BR112021015101A2 - Combinações terapêuticas e composições para o tratamento de doença inflamatória intestinal (ii) - Google Patents
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Abstract
COMBINAÇÕES TERAPÊUTICAS E
COMPOSIÇÕES PARA O TRATAMENTO DE DOENÇA INFLAMATÓRIA INTESTINAL ( II ). A
presente invenção se refere a combinações farmacêuticas de pelo menos
um inibidor de TNF e riboflavina para tratar pacientes que sofrem de
doença inflamatória intestinal (IBD) ou outras condições inflamatórias
(como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, psoríase, lúpus
eritematoso e esclerose múltipla). Esta invenção se refere a aditivo
e/ou combinações de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina.Esta
invenção também se refere a um método para o tratamento ou a profilaxia
de IBD, cujo método compreende administrar uma quantidade
terapeuticamente eficaz de inibidor de TNF e riboflavina.
Description
[0001] A presente invenção se refere a combinações farmacêuticas de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina para tratar pacientes que sofrem de doença inflamatória intestinal (IBD) ou outras condições inflamatórias (como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, psoríase, lúpus eritematoso e esclerose múltipla). Esta invenção se refere a aditivo e/ou combinações de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina.
[0002] Esta invenção também se refere a um método para o tratamento ou a profilaxia de IBD, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de inibidor de TNF e riboflavina.
[0003] Inibidores de TNF (Tumor Necrosis Factor - Fator de Necrose Tumoral) (também conhecidos como inibidores de TNF alfa, inibidores de TNF-α) são um grupo de medicamentos que suprimem a resposta natural do corpo ao fator de necrose tumoral (TNF), uma proteína produzida por glóbulos brancos que está envolvida em eventos inflamatórios precoces.
[0004] TNF está envolvido em transtornos autoimunes e imune mediados como artrite reumatoide, espondilite anquilosante, doença inflamatória intestinal, psoríase, hidrosadenite supurativa e asma refratária, então, os inibidores de TNF podem ser usados em seu tratamento.
[0005] Os efeitos de inibição de TNF podem ser alcançados com um anticorpo monoclonal como infliximabe (Remicade), adalimumabe (Humira), certolizumabe pegol
(Cimzia) e golimumabe (Simponi), ou com uma proteína de fusão de receptor circulante como etanercept (Enbrel).
[0006] Talidomida (Immunoprin) e seus derivados lenalidomida (Revlimid) e pomalidomida (Pomalyst, Imnovid) também são ativos contra TNF.
[0007] Embora os inibidores de TNF mais clinicamente úteis sejam os anticorpos monoclonais, alguns são moléculas simples como derivados de xantina (por exemplo, pentoxifilina) e bupropion.
[0008] Diversos alucinógenos agonistas de 5-HT2A que incluem (R)-DOI, TCB-2, LSD e LA-SS-Az também são inibidores de TNF.
[0009] Há uma faixa de inibidores de TNF comercialmente disponíveis no mercado. Os mais importantes são os seguintes (entre parênteses estão as formas de fármaco comerciais): • Adalimumabe (Humira®) • Certolizumabe pegol (Cimzia®) • Etanercept (Enbrel®) • Golimumabe (Simponi®) • Infliximabe (Remicade®)
[0010] Normalmente todos os inibidores de TNF são administrados por meio de injeção em uma veia.
[0011] A riboflavina, também conhecida como vitamina B2, é um micronutriente com um papel fundamental na manutenção da saúde em humanos e outros mamíferos. É o componente central dos cofatores FAD e FMN e, portanto, exigida por todas as flavoproteínas. Como tal, a riboflavina é necessária para uma ampla variedade de processos celulares. Ela desempenha um papel fundamental no metabolismo energético e no metabolismo de gorduras, corpos cetônicos, carboidratos e proteínas. Além do mais, riboflavina tem efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes. A riboflavina é encontrada naturalmente em aspargos, pipoca, banana, caquis, quiabo, acelga, queijo cottage, leite, iogurte, carne, ovos, peixe e feijão verde. Outras fontes especificam queijo, vegetais de folhas verdes, fígado, rins, legumes, tomates, fermento, cogumelos e amêndoas.
[0012] Doença Inflamatória Intestinal (IBD) é uma enfermidade crônica e debilitante. A mesma é caracterizada por inflamação intestinal crônica que frequentemente mostra um curso intermitente com ataques agudos seguidos por períodos de remissão. Os sintomas clínicos durante ataques agudos incluem diarreia, sangramento, dor abdominal, febre, dor nas juntas e perda de peso. Esses sintomas podem variar de brandos a graves, e podem se desenvolver gradual ou subitamente a partir de um desconforto menor inicial, ou podem se apresentar repentinamente na forma totalmente desenvolvida. IBD pode se manifestar em uma variedade de formas, as mais comuns das quais são doença de Crohn (CD) e colite ulcerativa (UC). Ambas dessas doenças são semelhantes em termos de sintomas clínicos, muito embora seus padrões de inflamação sejam distribuídos diferentemente no trato GI. A doença de Crohn é uma inflamação transmural crônica do intestino, que pode afetar todo o trato gastrointestinal, normalmente em um padrão descontínuo. O local inicial de CD é mais comumente no íleo inferior. Do presente, a inflamação se espalha tipicamente em direção às partes proximais do intestino delgado. No entanto, o cólon também está frequentemente envolvido.
[0013] A colite ulcerativa é uma doença inflamatória intestinal crônica que afeta apenas o cólon e mostra uma distribuição contínua na mucosa gastrointestinal. Na maioria dos pacientes o ponto focal da inflamação está na parte distal do cólon e do reto. Dessa origem, a inflamação frequentemente se espalha proximalmente. Nos casos mais severos, todo o cólon é afetado, o que é chamado de "pancolite". Cerca de 30 % de pacientes sobre dessa forma grave de UC.
[0014] A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC) que compreende (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0015] A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC1) que consiste em (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0016] A presente invenção se refere a uma formulação (F) que compreende combinações farmacêuticas de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0017] Ademais, de preferência, o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0018] A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC’), que é a combinação farmacêutica (PC), em que o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0019] A presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC1’), que é a combinação farmacêutica (PC1), em que o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0020] A presente invenção se refere a uma formulação (F’), que é a formulação (F), em que o inibidor de TNF é escolhido do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0021] A combinação farmacêutica (PC), (PC’), (PC1) e (PC1’) e a formulação (F) e (F’) estão preferencialmente em uma forma líquida, que pode ser injetada em uma veia.
[0022] Portanto, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC’’), que é a combinação farmacêutica (PC) ou (PC’), em que a combinação farmacêutica está em uma forma líquida (que pode ser injetada em uma veia).
[0023] Portanto, a presente invenção se refere a uma combinação farmacêutica (PC1’’), que é a combinação farmacêutica (PC1) ou (PC1’), em que a combinação farmacêutica está em uma forma líquida (que pode ser injetada em uma veia).
[0024] Portanto, a presente invenção se refere a uma formulação (F’’), que é a formulação (F) ou (F’), em que a formulação está em uma forma líquida (que pode ser injetada em uma veia).
[0025] Ademais, de preferência, o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0026] A presente invenção também se refere a um método (M) para o tratamento ou profilaxia de IBD ou outras condições inflamatórias, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0027] A presente invenção também se refere a um método (M) para o tratamento de IBD ou outras condições inflamatórias, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0028] Uma outra modalidade desta invenção é um método de tratamento ou alívio dos sintomas de doença inflamatória intestinal ou outras condições inflamatórias que compreende administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina.
[0029] Portanto, a presente invenção também se refere a um método (M’’) de tratamento ou alívio dos sintomas de doença inflamatória intestinal ou outras condições inflamatórias que compreende administrar a uma pessoa em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0030] Ademais, de preferência, o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0031] Ademais, a presente invenção também se refere a um método (M’’’), que é o método (M), (M’) ou (M’’), em que o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept,
golimumabe e infliximabe.
[0032] Uma outra modalidade desta invenção é o uso da combinação de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina para tratar ou aliviar os sintomas de IBD ou outras condições inflamatórias.
[0033] Portanto, a presente invenção também se refere ao uso (U) da combinação de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina para tratar ou aliviar os sintomas de IBD ou outras condições inflamatórias.
[0034] Uma outra modalidade desta invenção é o uso da combinação de riboflavina e pelo menos um inibidor de TNF da mesma na fabricação de um produto farmacêutico para tratar ou aliviar os sintomas de IBD.
[0035] Portanto, a presente invenção também se refere ao uso (U’) da combinação de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina na fabricação de um produto farmacêutico para tratar ou aliviar os sintomas de IBD ou outras condições inflamatórias.
[0036] Ademais, a presente invenção também se refere a um uso (U’’), que é o uso (U), ou (U’), em que o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
[0037] A combinação de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina resulta em um efeito sinérgico.
[0038] Alternativamente, também é possível devido ao efeito desses dois compostos para diminuir a quantidade de pelo menos um inibidor de TNF. Esse efeito é ótimo e surpreendente devido aos efeitos colaterais conhecidos dos inibidores de TND (como tosse, dores de cabeça, azia, náusea ou vômito, dor estomacal e fraqueza).
[0039] Portanto, a presente invenção se refere à prevenção e/ou ao alívio dos efeitos colaterais de inibidores de TNF ao administrar uma combinação de pelo menos inibidor de TNF e riboflavina a um paciente.
[0040] Ademais, uma questão comumente conhecida dos inibidores de TNF é essa a taxa de resposta baixa geral.
[0041] Quando se usa a combinação farmacêutica (PC), (PC’) (PC’’), (PC1), (PC1’) ou (PC1’’) ou a formulação (F), (F’) ou (F’’), as taxas de resposta são aprimoradas surpreendente e significativamente.
[0042] Portanto, a presente invenção também se refere ao uso de uma combinação farmacêutica (PC), (PC’) (PC’’), (PC1), (PC1’) ou (PC1’’) ou de uma formulação (F), (F’) ou (F’’) para aprimorar as taxas de resposta.
[0043] Ademais, a presente invenção também se refere à combinação farmacêutica (PC), (PC’), (PC’’) (PC1), (PC1’) ou (PC1’’) para o uso como medicamento.
[0044] Ademais, a presente invenção também se refere à combinação farmacêutica (PC1), (PC1’), (PC1’’) (PC1’’’) ou (PC1’’’’) para o uso como medicamento.
[0045] Ademais, a presente invenção também se refere à formulação (F), (F’) ou (F’’) para o uso como medicamento.
[0046] Ademais, a presente invenção também se refere à combinação farmacêutica (PC), (PC’), (PC’’) (PC1), (PC1’) ou (PC1’’) para uso no tratamento de IBD ou outras condições inflamatórias (especialmente doença de Crohn).
[0047] Ademais, a presente invenção também se refere à formulação (F), (F’) ou (F’’) para uso no tratamento de IBD ou outras condições inflamatórias (especialmente doença de Crohn.
[0048] Quando se usa o método para o tratamento ou profilaxia de IBD ou outras condições inflamatórias como revelado acima, a sequência de administração do inibidor de TNF e riboflavina pode variar. É possível que, primeiro, o inibidor de TNF seja administrado e, então, a riboflavina (ou vice-versa). Também é possível administrar os mesmos juntos (como, por exemplo, em uma formulação galênica se for possível. Essa formulação é, então, injetada em uma veia). Também pode ser possível que a sequência possa ser o inibidor de TNF, riboflavina, inibidor de TNF, etc. Isso significa que a sequência de administração pode variar.
[0049] Também em vista do período de tempo da administração, no caso, os dois compostos não são administrados ao mesmo tempo. Isso significa que pode haver uma lacuna de tempo entre a admissão do inibidor de TNF e, então, a riboflavina (ou vice-versa).
[0050] De preferência, o inibidor de TNF e a riboflavina são os únicos ingredientes ativos na formulação. Isso significa que outros ingredientes (auxiliares) podem estar presentes na formulação, os quais são necessários para essa formulação específica. Esses ingredientes (auxiliares) são normalmente adicionados para obter uma formulação adequada e estável (para a formulação injetável).
[0051] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F1), que é a formulação (F), (F’) ou (F’’),
em que o pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina são os únicos ingredientes ativos na formulação.
[0052] Portanto, a presente invenção se refere a uma formulação (F2) que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0053] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F3’), que é a formulação (F2), que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) adalimumabe e (ii) riboflavina.
[0054] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F3’’), que é a formulação (F2), que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) certolizumabe pegol e (ii) riboflavina.
[0055] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F3’’’), que é a formulação, que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) etanercept e (ii) riboflavina.
[0056] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F3’’’’), que é a formulação, que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) golimumabe e
(ii) riboflavina.
[0057] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação (F3’’’’’), que é a formulação, que compreende uma combinação farmacêutica que consiste nos seguintes ingredientes ativos: (i) infliximabe e (ii) riboflavina.
[0058] Uma modalidade adicional da presente invenção é para preparar uma formulação (F), (F’), (F’’), (F1), (F2), (F3), (F3’), (F3’’), (F3’’’), (F3’’’’) e/ou (F3’’’’’).
[0059] Essas combinações e/ou formulações farmacêuticas podem ser usadas desse modo, como uma pré-mistura também em qualquer formulação galênica adequada, que pode ser injetada em uma veia.
[0060] Portanto, a presente invenção também se refere a uma formulação galênica (GF) que compreende uma formulação F), (F’), (F’’), (F1), (F2), (F3), (F3’), (F3’’), (F3’’’), (F3’’’’) e/ou (F3’’’’’).
[0061] Uma modalidade adicional da presente invenção é o tratamento ou o alívio de IBD ou outras condições inflamatórias pela administração de uma formulação F), (F’), (F’’), (F1), (F2), (F3), (F3’), (F3’’), (F3’’’), (F3’’’’) e/ou (F3’’’’’).
[0062] Uma modalidade adicional da presente invenção é o tratamento de IBD ou outras condições inflamatórias pela administração de uma formulação galênica (GF).
[0063] Como definido acima, a presente invenção também se refere a um método (M) para o tratamento ou profilaxia de IBD ou outras condições inflamatórias, cujo método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0064] Uma vez por dia significa que a forma (ou formas) de dosagem a ser tomada apenas uma vez em 24 horas, em que a concentração de fármaco é mantida por todo o dia no corpo.
[0065] Várias vezes ao dia significa a forma (ou formas) de dosagem a ser tomada diversas vezes em 24 horas.
[0066] A formulação galênica pode compreender quaisquer agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, que são necessários, precisos ou desejados para formar tal formulação galênica.
[0067] A formulação galênica pode estar em qualquer forma, que é adequada para um paciente a ser injetado. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis típicos e comumente usados para uma formulação injetável são mono- hidrato de ácido cítrico, di-hidrato monobásico de fosfato de sódio, di-hidrato de fosfato de sódio dibásico, manitol, di-hidrato de fosfato de sódio monobásico, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, sacarose, cloridrato de L-arginina, L-histidina, mono- hidrato de monocloridato de L-histidina, fosfato de sódio e água purificada.
[0068] Portanto, a presente invenção também s refere a uma formulação galênica (GF’) que compreende uma formulação (F), (F’), (F’’), (F1), (F2), (F3), (F3’), (F3’’), (F3’’’), (F3’’’’) e/ou (F3’’’’’), que é uma formulação injetável, que compreende pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável escolhido a partir do grupo que consiste em mono-
hidrato de ácido cítrico, di-hidrato monobásico de fosfato de sódio, di-hidrato de fosfato de sódio dibásico, manitol, di-hidrato de fosfato de sódio monobásico, polissorbato 80, cloreto de sódio, citrato de sódio, acetato de sódio, sacarose, cloridrato de L-arginina, L-histidina, mono- hidrato de monocloridrato de L-histidina, fosfato de sódio e água purificada.
[0069] Por "farmaceuticamente aceitável" entende-se que seja um material que não é biologicamente ou de outro modo indesejável.
[0070] Quando o inibidor de TNF for injetado e a riboflavina for tomada por via oral, a riboflavina pode estar em qualquer formulação galênica normalmente usada. (comprimido, pó, líquido, gel, etc.).
[0071] A formulação galênica pode compreender quaisquer agentes auxiliares farmaceuticamente aceitáveis, que são necessários, precisos ou desejados para formar tal formulação galênica.
[0072] Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas sem limitação, aglutinantes, diluentes, lubrificantes, agentes antiaderentes e agentes ativos em superfície.
[0073] A quantidade de aditivo empregada dependerá de quanto agente ativo é para ser usado. Um excipiente pode realizar mais de uma função.
[0074] Os aglutinantes incluem, mas sem limitação, amidos como amidos de batata, amido de trigo, amido de milho; celulose microcristalina; celuloses como hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), etil celulose,
carboximetilcelulose de sódio; gomas naturais como acácia, ácido algínico, goma guar; glicose líquida, dextrina, povidona, xarope, óxido de polietileno, polivinil pirrolidona e semelhantes e misturas dos mesmos.
[0075] As cargas ou diluentes, que incluem, mas sem limitação, açúcar de confeiteiro, açúcar compressível, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, lactitol, manitol, sacarose, amido, lactose, xilitol, sorbitol, talco, celulose microcristalina, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico ou tribásico, sulfato de cálcio, e semelhantes podem ser usados.
[0076] Os lubrificantes podem ser selecionados dentre, mas sem limitação, aqueles convencionalmente conhecidos na técnica como estearato de Mg, Al ou Ca ou Zn, polietileno glicol, beenato de glicerila, óleo mineral, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, óleo vegetal hidrogenado e talco.
[0077] Os agentes antiaderentes incluem, mas sem limitação, dióxido de silício; trissilicato de magnésio, celulose em pó, amido, talco e fosfato de cálcio tribásico, silicatos de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silicone coloidal, hidrogel de silício e outros materiais conhecidos por uma pessoa com habilidade comum na técnica.
[0078] A formulação farmacêutica, de acordo com a presente invenção, inclui, mas sem limitação, comprimidos (comprimidos com única camada, comprimidos com múltiplas camadas, MUPS, minicomprimidos, comprimidos bioadesivos, comprimidos, comprimidos matrizes, comprimido em um comprimido, comprimidos mucoadesivos, comprimidos de liberação modificada, comprimidos de liberação pulsátil,
comprimidos de liberação temporizada), péletes, contas, grânulos, formulações de liberação sustentada, cápsulas, microcápsulas, comprimidos em cápsulas e microesferas, formulações matrizes, microencapsulação e pó/péletes/grânulos para suspensão.
[0079] A formulação galênica da invenção pode ter opcionalmente um ou mais revestimentos como revestimento de película, revestimento de açúcar, revestimento entérico, revestimento bioadesivo e outros revestimentos conhecidos na técnica. Esses revestimentos ajudam as formulações farmacêuticas a liberar o fármaco no local de ação necessário. Em um exemplo, o revestimento adicional previne que a dosagem entre em contato com a boca ou esôfago. Em um outro exemplo, o revestimento adicional permanece intacto até chegar ao intestino delgado e/ou grosso (por exemplo, um revestimento entérico). A exposição prematura de uma camada bioadesiva ou dissolução de uma forma de dosagem farmacêutica na boca pode ser impedida com uma camada ou revestimento de polímeros hidrofílicos como HPMC ou gelatina. Opcionalmente, Eudragit FS 3OD ou outro polímero adequado pode ser incorporado na composição de revestimento para retardar a liberação do fármaco para garantir a liberação de fármaco no cólon.
[0080] Essas camadas de revestimento compreendem um ou mais excipientes selecionados a partir do grupo que compreende agentes de revestimento, opacificantes, agentes de mascaramento de sabor, cargas, agentes de polimento, agentes corantes, agentes antiaglomerantes e semelhantes.
[0081] As formulações galênicas da invenção podem ser revestidas por uma ampla variedade de métodos. Os métodos adequados incluem revestimentos por compressão, revestimento em um leito fluidizado ou uma panela ou revestimento (extrusão) de adesivo fundido. Esses métodos são bem conhecidos pelos versados na técnica.
[0082] Os revestimentos não permeáveis de polímeros insolúveis, por exemplo, acetato de celulose, etilcelulose, podem ser usados como revestimentos entéricos para liberação atrasada/modificada (DR/MR) pela inclusão de formadores de poro solúveis no revestimento, por exemplo, PEG, PVA, açúcares, sais, detergentes, citrato de trietila, triacetina, etc.
[0083] Também, os revestimentos de polímeros que são suscetíveis a clivagem enzimática por bactérias colônicas são um outro meio de garantir a liberação para o íleo distal e cólon ascendente. Os materiais como pectina de cálcio podem ser aplicados como revestimentos para a forma de dosagem e multiparticulados e se desintegram no trato gastrointestinal inferior, devido à ação bacteriana. As cápsulas de pectina de cálcio para encapsulação de multiparticulados bioadesivos também estão disponíveis.
[0084] As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir opcionalmente um ou mais solubilizantes, isto é, aditivos para aumentar a solubilidade do ingrediente ativo farmacêutico ou outros componentes de composição no carreador sólido. Os solubilizantes adequados para uso nas composições da presente invenção incluem: álcoois e polióis, como etanol, isopropanol, butanol, álcool benzílico, etileno glicol, propileno glicol, butanodióis e isômeros dos mesmos, glicerol, pentaeritritol, sorbitol, manitol, transcutol, isossórbido de dimetila, polietileno glicol, polipropileno glicol, álcool polivinílico, hidroxipropil metilcelulose e outros derivados de celulose, ciclodextrinas e derivados de ciclodextrina; éteres de polietileno glicóis que têm um peso molecular médio de cerca de 200 a cerca de 6000, como éter de PEG de álcool tetra-hidrofurfurílico (glicofurol, comercialmente disponível junto à BASF sob o nome comercial Tetraglycol) ou PEG de metóxi (Union Carbide); amidas, como 2- pirrolidona, 2-piperidona, ε-caprolactama, N- alquilpirrolidona, N- hidroxialquilpirrolidona, N- alquilpiperidona, N-alquilcaprolactama, dimetilacetamida e polivinilpirrolidona; ésteres, como propionato de etila, tributilcitrato, trietilcitrato de acetila, acetil citrato de trietila, oleato de etila, caprilato de etila, butirato de etila, triacetina, monoacetato propileno, diacetato de propileno glicol, ε-caprolactona e isômeros da mesma, δ- valerolactona e isômeros da mesma, β-butirolactona e isômeros da mesma; e outros solubilizantes conhecidos na técnica, como acetamida de dimetila, isossorbida de dimetila (Arlasolve DMI (ICI)), pirrolidonas de N-metila (Pharmasolve (ISP)), mono-octanoina, éter monoetílico de dietileno glicol (disponível junto à Gattefosse sob o nome comercial Transcutol), e água.
[0085] Os solubilizantes preferenciais incluem triacetina, trietilcitrato, oleato de etila, caprilato de etila, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, N- hidroxietilpirrolidona, polivinilpirrolidona, hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropil ciclodextrinas, etanol, polietileno glicol 200-600, glicofurol, transcutol, propileno glicol, e isossórbido de dimetila. Os solubilizantes particularmente preferenciais incluem sorbitol, glicerol, triacetina, álcool etílico, SLS, polietileno glicóis, glicofurol e propileno glicol. Os polioxômeros de ciclodextrinas, tensoativos e semelhantes.
[0086] Todas as formulações assim como a formulação galênica descritas e reveladas acima podem ser produzidas com o uso de métodos e processos bem conhecidos.
[0087] Uma outra modalidade desta invenção é um método de tratamento ou alívio dos sintomas de doença inflamatória intestinal ou outras condições inflamatórias que compreende administrar a uma pessoa em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina.
[0088] Portanto, a presente invenção também se refere a um método (M’’) de tratamento ou alívio dos sintomas de doença inflamatória intestinal ou outras condições inflamatórias que compreende administrar a uma pessoa em necessidade da mesma uma quantidade eficaz de (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
[0089] Quando se usa o método para o tratamento ou profilaxia de IBD ou outras condições inflamatórias como revelado acima, a sequência de administração do inibidor de TNF e riboflavina pode variar. É possível que, primeiro, o inibidor de TNF seja administrado (por injeção) e, então, a riboflavina (ou vice-versa). Também pode ser possível que a sequência possa ser o inibidor de TNF, riboflavina, inibidor de TNF, etc. Isso significa que a sequência de administração pode variar.
[0090] Também em vista do período de tempo da administração, no caso, os dois compostos não são administrados ao mesmo tempo. Isso significa que pode haver uma lacuna de tempo entre a tomada do inibidor de TNF e, então, a riboflavina (ou vice-versa).
[0091] O inibidor de TNF pode ser usado na faixa de dose de cerca de 0,8 mg a cerca de 400 mg e a riboflavina pode ser usada em uma faixa de dose adequada de 1 mg a 500 mg por dia que pode ser administrada diariamente (ou diversas vezes ao dia), semanalmente (ou diversas vezes por semana), mensalmente (ou diversas vezes ao mês). O regime de dosagem difere para os vários inibidores de TNF.
[0092] A dosagem varia para os vários inibidores de TNF.
[0093] Para adalimumabe, as faixas de dosagem de cerca de 40 mg a cerca de 160 mg, para certolizumabe pegol, as faixas de dosagem de cerca de 200 mg a cerca de 400 mg; para etanercept, as faixas de dosagem de cerca de 0,8 mg a cerca de 50 mg; para golimumabe, as faixas de dosagem de cerca de 30 mg a cerca de 50 mg; para infliximabe, as faixas de dosagem de cerca de 5 mg a cerca de 10 mg.
[0094] Uma vez por dia significa que a forma (ou formas) de dosagem a ser tomada apenas uma vez em 24 horas, em que a concentração de fármaco é mantida por todo o dia no corpo.
[0095] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU1) que compreende 0,8 mg a 400 mg de pelo menos um inibidor de TNF e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg – 300 mg) de riboflavina.
[0096] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU2) que compreende 40 mg a 160 mg de adalimumabe e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg –
300 mg) de riboflavina.
[0097] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU3) que compreende 200 mg a 400 mg de certolizumabe pegol e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg – 300 mg) de riboflavina.
[0098] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU4) que compreende 0,8 mg a 50 mg de etanercept e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg – 300 mg) de riboflavina.
[0099] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU5) que compreende 30 mg a 50 mg de golimumabe e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg – 300 mg) de riboflavina.
[0100] Portanto, a presente invenção se refere a uma unidade de dosagem diária (DDU6) que compreende 5 mg a 10 mg de infliximabe e 1 mg a 500 mg (de preferência, 30 mg – 300 mg) de riboflavina.
[0101] Uma vez por dia significa que a forma (ou formas) de dosagem a ser tomada apenas uma vez em 24 horas, em que a concentração de fármaco é mantida por todo o dia no corpo.
[0102] Várias vezes ao dia significa a forma (ou formas) de dosagem a ser tomada diversas vezes em 24 horas.
[0103] Também pode ser possível ter unidades de dosagem para unidades de dosagem 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias ou semanais. Exemplos
[0104] Em um estudo de intervenção clínica prospectivo, 70 pacientes de CD foram incluídos e divididos em dois grupos com evidência (ativos) e sem (quiescentes) evidência de inflamação mucosal (definida por valor de corte de calprotectina fecal (FC): 200 µg/g). Os pacientes receberam 100 mg de riboflavina diariamente por 3 semanas. Atividade de doença clínica (Índice de Harvey-Bradshaw: HBI), os biomarcadores inflamatórios (incluindo interleucina 2) assim como composição microbiana fecal (incluindo Enterobacteriaceae patogênico incluindo E. coli) foram analisados antes e depois de intervenção de riboflavina.
[0105] Surpreendentemente, constatou-se que a suplementação de riboflavina reduziu ainda mais a atividade de doença clínica (HBI) em pacientes com tratamento de inibidor de TNF-alfa (tanto em pacientes com doença ativa quanto quiescente), no entanto, esse não foi o caso (não tão acentuado quanto) em pacientes com tratamento com mesalazina (Figuras 1-3).
[0106] Esses efeitos foram acompanhados por uma redução adicional em calprotectina fecal (Figura 4), citocina pró- inflamatória IL2 (Figura 5) assim como Enterobacteriaceae incluindo E. coli (Figura 6) em pacientes com tratamento com inibidor de TNF-alfa, em oposição aos pacientes com tratamento com mesalazina.
Claims (8)
1. Combinação farmacêutica caracterizada por compreender (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
2. Combinação farmacêutica caracterizada por consistir em (i) pelo menos um inibidor de TNF e (ii) riboflavina.
3. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o inibidor de TNF é escolhido a partir do grupo que consiste em adalimumabe, certolizumabe pegol, etanercept, golimumabe e infliximabe.
4. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um inibidor de TNF e riboflavina são os únicos ingredientes ativos na formulação.
5. Combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, 2, 3 ou 4, ou uso de formulação, caracterizados por serem como composição terapeuticamente ativa.
6. Uso da combinação farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações anteriores 1 – 5 caracterizado por ser para tratar ou amenizar os sintomas de IBD ou outras condições inflamatórias.
7. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 – 5, caracterizada por ser para o uso como medicamento.
8. Combinação farmacêutica, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores 1 – 5, caracterizada por ser para uso no tratamento de IBD ou outras condições inflamatórias (especialmente doença de Crohn).
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