CN117924393A - 3′-巯基核苷类似物的单体及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及一种硫代核苷衍生物及其制备方法和一种硫代核苷的磷酰化单体及其制备方法。该硫代核苷的磷酰化单体的制备方法通过对具有胸腺嘧啶核苷酸母核结构或具有尿嘧啶核苷酸母核结构的核苷单体进行换头反应，得到了具有鸟嘌呤核苷酸母核结构或具有腺嘌呤核苷酸母核结构的核苷单体。本公开的方法具有步骤精简、反应条件温和、试剂成本低等优势。
Description
技术领域
本公开涉及有机化学领域，具体地，涉及硫代核苷衍生物及其制备方法和硫代核苷的磷酰化单体及其制备方法。
背景技术
核酸(RNA、DNA)是由核苷酸以3’-5’磷酸二酯键连接而成的大分子化合物，是构成生命的最基本的物质，在生物的遗传、变异、生长发育以及蛋白质合成等方面起重要作用，在疾病的发病过程中，核酸功能的改变是发病的重要因素，如恶性肿瘤、放射病、病毒的致病作用和遗传性疾病等都与核酸有关，所以核酸类药物对防治那些危害人类最大的几类疾病都有着重大的意义。
硫代核酸是指核酸链中磷酸二酯键基团中的氧原子被硫原子取代后的核酸。硫代核酸能够抵抗核酸酶，从而延长了核酸类药物在体内的作用时间。硫代核酸最常见的是指核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物。这种取代方式的硫代核酸中，磷酸二酯键基团是具有手性的，因此在药学应用上具有手性缺陷。
为了避免硫代核酸的手性缺陷，技术人员开发了核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。例如CN201310053524.2就提供了5′-S-(4，4′-二甲氧基三苯甲基)-2′-脱氧肌苷的合成与制备方法，这是一种核酸链中磷酸二酯键基团的5′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。本发明用于制备核酸链中磷酸二酯键基团的3′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物。
发明内容
本公开的目的是提供一种核酸链中磷酸二酯键基团的3′端中带单键的氧原子被硫原子取代的衍生物的制备方法，该制备方法反应步骤精简、反应条件温和且试剂成本较低。
为了实现上述目的，第一方面，本公开提供一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
Z-R2′ 式(8)；
其中，R3选自氢、C1-C3的烷基、氟或氯，优选为氢或甲基；R6选自氢、经保护的羟基、卤素、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基或叠氮基，优选为氢、叔丁基二甲基硅氧基、氟、甲氧基或2′-甲氧基乙氧基；Rx选自C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基；
X选自下式(x1)-式(x5)中的任意一种，优选为式(x1)-式(x3)中的任意一种：
式(8)中，Z选自下式(x’1)-式(x’2)及式(x3)-式(x5)中的任意一种：
其中，R5为Z的环外氨基的保护基团，R5优选为酰基基团，更优选为乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基或对叔丁基苯氧乙酰基；
R2’选自氢或戊糖基，优选为氢；
优选地，式(8)为N6-苯甲酰基腺嘌呤或N2-苯甲酰基鸟嘌呤。
第二方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷衍生物，该硫代核苷衍生物如式(4)所示；
其中，R6和X具有与上述相同的定义。
第三方面，本公开提供一种制备保护的硫代核苷衍生物的方法，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(4)所示的硫代核苷衍生物的步骤；以及
X选自式(x1)-式(x2)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在嘌呤基环外氨基保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在嘌呤基环外氨基保护反应条件下，依次与三甲基氯硅烷、能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物、氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触；并且将接触所得产物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6a)所示保护的硫代核苷衍生物；
或者，X选自式(x3)-式(x5)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6b)所示保护的硫代核苷衍生物；
其中，R1和R6具有与上述相同的定义；Xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；Xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
第四方面，本公开提供一种通过上述方法制备的保护的硫代核苷衍生物，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，
其中，R1和R6具有与上述相同的定义；Xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；Xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
第五方面，本公开提供一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物；并且在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；
其中，R1、R6、Xa和Xb具有与上述相同的定义。
第六方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷的磷酰化单体，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，
其中，R1、R6、Xa和Xb具有与上述相同的定义。
通过上述技术方案，本公开提供了合成3′-巯基-2′-脱氧核糖核苷类似物的单体及其合成方法，具体地，通过对具有胸腺嘧啶核苷酸母核结构的核苷单体和具有尿嘧啶核苷酸母核结构的核苷单体进行换头反应，得到了具有鸟嘌呤核苷酸母核结构的核苷单体和具有腺嘌呤核苷酸母核结构的核苷单体。本公开构思独特，避免了先合成硫代戊糖基，后引入碱基的合成路线中的多个步骤以及手性副产物的产生及拆分过程，因此大大精简了合成步骤并降低了溶剂使用量，具有步骤精简、试剂成本低的优势；并且反应条件中不涉及高温高压以及长时间回流等条件，因此还具有反应条件温和的优点。
本公开的硫代核苷衍生物、保护的硫代核苷衍生物以及保护的硫代核苷的磷酰化单体可以用于制备硫代核酸，该硫代核酸的核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代，该硫代核酸可以避免核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物在药学应用上存在的手性缺陷。
本公开的其他特征和优点将在随后的具体实施方式部分予以详细说明。
附图说明
附图是用来提供对本公开的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本公开，但并不构成对本公开的限制。在附图中：
图1是5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-2’-脱氧-3’-硫代腺苷亚磷酰亚胺单体的制备合成路线图。
图2是5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-2’-脱氧-3’-硫代鸟苷亚磷酰亚胺单体的制备合成路线图。
图3是5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷的制备合成路线图。
具体实施方式
以下结合附图对本公开的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本公开，并不用于限制本公开。
第一方面，本公开提供一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
Z-R2′式 (8)；
其中，R3选自氢、C1-C3的烷基、氟或氯，优选为氢或甲基；R6选自氢、经保护的羟基、卤素、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基或叠氮基，优选为氢、叔丁基二甲基硅氧基、氟、甲氧基或2′-甲氧基乙氧基(即，-O-甲氧基乙基，MOE)；Rx选自C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基；
X选自下式(x1)-式(x5)中的任意一种，优选为式(x1)-式(x3)中的任意一种：
式(8)中，Z选自下式(x’1)-式(x’2)及(x3)-式(x5)中的任意一种：
其中，R5为Z的环外氨基的保护基团，R5优选为酰基基团，更优选为乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基或对叔丁基苯氧乙酰基；
R2’选自氢或戊糖基，优选为氢；
优选地，式(8)为N6-苯甲酰基腺嘌呤或N2-苯甲酰基鸟嘌呤。
可选地，所述换头反应条件可以包括：温度为40℃至180℃，优选为100℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时，更优选为1-10小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，换头反应溶剂的用量可以为1-100mL，优选为2-20mL；式(3)所示的化合物与换头反应催化剂的摩尔比为1∶(0.01-2)，优选为1∶(0.01-1)；所述换头反应催化剂与所述能够用于换头反应的有机碱的摩尔比为1∶(1-30)，优选为1∶(1-5)；式(3)所示化合物与式(8)所示的换头反应试剂的摩尔比为1∶(0.3-20)，优选为1∶(0.5-3)，更优选为1∶(1-3)；所述换头反应溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为二甲苯，在不分离该换头反应溶剂的条件下，二甲苯可作为水解反应溶剂直接参与水解反应；所述催化剂为溴化汞；所述能够用于换头反应的有机碱选自二甲胺、二乙胺和叔丁胺中的至少一种。
可选地，所述水解反应条件包括：温度为-10℃至150℃，优选为50℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，水解反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(3)所示化合物与所述能够用于水解反应的碱性试剂的摩尔比为1∶(0.01-20)，优选为1∶(0.1-10)。所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二甲苯、1，2-二氯乙烷和水中的至少一种，优选为二甲苯、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述能够用于水解反应的碱性试剂选自能够用于水解反应的有机碱和能够用于水解反应的无机碱中的至少一种；优选所述能够用于水解反应的有机碱为C1-C6的有机胺；更优选所述能够用于水解反应的有机碱为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种；最优选所述能够用于水解反应的有机碱为甲胺、乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种；优选所述能够用于水解反应的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢钠中的至少一种。
可选地，式(3)所示化合物的制备方法包括在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；所述酰化试剂为含有Rx基团的酰化试剂，其中Rx具有与上述相同的定义；
式(2)中，R3和R6具有与上述相同的定义。
可选地，所述酰化反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(2)所示的化合物，酰化反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(2)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(2-3)；式(2)所示化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶(2-5)，优选为1∶(2-3)。所述酰化反应溶剂为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺；所述酰化试剂为能够用于酰化反应的酰氯化合物，所述能够用于酰化反应的酰氯化合物中酰基为C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基。
可选地，式(2)所示化合物的制备方法包括在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触：
式(1)中，R1选自三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4，4′-二甲氧基三苯基甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，优选为4，4′-二甲氧基三苯基甲基；R3和R6具有与上述相同的定义。
可选地，所述5’位脱保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(1)所示的化合物，5’位脱保护反应溶剂用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.01-10)，优选为1∶(0.1-2)。所述5’位脱保护反应溶剂选自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈；所述5’位脱保护反应试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种；优选所述有机酸选自二氯乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、酒石酸、棕榈酸、二氟乙酸和三氟乙酸中的至少一种，更优选所述有机酸为二氯乙酸或三氯乙酸；优选所述无机酸为盐酸。
可选地，式(1)所示的化合物可以通过专利申请CN201610700897.8权利要求10所述的方法制备，具体地，该方法包括：将式(p6)所示的硫代核苷中间体在第二水解反应溶剂存在下，在第二水解反应条件下，与能够用于第二水解反应的碱性试剂接触；
式(p6)中，R1、R3和R6具有如上相同的定义；R2选自C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基；
可选地，所述第二水解反应条件包括：温度为-20℃至70℃，时间为0.5-100小时；相对于1g的式(p6)所示化合物，所述第二水解反应溶剂的用量为0.5-100mL，式(p6)所示化合物与所述能够用于第二水解反应的碱性试剂的摩尔比为1∶(0.01-10)，优选为1∶(1-2)；所述第二水解反应溶剂选自C1-C6的醇和水中的至少一种；所述能够用于第二水解反应的碱性试剂包括能够用于第二水解反应的有机碱和/或能够用于第二水解反应的无机碱；优选所述能够用于第二水解反应的有机碱为C1-C6的胺；更优选所述能够用于第二水解反应的有机碱为甲胺、乙胺、叔丁胺和异丙胺中的至少一种；优选所述能够用于第二水解反应的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢钠中的至少一种。
可选地，式(p6)所示化合物的制备方法包括：在加成开环反应溶剂存在下，在加成开环反应条件下，使如式(p5)所示化合物与式(p8)所示的化合物接触；
式(p5)中，R1、R3和R6具有如上相同的定义；
式(p8)中，R′为氧或硫；R″为C1-C9的取代的或未取代的烷基或C6-C10的取代的或未取代的芳香基；优选地，R″为甲基、异丙基或苯基；R″′为H、Na、K、Li、C1-C10的取代的或未取代的烷基或C6-C10的取代的或未取代的芳香基。
可选地，所述加成开环反应条件包括：温度为70-120℃，时间为0.2-100小时；相对于1g的式(p5)所示化合物，所述加成开环反应溶剂的用量为1-100mL，式(p5)所示化合物与式(p8)所示的化合物的摩尔比为1∶(0.5-10)，优选为1∶(0.8-2)；所述加成开环反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺和/或二甲基亚砜；式(p8)所示的所述化合物选自硫代苯甲酸钠、硫代苯甲酸、硫代乙酸钠、硫代乙酸钾和硫代异丁酸中的至少一种。
可选地，式(p5)所示化合物的制备方法包括：在质子性溶剂的存在下，在环合反应条件下，将式(p4)所示化合物与能够用于环合反应的碱性试剂接触，使式(p4)所示化合物发生环合反应；
式(p4)中，R1、R3和R6具有如上相同的定义；R4选自甲基磺酰基、三氟甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、酯基或卤素。
可选地，所述环合反应条件包括使式(p4)所示化合物与质子性溶剂及能够用于环合反应的碱性试剂回流。
可选地，所述环合反应条件包括：温度为50-120℃，时间为0.5-100小时；相对于1克的式(p4)所示化合物，所述质子性溶剂的用量为2-150mL；相对于1摩尔的式(p4)所示化合物，所述能够用于环合反应的碱性试剂的用量为0.01-20摩尔，优选0.1-10摩尔；所述质子性溶剂选自水、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述能够用于环合反应的碱性试剂选自三乙胺、二乙胺、二异丙基乙胺、甲胺、乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种。
可选地，式(p4)所示化合物的制备方法包括：在3’位取代反应溶剂和3’位取代反应缚酸剂存在下，以及在3’位取代反应条件下，将式(p3)所示的化合物与3’位取代反应试剂接触；
式(p3)中，R1、R3和R6具有如上相同的定义。
可选地，所述3’位取代反应条件包括：温度为-20℃至60℃，时间为0.5-100小时；相对于1克的式(p3)所示化合物，所述3’位取代反应溶剂的用量为1-100mL；式(p3)所示化合物与所述3’位取代反应缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；式(p3)所示化合物与所述3’位取代反应试剂的摩尔比为1∶(1-4)，优选为1∶(1-2)；所述3’位取代反应溶剂选自吡啶、1，4-二氢吡啶、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种；所述3’位取代反应缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶。此时，吡啶既作为3’位取代反应溶剂，又作为缚酸剂，相对于1g的式(p3)所示化合物，作为3’位取代反应溶剂这部分吡啶的用量为1-100mL，式(p3)所示化合物与作为缚酸剂的这部分吡啶的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；所述3’位取代反应试剂选自甲基磺酰氯、苯磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三氟甲磺酰氯、N-溴代琥珀酰亚胺、碘甲烷和苯甲酸甲酯中的至少一种。
可选地，式(p3)所示化合物的制备方法包括：在5’位取代反应溶剂及缚酸剂的存在下，在5’位取代反应条件下，将式(p2)所示的化合物与5’位取代反应试剂接触；
可选地，所述5’位取代反应条件包括：温度为-20℃至60℃，时间为0.5-100小时；相对于1g的式(p2)所示化合物，所述5’位取代反应溶剂的用量为1-100mL；式(p2)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；式(p2)所示化合物与所述5’位取代反应试剂的摩尔比为1∶(1-4)，优选为1∶(1-2)；所述5’位取代反应溶剂选自吡啶、1，4-二氢吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶；此时，吡啶既作为5’位取代反应溶剂，又作为缚酸剂，相对于1g的式(p2)所示化合物，作为5’位取代反应溶剂这部分吡啶的用量为1-100mL，式(p2)所示化合物与作为缚酸剂的这部分吡啶的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；所述5’位取代反应试剂选自4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4，-甲氧基三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、4，4′，4″-三甲氧基三苯基氯甲烷、苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯、乙酰氯、异丁酰氯、苯氧乙酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷和叔丁基二苯基氯硅烷中的至少一种。
第二方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷衍生物，该硫代核苷衍生物如式(4)所示；
其中，R6和X具有与上述相同的定义。
本公开的硫代核苷衍生物可以用于制备硫代核酸，该硫代核酸的核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代。
第三方面，本公开提供一种制备保护的硫代核苷衍生物的方法，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(4)所示的硫代核苷衍生物的步骤；以及
X选自式(x1)-式(x2)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在嘌呤基环外氨基保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在嘌呤基环外氨基保护反应条件下，依次与三甲基氯硅烷、能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物、氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触；并且将接触所得产物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6a)所示保护的硫代核苷衍生物；
或者，X选自式(x3)-式(x5)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6b)所示保护的硫代核苷衍生物；
其中，R1和R6具有与上述相同的定义；Xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；Xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
可选地，所述嘌呤基环外氨基保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；式(4)所示的硫代核苷衍生物与三甲基氯硅烷接触的时间为10分钟-24小时，优选0.5-8小时；与能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；与氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，嘌呤基环外氨基保护反应溶剂的用量为1-100mL，优选为1-20mL；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(3-5)；式(4)所示的硫代核苷衍生物与三甲基氯硅烷、所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物之间的摩尔比为1∶(2-10)∶(1-4)，优选为1∶(2-4)∶(1-2)；所述氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱将嘌呤基环外氨基保护反应的pH值调节至8.0-10.0，优选为9.0；所述嘌呤基环外氨基保护反应溶剂为吡啶、1，4-二氢吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶；此时，吡啶既作为嘌呤基环外氨基保护反应溶剂，又作为缚酸剂，相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，作为嘌呤基环外氨基保护反应溶剂这部分吡啶的用量为1-100mL，优选为1-20mL，式(4)所示的硫代核苷衍生物与作为缚酸剂的这部分吡啶的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(3-5)；所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物选自乙酰氯、苯甲酰氯、异丁酰氯和对叔丁基苯氧乙酰氯中的至少一种；所述氨水的浓度为22-30质量％，优选为25-28质量％；所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱为C1-C6的有机胺，优选为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种，更优选为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和叔丁胺中的至少一种。
可选地，所述5’位保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，5’位保护反应溶剂的用量为0.5-100mL，优选为1-20mL；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述5’位保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.5-4)，优选为1∶(0.5-2)。所述5’位保护反应溶剂选自吡啶、1，4-二氢吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶；此时，吡啶既作为5’位保护反应反应溶剂，又作为缚酸剂，相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，作为5’位保护反应反应溶剂这部分吡啶的用量为0.5-100mL，优选为1-20mL，式(4)所示的硫代核苷衍生物与作为缚酸剂的这部分吡啶的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；所述5’位保护反应试剂选自4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、4，4′，4″-三甲氧基三苯基氯甲烷、苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯、乙酰氯、异丁酰氯、苯氧乙酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷中的至少一种，优选为4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。
第四方面，本公开提供一种通过上述方法制备的保护的硫代核苷衍生物，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，
其中，R1和R6具有与上述相同的定义；Xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种；Xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
本公开的保护的硫代核苷衍生物可以用于制备硫代核酸，该硫代核酸的核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代。
第五方面，本公开提供一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，该方法包括：根据上述的方法制备如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物；并且在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；
其中，R1、R6、Xa和Xb具有与上述相同的定义。
可选地，所述磷酰化反应条件包括：温度为0℃至60℃，优选为10℃至40℃；时间为0.1-100小时，优选为0.2-5小时；相对于1g的式(6a)或式(6b)所示化合物，磷酰化反应溶剂用量为1-100mL，优选为1-20mL；式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与所述磷酰化反应试剂和所述磷酰化反应催化剂的摩尔比为1∶(1-4)∶(0.01-5)，优选为1∶(1-2)∶(0.1-2)。所述磷酰化反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述磷酰化反应试剂为2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺或2-氰乙基N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺；所述磷酰化反应催化剂为咪唑、4，5-二氰基咪唑、N-甲基咪唑、三氮唑和四氮唑中的至少一种，优选为4，5-二氰基咪唑和/或四氮唑。
根据本公开特别优选的一种实施方式，本公开提供一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)所示，该方法包括如下步骤：
S1、在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触；以制备式(2)所示化合物；
S2、在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；以制备式(3)所示化合物；
S3、在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；以制备式(4)所示化合物；
S4、将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在嘌呤基环外氨基保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在嘌呤基环外氨基保护反应条件下，依次与三甲基氯硅烷、能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物、氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触；并且将接触所得产物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触；以制备式(6a)所示化合物；
S5、在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6a)所示的保护的硫代嘌呤核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；以制备式(7a)所示化合物。
根据本公开特别优选的一种实施方式，本公开提供一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7b)所示，该方法包括如下步骤：
S1、在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触；以制备式(2)所示化合物；
S2、在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；以制备式(3)所示化合物；
S3、在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；以制备式(4)所示化合物；
S4、将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在5’位保护反应条件下与5’位保护反应试剂接触；以制备式(6b)所示化合物；
S5、在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6b)所示的保护的硫代嘌呤核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；以制备式(7b)所示化合物。
第六方面，本公开提供一种通过上述方法制备的硫代核苷的磷酰化单体，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，
其中，R1、R6、Xa和Xb具有与上述相同的定义。
本公开的保护的硫代核苷的磷酰化单体可以用于制备硫代核酸，该硫代核酸的核酸链中磷酸二酯键基团中带单键的氧原子被硫原子取代。该硫代核酸可以避免核酸链中磷酸二酯键基团中带双键的氧原子被硫原子取代的衍生物在药学应用上存在的手性缺陷。
以下通过实施例进一步详细说明本公开。
制备实施例
5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷的合成，反应合成路线如图3所示：
(1)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2′-脱氧胸苷的合成
称取100gβ-胸腺嘧啶核苷(胸苷FW＝242.23，0.41mol)于5L的三口反应瓶中，加入1.5L吡啶，电动搅拌至溶解。冰水浴使体系温度降为10℃左右，加入4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMT-Cl，FW＝338.84，0.615mol)208.4g，保持温度为10℃左右，反应5小时。TLC检测，原料反应完全。再向其中加入1L的5质量％碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，减压旋蒸出吡啶溶剂至体系为粘稠状物质，向残余物中加入乙酸乙酯500ml，搅拌均匀，分液，收集有机相，有机相依次用200ml水、200ml 10％的氯化钠水溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干，得到粗产品5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2′-脱氧胸苷。柱层析(400g250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得白色泡沫状固体195.0g(FW＝544.61，0.36mol)，收率(收率为目标产物与(主)原料的物质的量之比，以下相同)：0.36mol/0.41mol＝87.8％。
该白色泡沫状固体的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.31(t，J＝7.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.0Hz，1H)，3.84(td，J＝6.9，5.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.73(d，J＝5.0Hz，1H)，3.61(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，2.57(dt，J＝13.2，7.0Hz，1H)，2.03(dt，J＝13.3，7.0Hz，1H)，1.76(d，J＝1.1Hz，3H).；上述核磁特征峰表明该白色泡沫状固体为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2′-脱氧胸苷。
(2)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-氧甲磺酰基-2′-脱氧胸苷的合成
称取100g 5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2′-脱氧胸苷于2L的三口反应瓶中，加入吡啶1L。将三口瓶放入低温冷却阱中，给反应体系降温。电动搅拌，当体系温度为-5℃时，用滴液漏斗向三口瓶中滴加入26g甲基磺酰氯(MS-Cl，FW＝114.55)，滴加过程中体系温度保持在-5℃～-2.5℃之间。滴加完成后，撤掉冷阱，室温搅拌2小时。TLC检测，原料反应完全，向三口瓶中加入约2L 5质量％的碳酸氢钠水溶液，搅拌30分钟，减压蒸出约1.5L溶剂。低温搅拌约30分钟，析出类白色固体粉末，抽滤，干燥后得到粗产品125g，纯度90.62％。柱层析(250g 250-300目硅胶，二氯甲烷洗脱)纯化，收集纯品，蒸干后得泡沫状物质110.0g(纯度99.34％)，收率为95.33％。
该泡沫状物质的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.26(t，J＝7.0Hz，1H)，5.36(q，J＝7.0Hz，1H)，4.52(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.16(s，3H)，2.65(dt，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.06(dt，J＝13.2，7.0Hz，1H)，1.76(d，J＝1.1Hz，3H).；上述核磁特征峰表明该泡沫状物质为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-氧甲磺酰基-2′-脱氧胸苷。
(3)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2，3′-酐-2′-脱氧胸苷的合成
称取108g 5′一氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-氧甲磺酰基-2′-脱氧胸苷于2L的单口反应瓶中，加入三乙胺100ml、乙醇1000ml。磁力搅拌、安装回流装置，加热回流。回流过程中体系逐渐变为透亮溶液。保持回流1小时。TLC检测，原料基本反应完全。停止加热，放冷。将反应液加入到1L的5质量％的碳酸氢钠水溶液中，析出大量的白色固体。抽滤，得滤饼，滤饼干燥得白色粉末状固体。称重87.5g(纯度近100％)，收率为95.80％。
该白色粉末状固体的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.50-7.42(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.25-6.11(m，2H)，4.24(dq，J＝27.7，6.9Hz，2H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，2.36(dt，J＝13.6，7.0Hz，1H)，2.16(d，J＝1.1Hz，3H)，1.91(dt，J＝13.5，7.0Hz，1H).；上述核磁特征峰表明该白色粉末状固体为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2，3′-酐-2′-脱氧胸苷。
(4)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷的合成
称取80g的5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-2，3′-酐-2′-脱氧胸苷于2L的三口瓶中，加入1000ml的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶解，向其中加入硫代苯甲酸钠25g，体系为酒红色的透亮溶液。电动搅拌，加热，保持内温为105℃2小时。TLC检测，当原料反应完毕后停止加热。减压蒸出溶剂DMF。柱层析(400g 250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集主产品段，得粉色的泡沫状物质58.0g(纯度98.31％)，收率：57.43％。
该粉色的泡沫状物质的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(ddt，J＝6.0，4.1，2.0Hz，3H)，7.72(ddt，J＝9.4，6.9，2.0Hz，1H)，7.58(t，J＝7.4Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.51(t，J＝7.0Hz，1H)，4.33(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.19(q，J＝7.0Hz，1H)，2.80(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.52(dt，J＝13.2，7.0Hz，1H)，1.76(d，J＝1.0Hz，3H).；上述核磁特征峰表明该白色粉末状固体为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷。
(5)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-巯基-2′-脱氧胸苷的合成
称取55g的5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷于1L的单口反应瓶中，加入甲醇300ml，叔丁胺17.24ml(12g)，室温磁力搅拌2小时，搅拌过程中体系逐渐溶解至酒红色透明溶液。TLC检测，原料反应完毕，减压旋蒸出溶剂，得粘稠的紫红色酱状物质，加入5质量％碳酸氢钠水溶液250ml，乙酸乙酯250ml搅拌溶解，静置分层，收集有机相，水相再加入150ml乙酸乙酯，搅拌20min，静置分层，收集橙黄色有机相，混合两次收集的有机相，水洗涤3次，每次100ml，所得有机相用无水硫酸钠干燥。旋蒸至干，柱层析(200g 250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得粉色的泡沫状产品38.0g，纯度98.7％，收率为81.92％。
该粉色的泡沫状产品的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.25(t，J＝6.9Hz，1H)，4.27(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.66-3.52(m，2H)，3.36(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.21(s，1H)，2.53(dt，J＝13.7，6.9Hz，1H)，2.19(dt，J＝13.5，7.0Hz，1H)，1.76(d，J＝1.0Hz，3H).；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ164.42，158.66，151.01，142.93，137.22，135.46，135.36，128.30，128.19，127.60，113.38，110.87，88.33，86.86，85.44，65.18，55.35，40.91，39.44，12.62.；上述核磁特征峰表明该粉色的泡沫状产品为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-巯基-2′-脱氧胸苷。
(6)3′-巯基-2′-脱氧胸苷的合成
在500ml的单口反应瓶中加入5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-3′-巯基-2′-脱氧胸苷100g，再向其中加入300ml的二氯甲烷至完全溶解，再加入二氯乙酸23g，此时体系为红色液体。保持室温搅拌1小时，TLC检测，原料基本反应完毕。向其中加入水100ml，充分搅拌后分液。收集上层水相，且水相用二氯甲烷20ml洗涤一次。所得水相置于-8℃的冰箱中静置2-3小时，有浅黄色固体析出。抽滤得固体，干燥称重32.1g。纯度为95.2％，收率：69.7％。
该固体的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(t，J＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.1Hz，1H)，6.25(t，J＝6.9Hz，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，1H)，3.60(ddd，J＝12.5，7.0，5.5Hz，1H)，3.38(ddd，J＝12.5，7.0，5.5Hz，1H)，2.88(q，J＝6.8Hz，1H)，2.86-2.74(m，1H)，2.41(s，1H)，2.20(dt，J＝13.4，6.8Hz，1H)，1.76(d，J＝1.0Hz，3H).；上述特征峰表明该固体为3′-巯基-2′-脱氧胸苷。
(7)5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷的合成
称取30g的3′-巯基-2′-脱氧胸苷于500ml的单口反应瓶中，向其中加入干燥后的乙二醇二甲醚溶剂150ml、三乙胺28.2g，室温搅拌下向其中滴加苯甲酰氯36g。滴加完毕后，室温搅拌2小时。TLC检测，原料反应完全。体系蒸干，得紫红色的残余物，向其中加入200ml的乙酸乙酯，100ml的水，搅拌均匀，分液，收集有机相，有机相依次用100ml的水、100ml的10％的氯化钠水溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干后得粗品，粗品柱层析(120g 250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集主产品段，蒸干后得黄色泡沫状物质40.6g。HPLC检测纯度为95.8％，计算收率为74.93％。
该黄色泡沫状物质的核磁特征峰包括：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.10-8.02(m，2H)，7.94(ddt，J＝6.0，4.1，2.4Hz，3H)，7.77-7.61(m，2H)，7.63-7.49(m，4H)，6.39(t，J＝7.0Hz，1H)，4.75(q，J＝7.0Hz，1H)，4.24(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝12.4，6.9Hz，1H)，3.46(q，J＝7.0Hz，1H)，2.93(dt，J＝13.6，6.9Hz，1H)，2.43(dt，J＝13.5，7.0Hz，1H)，1.76(d，J＝1.0Hz，3H).；上述核磁特征峰表明该黄色泡沫状物质为5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷。
使用2′-脱氧尿苷替换步骤(1)中的β-胸腺嘧啶核苷，采取相同的合成路线，即可获得5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧尿苷。
实施例1：反应合成路线如图1所示：5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-2′-脱氧-3′-硫代腺苷亚磷酰亚胺单体的制备；
(1)3′-巯基-2′-脱氧腺苷的制备
称取5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷12g、N6-苯甲酰基腺嘌呤6.8g、溴化汞0.2g，40质量％的二甲胺水溶液0.2ml，置于100ml的单口反应瓶中，再向其中加入50ml的二甲苯溶剂，加热搅拌回流5小时，回流过程中TLC检测，当反应平衡后，向其中加入10ml的叔丁胺，继续保持回流0.5小时。反应体系蒸干后，向其中加入30ml水，完全溶解后，用乙酸乙酯每次10ml洗涤两次，得水相，水相蒸干后，柱层析(40g 250-300目硅胶、二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)收集产品段，得目标产物，真空烘干后为2.1g，纯度为92.4％，收率为30.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.40(s，1H)，7.16(s，2H)，6.36(t，J＝7.0Hz，1H)，5.57(t，J＝5.5Hz，1H)，4.07(q，J＝7.0Hz，1H)，3.56(ddd，J＝12.6，7.0，5.5Hz，1H)，3.43(ddd，J＝12.5，7.0，5.5Hz，1H)，2.79-2.61(m，2H)，2.41(s，1H)，2.24-2.12(m，1H).上述特征峰表明该固体为3′-巯基-2′-脱氧腺苷。
(2)N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷的制备
称取3′-巯基-2′-脱氧腺苷2g于100ml的单口瓶中，向其中加入20ml吡啶，再称取三甲基氯硅烷(TMS-Cl)3g加入其中，室温下充分搅拌1小时，再向其中加入苯甲酰氯(Bz-Cl)1.3g。加入完毕后，保持搅拌4小时，再向其中滴加入浓氨水(25-28质量％)，加入过程监测pH值，直至PH值＝9左右后停止滴加，保持搅拌3-5小时，体系旋蒸至干，得棕红色残余物质，向其中加入5ml水、5ml乙酸乙酯，搅拌，有部分固体析出，抽滤，干燥后得橙红色固体1.47g，纯度为96.3％，收率为52.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.80(s，1H)，8.56(s，1H)，8.01一7.92(m，2H)，7.64-7.49(m，3H)，6.37(t，J＝7.0Hz，1H)，5.57(t，J＝5.5Hz，1H)，4.08(q，J＝7.0Hz，1H)，3.58(ddd，J＝12.4，6.9，5.4Hz，1H)，3.43(ddd，J＝12.5，7.0，5.6Hz，1H)，2.74(q，J＝6.9Hz，1H)，2.70-2.59(m，1H)，2.30(s，1H)，2.19(dt，J＝13.0，6.9Hz，1H).上述特征峰表明该橙红色固体为N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷。
(3)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷的制备
称取1.4g N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷于25ml的单口瓶中，向其中加入吡啶5ml。低温下(-10℃)向其中加入1.6g 4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷，加入完毕后保持此温度密封搅拌5小时。TLC检测原料反应完毕。向其中加入10ml的5质量％的碳酸氢钠水溶液，搅拌至无泡沫生成后，减压蒸出吡啶，向残余物中加入10ml乙酸乙酯，溶解后，依次用10ml水、10ml 10％的氯化钠水溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品，柱层析(7g硅胶250-300目，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集产品段，得黄色泡沫状物质2.1g，纯度为96.9％，收率为82.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.80(s，1H)，8.49(s，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.64-7.41(m，5H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.42-6.32(m，1H)，4.38-4.28(m，1H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，2.77-2.63(m，2H)，2.42(s，1H)，2.28-2.14(m，1H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ165.58，158.66，152.65，151.95，150.14，142.93，140.84，135.46，135.36，133.69，131.87，128.57，128.39，128.30，128.19，127.60，125.13，113.38，86.86，85.44，85.06，65.18，55.35，40.91，40.17.上述特征峰表明该黄色泡沫状物质为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷。
(4)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-2′-脱氧-3′-硫代腺苷亚磷酰亚胺单体的制备
称取2g的5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-3′-巯基-2′-脱氧腺苷于50ml的单口瓶中，向其中加入乙腈15ml，完全溶解，加入磷酰化试剂(2-氰乙基N，N，N’，N’-四异丙基亚磷酰二胺)1.2g，四氮唑0.1g。水浴温度为25℃。保持搅拌40分钟。HPLC检测，起始物料反应完毕。减压旋蒸至干，向残余物加入20ml二氯甲烷，溶解后，依次用10ml水、10ml 10％的氯化钠水溶液洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品，柱层析(8g250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集产品段。浓缩干得粉色泡沫状物质2.0g，收率为77.1％，纯度为98.5％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.80(s，1H)，8.57(s，1H)，8.00-7.92(m，2H)，7.64-7.41(m，5H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.42(t，J＝7.0Hz，1H)，4.38(q，J＝7.0Hz，1H)，4.12(dddd，J＝12.3，11.3，7.9，4.2Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.00(ddd，J＝12.5，11.4，2.8Hz，1H)，2.91-2.74(m，3H)，2.74-2.60(m，2H)，2.17(dt，J＝13.0，6.9Hz，1H)，1.08(t，J＝6.8Hz，6H)，0.96(dd，J＝24.2，6.8Hz，6H)；该粉色泡沫状物质的M+H的m/z值为874.02，由此表明包括：该粉色泡沫状物质为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-2′-脱氧-3′-硫代腺苷亚磷酰亚胺单体。
实施例2：反应合成路线如图2所示：5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-2′-脱氧-3′-硫代鸟苷亚磷酰亚胺单体的制备
(1)3′-巯基-2′-脱氧鸟苷的制备
称取5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷12g、N2-苯甲酰基鸟嘌呤7.9g、溴化汞0.4g，二乙胺0.2ml，置于250ml的单口反应瓶中，再向其中加入100ml的二甲苯溶剂，加热搅拌回流5小时，回流过程中TLC检测，当反应平衡后，向其中加入10ml的异丙胺，继续保持回流0.5小时。反应体系蒸干后，向其中加入30ml水，完全溶解后，用乙酸乙酯每次10ml洗涤两次，得水相，水相蒸干后，柱层析(50g 250-300目硅胶，二氯甲烷-甲醇梯度洗脱)纯化，收集产品段，得目标产物，真空烘干后为1.7g，纯度为94.8％，收率为23.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，6.49(s，2H)，6.30(t，J＝7.0Hz，1H)，5.58(t，J＝5.5Hz，1H)，4.06(q，J＝7.0Hz，1H)，3.56(ddd，J＝12.5，7.0，5.6Hz，1H)，3.43(ddd，J＝12.5，7.0，5.6Hz，1H)，2.74(q，J＝7.0Hz，1H)，2.63(dt，J＝13.7，7.0Hz，1H)，2.24(s，1H)，2.16(dt，J＝13.0，6.9Hz，1H).上述特征峰表明该固体为3′-巯基-2′-脱氧鸟苷。
(2)N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷的制备
称取3’-巯基-2’-脱氧鸟苷1.5g于100ml的单口瓶中，向其中加入20ml吡啶，再称取三甲基氯硅烷(TMS-Cl)2.6g加入其中，室温下充分搅拌1小时，再向其中加入异丁酰氯0.85g。加入完毕后，保持搅拌4小时，再向其中滴加入40质量％甲胺溶液，滴加过程中监控pH值，至PH值＝9左右后，室温保持搅拌2小时，体系旋蒸至干，得棕红色残余物质，向其中加入5ml水、5ml乙酸乙酯，搅拌，有部分固体析出，抽滤得固体，干燥后称重1.11g，纯度为97.0％，收率为59.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.70(s，1H)，6.30(t，J＝7.0Hz，1H)，4.19(q，J＝7.0Hz，1H)，3.97(t，J＝5.5Hz，1H)，3.59(ddd，J＝12.5，7.0，5.5Hz，1H)，3.41(ddd，J＝12.5，7.0，5.5Hz，1H)，2.89-2.73(m，2H)，2.61(dt，J＝13.2，7.0Hz，1H)，2.33(s，1H)，2.37-2.25(m，1H)，1.17(dd，J＝20.0，6.8Hz，6H).上述特征峰表明该固体为N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷。
(3)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷的制备
称取1.0g N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷于25ml的单口瓶中，向其中加入吡啶5ml。低温下(-10℃)向其中加入1.8g 4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷，加入完毕后保持此温度密封搅拌5小时。TLC检测原料反应完毕。向其中加入10ml的5质量％的碳酸氢钠水溶液，搅拌至无泡沫生成后，减压蒸出吡啶，残余物为粘稠状物质，加入10ml乙酸乙酯，溶解后，依次用10ml水、10ml 10％的氯化钠洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品，柱层析(10g 250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集产品段。得黄色泡沫状物质1.63g，纯度为96.9％，收率为87.8％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.74(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.31(t，J＝7.0Hz，1H)，4.28(q，J＝7.0Hz，1H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，2.81(dq，J＝13.3，6.9Hz，2H)，2.68(dt，J＝13.8，7.0Hz，1H)，2.55(s，1H)，2.29-2.17(m，1H)，1.21(d，J＝6.7Hz，3H)，1.14(d，J＝6.9Hz，3H).
13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ179.89，158.66，156.22，149.67，148.38，142.93，137.25，135.46，135.36，128.30，128.19，127.60，120.82，113.38，86.86，85.44，85.11，65.18，55.35，40.91，39.44，35.73，19.48.上述特征峰表明该黄色泡沫状物质为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷。
(4)5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-2′-脱氧-3′-硫代鸟苷亚磷酰亚胺单体的制备
称取1.6g的5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-3′-巯基-2′-脱氧鸟苷于50ml的单口瓶中，向其中加入二氯甲烷20ml，完全溶解，加入磷酰化试剂(2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺)1g、4，5-二氰基咪唑0.2g。水浴温度为25℃。保持搅拌1小时。HPLC检测，起始物料反应完毕。依次用10ml水、10ml 10％的氯化钠洗涤，所得有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干得粗品，柱层析(10g 250-300目硅胶，正己烷-乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，收集产品段。浓缩干得粉色泡沫状物质1.5g，收率为71.8％，纯度为97.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.73(s，1H)，7.50-7.42(m，2H)，7.36-7.25(m，7H)，6.89-6.81(m，4H)，6.33(t，J＝7.0Hz，1H)，4.35-4.20(m，2H)，3.79(s，6H)，3.61(dd，J＝12.4，7.0Hz，1H)，3.36(dd，J＝12.5，7.0Hz，1H)，3.01-2.72(m，6H)，2.18(dt，J＝13.2，7.0Hz，1H)，1.19-1.05(m，12H)，1.01(d，J＝6.8Hz，6H).；该粉色泡沫状物质的M+H的m/z值为856.00，由此表明包括：该粉色泡沫状物质为5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-2′-脱氧-3′-硫代鸟苷亚磷酰亚胺单体。
实施例1、2的步骤(1)中，使用5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧尿苷替换5′-氧苯甲酰基-3′-硫代苯甲酰基-2′-脱氧胸苷，采用相同的合成路线，同样可以得到目的终产物5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N6-苯甲酰基-2′-脱氧-3′-硫代腺苷亚磷酰亚胺单体或5′-氧-(4，4′-二甲氧基三苯基甲基)-N2-异丁酰基-2′-脱氧-3′-硫代鸟苷亚磷酰亚胺单体。本领域技术人员可以通过亚磷酰胺核酸固相合成法，使用上述终产物作为核酸链固相合成的单体原料进行核酸链合成。
以上结合附图详细描述了本公开的优选实施方式，但是，本公开并不限于上述实施方式中的具体细节，在本公开的技术构思范围内，可以对本公开的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本公开的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合。为了避免不必要的重复，本公开对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本公开的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本公开的思想，其同样应当视为本公开所公开的内容。
Claims (10)
1.一种制备硫代核苷衍生物的方法，该硫代核苷衍生物如式(4)所示，其特征在于，该方法包括：在换头反应溶剂、换头反应催化剂及能够用于换头反应的有机碱的存在下，在换头反应条件下，将式(3)所示的化合物与式(8)所示的换头反应试剂接触，分离或不分离出换头反应溶剂，在水解反应条件下，且在水解反应溶剂的存在下，将得到的产物与能够用于水解反应的碱性试剂接触；
Z-R2′ 式(8)；
其中，R3选自氢、C1-C3的烷基、氟或氯，优选为氢或甲基；R6选自氢、经保护的羟基、卤素、C1-C3烷氧基、取代的C1-C3烷氧基或叠氮基，优选为氢、叔丁基二甲基硅氧基、氟、甲氧基或2′-甲氧基乙氧基；Rx选自C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基；优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基；
X选自下式(x1)-式(x5)中的任意一种，优选为式(x1)-式(x3)中的任意一种：
式(8)中，Z选自下式(x’1)-式(x’2)及式(x3)-式(x5)中的任意一种：
其中，R5为Z的环外氨基的保护基团，R5优选为酰基基团，更优选为乙酰基、苯甲酰基、异丁酰基或对叔丁基苯氧乙酰基；
R2’选自氢或戊糖基，优选为氢；
优选地，式(8)为N6-苯甲酰基腺嘌呤或N2-苯甲酰基鸟嘌呤。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述换头反应条件包括：温度为40℃至180℃，优选为100℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，换头反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(3)所示的化合物与换头反应催化剂的摩尔比为1∶(0.01-2)，优选为1∶(0.01-1)；所述换头反应催化剂与所述能够用于换头反应的有机碱的摩尔比为1∶(1-30)，优选为1∶(1-5)；式(3)所示化合物与式(8)所示的换头反应试剂的摩尔比为1∶(0.3-20)，优选为1∶(0.5-3)；所述换头反应溶剂选自1，2-二氯乙烷、二甲苯、乙腈、乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为二甲苯；所述催化剂为溴化汞；所述能够用于换头反应的有机碱选自二甲胺、二乙胺和叔丁胺中的至少一种，
所述水解反应条件包括：温度为-10℃至150℃，优选为50℃至150℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(3)所示的化合物，水解反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(3)所示化合物与所述能够用于水解反应的碱性试剂的摩尔比为1∶(0.01-20)，优选为1∶(0.1-10)；所述水解反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、二甲苯、1，2-二氯乙烷和水中的至少一种，优选为二甲苯、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；所述能够用于水解反应的碱性试剂选自能够用于水解反应的有机碱和能够用于水解反应的无机碱中的至少一种；优选所述能够用于水解反应的有机碱为C1-C6的有机胺；更优选所述能够用于水解反应的有机碱为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种；最优选所述能够用于水解反应的有机碱为甲胺、乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种；优选所述能够用于水解反应的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾和氢钠中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，式(3)所示化合物的制备方法包括在酰化反应溶剂和缚酸剂的存在下，在酰化反应条件下，将式(2)所示化合物与酰化试剂接触；所述酰化试剂为含有Rx基团的酰化试剂，其中Rx具有和权利要求1中相同的定义；
式(2)中，R3和R6具有和权利要求1中相同的定义。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述酰化反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(2)所示的化合物，酰化反应溶剂的用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(2)所示化合物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(2-3)；式(2)所示化合物与所述酰化试剂的摩尔比为1∶(2-5)，优选为1∶(2-3)；所述酰化反应溶剂为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺；所述酰化试剂为能够用于酰化反应的酰氯化合物，所述能够用于酰化反应的酰氯化合物中酰基为C2-C10的取代的或未取代的酰基、C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基，优选地，C2-C10的取代的或未取代的酰基为乙酰基或异丁酰基，C7-C11的取代的或未取代的芳香基酰基为苯甲酰基。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中，式(2)所示化合物的制备方法包括：在5’位脱保护反应溶剂存在下，在5’位脱保护反应条件下，将式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂接触：
式(1)中，R1选自三苯基甲基、4-甲氧基三苯基甲基、4，4′-二甲氧基三苯基甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯基甲基、苯甲酰基、对甲氧苯甲酰基、乙酰基、异丁酰基、苯氧乙酰基、苯磺酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基或叔丁基二苯基硅基，优选为4，4′-二甲氧基三苯基甲基；R3和R6具有和权利要求1中相同的定义。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，所述5’位脱保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(1)所示的化合物，5’位脱保护反应溶剂用量为1-100mL，优选为2-20mL；式(1)所示的化合物与5’位脱保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.01-10)；优选为1∶(0.1-2)；所述5’位脱保护反应溶剂选自乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈和乙酸乙酯中的至少一种，优选为乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷和乙腈中的至少一种；所述5’位脱保护反应试剂包括有机酸和无机酸中的至少一种；优选所述有机酸选自二氯乙酸、三氯乙酸、甲酸、乙酸、酒石酸、棕榈酸、二氟乙酸和三氟乙酸中的至少一种，更优选所述有机酸为二氯乙酸或三氯乙酸；优选所述无机酸为盐酸。
7.一种制备保护的硫代核苷衍生物的方法，该保护的硫代核苷衍生物如式(6a)或式(6b)所示，其特征在于，该方法包括：根据权利要求1-6中任意一项所述的方法制备如式(4)所示的硫代核苷衍生物的步骤；以及，
X选自式(x1)-式(x2)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物，在嘌呤基环外氨基保护反应溶剂及缚酸剂的存在下，在嘌呤基环外氨基保护反应条件下，依次与三甲基氯硅烷、能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物、氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触；并且将接触所得产物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6a)所示保护的硫代核苷衍生物；
或者，X选自式(x3)-式(x5)中的任意一种，该方法还包括：将所述如式(4)所示的硫代核苷衍生物在5’位保护反应溶剂及缚酸剂的存在下和5’位保护反应条件下，与5’位保护反应试剂接触，得到如式(6b)所示保护的硫代核苷衍生物；
其中，R1和R6具有和权利要求5中相同的定义；Xa选自式(x’1)-式(x’2)中的任意一种：Xb选自式(x3)-式(x5)中的任意一种。
8.根据权利要求7所述的方法，其中，所述嘌呤基环外氨基保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；式(4)所示的硫代核苷衍生物与三甲基氯硅烷接触的时间为10分钟-24小时，优选0.5-8小时；与所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；与氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱接触的时间为0.5-24小时，优选1-16小时；相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，嘌呤基环外氨基保护反应溶剂的用量为1-100mL，优选为1-20mL；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(3-5)；式(4)所示的硫代核苷衍生物与三甲基氯硅烷、所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物之间的摩尔比为1∶(2-10)∶(1-4)，优选为1∶(2-4)∶(1-2)；所述氨水或能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱将嘌呤基环外氨基保护反应的pH值调节至8.0-10.0；所述嘌呤基环外氨基保护反应溶剂为吡啶、1，4-二氢吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶；所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的酰氯化合物选自乙酰氯、苯甲酰氯、异丁酰氯和对叔丁基苯氧乙酰氯中的至少一种；所述氨水的浓度为22-30质量％，优选为25-28质量％；所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱为C1-C6的有机胺；优选所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、异丙胺和叔丁胺中的至少一种；更优选所述能够用于嘌呤基环外氨基保护反应的有机碱为甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺和叔丁胺中的至少一种；
其中，所述5’位保护反应条件包括：温度为-25℃至60℃，优选为-20℃至30℃；时间为0.3-100小时，优选为0.5-24小时；相对于1g的式(4)所示的硫代核苷衍生物，5’位保护反应溶剂的用量为0.5-100mL，优选为1-20mL；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-5)，优选为1∶(1-2)；式(4)所示的硫代核苷衍生物与所述5’位保护反应试剂的摩尔比为1∶(0.5-4)，优选为1∶(0.5-2)；所述5’位保护反应溶剂选自吡啶、1，4-二氢吡啶、N，N-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜中的至少一种，优选为吡啶；所述缚酸剂为吡啶和/或三乙胺，优选为吡啶；所述5’位保护反应试剂选自4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷、4-甲氧基三苯基氯甲烷、三苯基氯甲烷、4，4′，4″-三甲氧基三苯基氯甲烷、苯甲酰氯、对甲氧苯甲酰氯、乙酰氯、异丁酰氯、苯氧乙酰氯、苯磺酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、三甲基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷或叔丁基二苯基氯硅烷中的至少一种，优选为4，4′-二甲氧基三苯基氯甲烷。
9.一种制备硫代核苷的磷酰化单体的方法，该硫代核苷的磷酰化单体如式(7a)或式(7b)所示，其特征在于，该方法包括：根据权利要求7或8所述的方法制备如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物；并且在磷酰化反应溶剂和磷酰化反应催化剂存在下，在磷酰化反应条件下，将如式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与磷酰化反应试剂接触；
其中，R1、R6、Xa和Xb具有和权利要求7中相同的定义。
10.根据权利要求9所述的方法，其中，所述磷酰化反应条件包括：温度为0℃至60℃，优选为10℃至40℃；时间为0.1-100小时，优选为0.2-5小时；相对于1g的式(6a)或式(6b)所示化合物，磷酰化反应溶剂用量为1-100mL，优选为1-20mL；式(6a)或式(6b)所示的保护的硫代核苷衍生物与所述磷酰化反应试剂和所述磷酰化反应催化剂的摩尔比为1∶(1-4)∶(0.01-5)，优选为1∶(1-2)∶(0.1-2)；所述磷酰化反应溶剂选自二氯甲烷、乙腈和N，N-二甲基甲酰胺中的至少一种；所述磷酰化反应试剂为2-氰乙基N，N，N′，N′-四异丙基亚磷酰二胺或2-氰乙基N，N-二异丙基氯代亚磷酰胺；所述磷酰化反应催化剂为咪唑、4，5-二氰基咪唑、N-甲基咪唑、三氮唑和四氮唑中的至少一种。
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