CN117959269A - pp’-DDE及其同系物在制备治疗骨质疏松药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供pp’‑DDE在制备治疗骨质疏松药物中的应用,以pp’‑DDE及其同系物(DDT;op’‑DDT;pp’‑DDD等)为药效成分通过提高成骨细胞中的Ocn、Alpl、Sp7等分子的表达,促进成骨细胞矿化结节的形成,从而提高皮质骨或者股骨的厚度,改善骨质疏松的症状,达到治疗骨质疏松的目的。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及pp’-DDE在骨质疏松相关疾病的治疗的应用。
背景技术
骨质疏松是常见的老年慢病之一,骨骼稳态主要由成骨细胞的骨形成和破骨细胞的骨吸收作用共同平衡,骨质疏松则是因为破骨细胞的活性超过成骨细胞所致。目前,临床上针对骨质疏松的药物大多为抑制骨吸收类药物,难以解决老年骨质疏松的本质问题。少数促进骨形成药物如甲状旁腺素存在关节疼痛、停药后骨密度下降、可能导致高钙血症等弊端,因此寻找能够增强成骨细胞功能、增加骨骼形成的给药位点是研究的一个重要方面。
pp’-DDE,全名pp'-dichlorodiphenyl-dichloroethylene,又名44’-DDE,分子式为C14H8Cl4,分子量为318.0,CAS号为72-55-9。pp’-DDE是DDT的分解产物,过去曾被用作杀虫剂,主要异构体及同系物为DDT;op’-DDT;pp’-DDD等。pp’-DDE被认为是环境污染物,有生物积累性,不易分解,被认为与乳腺癌、肥胖等的发生有关联。由于pp’-DDE的毒性,此前人们普遍认为它对骨骼有负面影响,但并未发现明确的作用机制。本发明试验表明,低剂量的pp’-DDE可以促进成骨细胞的分化,增加野生型成年小鼠的皮质骨厚度,并缓解雌激素缺失引发的骨质疏松。
发明内容
本发明提供一种以低浓度pp’-DDE作为药效成分的抗骨质疏松药。
本发明提供的pp’-DDE在制备抗骨质疏松症药物中的用途,所制备而得的抗骨质疏松症药物,可以基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的,包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
本发明的第二个方面是提供pp’-DDE在制备增加皮质骨厚度的制剂中的应用,所述的制剂基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的,包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
本发明的第三个方面是提供pp’-DDE在制备增加股骨骨厚度的制剂中的应用,所述的制剂基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的,包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
本发明的第四个方面是提供pp’-DDE在制备促进成骨细胞矿化结节中的应用,所述的制剂基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的,包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
在一个具体的实施例中,所述的应用是通过提高成骨细胞中Ocn的表达实现的;在另外一个具体的实施例中,所述的应用是通过提高成骨细胞中Alpl表达实现的;在另外一个具体的实施例中,所述的应用是通过提高Sp7表达实现的。
本发明的第六个方面是提供pp’-DDE在制备促进成骨细胞中Ocn、Alpl、Sp7等分子表达的试剂中的应用,所述的制剂基于制药领域的技术人员的常识而加入不影响药物药效的辅助成分,如载体、赋形剂、矫味剂等。由于该药物通过口服、注射、皮下包埋等方式均可见效,因此,剂型可以是多样的,包括但不限于粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、溶液、悬浮液或注射液。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
本发明以pp’-DDE及其同系物(DDT;op’-DDT;pp’-DDD等)为药效成分的抗骨质疏松症药物或药物组合物,即任何标识着以pp’-DDE为药效成分且标识着其适应症包含骨质疏松症的药物,或以pp’-DDE为药效组分的药物组合物都是本发明请求保护的专利抗骨质疏松症药物。本发明还请求保护pp’-DDE在制备抗骨质疏松症药物中的用途,任何以pp’-DDE为药效成分制备抗骨质疏松症药物、抗骨质疏松症药物组合物的以盈利为目的生产行为都属于本发明请求保护的范围。
附图说明
图1:野生型小鼠经pp’-DDE处理后皮质骨厚度的变化,其中A:皮质骨3D示意图,B:皮质骨厚度统计。
图2:pp’-DDE对OVX模型小鼠的股骨骨量及骨骼厚度的影响,其中A:股骨松质骨3D示意图,B:小鼠骨骼量/组织量,C:小鼠骨骼厚度。
图3:pp’-DDE对原代成骨细胞分化后矿物质结节染色的影响。
图4:pp’-DDE对于原代成骨细胞中Ocn、Alpl、Sp7等分子信号的影响。
具体实施方式
以下通过参考示范性实施例,本发明的目的和功能以及用于实现这些目的和功能的方法将得以阐明。然而,本发明并不受限于以下所公开的示范性实施例;可以通过不同形式来对其加以实现。说明书的实质仅仅是帮助相关领域技术人员综合理解本发明的具体细节。
实施例1pp’-DDE对野生型小鼠骨骼的影响
1.实验动物:
C57BL/6小鼠,雄性,年龄6周,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。小鼠食水自由,饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所动物实验中心提供。小鼠从6周龄开始每天灌胃pp’-DDE及对照组8周,8周后处死小鼠,取股骨进行micro-CT扫描检测骨量。
2.实验药品:
pp’-DDE购自阿拉丁试剂公司,货号D117408。玉米油购自阿拉丁试剂公司。Trizol购自Invitrogen公司。
实验器材:体重秤,剪刀,镊子、灌胃针。
3.实验步骤:
1)动物灌胃处理:
小鼠处理组每天按照2mg/kg体重灌胃pp’-DDE,对照组灌胃玉米油,每只小鼠每天灌胃量为100μl,每天早上10点进行灌胃并测量体重。灌胃8w后处死并收集股骨,进行骨骼量和厚度的扫描分析。
4.统计分析:
实验结果用均值±SEM表示,不同处理组间的显著性用双因素方差分析,结果如图1所示,图1中的结果表明,野生型小鼠从6w开始使用pp’-DDE灌胃,持续8周后,pp’-DDE处理组显示出明显的骨骼厚度增加。(每组动物=6-7,*p<0.05)。
实施例2pp’-DDE对小鼠OVX模型后骨质疏松的影响
1.实验动物:
C57BL/6小鼠,雌性,年龄12周,重量22克左右,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。小鼠食水自由,饲料由中国科学院遗传与发育生物学研究所动物实验中心提供。
小鼠进行OVX手术及假手术组(sham),手术组切除卵巢,假手术组打开腹腔后切除一块与卵巢差不多大小的脂肪,随后缝合。术后单笼单只饲养,恢复2周,随后开始灌胃pp’-DDE及对照组(玉米油)8周,8周后处死小鼠,取股骨进行micro-CT扫描检测骨量。
2.实验药品:
pp’-DDE购自阿拉丁试剂公司,货号D117408。玉米油购自阿拉丁试剂公司。6%水合氯醛、70%酒精。
3.实验器材:体重秤,剪刀,镊子、70%酒精、医用棉球、手术缝合针线、剃须刀片、灌胃针。
4.实验步骤:
1)动物手术及恢复:
雌性C57BL/6小鼠分为4组,每组5-7只。每只小鼠剃毛并酒精消毒后剪开腹腔,暴露子宫卵巢部位,手术组切除卵巢,假手术组切除子宫边的一块与卵巢差不多大小的脂肪,随后缝合,缝合针线均用酒精消毒处理。术后注射一次抗生素防止感染,单笼单只饲养,恢复2周后用药。
2)动物灌胃处理:
小鼠手术组和假手术组均分别用玉米油对照(DMSO溶于生理盐水)和pp’-DDE(2mg/kg,溶于玉米油)进行灌胃处理,每天早上10点进行灌胃并测量体重。灌胃8w后处死并收集股骨,进行骨骼量和厚度的扫描分析。
5.统计分析:
实验结果用均值±SEM表示,不同处理组间的显著性用双因素方差分析,结果如图2所示。图2结果显示:pp’-DDE灌胃8周后,pp’-DDE处理的OVX真手术组在OVX骨质疏松模型小鼠中显示出显著的抗骨质疏松效果,骨骼量/组织量以及松质骨数目均有显著增加(每组动物=6-7,*p<0.05)。
结果表明,pp’-DDE可以缓解卵巢缺失造成的小鼠骨质疏松现象,小鼠的骨骼量/组织量比例和松质骨数目都得到了保留,显著高于OVX骨质疏松模型组。
实施例3pp’-DDE对原代成骨细胞分化的影响
1.实验动物:
刚出生的C57BL/6胎鼠。由北京维通利华实验动物技术有限公司提供。
2.实验药物:
pp’-DDE购自阿拉丁试剂公司,货号D117408。培养基购自Corning公司,其他化学试剂购自Sigma试剂公司。
3.实验仪器:
细胞培养板、细胞培养皿、移液器、剪刀、镊子、离心机、50ml离心管。
4.实验步骤:
1)原代细胞分离:
从刚出生的小鼠颅骨中分离原代成骨细胞,颅骨剪成2mm见方的碎片后,采用I型胶原酶在37摄氏度消化,前两次的消化液弃掉,后三次的消化液收集并离心获得原代细胞,在含有10%胎牛血清的α-MEM培养基中培养。
2)细胞分化及药物处理:
待细胞长至密度100%后,用10μM pp’-DDE处理并进行分化,细胞分化液为10%胎牛血清的α-MEM培养基中添加10μg/ml的抗坏血酸和10mM的β-甘油磷酸。成骨分化14天后进行茜素红染色,染细胞中的矿化结节物质。染色后观察颜色深浅来判断矿化程度的差异,结果如图3所示:图中可见,10μM pp’-DDE处理14天并进行细胞分化后,处理组的矿化结节(红色)显著高于对照无药物处理剂量组。
3)细胞中Ocn、Alpl、Sp7等分子信号的表达:
细胞分化0天、7天和14天后,在不同时间点用Trizol收取细胞,提取RNA,并进行反转录,采用RT-PCR方法检测Ocn、Alpl、Sp7等分子信号的表达水平,结果如图4所示:结果:10μM pp’-DDE 0天、7天和14天后显著提高了原代成骨细胞中的Ocn、Alpl、Sp7等分子信号的表达。结果如图4所示:结果:10μM pp’-DDE 0天、7天和14天后显著提高了原代成骨细胞中的Ocn、Alpl、Sp7等分子信号的表达。结果表明pp’-DDE具有增强原代成骨细胞分化的作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明技术原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.pp’-DDE及其同系物在制备抗骨质疏松症药物中的用途,其特征在于,外观为白色固体结晶或白色粉末,化学式为C14H8Cl4,分子量为318.0。所述的pp’-DDE的结构如下所示:
2.pp’-DDE及其同系物在制备增加皮质骨厚度的制剂中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
3.pp’-DDE及其同系物在制备增加股骨骨厚度的制剂中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
4.pp’-DDE及其同系物在制备促进成骨细胞矿化结节中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
5.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,外观为白色固体结晶或白色粉末,化学式为C14H8Cl4,分子量为318.0。所述的应用是通过提高成骨细胞中Ocn的表达实现的。
6.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,外观为白色固体结晶或白色粉末,化学式为C14H8Cl4,分子量为318.0。所述的应用是通过提高成骨细胞中Alpl的表达实现的。
7.根据权利要求4所述的应用,其特征在于,外观为白色固体结晶或白色粉末,化学式为C14H8Cl4,分子量为318.0。所述的应用是通过提高成骨细胞中Sp7的表达实现的。
8.pp’-DDE及其同系物在制备促进成骨细胞中Ocn表达的试剂中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
9.pp’-DDE及其同系物在制备促进成骨细胞中Alpl表达的试剂中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
10.pp’-DDE及其同系物在制备促进成骨细胞中Sp7表达的试剂中的应用,所述的pp’-DDE的结构如下所示:
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