CN117946097A - 维利西呱、其中间体及制备方法 - Google Patents

维利西呱、其中间体及制备方法 Download PDF

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CN117946097A CN202211297167.XA CN202211297167A CN117946097A CN 117946097 A CN117946097 A CN 117946097A CN 202211297167 A CN202211297167 A CN 202211297167A CN 117946097 A CN117946097 A CN 117946097A
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Abstract

本发明提供了一种维利西呱、其中间体及制备方法。采用特定的起始原料得到新的中间体，该过程避免使用重氮盐进行重氮化步骤，降低了操作过程中危险性；且利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂廉价易得，制备成本低，安全性高，并且后处理简单，适合于工业化生产。

Description

维利西呱、其中间体及制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种维利西呱、其中间体及制备方法。
背景技术
维利西呱(英文名：Vericiguat)，化学名[4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H吡唑并[3,4,b]吡啶-3基]嘧啶-5-基]氨基甲酸甲酯(式I)，由拜耳公司研制，于2021年1月获得批准以Verquvo名称在美国上市，维利西呱是一种可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，用于治疗慢性心力衰竭和左心室射血分数降低患者的治疗，能降低患者因心血管死亡和心衰再次住院的风险。
目前报道的维利西呱的合成，主要有以下三种方法：
方法(CN102939289)一：
方法(CN102939289)二：
方法(J.Med.Chem.2017,60,12,5146–5161)三：
上述三种方法，虽然在起始原料的选择以及中间体合成过程有所不同，但是均有较大缺陷。方法一和方法二都使用锌粉进行选择性脱氯，产生大量三废。此外，方法一和方法二都需要在无水条件下进行重氮化反应并且必须分离重氮盐，在工业生产时，将造成较大的安全隐患，并增加生产成本。方法三中虽然没有用到锌粉和重氮化反应，但是增加了反应步骤，并且在起始物料的选择上，明显原子利用率不高。
因此，找到一种条件温和、操作简单、成本低、后处理简单，适合于工业化生产的维利西呱的制备方法是目前本领域急需解决的技术问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的维利西呱的合成方法中，需使用大量锌粉，采用重氮盐，安全性差，后处理复杂，路线长，不适于工业化等缺陷，而提供了一种维利西呱、其中间体及制备方法。采用特定的起始原料来合成维利西呱，该过程避免使用重氮盐进行重氮化步骤，降低了操作过程中危险性；且利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂廉价易得，制备成本低，安全性高，并且后处理简单，适合于工业化生产。
本发明提供了一种如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体，
其中，X为Cl、Br或I。
所述氰化反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述氰化反应中优选在惰性气体下进行。所述惰性气体可为本领域此类反应的常规气体，较佳地，所述惰性气体为氮气。
所述氰化反应中，所述溶剂可为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、环醚类溶剂和水中的一种或多种，可以为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂或环醚类溶剂-水的混合溶剂(例如环醚类溶剂与水的体积比1:1)。所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮。所述环醚类溶剂可为二氧六环。
所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述溶剂与如式5所示化合物的体积质量比为5-25ml/g，例如7.5ml/g、8ml/g或20ml/g。
所述氰化反应中，所述氰化试剂可为本领域常的氰化试剂，可以为CuCN和/或亚铁氰化钾。所述氰化试剂与如式5所示化合物的摩尔比可为本领域常规的摩尔比，还可以为(0.4-1.4):1，例如0.5:1、1.1:1或1.29:1。
进一步地，当所述氰化试剂为亚铁氰化钾时，所述反应优选在碱、钯催化剂和配体存在下进行。
其中，所述的碱可以为本领域常规的碱，优选为碱金属酸盐(如乙酸钾、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾或碳酸钠)，更优选为乙酸钾。
所述的碱与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.1-2):1，例如0.25:1。
所述钯催化剂可为tBuXPhos Pd G3。
所述钯催化剂与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.01-0.25):1，例如0.08:1。
所述钯催化剂与所述配体的摩尔比优选为(0.5-3):1，例如1:1。
所述配体可为tBuXPhos。
所述配体与所述氰化试剂的摩尔比优选为(0.05-0.5):1，例如0.16:1。
所述氰化反应中，反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应的温度可为80-160℃，优选为80-85℃或150℃。
所述的如式5所示化合物优选为如下式5’所示的化合物:
其中X为Cl或Br。
所述氰化反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。本发明中，以如式5所示化合物基本消失作为所述氰化反应的终点。所述的反应时间可为1-10h，优选3-9h，例如3.5h、5h或9h。
所述氰化反应中还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：冷却、调pH、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶即可。
所述的冷却可为本领域该类反应中常规的冷却方法，例如反应液降至室温。所述的调pH可为本领域该类反应中常规的方法，例如加入氨水使固体消失。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用溶剂(例如二氯甲烷或乙酸乙酯)进行萃取。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水和饱和盐水)进行洗涤。所述的重结晶所用的溶剂可为本领域该类化合物中常规的溶剂，例如用乙酸乙酯/正庚烷(1:7)或甲基叔丁基醚。
所述如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其还可包括如式5’所示化合物的制备方法，当X为Cl或Br时，其包括以下步骤：
在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
其中X为Cl或Br。
所述卤化反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述卤化反应中，所述有机溶剂可为砜类溶剂、烷酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为砜类溶剂。所述砜类溶剂优选为环丁砜和/或二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮。所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。
所述有机溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式4所示化合物的体积质量比为9-10ml/g，例如9.71ml/g或9.95ml/g。
所述卤化反应中，所述三卤化磷可为三氯化磷或三溴化磷。
所述卤化反应中，所述三卤化磷与如式4所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，优选为(1-1.3):1，例如1.3:1。
所述卤化反应中，所述卤化反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为25-180℃，优选为100-130℃(例如130℃)。
所述卤化反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为1-5h，优选3-5h，例如3.5h或5h。
所述卤化反应中还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：冷却、淬灭、调pH、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶即可。
所述的冷却可为本领域该类反应中常规的冷却方法，例如反应液降至室温。所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如水淬灭反应。所述的调pH可为本领域该类反应中常规的方法，例如用碳酸钠或碳酸钾固体调pH至8～9。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用溶剂(例如二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯)进行萃取。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水和饱和盐水)进行洗涤。所述的干燥可为本领域该类反应中常规的干燥方法，例如使用无水硫酸钠干燥。所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法，例如减压浓缩。所述的重结晶可为本领域该类化合物中常规的重结晶方法，例如用乙酸乙酯/石油醚(1:4)进行重结晶。
某一方案中，如式5’所示化合物的制备方法优选可以包括如下步骤：在所述的有机溶剂与所述的如式4所示化合物的混合物中，加入三卤氧磷，在25-180℃下进行卤化反应。
所述卤化反应中，其反应条件可如下所述：所述有机溶剂可为砜类溶剂、烷酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为砜类溶剂。所述砜类溶剂优选为环丁砜和/或二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮。所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺。所述有机溶剂与如式4所示化合物的体积质量比为9-10ml/g，所述三卤氧磷与如式4所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，所述的反应温度可为25-180℃，所述的反应时间可为1-5h。
所述的如式5’所示化合物的制备方法，其还可包括如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱的作用下，在溶剂中，将如式3所示化合物与如式7所示化合物进行如下取代反应，得到如式4所示化合物；
其中X为Cl或Br。
所述取代反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述取代反应中，所述的溶剂可为有机溶剂和/或水，优选为水；所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述醚类溶剂可为C1-C6的醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃)。所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂(例如甲醇和/或乙醇)。所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。所述腈类溶剂可为乙腈。本发明中，所述有机溶剂优选二甲基亚砜或乙腈。
所述取代反应中，所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述溶剂与如式3所示化合物的体积质量比为4-8ml/g，例如5ml/g、5.88ml/g或7.2ml/g。
所述取代反应中，所述碱可为有机碱和/或无机碱。所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或几种。所述有机碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)中的一种或几种。本发明中，所述碱优选为氢氧化钠。
所述取代反应中，所述碱与如式3所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，优选(1-1.5):1，例如1.1:1，1.19:1或1.2:1。
所述取代反应中，所述如式7所示化合物与如式3所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，优选为(1-1.5):1，例如1.19:1或1.2:1。
所述取代反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为0-30℃，优选为10-30℃。
所述取代反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的取代反应的时间可为4-8h，优选5-6h，例如5h，6h或10h。
某一方案中，所述如式4所示化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂与如式3所示化合物的混合物中，加入碱，在0-30℃温度(优选10-15℃)下搅拌5分钟-1小时(优选10分钟)后，加入如式7所示化合物，室温进行取代反应。
所述取代反应中，其反应条件可如下所述：所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂与如式3所示化合物的体积质量比为4-8ml/g，所述碱可为有机碱和/或无机碱，所述碱与如式3所示化合物的摩尔比可为(1-5):1，所述如式7所示化合物与如式3所示化合物的摩尔比可为(1-3):1，所述的反应温度可为0-30℃，所述的反应时间可为4-8h。
所述取代反应中还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：淬灭、过滤、洗涤、干燥和重结晶即可。
所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如将反应液滴入水淬灭反应。所述的过滤可为本领域该类反应中常规的过滤方法，例如抽滤。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水)进行洗涤。所述的重结晶可为本领域该类化合物中常规的重结晶方法，例如用乙酸乙酯/正庚烷(1:3)进行重结晶。
所述的如式4所示化合物的制备方法，其还可包括如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式2所示化合物与水合肼进行如下成环反应得到如式3所示化合物；
所述成环反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述成环反应中，所述溶剂优选有机溶剂，所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种。所述醚类溶剂可为C1-C6的醚类溶剂(例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃)。所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂(例如甲醇和/或正戊醇)。所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜。所述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。所述腈类溶剂可为乙腈。本发明中，所述有机溶剂优选为乙腈和/或正戊醇。
所述成环反应中，所述溶剂的用量可为本领域此类反应的常规用量，较佳地，所述有机溶剂与如式2所示化合物的体积质量比为3-12ml/g，例如5ml/g、9.64ml/g或10.19ml/g。
所述成环反应中，所述水合肼优选85％的水合肼。
所述成环反应中，所述水合肼与如式2所示化合物的摩尔比可为(2-15):1，例如：3.01:1或12.05:1。
所述成环反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为0-150℃，优选为80-140℃。
所述成环反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为10-25h，例如13h、18h或21h。
某一方案中，所述如式3所示化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂和如式2所示化合物的混合物中，加入水合肼，在-20～60℃温度(优选0～10℃)下搅拌0.5～5小时(优选1.5小时)后，加热进行成环反应。
所述成环反应中，其反应条件可如下所述：所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种，所述有机溶剂与如式2所示化合物的体积质量比为3-12ml/g，所述水合肼与如式2所示化合物的摩尔比可为(3-15):1，所述的反应温度可为0-150℃，所述的反应时间可为10-25h。
所述成环反应中，还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：冷却、过滤、洗涤、干燥即可或冷却、淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即可。
所述的冷却可为本领域该类反应中常规的冷却方法，例如反应液降至室温。所述的过滤可为本领域该类反应中常规的过滤方法，例如抽滤。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水)进行洗涤。
或，所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如水淬灭反应。所述的萃取可为本领域该类反应中常规的萃取方法，例如使用溶剂(例如二氯甲烷)进行萃取。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如水和饱和盐水)进行洗涤。所述的纯化可为本领域该类化合物中常规的纯化方法，例如于乙醇中打浆。
本发明还提供了一种如式I所示的维利西呱的制备方法，其包括如下步骤：
步骤1：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体；
步骤2：在碱存在下，将如式6所示的维利西呱中间体与甲醇进行反应，得到混合物；将所述的混合物和NH4Cl在溶剂中进行如下Pinner反应得到如式8所示的维利西呱中间体；
步骤3：在溶剂中，碱的存在下，将如式8所示的维利西呱中间体与[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈发生环合反应，得到如式10所示的维利西呱中间体；
步骤4：溶剂中，催化剂条件下，如式10所示的维利西呱中间体进行如下还原反应，生成如式11所示的维利西呱中间体；
步骤5：溶剂中，如式11所示的维利西呱中间体与氯甲酸甲酯进行如下取代反应，生成如式I所示的维利西呱；
步骤1中，所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法均同前所述。
步骤2中，所述Pinner反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述Pinner反应中，所述溶剂可为醇类溶剂。所述醇类溶剂可为甲醇。所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式6所示的维利西呱中间体的体积质量比为5-15ml/g，例如9.99ml/g。
所述碱可为有机碱，所述有机碱可为甲醇钠，所述碱与如式6所示的维利西呱中间体的摩尔比可为(0.1-1.5):1，例如0.2:1。
所述NH4Cl与所述如式6所示的维利西呱中间体的摩尔比可为(1-2):1，例如1.1:1。
所述Pinner反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为室温，即20-30℃。
所述Pinner反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为5-50h，例如40h。
所述Pinner反应中，还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：浓缩、溶解、过滤、洗涤、干燥即可。
所述的浓缩可为本领域该类反应中常规的浓缩方法。所述的溶解可为本领域该类反应中常规的溶解方法，例如使用所述的溶剂(例如乙酸乙酯)进行溶解。所述的过滤可为本领域该类反应中常规的过滤方法，例如抽滤。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用所述的溶剂(例如乙酸乙酯)进行洗涤。
步骤3中，所述环合反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述环合反应中，所述溶剂可为酰胺类溶剂。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式8所示的维利西呱中间体的体积质量比为5-15ml/g，例如10.29ml/g。
所述碱可为有机碱，所述有机碱可为三乙胺(TEA)，所述碱与如式8所示的维利西呱中间体的摩尔比可为(1-3):1，例如1.1:1。
所述[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈与所述如式8所示的维利西呱中间体的摩尔比可为(1-1.5):1，例如1:1。
所述环合反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为60-130℃，例如100℃。
所述环合反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为8-30h，例如20h。
所述环合反应中还可包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件可为本领域此类反应常规的方法和条件，本发明中，较佳地包括以下后处理步骤：降温、淬灭、冷却、搅拌、抽滤、洗涤、干燥即可。
所述的淬灭可为本领域该类反应中常规的淬灭方法，例如水淬灭反应。所述的冷却可为本领域该类反应中常规的冷却方法，例如反应液降至室温。所述的洗涤可为本领域该类反应中常规的洗涤方法，例如使用溶剂(例如水/DMF、水/甲醇)进行洗涤。
步骤4中，所述还原反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述还原反应中，所述溶剂可为酰胺类溶剂。所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺。所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式8所示的维利西呱中间体的体积质量比为6-15ml/g，例如9.1ml/g。
所述还原反应中，所述催化剂可为活性Pt/C和/或Pd/C，优选为Pt/C，例如5％ Pt/C、10％ Pt/C或20％ Pt/C。所述催化剂与所述如式10所示的维利西呱中间体的质量比为0.05-0.2:1，例如0.1:1。
所述还原反应，进一步在氢气压力(例如5-65bar)下进行，优选在氢气加压至15bar下进行。
所述还原反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为20-100℃，例如60-65℃。
所述还原反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为5-20h，例如15h。
步骤5中，所述取代反应的条件和操作均为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选如下的条件和操作：
所述取代反应中，所述溶剂可为醚类溶剂。所述醚类溶剂可为四氢呋喃。所述溶剂的用量只要不影响反应的进行即可，较佳地，所述有机溶剂与如式11所示的维利西呱中间体的体积质量比为8-15ml/g，例如12ml/g。
所述取代反应中，所述氯甲酸甲酯与所述如式11所示的维利西呱中间体的摩尔比可为(1:1.5):1，例如1.05:1。
所述取代反应中，所述反应的温度可为本领域此类反应中常用的温度，所述的反应温度可为15-65℃，例如25-30℃。
所述取代反应中，所述反应的进程可采用本领域中的常规测试方法(例如TLC、GC、HPLC或NMR等)进行监控，本领域技术人员可依据监测结果(包括原料转化程度、杂质生成情况等)确定何时终止反应，以获得较佳的反应结果。所述的反应时间可为7-24h，例如15h。
本发明提供了一种如式5’所示化合物的制备方法，当X为Cl或Br时，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
其中X为Cl或Br。
所述的如式5’所示化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
本发明提供了一种如式4所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在碱的作用下，在溶剂中，将如式3所示化合物与如式7所示化合物进行如下取代反应，得到如式4所示化合物；
其中X为Cl或Br。
所述的如式4所示化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
本发明提供了一种如式3所示化合物的制备方法，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式2所示化合物与水合肼进行如下成环反应得到如式3所示化合物；
所述的如式3所示化合物的制备方法中的条件和操作均同前所述。
本发明提供了一种如式5’所示化合物：
其中X为Cl或Br。
本发明提供了一种如式4所示化合物：
本发明提供了一种如式4或5’所示化合物在制备维利西呱中间体或如式I所示的维利西呱中的应用，所述的维利西呱中间体为如下式6、8、10或11所示的化合物：
/>
其中，如式5’所示化合物中，X为Cl或Br。
所述的应用中，优选，所述的如式6、8、10和11所示的维利西呱中间体的制备方法同前所述。
所述的应用中，优选，所述的如式I所示的维利西呱的制备方法同前所述。
本发明中，术语“惰性气体”是指不活泼的气体，包括氮气及元素周期表上所有0族元素对应的气体单质。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：采用特定的起始原料，避免操作过程中不安全的步骤，得到新的中间体。利用本发明的中间体可以制备纯度高、收率高的目标产品，涉及目标产品的制备方法路线更短，所用试剂廉价易得，制备成本低，并且后处理简单，适合于工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明中，室温/常温是指20-30℃。
化合物I的制备方法的线路如下：
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实施例1～3：5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(维利西呱中间体3)的合成
实施例1：
将2-氯5-氟烟酸甲酯(上海皓鸿生物医药科技有限公司，CAS：847729-27-5)(21.6g,113.9mmol)溶于正戊醇(220mL)，0～5℃下将85％的水合肼(20.19g,343.1mmol)滴入，逐渐恢复至室温反应1.5h后，TLC显示原料消失，升温至回流反应18h。反应液降至室温后，抽滤，少量水洗，干燥滤饼得到类白色产品12.9g，收率74.2％，纯度：99.40％，熔点：280℃分解。
实施例2：
将2-氯5-氟烟酸甲酯(16.6g,87.6mmol)溶于乙腈(160mL)，0～5℃下将85％的水合肼(15.5g,263.9mmol)滴入,逐渐恢复至室温反应1.5h后，TLC显示原料消失，升温至回流反应21h。反应液降至室温后，抽滤，少量水洗，干燥滤饼得到类白色产品7.5g，收率56.2％，纯度：99.24％，熔点：276℃分解。
实施例3：
将2-氯5-氟烟酸甲酯(4.2g,21.9mmol)溶于DMSO(21mL)，0～5℃下将85％的水合肼(15.5g,263.9mmol)滴入,逐渐恢复至室温反应1.5h后，TLC显示原料消失，升温至100℃反应13h。反应液降至室温后，加入水和二氯甲烷，萃取，水洗，饱和食盐水洗，浓缩有机相得到粗品，于乙醇中打浆，抽滤，干燥滤饼得2.0g，收率61.8％，纯度：99.53％，熔点：280℃分解。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝12.26(s,1H),10.89(s,1H),8.45(dd,1H),7.92(dd,1H).MS(ESI+):m/z,154([M+H]+)。
实施例4～6：5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-酮(维利西呱中间体4)的合成
实施例4：
将5-氟-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(90g，588mmol)溶于DMSO(450mL)，10-15℃下，加入NaOH(28.2g，706mmol)搅拌10min后，将2-氟氯苄(102g，706mmol)滴入反应液中，恢复至室温反应6h。TLC检测原料基本消失，反应液滴入水(4.5L)中，逐渐析出固体，抽滤，水洗，干燥滤饼得到红棕色固体粗品，于乙酸乙酯/正庚烷(1:3)中重结晶，得到类白色固体108.8g，收率71.1％，纯度：99.87％，熔点为172～174℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝11.23(s,1H),8.54(dd,1H),7.97(dd,1H),7.29～7.36(m,1H),7.07～7.23(m,3H),5.48(s,1H).
MS(ESI+):m/z,262([M+H]+)。
实施例5：
将5-氟-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(1.7g，11.3mmol)溶于乙腈(10mL)，10-15℃下，加入NaOH(0.5g，13.5mmol)搅拌10min后，将2-氟溴苄(2.5g，13.5mmol)滴入反应液中，恢复至室温反应5h。TLC检测原料基本消失，反应液浓缩后加入DMSO(8ml)，滴入水(100mL)中，逐渐析出固体，抽滤，水洗，干燥滤饼得到红棕色固体粗品，于乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，得到类白色固体2.1g，收率70.1％，纯度：99.31％，熔点为171～173℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝11.23(s,1H),8.54(dd,1H),7.97(dd,1H),7.29～7.36(m,1H),7.07～7.23(m,3H),5.48(s,1H).
MS(ESI+):m/z,262([M+H]+)。
实施例6：
室温下，将5-氟-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(10g，65.3mmol)溶于1N的氢氧化钠(72mL，72.0mmol)，将2-氟氯苄(11.3g，78.4mmol)滴入反应液中，室温反应10h。TLC检测原料基本消失，析出固体，抽滤，水洗，干燥滤饼得到红棕色固体粗品，于乙酸乙酯/正庚烷中重结晶，得到类白色固体15.2g，收率89.5％，纯度：99.49％，熔点为172～174℃。
实施例7～8：维利西呱中间体5的合成
实施例7：5-氟-1-(2-氟苄基)-3-氯-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
室温下，向反应瓶内投入5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(10.3g，39.5mmol)、DMSO(100mL)和POCl3(7.86g，51.4mmol)，130℃下反应5h。TLC检测原料基本消失后，反应液降至室温后，倒入水中，用Na2CO3固体调水层pH至8～9，加入二氯甲烷，分液萃取，收集有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到深色固体10.8g，于乙酸乙酯/石油醚(1:4)中重结晶得到9.5g，收率86.4％，纯度：99.59％，熔点94～96℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.68(dd,1H),8.05(dd,1H),7.29～7.33(m,1H),7.09～7.21(m,3H),5.64(s,1H).
MS(ESI+):m/z,280([M+H]+).
实施例8：5-氟-1-(2-氟苄基)-3-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
室温下，向反应瓶内投入5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3-酮(21.1g，80.8mmol)、环丁砜(210mL)和POBr3(30.1g，105.1mmol)，130℃下反应3.5h。TLC检测原料基本消失后，反应液降至室温后，倒入水中，用Na2CO3固体调水层pH至8～9，加入二氯甲烷，分液萃取，收集有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到深色固体26.7g，于乙酸乙酯/石油醚(1:4)中重结晶得到22.5g，收率86.4％，纯度：99.73％，熔点99～101℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.74(dd,1H),8.10(dd,1H),7.34～7.39(m,1H),7.13～7.29(m,3H),5.71(s,1H).MS(ESI+):m/z,324([M+H]+).
实施例9～11：5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3腈(维利西呱中间体6的合成)
实施例9：
室温下，向反应瓶内投入5-氟-1-(2-氟苄基)-3-氯-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(1g，3.1mmol)、CuCN(0.34g，4.0mmol)和NMP(8mL)，氮气保护，于150℃下反应3.5h。TLC检测原料基本消失后，反应液降至室温后，倒入水与二氯甲烷混合体系中，加入氨水使固体消失，分液萃取，收集有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得到黄褐色固体0.8g，于乙酸乙酯/正庚烷(1:7)混合溶剂中重结晶得到0.43g，收率52.3％，纯度：99.67％，熔点114～116℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.86(dd,1H),8.50(dd,1H),7.31～7.43(m,1H),7.15～7.26(m,3H),5.87(s,1H).MS(ESI+):m/z,271([M+H]+).
实施例10：
室温下，向反应瓶内投入5-氟-1-(2-氟苄基)-3-溴-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(20g，61.7mmol)、CuCN(6.1g，67.9mmol)和DMSO(150mL)，氮气保护，于150℃下反应5h。TLC检测原料基本消失后，反应液降至室温后，倒入水与二氯甲烷混合体系中，加入氨水使固体消失，分液萃取，收集有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥，浓缩，得到黄褐色固体16.3g，于乙酸乙酯/正庚烷(1:7)混合溶剂中重结晶得到10.6g，收率63.2％，纯度：98.74％，熔点115～117℃。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.86(dd,1H),8.50(dd,1H),7.31～7.43(m,1H),7.15～7.26(m,3H),5.87(s,1H).MS(ESI+):m/z,271([M+H]+)。
实施例11：
室温，向反应瓶中投入5-氟-1-(2-氟苄基)-3-溴-1H-吡唑[3,4-b]吡啶(1g，3.09mmol)，亚铁氰化钾(568mg，1.54mmol)、tBuXPhos Pd G3(98mg，0.123mmol)、tBuXPhos(52mg，0.123mol)、乙酸钾(38mg，0.386mmol)、二氧六环(10mL)和水(10mL)，氮气保护，回流反应9h。TLC检测原料基本消失后，反应液降至室温后，加入饱和食盐水(100mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩得到1.06g黄色固体。固体于甲基叔丁基醚中重结晶，得类白色产品0.754g，收率90.5％，纯度：99.68％。
1H-NMR(DMSO-d6,400MHz):δ＝8.86(dd,1H),8.50(dd,1H),7.31～7.43(m,1H),7.15～7.26(m,3H),5.87(s,1H).MS(ESI+):m/z,271([M+H]+).
实施例12：5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺盐酸盐
室温下，向反应瓶内投入5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑[3,4-b]吡啶-3腈(8.01g,29.64mmol)、甲醇(80mL)和甲醇钠(0.32g,5.93mmol)，室温搅拌过夜(约15h)。加入NH4Cl(1.74g,32.6mmol)，65℃下搅拌反应5h。反应液浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，搅拌过夜(约20h)，抽滤，滤饼用乙酸乙酯洗，干燥得到8.75g类白色固体，收率91.3％。纯度98.93％。熔点：196-198℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.86(dd,1H),8.84(s,3H),8.57(dd,1H),7.38-7.41(m,1H),7.30-7.32(m,1H),7.23-7.26(m,1H),7.16-7.19(m,1H),5.90(s,2H).MS(ESI)m/z:288[M+H]+。
实施例13：2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺
室温，向反应瓶内加入5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-甲酰亚胺酰胺盐酸盐(8.75g,27.03mmol)、DMF(90mL)、TEA(3.01g,29.73mmol)和[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈(4.60g,27.03mmol)，100℃下反应20h。反应液降温至80-90℃，滴入水(19mL)搅拌20min后自然降至室温后，再于冰水浴下搅拌1h，抽滤，水/DMF(1:1，25mL)、水/甲醇(1:1，25mL)和甲醇(25mL)洗，干燥滤饼，得到红褐色固体10.1g，收率81.6％。纯度：99.35％。熔点：266-269℃。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.04(dd,1H),8.69-8.72(m,1H),8.50(s,2H),8.02(d,2H),7.94(s,2H),7.47-7.50(m,2H),7.35-7.40(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.14-7.17(m,1H),5.83(s,2H)。
MS(ESI)m/z:458[M+H]+。
实施例14：2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺
室温，将2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-5-[(E)-苯基二氮烯基]嘧啶-4,6-二胺(6.6g，14.4mmol)、DMF(60mL)和20％ Pt/C(0.3g,5％wt)投入氢化釜内，氢气加压至15bar，60-65℃下搅拌过夜(约15h)。降至室温后，过滤，滤液用DMF和水洗，滤液在60-70℃下浓缩后得到10.2g固体，加入DMF(5.3mL)和甲醇(10.6mL)，加入至90℃后，将水(46mL)滴入后继续搅拌1h。自然降温，搅拌过夜后抽滤，滤饼用水洗，干燥后得到5.1g黄褐色固体，收率95.7％。纯度：99.64％。
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.86(dd,1H),8.62(dd,1H),7.32-7.36(m,1H),7.19-7.24(m,1H),7.11-7.17(m,2H),5.85(s,4H),5.74(s,2H).
MS(ESI)m/z:369[M+H]+。
实施例15：[4,6-二氨基-2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]-嘧啶-5-基]氨基甲酸甲酯(Vericiguat)
室温，反应瓶内投入2-[5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,5,6-三胺(0.5g，1.36mmol)和THF(6mL)，将氯甲酸甲酯(0.14g，1.43mmol)滴入，25-30℃下搅拌15h。加入三乙胺(0.23g，2.21mmol)，升温至50℃继续搅拌1h。自然降至室温后抽滤，得到0.53g粗品。粗品分散于DMSO(1.4mL)和乙酸乙酯(2.3mL)，回流15min后，热滤。另乙酸乙酯(10mL)和异丙醇(2.5mL)加热至60-70℃，将滤液滴入，并继续搅拌1h后降至室温，再于冰水浴下搅拌1h后抽滤，乙酸乙酯洗，得到0.49g产品，收率84.9％。纯度：99.87％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.91(dd,1H),8.68(m,1H),7.99(s,1H),7.33-7.38(m,1H),7.11-7.24(m,3H),6.21(s,4H),5.79(s,2H),3.62(s,3H).MS(ESI)m/z:427[M+H]+。

Claims (12)

1.一种如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体，
其中，X为Cl、Br或I。
2.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述氰化反应中在惰性气体下进行；所述惰性气体可为氮气；
(2)所述氰化反应中，所述溶剂为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、环醚类溶剂和水中的一种或多种；可为亚砜类溶剂、烷酮类溶剂或环醚类溶剂-水的混合溶剂；所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜；所述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮；所述环醚类溶剂可为二氧六环；
(3)所述溶剂与如式5所示化合物的体积质量比为5-25ml/g，例如7.5ml/g、8ml/g或20ml/g；
(4)所述氰化反应中，所述氰化试剂为CuCN和/或亚铁氰化钾；
(5)所述氰化试剂与如式5所示化合物的摩尔比为(0.4-1.4):1，例如0.5:1、1.1:1或1.29:1；
进一步地，当所述氰化试剂为亚铁氰化钾时，所述反应在碱、钯催化剂和配体存在下进行；其中，所述的碱为碱金属酸盐，优选为乙酸钾；所述的碱与所述氰化试剂的摩尔比为(0.1-2):1，例如0.25:1；所述钯催化剂为tBuXPhos Pd G3；所述钯催化剂与所述氰化试剂的摩尔比为(0.01-0.25):1，例如0.08:1；所述钯催化剂与所述配体的摩尔比为(0.5-3):1，例如1:1；所述配体为tBuXPhos；所述配体与所述氰化试剂的摩尔比为(0.05-0.5):1，例如0.16:1；
(6)所述氰化反应中，反应的温度为80-160℃，优选为80-85℃或150℃；
(7)所述氰化反应中，所述反应时间为1-10h，优选3-9h，例如3.5h、5h或9h；
(8)所述氰化反应中还包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件为：冷却、调pH、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶即可。
3.如权利要求1所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式5’所示化合物的制备方法，当X为Cl或Br时，其包括以下步骤：
在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
其中X为Cl或Br。
4.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式5’所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述卤化反应中，所述有机溶剂为砜类溶剂、烷酮类溶剂和酰胺类溶剂中的一种或多种，优选为砜类溶剂；所述砜类溶剂优选为环丁砜和/或二甲基亚砜；所述烷酮类溶剂优选为N-甲基吡咯烷酮；所述酰胺类溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺；
(2)所述有机溶剂与如式4所示化合物的体积质量比为9-10ml/g，例如9.71ml/g或9.95ml/g；
(3)所述卤化反应中，所述三卤氧磷为三氯氧磷或三溴氧磷；
(4)所述卤化反应中，所述三卤氧磷与如式4所示化合物的摩尔比为(1-3):1，优选为(1-1.3):1，例如1.3:1；
(5)所述卤化反应中，所述反应温为25-180℃，优选为100-130℃，例如130℃；
(6)所述卤化反应中，所述反应时间为1-5h，优选3-5h，例如3.5h或5h；
(7)所述卤化反应中还包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件为：冷却、淬灭、调pH、萃取、洗涤、干燥、浓缩和重结晶即可；
进一步地，所述的冷却为反应液降至室温；所述的淬灭为水淬灭反应；所述的调pH为用碳酸钠或碳酸钾固体调pH至8～9；所述的萃取为使用溶剂，例如二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯进行萃取；所述的洗涤为使用所述的溶剂，例如水和饱和盐水进行洗涤；所述的干燥为使用无水硫酸钠干燥；所述的浓缩为减压浓缩；所述的重结晶为用乙酸乙酯/石油醚进行重结晶。
5.如权利要求3所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式4所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在碱的作用下，在溶剂中，将如式3所示化合物与如式7所示化合物进行如下取代反应，得到如式4所示化合物；
其中X为Cl或Br。
6.如权利要求5所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式4所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述取代反应中，所述的溶剂为有机溶剂和/或水，优选水；
所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述醚类溶剂可为C1-C6的醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃；所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂，例如甲醇和/或乙醇；所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜；所述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮；所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺；所述腈类溶剂可为乙腈；所述有机溶剂优选二甲基亚砜或乙腈；
(2)所述取代反应中，所述溶剂与如式3所示化合物的体积质量比为4-8ml/g，例如5ml/g、5.88ml/g或7.2ml/g；
(3)所述取代反应中，所述碱为有机碱和/或无机碱；所述无机碱可为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钾和氢化钠中的一种或几种；所述有机碱可为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；所述碱优选为氢氧化钠；
(4)所述取代反应中，所述碱与如式3所示化合物的摩尔比为(1-5):1，优选(1-1.5):1，例如1.1:1，1.19:1或1.2:1；
(5)所述取代反应中，所述如式7所示化合物与如式3所示化合物的摩尔比为(1-3):1，优选为(1-1.5):1，例如1.19:1或1.2:1；
(6)所述取代反应中，所述反应的温度为0-30℃，优选为10-30℃；
(7)所述取代反应中，所述反应时间为4-8h，优选5-6h，例如5h，6h或10h；
(8)所述取代反应中还包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件为：淬灭、过滤、洗涤、干燥和重结晶即可；
进一步地，所述的淬灭为将反应液滴入水淬灭反应；所述的过滤为抽滤；所述的洗涤为使用所述的溶剂，例如水进行洗涤；所述的重结晶为用乙酸乙酯/正庚烷进行重结晶。
7.如权利要求5所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，其还包括如式3所示化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，将如式2所示化合物与水合肼进行如下成环反应得到如式3所示化合物；
8.如权利要求7所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法，其特征在于，所述的如式3所示化合物的制备方法满足以下条件中的一个或多个：
(1)所述成环反应中，所述溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂可为醚类溶剂、醇类溶剂、亚砜类溶剂、烷酮类溶剂、酰胺类溶剂和腈类溶剂中的一种或多种；所述醚类溶剂可为C1-C6的醚类溶剂，例如甲基叔丁基醚和/或四氢呋喃；所述醇类溶剂可为C1-C6的醇类溶剂，例如甲醇和/或正戊醇；所述亚砜类溶剂可为二甲基亚砜；述烷酮类溶剂可为N-甲基吡咯烷酮；所述酰胺类溶剂可为N,N-二甲基甲酰胺；所述腈类溶剂可为乙腈；所述有机溶剂优选为乙腈和/或正戊醇；
(2)所述成环反应中，所述有机溶剂与如式2所示化合物的体积质量比为3-12ml/g，例如5ml/g、9.64ml/g或10.19ml/g；
(3)所述成环反应中，所述水合肼为85％的水合肼；
(4)所述成环反应中，所述水合肼与如式2所示化合物的摩尔比为(2-15):1，例如：3.01:1或12.05:1；
(5)所述成环反应中，所述反应的温度为0-150℃，优选为80-140℃；
(6)所述成环反应中，所述反应时间为10-25h，例如13h、18h或21h；
(7)所述成环反应中，还包括后处理的操作，所述后处理的方法和条件为：冷却、过滤、洗涤、干燥即可或冷却、淬灭、萃取、洗涤、干燥、浓缩、纯化即可；
进一步地，所述的冷却为反应液降至室温；所述的过滤为抽滤；所述的洗涤为使用所述的溶剂，例如水进行洗涤；
或，所述的淬灭为水淬灭反应；所述的萃取为使用溶剂，例如二氯甲烷进行萃取；所述的洗涤为使用所述的溶剂，例如水和饱和盐水进行洗涤；所述的纯化为于乙醇中打浆。
9.一种如式I所示的维利西呱的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：
步骤1：在溶剂中，将如式5所示化合物与氰化试剂进行如下氰化反应得到如式6所示的维利西呱中间体；
步骤2：在碱存在下，将如式6所示的维利西呱中间体与甲醇进行反应，得到混合物；将所述的混合物和NH4Cl在溶剂中进行如下Pinner反应得到如式8所示的维利西呱中间体；
步骤3：在溶剂中，碱的存在下，将如式8所示的维利西呱中间体与[(E)-苯基二氮烯基]丙二腈发生环合反应，得到如式10所示的维利西呱中间体；
步骤4：溶剂中，催化剂条件下，如式10所示的维利西呱中间体进行如下还原反应，生成如式11所示的维利西呱中间体；
步骤5：溶剂中，如式11所示的维利西呱中间体与氯甲酸甲酯进行如下取代反应，生成如式I所示的维利西呱；
其中，步骤1中，所述的如式6所示的维利西呱中间体的制备方法均同权利要求1-8中任一项所述。
10.一种如式5’所示化合物：
其中X为Cl或Br。
11.一种如式5’所示化合物的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：在有机溶剂中，将如式4所示化合物与三卤氧磷进行如下卤化反应得到如式5’所示化合物，即可；
其中X为Cl或Br；
所述的卤化反应的条件和操作如权利要求3或权利要求4所述。
12.一种如式5’所示化合物在制备维利西呱中间体或如式I所示的维利西呱中的应用，所述的维利西呱中间体为如下式6、8、10或11所示的化合物：
其中X为Cl或Br；
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