CN117959430A - 抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 - Google Patents
抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117959430A CN117959430A CN202311508094.9A CN202311508094A CN117959430A CN 117959430 A CN117959430 A CN 117959430A CN 202311508094 A CN202311508094 A CN 202311508094A CN 117959430 A CN117959430 A CN 117959430A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- ebp
- tasin
- gene encoding
- tumor
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 65
- UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N Dehydrocholesterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 64
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 31
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 title claims abstract description 19
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 130
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims abstract description 85
- 101000866618 Homo sapiens 3-beta-hydroxysteroid-Delta(8),Delta(7)-isomerase Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 101000765010 Homo sapiens Beta-galactosidase Proteins 0.000 claims abstract description 65
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims abstract description 65
- 101000841393 Candida albicans Probable NADPH dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 101000616556 Homo sapiens SH3 domain-containing protein 19 Proteins 0.000 claims abstract description 63
- 102100021782 SH3 domain-containing protein 19 Human genes 0.000 claims abstract description 63
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 43
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100021091 Methylsterol monooxygenase 1 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 101000968916 Homo sapiens Methylsterol monooxygenase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 101000896726 Homo sapiens Lanosterol 14-alpha demethylase Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 102100021695 Lanosterol 14-alpha demethylase Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 102100037199 Lathosterol oxidase Human genes 0.000 claims abstract 7
- 108010076160 lathosterol delta-5-dehydrogenase Proteins 0.000 claims abstract 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 33
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims description 30
- 108091027544 Subgenomic mRNA Proteins 0.000 claims description 19
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 claims description 12
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 12
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 12
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 7
- 238000010356 CRISPR-Cas9 genome editing Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 claims description 5
- 230000030833 cell death Effects 0.000 claims description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000023913 breast extraskeletal osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002858 breast osteosarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- -1 MSMO A1 Proteins 0.000 claims description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 abstract description 64
- UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N cholesta-5,7-dien-3beta-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H](CC[C@@]3([C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 UCTLRSWJYQTBFZ-DDPQNLDTSA-N 0.000 abstract description 45
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 abstract description 11
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 11
- 238000003209 gene knockout Methods 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 229940045835 RSL3 Drugs 0.000 description 9
- TXJZRSRTYPUYRW-NQIIRXRSSA-N methyl (1s,3r)-2-(2-chloroacetyl)-1-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,3,4,9-tetrahydropyrido[3,4-b]indole-3-carboxylate Chemical compound C1([C@H]2C3=C(C4=CC=CC=C4N3)C[C@@H](N2C(=O)CCl)C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C=C1 TXJZRSRTYPUYRW-NQIIRXRSSA-N 0.000 description 9
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 7
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 6
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 6
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 5
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 3
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N (E)-4-hydroxynon-2-enal Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=O JVJFIQYAHPMBBX-FNORWQNLSA-N 0.000 description 2
- 102100035300 Cystine/glutamate transporter Human genes 0.000 description 2
- JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N HNE Natural products CCCCCC(O)C=CC=O JVJFIQYAHPMBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000780208 Homo sapiens Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102100034319 Long-chain-fatty-acid-CoA ligase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100023410 Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 2
- 108091006241 SLC7A11 Proteins 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000003759 clinical diagnosis Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000010473 stable expression Effects 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 5alpha-cholest-8-en-3beta-ol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C[C@@H]1CCC1=C2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]21 QETLKNDKQOXZRP-XTGBIJOFSA-N 0.000 description 1
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 1
- 101100173542 Caenorhabditis elegans fer-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N Cholesterol sulfate Natural products C1C=C2CC(OS(O)(=O)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 BHYOQNUELFTYRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 101150074151 Ebp gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 101710142850 Methylsterol monooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000037354 amino acid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000018732 detection of tumor cell Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 101150042537 dld1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 1
- UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N ferrostatin-1 Chemical compound NC1=CC(C(=O)OCC)=CC=C1NC1CCCCC1 UJHBVMHOBZBWMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 108010044372 methylsterol monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000006286 nutrient intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 235000003170 nutritional factors Nutrition 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020777 polyunsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种抑制7‑脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用，具体公开了一种抑制7‑脱氢胆固醇合成的试剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用，以及一种非治疗目的的诱导细胞铁死亡的方法。本发明的抑制剂TASIN‑30作为肿瘤的治疗方案，尤其用于大B细胞淋巴瘤。本发明发现7‑DHC(7‑脱氢胆固醇)能够增强细胞对铁死亡的抗性，靶向7‑DHC合成通路中的代谢酶例如CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D，阻断或抑制7‑DHC的合成，能有效增强细胞对铁死亡的敏感性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用，尤其涉及一种大B细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗靶点及其应用。
背景技术
恶性肿瘤是当今世界危害人类生命健康的重大疾病。2022年世界卫生统计报告表明，恶性肿瘤已成为威胁人类生命的全球非传染性疾病中的最大杀手。肿瘤微环境是指由肿瘤细胞及周围浸润的炎性细胞、血管、营养以及多种生长因子等组成的特殊环境。肿瘤微环境的复杂性导致了肿瘤的高度异质性，也导致临床上现有的常规肿瘤疗法对某些恶性肿瘤并未起到良好的治疗效果。靶向肿瘤微环境已然是癌症治疗的重要手段，也是现代肿瘤生物学研究的前沿领域和重要方向。肿瘤微环境中的代谢紊乱是恶性肿瘤的主要特征之一，它为肿瘤细胞的存活、增殖、转移提供足够的能量和生物量，其主要包括糖代谢，脂代谢和氨基酸代谢等，靶向肿瘤代谢微环境也成为一种极具前景的治疗手段。目前，靶向肿瘤代谢微环境的治疗策略主要通过抑制肿瘤所依赖的代谢途径来限制肿瘤细胞生长必需的营养因子，或选择性的减少饮食中相关的营养素摄入两方面来进行。
恶性肿瘤另一大特征是表现出对细胞死亡的强大抗性。细胞程序性死亡是受基因调控的的细胞死亡方式，与生命体的稳态维持和疾病发生密切相关，其主要包括凋亡、程序性坏死和焦亡等形式。近年来，随着人们对铁死亡机制研究的不断深入，铁死亡在治疗癌症上的潜力也越来受到研究者们的重视。越来越多的研究表明铁死亡至少部分介导了几种常规肿瘤治疗方法，包括免疫治疗、辐照、化疗和靶向治疗，，同时，铁死亡诱导剂的联合使用可通过进一步增强铁死亡作用使这些常规疗法的疗效得到显著增强。因此，针对具有不同代谢特征的肿瘤类型，通过诱导或增强细胞铁死亡来消灭肿瘤将成为有效的治疗策略。
研究者们一直致力于将铁死亡的关键调控分子作为靶点来直接诱导肿瘤细胞发生铁死亡。由于GPX4在机体细胞中的功能十分重要，非靶向的药物难以区分机体细胞和肿瘤细胞而对肿瘤进行杀伤，故其并不是一个很好的药物靶点。而对临床数据库的分析发现在大部分肿瘤中，SLC7A11都呈现高表达，且与病人愈后呈现明显相关性，故其可作为诱导铁死亡药物研发的有效靶点。另一方面，研究者们发现几种常规肿瘤治疗方法也会诱导铁死亡的发生。有研究表明当使用PD-L1抗体进行免疫治疗时，肿瘤微环境中的CD8+T细胞在进行肿瘤杀伤时会释放出的大量IFNγ一方面会诱导肿瘤细胞中SLC7A11蛋白的表达下降，从而限制细胞摄入cystine，限制GSH的合成而抑制GPX4的活性，另一方面则会上调ACSL4的表达，使更多的PUFAs活化后掺入到细胞膜上，两者共同增强了肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，增强了CD8+T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。而近来来自不同研究团队的几项研究表明辐照可直接影响肿瘤细胞内SLC7A11和ACSL4的水平从而限制GSH的含量和增加脂质过氧化物的积累来直接诱导铁死亡。但同时辐照杀伤肿瘤也是多机制共同作用的结果，其中铁死亡的参与程度也部分取决于肿瘤细胞的代谢特征及对铁死亡的响应能力。而现有临床治疗方案中，并未出现7-DHC(7-脱氢胆固醇)合成通路代谢酶抑制剂治疗肿瘤的相关报道。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明提供一种抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用。发明人发现靶向代谢诱导铁死亡研究，有助于为肿瘤病人提供潜在治疗方案。抑制7-DHC合成显著促进铁死亡敏感性或直接诱导肿瘤细胞发生铁死亡，降低细胞内7-DHC的水平导致细胞内过氧化的磷脂大量积累，促进肿瘤细胞对铁死亡的敏感性，这提示靶向7-DHC合成可能是潜在的干预靶点。进一步，敲除7-DHC合成的关键代谢酶EBP等，能够明显降低细胞内7-DHC的水平，促进肿瘤细胞铁死亡，且EBP的抑制剂TASIN-30能够促进荷瘤小鼠皮下肿瘤铁死亡，抑制皮下肿瘤的生长和增殖。本发明发现EBP等7-DHC合成关键代谢酶是肿瘤治疗的潜在靶点，EBP抑制剂可以作为肿瘤病人的潜在治疗方案。本发明为肿瘤临床治疗方案提供了重要参照依据。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明第一方面提供一种抑制7-脱氢胆固醇合成的试剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
在某一较佳实施方案中，所述肿瘤为细胞中7-脱氢胆固醇水平较高的肿瘤，例如为大B细胞淋巴瘤、肝癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌或骨肉瘤。
在某一较佳实施方案中，所述抑制7-脱氢胆固醇合成能促进肿瘤细胞对铁死亡的敏感性。
在某一较佳实施方案中，所述试剂包括抑制7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的抑制剂。
在某一较佳实施方案中，所述试剂包括抑制编码7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的基因表达的抑制剂。
在某一较佳实施方案中，所述中间代谢酶为CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D中的一种或多种。
其中，CYP51A1(Cytochrome P450 family 51subfamily Amember 1)，为细胞色素P450家族51亚家族A成员1；EBP(cholestenol delta-isomerase)为胆固醇δ异构酶；SC5D(Sterol-C5-desaturase)为甾醇-5-去饱和酶；MSMO1(Methylsterol monooxygenase 1)为甲基甾醇单加氧酶1。
在某一较佳实施方案中，所述抑制剂为TASIN-30，其结构式如下所示：
在某一较佳实施方案中，所述试剂的唯一有效成分为TASIN-30，所述试剂还含有1％～10％DMSO、20％～40％ PEG300、1％～10％Tween80和40％～60％ H2O。
较佳地，所述试剂还含有5％ DMSO、30％ PEG300、5％ Tween80和60％ H2O。
在某一较佳实施方案中，所述试剂还可包括药学上可接受的辅剂。
在某一较佳实施方案中，所述抑制剂TASIN-30抑制7-DHC的合成，导致过氧化磷脂的大量积累，增加肿瘤细胞铁死亡的敏感性。
在某一较佳实施方案中，抑制剂TASIN-30腹腔注射6周龄荷瘤裸鼠，每天注射含量为40mg/kg。
在某一具体的实施方案中，抑制EBP促进肿瘤细胞铁死亡的检测：选用EBP基因敲除的细胞系作为对照，质谱检测细胞内7-DHC的含量，选择铁死亡诱导剂处理的实验方法检测细胞活力；和/或，在某一具体的实施方案中，EBP抑制剂TASIN30促进肿瘤细胞铁死亡检测：选用溶剂DMSO处理的细胞系作为对照，质谱检测细胞内7-DHC的含量，选择铁死亡诱导剂处理的实验方法检测细胞活力；和/或，在某一具体的实施方案中，EBP抑制剂在体内治疗效果：选择裸鼠皮下移植肿瘤的疾病模型。
在某一较佳实施方案中，所述抑制剂为敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因的试剂，例如为针对敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因设计的CRISPR-Cas9试剂盒。
在某一较佳实施方案中，所述试剂盒例如包含序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所示的敲除编码CYP51A1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示的敲除编码MSMO1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示的敲除编码EBP的基因的sgRNA；或者，序列如SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8所示的敲除编码SC5D的基因的sgRNA。
本发明第二方面提供一种非治疗目的的诱导细胞铁死亡的方法，其通过抑制参与7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的活性诱导细胞铁死亡。
较佳地，所述细胞为肿瘤细胞，例如大B细胞淋巴瘤、肝癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌或骨肉瘤。
在某一较佳实施方案中，所述中间代谢酶为CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的一种或多种。
在某一较佳实施方案中，使用含TASIN-30作为唯一有效成分的试剂抑制编码EBP的基因的表达，
所述TASIN-30结构式如下所示：
较佳地，所述试剂还含有1％～10％ DMSO、20％～40％PEG300、1％～10％Tween80和40％～60％ H2O，例如还含有5％ DMSO、30％ PEG300、5％ Tween80和60％ H2O。
在某一较佳实施方案中，使用敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因的试剂盒实现抑制中间代谢酶的活性。
较佳地，使用敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因设计的CRISPR-Cas9试剂盒。
在某一较佳实施方案中，所述试剂盒例如包含序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所示的敲除编码CYP51A1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示的敲除编码MSMO1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示的敲除编码EBP的基因的sgRNA；或者，序列如SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8所示的敲除编码SC5D的基因的sgRNA。
本发明第三方面提供一种含TASIN-30作为唯一有效成分的试剂在制备诱导细胞铁死亡的药物中的应用，所述TASIN-30结构式如下所示：
本发明还提供一种试剂，其以TASIN-30作为唯一有效成分，并还含有1％～10％DMSO、20％～40％ PEG300、1％～10％ Tween80和40％～60％ H2O。
较佳地，所述试剂还含有5％ DMSO、30％ PEG300、5％ Tween80和60％ H2O。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
未特殊说明，本发明所用试剂和原料均市售可得。
与现有技术相比，本发明采用上述技术方案具有以下有益效果：
本发明提供EBP抑制剂TASIN-30作为肿瘤的治疗方案，尤其用于大B细胞淋巴瘤。本发明发现7-DHC能够增强细胞对铁死亡的抗性，靶向7-DHC合成通路中的代谢酶例如CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D，阻断或抑制7-DHC的合成，能有效增强细胞对铁死亡的敏感性。并且敲除7-DHC合成通路中的代谢酶EBP或者靶向EBP抑制剂TASIN-30能够特异性抑制7-DHC合成，进一步促进肿瘤细胞发生铁死亡，抑制荷瘤小鼠的皮下肿瘤的生长增殖。本发明提供的针对大B细胞淋巴瘤等7-DHC高表达量的肿瘤潜在治疗方案具有良好发展前景，其为临床诊断与治疗提供了重要的参考依据。
附图说明
此处所说明的附图用来提供对本发明的进一步理解，构成本发明的一部分，本发明的示意性实施例及其说明仅用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为本发明一实施例中敲除7-DHC合成通路中间代谢酶基因CYP51A1、MSMO1、EBP、SC5D后检测细胞内7-DHC含量和铁死亡敏感性的结果示意图；
图2为本发明一实施例中EBP抑制剂TASIN-30处理后检测细胞内7-DHC水平和协同铁死亡诱导剂诱导铁死亡敏感性的结果示意图；
图3为本发明一实施例中EBP抑制剂TASIN-30处理后检测细胞内7-DHC水平和直接诱导肿瘤细胞铁死亡的结果示意图；
图4为本发明一实施例中荷瘤小鼠腹腔注射EBP抑制剂后，检测检测皮下肿瘤的生长增殖情况的结果及皮下肿瘤内7-DHC水平和肿瘤细胞铁死亡发生情况的结果示意图；
图5为本发明一实施例中EBP抑制剂TASIN-30处理野生型及EBP敲除细胞系后诱导细胞铁死亡的结果示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照国家标准测定。下述实施例中未注明出处的实验材料，均为市售原料。下述实施例中的各步骤中采用的设备均为常规设备。若没有相应的国家标准，，则按照通用的国际标准、常规条件、或按照制造厂商所建议的条件进行。除非另外说明，，否则所有的份数为重量份，所有的百分比为质量百分比。除非另有定义或说明，本发明中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术熟练人员所熟悉的意义相同。此外任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面结合附图和具体实施例对本发明作进一步说明，但不作为本发明的限定。
下述实施例中，RSL3购买自Selleck公司，TASIN-30由本实验室合成，其结构式如下：
实施例1-抑制7-DHC合成通路中间代谢酶增强细胞铁死亡敏感性
本实施例通过构建7-DHC合成通路中间代谢酶基因敲除细胞系进行细胞内7-DHC水平的检测，随后进行铁死亡诱导剂的处理，检测细胞活力以反应铁死亡敏感性。其具体步骤如下：
(1)7-DHC合成通路中间代谢酶基因敲除细胞系通过CRISPR-Cas9基因敲除技术获得；采用HEK293T细胞系，构建编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的基因敲除细胞系，基因敲除细胞系具体的构建步骤如下：
7-DHC合成通路中间代谢酶基因敲除细胞系通过CRISPR-Cas9基因敲除技术获得。采用HEK293T细胞系，通过抗性筛选构建HEK293T-Cas9稳定表达细胞株。设计针对编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的四个基因的sgRNA，sgRNA序列如下表1所示。将sgRNA构建到puromycin抗性的慢病毒载体上，在HEK293T-Cas9稳定表达细胞株基础上构建sgRNA对应基因敲除的细胞系。
表1sgRNA序列
上述细胞系构建过程中，通过病毒感染抗性筛选的方法获得编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的基因敲除的各两株基因敲除细胞系。
(2)质谱检测细胞内7-DHC水平：上述细胞系铺6孔板，待细胞系长至70％-80％细胞密度时，收取细胞计数，提取细胞内脂质组分，送样品至生化所检测7-DHC含量。
(3)铁死亡敏感性检测：上述细胞系计数，2x104每孔铺96孔板，按照图1所示加入铁死亡抑制剂Fer-1、DFO、Ide后再加入浓度梯度的RSL3诱导铁死亡，在加入RSL3后6-8小时后使用CellTiter-Glo试剂盒，酶标仪读数，计算细胞活力。
上述检测结果如图1所示。由图1可知，编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的基因敲除后，细胞内7-DHC的水平明显降低。
由图1知，编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的基因敲除后，细胞更易在RSL3的处理下死亡，表明编码CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的基因的缺失增强了细胞对铁死亡的敏感性。
实施例2-EBP抑制剂TASIN-30协同铁死亡诱导剂促进肿瘤细胞铁死亡
本实施例进行EBP抑制剂TASIN-30处理后肿瘤细胞内7-DHC含量及细胞铁死亡情况的检测，其具体步骤如下：
(1)EBP抑制剂TASIN-30降低细胞内7-DHC水平；
TASIN-30处理细胞：所选细胞系铺6孔板，待细胞系长至50％-60％细胞密度时，每孔处理对照组DMSO或EBP抑制剂TASIN-30，6小时收取细胞计数，对样品进行萃取提取并利用质谱检测7-DHC含量。
(2)EBP抑制剂TASIN-30促进肿瘤细胞铁死亡；
具体的实验步骤如下：
TASIN-30预处理条件：所选肿瘤细胞按细胞大小铺板于96孔板中，待铺板后12-16小时，细胞密度达到50％时，对照组加入DMSO处理，实验组加入终浓度10μM TASIN-30预处理细胞4小时后加入RSL3诱导铁死亡。
RSL3处理细胞：上述细胞经TASIN-30预处理4小时后，按图2中所示RSL3浓度处理细胞8-12小时，使用CellTiter-Glo试剂盒，酶标仪读数，计算细胞活力。
(3)EBP抑制剂TASIN-30通过特异性靶向EBP来促进铁死亡；
具体的实验步骤如下：
使用上述实施例1中构建的编码EBP的基因敲除细胞以及野生型293T细胞，分别板于96孔板中，待铺板后12-16小时，细胞密度达到40％时，分别在WT及EBP敲除的细胞系中加入DMSO处理，对应的实验组加入终浓度10μM TASIN-30预处理细胞4小时后加入RSL3诱导铁死亡。
RSL3处理细胞：上述细胞经TASIN-30预处理4小时后，按图2中所示RSL3浓度处理细胞8-12小时，使用CellTiter-Glo试剂盒，酶标仪读数，计算细胞活力。
本实施例使用的人肝细胞癌细胞SK-Hep1、人肝细胞癌细胞HepG2、人肝细胞癌细胞HuH-7、人肝细胞癌细胞Hep3B、人肝细胞癌细胞PLC/PRF/5、人结肠癌细胞DLD1、人乳腺癌症细胞MDA-MB-231、人肾癌细胞786-O和人骨肉瘤细胞U2OS均购自中国科学院细胞库。
上述检测结果如图2所示，EBP抑制剂TASIN-30处理后会明显降低细胞内7-DHC水平，并能协同铁死亡诱导剂RSL3促进肿瘤细胞发生铁死亡。此外，如图5所示，EBP抑制剂TASIN-30处理后能显著促进野生型293T细胞的铁死亡，但无法在EBP缺失的细胞系中促进铁死亡，证明TASIN-30通过抑制EBP来促进铁死亡。
实施例3-EBP抑制剂TASIN-30直接诱导大B细胞淋巴瘤细胞铁死亡
本实施例进行EBP抑制剂TASIN-30处理后大B细胞淋巴瘤细胞(SU-DHL-8肿瘤细胞，中国科学院细胞库)内7-DHC含量及细胞铁死亡情况的检测，其具体步骤如下：
(1)EBP抑制剂TASIN-30降低细胞内7-DHC水平；
TASIN-30处理细胞：所选细胞系铺6孔板，待细胞系长至50％-60％细胞密度时，每孔处理对照组DMSO或EBP抑制剂TASIN-30，6小时收取细胞计数，提取脂质送测样品至生化所检测7-DHC含量。
(2)EBP抑制剂TASIN-30直接诱导肿瘤细胞铁死亡；；
具体的实验步骤如下：
TASIN-30处理条件：大B细胞淋巴瘤细胞铺板于96孔板中，待铺板后12-16小时，细胞密度达到50％时，对照组加入DMSO处理，实验组加入图3所示TASIN-30浓度梯度处理细胞12-16小时后，使用CellTiter-Glo试剂盒，酶标仪读数，计算细胞活力。
上述检测结果如图3所示，EBP抑制剂TASIN-30处理后会明显降低大B细胞淋巴瘤细胞内7-DHC水平，并能诱导直接肿瘤细胞发生铁死亡。
实施例4-EBP抑制剂TASIN-30的小鼠体内治疗效果
本实施例选用裸鼠皮下移植肿瘤模型，以进行EBP抑制剂TASIN-30在体内治疗效果的验证，其具体步骤如下：
(1)裸鼠皮下移植肿瘤模型构建：本实验选用5周龄裸鼠，每只裸鼠皮下种植4×106SU-DHL-8肿瘤细胞，当肿瘤体积达到50mm3(长×宽×宽×1/2)时，将小鼠进行随机分组。
(2)荷瘤小鼠腹腔注射EBP抑制剂TASIN-30，检测皮下肿瘤生长和增殖。
将小鼠随机分为如图4例所描述的不同处理组；
TASIN-30以40mg/kg(5％ DMSO+30％ PEG300+5％ Tween80+60％ H2O)的剂量每日腹膜内注射，每2天腹腔注射一次Lip-1，剂量为10mg/kg(5％ DMSO+30％ PEG300+5％Tween80+60％ H2O)；肿瘤体积每2天测量一次，直到终点。
(3)荷瘤小鼠腹腔注射EBP抑制剂TASIN-30，检测肿瘤组织中7-DHC水平及铁死亡情况。
在实验终点时收取肿瘤组织，分离部分肿瘤块进行称量后提取脂质，送样检测7-DHC含量。部分肿瘤组织经固定包埋切片，进行4-HNE免疫组化染色，显微镜下观察拍照，定量4-HNE阳性面积，表征肿瘤发生铁死亡情况。
结果见图4，与对照组相比，经过EBP抑制剂TASIN-30处理，荷瘤小鼠的皮下肿瘤生长和增殖受到明显抑制，肿瘤组织中7-DHC水平明显降低，更多肿瘤细胞发生了铁死亡。
由上述实施例可知，本发明提供了EBP抑制剂TASIN-30可以作为肿瘤病人的潜在治疗方案，其为临床诊断和治疗方案提供了重要参照依据。但本发明并不局限于上述详细特征及列举的7-DHC水平较高的肿瘤类型。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进以及增加细胞内7-DHC水平较高类型肿瘤的检测等，均属于本发明的保护和公开范围之内。
以上所述仅为本发明较佳的实施例，并非因此限制本发明的实施方式及保护范围，对于本领域技术人员而言，应当能够意识到凡运用本发明说明书及图示内容所作出的等同替换和显而易见的变化所得到的方案，均应当包含在本发明的保护范围。
Claims (13)
1.抑制7-脱氢胆固醇合成的试剂在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述肿瘤为细胞中7-脱氢胆固醇水平较高的肿瘤，例如为大B细胞淋巴瘤、肝癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌或骨肉瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述试剂包括抑制7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的抑制剂。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述试剂包括抑制编码7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的基因表达的抑制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述中间代谢酶为CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D中的一种或多种。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为TASIN-30，其结构式如下所示：
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述试剂的唯一有效成分为TASIN-30，所述试剂还含有1％～10％DMSO、20％～40％PEG300、1％～10％Tween80和40％～60％H2O；较佳地，所述试剂还含有5％DMSO、30％PEG300、5％Tween80和60％H2O。
8.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述抑制剂为敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因的试剂，例如为针对敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因设计的CRISPR-Cas9试剂盒，所述试剂盒例如包含序列如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.2所示的敲除编码CYP51A1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示的敲除编码MSMO1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示的敲除编码EBP的基因的sgRNA；或者，序列如SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8所示的敲除编码SC5D的基因的sgRNA。
9.一种非治疗目的的诱导细胞铁死亡的方法，其特征在于，通过抑制参与7-脱氢胆固醇合成通路的中间代谢酶的活性诱导细胞铁死亡；较佳地，所述细胞为肿瘤细胞，例如大B细胞淋巴瘤、肝癌、肾癌、结肠癌、乳腺癌或骨肉瘤。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述中间代谢酶为CYP51A1、MSMO1、EBP和SC5D的一种或多种。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，使用含TASIN-30作为唯一有效成分的试剂抑制编码EBP的基因的表达，所述TASIN-30结构式如下所示：
较佳地，所述试剂还含有1％～10％DMSO、20％～40％PEG300、1％～10％Tween80和40％～60％H2O，例如还含有5％DMSO、30％PEG300、5％Tween80和60％H2O。
12.如权利要求10所述的方法，其特征在于，使用敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因的试剂盒实现抑制中间代谢酶的活性，例如使用敲除编码CYP51A1、MSMO1、EBP或SC5D的基因设计的CRISPR-Cas9试剂盒，所述试剂盒例如包含序列如SEQ ID NO.1或SEQ IDNO.2所示的敲除编码CYP51A1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.3或SEQ ID NO.4所示的敲除编码MSMO1的基因的sgRNA；序列如SEQ ID NO.5或SEQ ID NO.6所示的敲除编码EBP的基因的sgRNA；或者，序列如SEQ ID NO.7或SEQ ID NO.8所示的敲除编码SC5D的基因的sgRNA。
13.含TASIN-30作为唯一有效成分的试剂在制备诱导细胞铁死亡的药物中的应用，所述TASIN-30结构式如下所示：
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311508094.9A CN117959430A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311508094.9A CN117959430A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117959430A true CN117959430A (zh) | 2024-05-03 |
Family
ID=90852040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311508094.9A Pending CN117959430A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117959430A (zh) |
-
2023
- 2023-11-13 CN CN202311508094.9A patent/CN117959430A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN108606982B (zh) | Vcp抑制剂和溶瘤病毒在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Hui et al. | Radiosensitization by inhibiting STAT1 in renal cell carcinoma | |
| CN102223896A (zh) | 抗-β-2-微球蛋白试剂及其用途 | |
| CN112190712A (zh) | 氢巯基氧化酶1激动剂和索拉菲尼联合在制备治疗肝癌细胞中的应用 | |
| Xu et al. | Tert-butyl hydroperoxide induces ferroptosis of bone mesenchymal stem cells by repressing the prominin2/BACH1/ROS axis | |
| CN117959430A (zh) | 抑制7-脱氢胆固醇合成在治疗肿瘤中的应用 | |
| Ye et al. | Platycodin D induces neutrophil apoptosis by downregulating PD-L1 expression to inhibit breast cancer pulmonary metastasis | |
| CN109966479A (zh) | Ezh2在制备预防或治疗多囊肾病药物中的应用 | |
| CN109172557B (zh) | Ppm-18通过激活细胞内活性氧诱导膀胱癌细胞凋亡的应用 | |
| CN114540502A (zh) | 胃癌化疗药物敏感性的检测方法、试剂盒及nsun2检测的应用 | |
| CN113995753A (zh) | 一种中药分子槐果碱在制备治疗胶质母细胞瘤药物上的应用 | |
| CN104001156B (zh) | 真核肽链释放因子3b片段（eRF3b-36）在治疗肝损伤中的应用 | |
| Wu et al. | Study of the effect of lithium on lymphokine-activated killer cell activity and its antitumor growth | |
| CN116617222B (zh) | 小分子离子通道阻滞剂mk-801在制备治疗肿瘤或抗感染药物的应用 | |
| CN114949223B (zh) | 一种perk激活剂在制备抑制脑胶质瘤发展药物中的应用及该药物 | |
| CN108379282A (zh) | 一种药物及其用途 | |
| Cheng et al. | Deceleration of liver regeneration by knockdown of heme oxygenase-1 is associated with impairment of liver injury recovery after reduced-size liver transplantation in rats | |
| CN111773229B (zh) | 川楝素作为吲哚胺2,3-双加氧酶1抑制剂的用途 | |
| CN104491496B (zh) | 天麻素/天麻粉在制备抗肝纤维化药物中的应用 | |
| CN107217054A (zh) | G6pd基因及其表达产物在治疗结直肠癌中的应用 | |
| CN117357652B (zh) | 一种用于治疗癌症的联合用药物及其药物组合物及其用途 | |
| CN108379583A (zh) | 一种肿瘤转移药物治疗的靶标及其应用 | |
| CN116555268B (zh) | 靶向rna结合蛋白stau2的寡核苷酸及其应用 | |
| CN114940679B (zh) | Sting激动剂前药化合物及其制备方法和应用 | |
| CN115814078A (zh) | 百里酚在增强抗pd-1抗体治疗肺腺癌疗效中的应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |