到第18天(第一次组合使用后10天)，记录的存活率约为50％，表明与单独使用肠类器官或TNFα抑制剂的情况相比，存活率显著提高了约10％。
也就是说，单次给药和多次给药TNFα抑制剂之间的存活率没有差异，并且肠类器官与单次给药TNFα抑制剂的组合使用的效果显著高于多次给药TNFa抑制剂约10％或更多。
以上结果可以证明，肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用。
实施例1-3、体重
通过实施例1-1的方法移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，受试者的体重被评估为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体而言，每天观察给药DSS和治疗物质后小鼠体重的变化。假设受试者在测试开始前的体重为100％，则绘制出由于DSS诱导的肠病导致的体重下降和根据用治疗物质治疗导致的体重增加的模式。在实验结束时，使用GraphPad Prism ver.3统计程序对各组之间的体重差异进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，并通过进行Tukey事后检验来确认治疗效果的显著性(*p值<0.05)。
结果，如图4的A和B所示，在实验开始后的第10天，与正常对照组相比，患有炎症性肠病的阴性对照组的体重减轻了约30％，之后所有受试者死亡。
此外，在仅一次或多次给药TNFα抑制剂的实验组1和2以及仅移植肠类器官的实验组3的情况下，直到实验的第15天(第一次单次使用后7天或8天)，体重与正常对照组相比下降了约30-40％。之后体重略有增加，在实验的第23天(第一次单次使用后15天或16天)，与正常对照组相比体重减轻率约为20％至25％。
具体而言，在实验的第23天(第一次单次使用后15天或16天)，与正常对照组相比，实验组1(单独单次给药TNFα抑制剂)的体重减轻率约为20％，实验组2(单独多次给药TNFα抑制剂)的体重减轻率约为25％，实验组3(单独移植肠类器官)的体重减轻率约为22％。
相反，在肠类器官和TNFα抑制剂组合使用的实验组4的情况下，到第10天(第一次组合使用后2天)，体重比正常对照组下降了约25％。之后体重显著增加，在实验的第23天(第一次组合使用后15天)，与正常对照组相比，体重下降了约15％。此外经证实，与单独使用药物的情况相比，存活率显著提高了约10％。
通过上述结果，证实了肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用，并且组合使用比多次给药TNFα抑制剂具有更好的治疗效果。
实施例1-4、DAI(疾病活动指数)
通过实施例1-1的方法移植肠类器官并给予TNFα抑制剂后，对受试者的疾病活动指数(DAI)的降低水平被证实为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体而言，分析DAI的参数包括体重减轻、粪便粘稠度和潜血分数。在观察每个参数的症状后，根据变化程度对其进行评分，并对其进行汇总。之后，将症状分为：DAI 0至1为正常，DAI 2至4为轻度，DAI 5至7为重度，DAI 8至10为危重。
[表2]
结果如图5的A和B所示，在实验的第10天，未给药肠类器官或TNFα抑制剂的阴性对照组显示出严重的炎症性肠病症状，其中与正常对照组相比DAI增加到约6，并且在这之后所有受试者死亡。此外，在仅一次或多次给药TNFα抑制剂的实验组1和2以及仅单独移植肠类器官的实验组3中，DAI增加到约6至7，其表现出严重的炎症性肠病症状，直到实验的第15天(第一次单次使用后7天或8天)。在实验的第23天(第一次单次使用后15天或16天)，DAI略微降低至约5至6，但炎症性肠病症状仍然严重。具体而言，在实验的第23天(第一次单次使用后15天或16天)，与正常对照组相比，实验组1(单独单次给药TNFα抑制剂)的DAI约为5.5，实验组2(单独多次给药TNFα抑制剂)的DAI约为6，实验组3(单独肠类器官移植)的DAI约为5。
相反，在实验组4中，其中肠类器官和TNFα抑制剂组合使用，DAI增加到约6，在第13天(第一次组合使用后5天)表现出严重的炎症性肠病症状。之后DAI降至约3，在实验的第23天(第一次组合使用后15天)表现出轻微的炎症性肠病症状。经证实，与单独使用药物的情况相比，DAI显著降低了约2至3，这意味着症状从重度减轻到轻度。
也就是说，就DAI而言，多次施药TNFα抑制剂的效果优于单次给药TNFα抑制物的效果。然而，与多次给药TNFα抑制剂相比，肠类器官和TNFα抑制剂的组合使用(单次给药)显示出显著更好的将DAI降低2至3的效果。
特别地，在组合的实验组4中，DAI从实验开始的第13天(第一次组合使用的5天后)急剧降低。考虑到在单独使用的实验组1～3的情况下，DAI从实验开始的第15天(第一次单次使用后的7天或8天)开始下降，证实了肠类器官和TNFα抑制剂的组合使用在更短的时间内显示出对炎症性肠病的治疗效果。
通过上述结果，证实了肠类器官与TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用，炎症性肠病的症状包括体重减轻、大便粘稠度和大便潜血等，并且组合使用比多次给药TNFα抑制剂具有更好的治疗效果。
实施例2、对TNBS诱导的炎症性肠病的影响
实施例2-1、组合和移植
将肠类器官移植到炎症性肠病小鼠模型中，并给药抗炎剂以通过肠类器官和抗炎剂的组合来证明炎症性肠病的预防或治疗功效。
具体而言，炎症性肠病小鼠模型如下制备。将1w/v％的TNBS(三硝基苯磺酸，Trinitrobenzene sulfonic acid)预敏化溶液(presensitization solution)施用于C57BL/6小鼠(雄性，10周，平均体重24g)的背部皮肤，然后仅选择并使用在此后8天内体重未降低或未表现出其他特定症状的小鼠。然后，将混合在乙醇溶液中的2.5w/v％TNBS经小鼠的直肠给药。众所周知，当TNBS与乙醇溶液混合并在直肠内给药时，会诱发类似于人类的炎症性肠病的疾病。乙醇在肠粘膜上皮屏障(Epithelial barrier)的破坏和TNBS进入肠壁中起主要作用，TNBS通过氧化损伤引起急性坏死。
在TNBS直肠给药后第二天，腹腔注射100μg抗小鼠TNFα抗体(BioLegend)作为TNFα抑制剂。此外，在给药TNFα抑制剂后的第二天，将表达GFP的小鼠肠类器官以1×106个细胞/动物的数量移植到肠道中。通过内窥镜移植方法进行移植，并使用纤维蛋白胶(Fibringlue)作为肠类器官的支架。同时，在组合给药TNFα抑制剂和肠类器官的情况下，在TNBS直肠给药后第二天同时给药100μg抗小鼠TNFα抗体并移植1×106个细胞/动物的肠类器官。
炎症性肠病诱导、肠类器官移植和TNFα抑制剂给药的概述如图6所示，对照组和实验组总结在下表3中。
[表3]
此后，从实验开始日期起每隔1至2周通过结肠镜检查观察肠粘膜和移植的肠类器官的损伤。
结果如图7所示，在TNBS诱导的炎症性肠病发生后，溶剂组立即显示出严重的炎症和溃疡性病变(白色部分)，大多数受试者在发病的第4周死亡。证实制备的动物模型具有严重的炎症性肠病。
此外，与溶剂组相比，在仅单独给药TNFα抑制剂的实验组5中，存活率在发病的第4周增加。然而据观察，许多受试者死亡，一些炎症和溃疡性病变仍然存在于存活的受试者中。此外，在仅移植肠类器官的实验组6中，证实在发病第4周的存活受试者中仍然存在一些炎症和溃疡性病变。
相反，在组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7中，在实验开始后立即观察到与溶剂组相似的炎症和溃疡性病变。然而，在存活至发病第4周的受试者中炎症和溃疡性病变几乎消失，并且观察到在一些照片中看到的凹凸不平的肠表面是炎症或溃疡治疗过程的一部分。
通过上述结果，证实了肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用。
实施例2-2、存活率
通过实施例2-1的方法移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，评价受试者的存活率作为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体而言，当受试者数量减少时，用以下公式计算各组受试者在肠类器官移植和TNFα抑制剂给药后的存活率，并使用Kaplan-Meier生存测定法进行评估。
受试者存活率＝存活动物数/动物总数×100(％)
结果如图8所示，在患有炎症性肠病的溶剂组中大多数受试者在实验的第二周死亡，存活率仅为约20％。
此外，在仅单独给药TNFα抑制剂的实验组5中，受试者从实验的第一周开始死亡，超过一半的受试者在第二周死亡，记录的存活率约为40％。即使在仅移植肠类器官的实验组6中，受试者也从实验的第一周开始死亡，并且在实验结束时记录的存活率约为60％。
相反，在组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7中，在实验的第一周显示出约90％的高存活率，并且在实验结束时记录的存活率约为70％。经证实，与单独使用药物的情况相比，存活率显著提高了约10％。
通过上述结果，证实了肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用。
实施例2-3、体重
通过实施例2-1的方法移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，评价受试者的体重作为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体来说，观察使用DSS和治疗药物后小鼠体重的变化趋势，以实验开始前受试者的体重为100％，则绘制了由DSS诱导的肠病导致的体重下降和根据治疗物质治疗带来的体重增加的模式。在实验结束时，使用GraphPad Prism ver.3统计程序对各组之间的体重差异进行单因素方差分析(one-way ANOVA)，并通过进行Tukey事后检验来确认治疗效果的显著性(*p值<0.05)。
结果如图9所示，组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7显示出与仅给药TNFα抑制剂的实验组5或仅移植肠类器官的实验组6相似的体重。
通过上述结果，证实肠类器官和TNFα抑制剂的组合可安全用于预防或治疗炎症性肠病，因为它们不表现出毒性，例如体重显著减轻。
实施例2-4、溃疡性结肠炎内镜严重程度指数(UCEIS)
在通过根据实施例2-1的方法在移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，证实受试者改良溃疡性结肠炎内镜严重程度指数(UCEIS)的降低水平作为溃疡性结肠炎的预防或治疗效果。
具体而言，分析了改良UCEIS的参数，包括血管模式(Vascular Pattern)、出血(Bleeding)、溃疡(Ulcers)和存活率(Survival)。观察每个参数的症状后，根据变化程度对其进行评分。通过汇总，将症状分为以下几类：UCEIS为0至1表示正常，UCEIS为2至4表示轻度，UCEIS为5至6表示重度，UCEIS为7至8表示危重。
[表4]
结果如图10所示，未给药肠类器官或TNFα抑制剂的溶剂组显示出严重的溃疡性结肠炎症状，其中改良UCEIS增加至约8。此外，在仅单独给药TNFα抑制剂的实验组5中，改良UCEIS显示出的严重的溃疡性结肠炎症状增加至约5至6，并且仅单独给药肠类器官的实验组6显示严重的溃疡性结肠炎症状，改良UCEIS增加至约5。
相反，在组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7中，改良UCEIS减少至约3，并且仅表现出轻微的溃疡性结肠炎症状。
通过上述结果，证实肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗溃疡性结肠炎等炎症性肠病方面表现出优异的协同作用，并且组合使用可以显著缓解症状使其从重度转为轻度。
实施例2-5、DAI(疾病活动指数)
通过实施例2-1所述方法移植肠类器官并给药TNFα抑制剂后，受试者疾病活动指数(DAI)的降低水平被证实作为炎症性肠病的预防或治疗效果。具体而言，以与实施例1-4相同的方式分析DAI。
结果如图11所示，未给药肠类器官或TNFα抑制剂的溶剂组在实验的第10天显示出严重的炎症性肠病症状，与正常对照组相比DAI增加至约8。
此外，在仅单独给药TNFα抑制剂的实验组5中，其DAI增加至约6至7，显示出严重的炎症性肠病症状，仅单独给药肠类器官的实验组6显示出严重的炎症性肠病症状，其DAI增加至约5。
相反，在组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7中，DAI减少至约3，并且仅显示出轻度的炎症性肠病症状。一直持续到实验结束时症状没有恶化。
通过上述结果，证实肠类器官和TNFα抑制剂的组合在预防或治疗炎症性肠病方面表现出优异的协同作用，并且组合使用可以显著缓解症状使其从重度转为轻度。
实施例2-6、肠粘膜再生
通过根据实施例2-1的方法移植肠类器官和给药TNFα抑制剂，并且评估促进受试者肠粘膜再生的效果作为炎症性肠病的预防或治疗效果。具体而言，通过分析植入肠组织中的肠类器官和肠组织的结构来证实肠粘膜的再生程度。
结果如图12所示，在肠类器官和TNFα抑制剂组合使用的实验组7中，证实肠类器官植入肠粘膜并通过替代受损组织形成正常组织。
通过上述结果，证实肠类器官和TNFα抑制剂的组合通过恢复由炎症引起的组织损伤而显示出预防或治疗包括体重减轻、腹泻和血便等症状在内的炎症性肠病的效果。
实施例2-7、肠粘膜纤维化
通过根据实施例2-1的方法移植肠类器官和施用TNFα抑制剂，并且评估抑制受试者肠粘膜纤维化的效果作为炎症性肠病的预防或治疗效果。
具体而言，通过测量肠的长度来评估由于炎症引起的肠粘膜纤维化的进展程度以及肠类器官和/或TNFα抑制剂对肠粘膜纤维化的抑制程度。在患有炎症性肠病的受试者中，肠粘膜由于炎症而发生纤维化，因此，肠的长度缩短并硬化。纤维化会导致肠道组织异常变化并干扰营养素的摄入，这是阻碍疾病治愈的一个因素。
具体而言，通过在测试结束时解剖小鼠，测量从盲肠到肛门的长度，观察肠的长度变化以确定根据TNBS给药和药物治疗的肠纤维化差异。使用GraphPad Prism ver.3统计程序通过单因素方差分析(one-way ANOVA)证实各组之间肠长度的差异，并通过Tukey事后检验证实治疗效果对抑制肠纤维化的显著性(*p值<0.05)。
结果如图13和14所示，在实验组5(单独给药TNFα抑制剂)和实验组6(单独移植肠类器官)中，由于炎症引起了纤维化进展。结果大肠的长度缩短，这与溶剂组相似。
相反，在组合使用肠类器官和TNFα抑制剂的实验组7中，证实炎症诱导的肠粘膜纤维化受到抑制。因此，大肠的长度没有缩短，这与正常对照组相似。
通过上述结果，证实肠类器官和TNFα抑制剂的组合通过抑制或减轻炎症区域纤维化的进展，表现出预防或治疗炎症性肠病(包括体重减轻、腹泻和血便症状)的效果。

Claims (8)

1.一种用于预防或治疗炎症性肠病的药物组合物，其包含肠类器官和TNFα抑制剂。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述TNFα抑制剂是与TNFα蛋白特异性结合的化合物、肽、肽模拟物、融合蛋白、抗体、适配体或抗体药物偶联物(ADC)。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述TNFα抑制剂是与TNFα的DNA或mRNA以互补方式结合的反义核酸、siRNA、shRNA、miRNA或核酶。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述炎症性肠病选自由放射性结肠炎、放射性直肠炎、缺血性结肠炎、肠白塞病、克罗恩病、溃疡性结肠炎和溃疡性直肠炎组成的组中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物降低疾病活动指数(DAI)。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物改善或减轻选自由受试者的体重减轻、粪便粘稠度和粪便潜血组成的组中的一种或多种症状。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，所述组合物抑制或减轻由炎症引起的纤维化。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，其中，将所述肠类器官和所述TNFα抑制剂同时、依次或单独给药于受试者。
CN202280062854.5A 2021-09-17 2022-09-16 用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物 Pending CN117980001A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2021-0124721 2021-09-17
KR1020210124721A KR102445482B1 (ko) 2021-09-17 2021-09-17 오가노이드 및 항염증제를 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물
PCT/KR2022/013907 WO2023043272A1 (ko) 2021-09-17 2022-09-16 오가노이드 및 항염증제를 포함하는 염증성 장질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117980001A true CN117980001A (zh) 2024-05-03

Family

ID=83446602

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280062854.5A Pending CN117980001A (zh) 2021-09-17 2022-09-16 用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US11865133B2 (zh)
EP (1) EP4176887A1 (zh)
JP (1) JP7514563B2 (zh)
KR (1) KR102445482B1 (zh)
CN (1) CN117980001A (zh)
WO (1) WO2023043272A1 (zh)

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003503360A (ja) 1999-06-24 2003-01-28 ファルマシア コーポレイション 炎症性疾患の処置のための併用療法
WO2016179469A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Abbvie Inc. Methods and compositions for diagnosing and treating inflammatory bowel disease
KR20170110381A (ko) * 2016-03-23 2017-10-11 포항공과대학교 산학협력단 포스포리파아제 d의 발현 또는 활성 억제제를 유효성분으로 포함하는 염증성 장 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JP6612670B2 (ja) 2016-03-31 2019-11-27 東京応化工業株式会社 基板処理装置、及び、基板処理方法
BR112021015101A2 (pt) * 2019-02-04 2021-10-05 Dsm Ip Assets B.V. Combinações terapêuticas e composições para o tratamento de doença inflamatória intestinal (ii)
KR102146274B1 (ko) * 2019-05-21 2020-08-24 주식회사 마이크로바이오틱스 장관 오가노이드의 제조 방법 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
KR102445482B1 (ko) 2022-09-20
US20230210886A1 (en) 2023-07-06
EP4176887A1 (en) 2023-05-10
JP7514563B2 (ja) 2024-07-11
US11865133B2 (en) 2024-01-09
WO2023043272A1 (ko) 2023-03-23
KR102445482B9 (ko) 2022-12-05
JP2023541214A (ja) 2023-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102118429B1 (ko) 마이크로rna 화합물 및 mir-21 활성 조절 방법
TWI641388B (zh) 用於治療奧爾波特綜合症之方法
US11298403B2 (en) Therapeutic agent for inflammatory bowel disease
JP2022534020A (ja) Ｉｌ－２３及びｔｎｆアルファに対する抗体の併用療法による炎症性腸疾患の治療方法
JP5914567B2 (ja) 浮腫を治療または軽減するための新規な化合物およびその使用方法
JP6502863B2 (ja) 結腸直腸癌を処置する方法
JP6553067B2 (ja) 糖尿病および肝疾患を治療するための組成物および方法
Hofkens et al. Liposomal targeting of glucocorticoids to the inflamed synovium inhibits cartilage matrix destruction during murine antigen-induced arthritis
JP2021106625A (ja) Ｉｌ−３４アンチセンスオリゴヌクレオチドおよびその使用方法
CN114159446A (zh) 组织蛋白酶c抑制剂在治疗肿瘤转移中的应用
CN117980001A (zh) 用于预防或治疗炎症性肠病的包含肠类器官和抗炎剂的药物组合物
KR20220035860A (ko) 폐 섬유화 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2021094616A1 (en) Il-34 antisense agents and methods of using same
JP2008255008A (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤
CN114984220B (zh) Mas受体抑制剂在制备预防和治疗急性肝衰竭药物中的应用
JP2024518602A (ja) Ｉｌ－３４アンチセンス剤およびそれを使用する方法
WO2022243299A1 (en) Il-34 antisense agents and methods of using same
KR20220006012A (ko) Cmip 억제제를 포함하는 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CN115969975A (zh) Phgdh抑制剂在预防和/或治疗结直肠癌转移中的应用
CN118059087A (zh) 山奈素在制备治疗骨关节炎的药物中的应用
EA045399B1 (ru) Олигонуклеотиды, препятствующие экспрессии белка, ассоциированного с синдромом ломкой х-хромосомы, и способы их применения
JP2007326824A (ja) 滑膜細胞増殖抑制剤、並びにこれを利用した薬用組成物及び治療方法
CN116196424A (zh) 蛋白转运抑制剂在制备用于治疗炎性骨吸收的药物中的用途
CN113811312A (zh) 脂肪性肝病的治疗
US20060025364A1 (en) Regulation of peritoneal healing and adhesion development

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination