CN117945992A - 一种氟吡草胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及农药合成领域，具体是一种氟吡草胺的制备方法。与现有技术相比，本发明的合成路线避免了6‑氯吡啶‑2‑羧酸与氯化亚砜反应后续蒸馏溶剂和未反应完的多余的氯化亚砜工序时，将会把部分产品随着溶剂蒸馏出来，造成光气化反应产品收率较低，使用氯化亚砜的含硫尾气较难处理，采用光气进行光气化反应结束后，只需将体系中光气用氮气吹扫置换干净即可进行下一步工序，而不需要进行溶剂的蒸馏，减少溶剂用量及成本，且产品收率高，最终产品氟吡草胺晶状好。实验表明，本发明以6‑氯吡啶‑2‑羧酸为反应原料进行光气化反应，通过较高的反应温度和较慢的光气流速，实现了产品氟吡草胺95.5％的收率，并且所得产品氟吡草胺的晶状好。
Description
技术领域
本发明涉及农药合成领域，具体是一种氟吡草胺的制备方法。
背景技术
氟吡草胺(Flucloprid)又名氟吡酰草胺，是一种吡啶酰胺结构化合物，它是一种最早由BASFSE(巴斯夫公司)开发研制的除草剂。该药物对多种一年生禾本科杂草和阔叶杂草包括拉拉藤、野生堇菜、大穗麦娘等以及稗草等禾本科杂草都有较好的抑制和防除功效。
施药后得作用机理是：氟吡草胺可以抑制类胡萝卜素的合成，通过抑制杂草体内八氢番茄红素去饱和酶的活性，致使杂草植物细胞叶绿素被破坏及细胞破裂，最终导致杂草植物死亡。氟吡草胺因为其除草性能高、作用时间长、对农作物毒副作用小、适用作物种类多等优点，自2002年上市以来就一直保持较好的销售额，市场应用和发展前景较为广阔。
氟吡草胺的合成方法有多种，其过程相对比较简单，反应条件较为温和，而且合成原料试剂易得。具有工业化前景的合成路线主要有两种，方法一：是以2-氯-6-三氯甲基吡啶为起始原料，经水解后得到2-氯-6-羧基吡啶，然后进行酰氯化反应生成6-氯-2-吡啶碳酰氯，再与对氟苯胺反应生成4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，最后和间三氟甲基苯酚反应合成氟吡草胺。合成路线如下：
方法二：是以2-氯-6-羧基吡啶为起始原料，先与间三氟甲基苯酚反应生成醚化物，醚化物酰氯化后，再与对氟苯胺反应生成氟吡草胺。合成路线如下：
综上所述，两种工艺都是经过三步来合成氟吡草胺，只是反应顺序稍作改变，现有工艺操作繁琐、产品质量较低、收率低、同时产生大量三废。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种氟吡草胺的制备方法，本发明提供的制备方法不仅工艺简单三废少、操作条件容易控制，而且产品收率高，最终产品氟吡草胺晶状好。
本发明提供了一种氟吡草胺的制备方法，包括以下步骤：
S1)在催化剂的作用下，将6-氯吡啶-2-羧酸和光气进行光气化反应，得到6-氯-2-吡啶碳酰氯；
S2)将对氟苯胺和步骤S1)所述6-氯-2-吡啶碳酰氯进行缩合反应，得4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺；
S3)将间三氟甲基苯酚、碱式盐和步骤S2)所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺进行醚化反应，得到氟吡草胺。
本申请发明人创造性地发现，以6-氯吡啶-2-羧酸为反应原料和光气进行光气化反应，工艺简单操作条件容易控制，能够减少溶剂用量，三废少，而且产品收率高，最终产品氟吡草胺晶状好。
本发明首先在催化剂的作用下，将6-氯吡啶-2-羧酸和光气进行光气化反应，得到6-氯-2-吡啶碳酰氯。具体而言，在催化剂的作用下，将6-氯吡啶-2-羧酸和光气在有机溶剂中进行光气化反应，得到6-氯-2-吡啶碳酰氯。更具体而言，将6-氯吡啶-2-羧酸、催化剂和有机溶剂加热混合后，向其中通入光气进行光气化反应，得到6-氯-2-吡啶碳酰氯。本发明所述有机溶剂选自二甲苯、甲苯、DMF、DMSO中的至少一种。本发明所述加热混合的温度为40～90℃。在本发明的某些实施例中，所述加热混合的温度为40～60℃，或者60～80℃，或者70～90℃。
本发明以6-氯吡啶-2-羧酸为反应原料进行光气化反应时，采用较高的温度和较慢的光气流速有利于实现高的反应收率和较好的晶状。本发明所述光气化反应的温度为105～110℃；所述光气化反应的时间为3～6h。本发明所述光气的流量为50～200mL/min。在本发明的某些实施例中，所述光气的流量为50～100mL/min，或者100～150mL/min，或者150～200mL/min。
本发明所述光气的用量为所述6-氯吡啶-2-羧酸用量的1～6倍。本发明所述有机溶剂的质量用量为所述6-氯吡啶-2-羧酸质量用量的2～8倍。本发明进行所述光气化反应要在催化剂的作用下进行，所述催化剂选自二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DIEA、三乙胺中的至少一种。本发明所述催化剂的质量用量为所述6-氯吡啶-2-羧酸质量的2‰～6‰。
本发明在进行光气化反应后，还包括向体系中通入保护气体以赶走体系中残留的光气和氯化氢气体；本发明对所述保护气体无特殊限定，可以选自氮气、氦气、氖气或氙气中的至少一种。本发明对所赶走的体系中残留的光气和氯化氢气体采用液碱溶液进行吸收；本发明对所述液碱无特殊限定，为本领域技术人员熟知的能用于吸收光气和氯化氢气体的液碱。
本发明得到6-氯-2-吡啶碳酰氯后，将对氟苯胺和所述6-氯-2-吡啶碳酰氯进行缩合反应，得4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺。具体而言，本发明是向所述6-氯-2-吡啶碳酰氯中滴加对氟苯胺进行缩合反应。更具体而言，本发明所述缩合反应在有机溶剂中进行。在本发明的某些实施例中，本发明将对氟苯胺和有机溶剂的混合溶液滴加到所述6-氯-2-吡啶碳酰氯进行缩合反应。本发明所述有机溶剂和上述一样，不再赘述。在本发明的某些实施例中，所述对氟苯胺和所述有机溶剂的质量比为1：(1～2.2)。本发明所述缩合反应的温度为5～20℃；所述滴加的时间为0.5～1h。本发明所述对氟苯胺的摩尔质量是所述6-氯-2-吡啶碳酰氯的摩尔质量的1～1.5倍。
本发明在将对氟苯胺和所述6-氯-2-吡啶碳酰氯进行所述缩合反应后，还包括将缩合反应所得产物的pH调节为8～10。具体而言，采用液碱溶液调节所述缩合反应所得产物的pH为8～10；所述液碱的质量分数为5％～30％。调pH的作用主要有：第一，防止第一步有残留的光气溶解在体系中，加液碱中和；第二，将第一步未反应完的原料在这里以盐的形式存在于水相中；第三，防止下一步反应时消耗碱性环境；第四，加液碱后水相和有机相便于分离和提纯。
本发明进行上述缩合反应后，还包括对缩合反应后得到的产物进行降温、过滤，过滤得到的固体进行干燥，得到4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺；滤液分层，有机相可在下一步醚化反应中循环套用。在本发明的某些实施例中，所述有机相为二甲苯，其回收蒸馏温度为80～140℃。
本发明得到4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺后，将间三氟甲基苯酚、碱式盐和所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺进行醚化反应，得到氟吡草胺。具体而言，本发明将间三氟甲基苯酚、碱式盐和所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺在有机溶剂中进行醚化反应，得到氟吡草胺。更具体而言，本发明将有机溶剂、碱式盐和所述4-氟苯基-6-氯吡啶混合后，向其中滴加间三氟甲基苯酚进行醚化反应。本发明所述醚化反应的温度为140～160℃；所述醚化反应的时间为4～6h。本发明所述有机溶剂和上述一样，不再赘述。本发明所述有机溶剂的质量是所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺的质量的1.5～4.5倍。本发明所述碱式盐的摩尔质量是所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺的摩尔质量的1～1.5倍。本发明所述间三氟甲基苯酚的摩尔质量是所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺的摩尔质量的1～1.2倍。本发明所述碱式盐选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠或氢氧化钾中的至少一种。本发明在进行醚化反应时，必须要以碱式盐和间三氟甲基苯酚的组合与本发明所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺进行醚化反应，才能实现最终产物氟吡草胺的高收率。
本发明提供了一种氟吡草胺的制备方法。与现有技术相比，本发明的合成路线避免了6-氯吡啶-2-羧酸与氯化亚砜反应后续蒸馏溶剂和未反应完的多余的氯化亚砜工序时，将会把部分产品随着溶剂蒸馏出来，造成光气化反应产品收率较低，使用氯化亚砜的含硫尾气较难处理，采用光气进行光气化反应结束后，只需将体系中光气用氮气吹扫置换干净即可进行下一步工序，而不需要进行溶剂的蒸馏，减少溶剂用量及成本，且产品收率高，最终产品氟吡草胺呈细小颗粒或针状结构，表明其晶状好。实验表明，本发明以6-氯吡啶-2-羧酸为反应原料进行光气化反应，通过较高的反应温度和较慢的光气流速，实现了产品氟吡草胺95.5％的收率，并且所得产品氟吡草胺的晶状好。
具体实施方式
本发明公开了一种氟吡草胺的制备方法。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
以下结合实施例对本发明进行进一步阐述：
实施例1
在500mL四口烧瓶中加入6-氯吡啶-2-羧酸25g、二甲苯100g及催化剂二甲基甲酰胺0.15g，搅拌升温至60℃，打开光气钢瓶减压阀，以100mL/min的流量将光气通入四口烧瓶中，刚开始通气流量较慢，温升较快，体系固体慢慢溶解，随着反应的进行温度上升不明显，逐渐开大光气流量，整个反应温度保持在105℃左右，反应结束，另一瓶口通入氮气赶走反应瓶内残留的光气，反应液降温待用。
在上述反应液中慢慢滴加17.8g对氟苯胺和14.5g二甲苯的混合溶液，反应温度控制在20℃左右，滴毕保温，反应结束后，滴加液碱调pH至9，降温、过滤、烘干得产品4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，滤液分层，有机相二甲苯可在下一步醚化反应中循环套用。
将上所述的产品加到500mL四口烧瓶中，加入二甲苯140g和碳酸钾22.1g，然后滴加间三氟甲基苯酚25.8g，反应控制在145℃，回流保温，反应结束降温加水，搅拌、过滤、烘干得产品氟吡草胺55.4g，含量98.6wt％，收率92.9％，晶状基本呈细粉末针状的白色晶体，表明所生成的产品的晶状好。滤液分层，有机相二甲苯循环套用。
实施例2
在500mL四口烧瓶中加入6-氯吡啶-2-羧酸25g、二甲苯100g及催化剂二甲基甲酰胺0.15g，搅拌升温至60℃，打开光气钢瓶减压阀，以150mL/min的流量将光气通入四口烧瓶中，刚开始通气流量较慢，温升较快，体系固体慢慢溶解，随着反应的进行温度上升不明显，逐渐开大光气流量，整个反应温度保持在105℃左右，反应结束，另一瓶口通入氮气赶走反应瓶内残留的光气，反应液降温待用。
在上述反应液中慢慢滴加17.8g的对氟苯胺和14.5g的二甲苯的混合溶液，反应温度控制在20℃左右，滴毕保温，反应结束后，滴加液碱调pH至9，降温、过滤、烘干得产品4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，滤液分层，有机相二甲苯可在下一步醚化反应中循环套用。
将上所述的产品加到500mL四口烧瓶中，加入二甲苯145g和碳酸钾22.1g，然后滴加间三氟甲基苯酚25.8g，反应控制在145℃左右，回流保温，反应结束降温加水，搅拌、过滤、烘干得产品氟吡草胺56.7g，含量99.5wt％，收率95.1％，晶状基本呈细小颗粒粉末的白色晶体，表明所生成的产品的晶状好。滤液分层，有机相二甲苯循环套用。
实施例3
在500mL四口烧瓶中加入6-氯吡啶-2-羧酸25g、二甲苯100g及催化剂二甲基甲酰胺0.15g，搅拌升温至60℃，打开光气钢瓶减压阀，以180mL/min的流量将光气通入四口烧瓶中，刚开始通气流量较慢，温升较快，体系固体慢慢溶解，随着反应的进行温度上升不明显，逐渐开大光气流量，整个反应温度保持在110℃左右，反应结束，另一瓶口通入氮气赶走反应瓶内残留的光气，反应液降温待用。
在上述反应液中慢慢滴加18.0g的对氟苯胺和15.5g的二甲苯的混合溶液，反应温度控制在20℃左右，滴毕保温，反应结束后，滴加液碱调pH至9，降温、过滤、烘干得产品4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，滤液分层，有机相二甲苯可在下一步醚化反应中循环套用。
将上所述的产品加到500mL四口烧瓶中，加入二甲苯150g和碳酸钾22.1g，然后滴加间三氟甲基苯酚26.2g，反应控制在145℃左右，回流保温，反应结束降温加水，搅拌、过滤、烘干得产品氟吡草胺56.9g，含量99.5wt％，收率95.5％，晶状整体上呈颗粒状的白色晶体，表明所生成的产品的晶状好。滤液分层，有机相二甲苯循环套用。
对比例1
在500mL四口烧瓶中加入6-氯吡啶-2-羧酸25g、二甲苯100g及催化剂二甲基甲酰胺0.15g，搅拌升温至40℃，打开光气钢瓶减压阀，以80mL/min的流量将光气通入四口烧瓶中，刚开始通气流量较慢，温升较快，体系固体慢慢溶解，随着反应的进行温度上升不明显，逐渐开大光气流量，整个反应温度保持在80℃左右，反应结束，另一瓶口通入氮气赶走反应瓶内残留的光气，反应液降温待用。
在上述反应液中慢慢滴加17.4g的对氟苯胺和8.5g二甲苯的混合溶液，反应温度控制在20℃左右，滴毕保温，反应结束后，滴加液碱调pH至9，降温、过滤、烘干得产品4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，滤液分层，有机相二甲苯可在下一步醚化反应中循环套用。
将上所述的产品加到500mL四口烧瓶中，加入二甲苯100g和碳酸钾23.5g，然后滴加间三氟甲基苯酚25.2g，反应控制在140℃，回流保温，反应结束降温加水，搅拌、过滤、烘干得产品氟吡草胺38.5g，含量97.5wt％，收率64.6％。滤液分层，有机相二甲苯循环套用。
对比例2
在500mL四口烧瓶中加入6-氯吡啶-2-羧酸25g、二甲苯100g及催化剂二甲基甲酰胺0.15g，搅拌升温至60℃，打开光气钢瓶减压阀，以150mL/min的流量将光气通入四口烧瓶中，刚开始通气流量较慢，温升较快，体系固体慢慢溶解，随着反应的进行温度上升不明显，逐渐开大光气流量，整个反应温度保持在90℃左右，反应结束，另一瓶口通入氮气赶走反应瓶内残留的光气，反应液降温待用。
在上述反应液中慢慢滴加17.4g对氟苯胺和8.5g二甲苯的混合溶液，反应温度控制在20℃左右，滴毕保温，反应结束后，滴加液碱调pH至9，降温、过滤、烘干得产品4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺，滤液分层，有机相二甲苯可在下一步醚化反应中循环套用。
将上所述的产品加到500mL四口烧瓶中，加入二甲苯125g和碳酸钾23.5g，然后滴加间三氟甲基苯酚25.2g，反应控制在145℃，回流保温，反应结束降温加水，搅拌、过滤、烘干得产品氟吡草胺45.3g，含量98.1wt％，收率76％。滤液分层，有机相二甲苯循环套用。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟吡草胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1)在催化剂的作用下，将6-氯吡啶-2-羧酸和光气进行光气化反应，得到6-氯-2-吡啶碳酰氯；
S2)将对氟苯胺和步骤S1)所述6-氯-2-吡啶碳酰氯进行缩合反应，得到4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺；
S3)将间三氟甲基苯酚、碱式盐和步骤S2)所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺进行醚化反应，得到氟吡草胺。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中，所述光气化反应的温度为105～110℃；
所述光气化反应的时间为3～6h。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中，步骤S1)中，所述光气的流量为50～200mL/min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S1)中，所述光气的摩尔质量用量为所述6-氯吡啶-2-羧酸摩尔质量用量的1～6倍；
所述催化剂的质量用量为所述6-氯吡啶-2-羧酸质量的2‰～6‰。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2)具体为：向步骤S1)所述6-氯-2-吡啶碳酰氯中滴加对氟苯胺进行缩合反应；
所述缩合反应的温度为5～20℃；所述滴加的时间为0.5～1h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2)中，所述对氟苯胺的摩尔质量是所述6-氯-2-吡啶碳酰氯的摩尔质量的1～1.5倍。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S2)中，进行所述缩合反应后还包括将反应所得产物的pH调节为8～10。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3)中，所述碱式盐选自碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠或氢氧化钾中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3)中，所述碱式盐的摩尔质量是所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺的摩尔质量的1～1.5倍；
所述间三氟甲基苯酚的摩尔质量是所述4-氟苯基-6-氯吡啶甲酰胺的摩尔质量的1～1.2倍。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤S3)中，所述醚化反应的温度为140～160℃；所述醚化反应的时间为4～6h。
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