CN117920348A - 阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 - Google Patents
阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117920348A CN117920348A CN202410334147.8A CN202410334147A CN117920348A CN 117920348 A CN117920348 A CN 117920348A CN 202410334147 A CN202410334147 A CN 202410334147A CN 117920348 A CN117920348 A CN 117920348A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- exchange resin
- cation exchange
- supported catalyst
- formula
- cet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 82
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 title claims abstract description 79
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000178 monomer Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 title claims abstract description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- 239000011968 lewis acid catalyst Substances 0.000 claims abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 31
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical group S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 19
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 9
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 8
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 claims description 7
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 238000002791 soaking Methods 0.000 claims description 4
- 229910015844 BCl3 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910003074 TiCl4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims description 3
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 claims description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 3
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 44
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract description 13
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 abstract description 12
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 abstract description 8
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 abstract description 6
- -1 Lewis acid modified cation exchange resin Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)OC(C)=N[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 5
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 5
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 102000040650 (ribonucleotides)n+m Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 208000007125 Neurotoxicity Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091030071 RNAI Proteins 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 1
- 238000007171 acid catalysis Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N carbon disulfide-14c Chemical group S=[14C]=S QGJOPFRUJISHPQ-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940023913 cation exchange resins Drugs 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical group 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000009368 gene silencing by RNA Effects 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003147 glycosyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O oxonium Chemical compound [OH3+] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N tin dioxide Chemical compound O=[Sn]=O XOLBLPGZBRYERU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001887 tin oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
本发明提供了一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt‑U亚磷酰胺单体中间体的制备方法。该阳离子交换树脂负载型催化剂包括阳离子交换树脂载体和负载在阳离子交换树脂载体上的Lewis酸催化剂，Lewis酸催化剂占阳离子交换树脂载体重量的5~13%。该强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的Lewis酸催化剂，形成的经Lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cET‑U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET‑U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体而言，涉及一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法。
背景技术
对于RNA靶向药物而言，化学修饰（除了组织靶向配体）主要有两个基本功能：首先，化学修饰可通过减弱细胞内源性免疫传感器对dsRNA的免疫反应，大幅提高药物的安全性。其次，通过增强RNA药物抵抗内源性内切酶和外切酶降解的能力，大幅提升药物疗效。针对siRNA药物，化学修饰还可以增强其反义链对RISC负载的选择性，提高序列选择性以降低脱靶RNAi活性，改变物理和化学性质以增强递送能力。
迄今为止，FDA批准的所有RNA靶向药物都是化学工程的RNA类似物，支持了化学修饰的效用。针对特定化学修饰类别的单链寡核苷酸只是在序列上有所不同，但都具有相似的物理化学特性，因此具有共同的药代动力学和生物学特性。然而，每个化学类别都是不同的，即使是对核苷分子的细微修改，也可能导致药效、药代动力学的重大变化。
核苷酸桥接（BNAs）是通过在核苷酸的第 2和第4个碳原子之间的桥连而被限制在固定构象中，cEt-U作为一种特殊修饰的反义核酸分子而被广泛关注，与LNA类似，cEt-U是一种含有双糖环的核苷酸衍生物，也是通过2’氧原子和4’碳原子之间的亚甲基桥键，将糖环锁定成为一个双环的分子模式，从而能很好地限制糖环的灵活性。 在与 DNA/RNA 配对时，双螺旋结构随着 cEt-U 含量的增加向a构型转变，当核苷酸碱基变成a构型后，核酸酶无法识别磷酸二酯键，从而提高核苷酸的稳定性。所以作为小核酸药物的单体，cEt-U亚磷酰胺单体的合成非常重要。cEt-U亚磷酰胺单体结构式如下：
Punit P. Seth等在【J. Org. Chem. 2010, 75, 1569–1581】报道的合成路线为：
修饰的糖和碱基，即上述化合物1为cEt-U化学合成过程中的重要中间体，作为合成cEt-U的必经阶段，糖苷化合成方法的研究特别重要。
目前经典糖苷化反应，通常通过激活不稳定的糖基供体以形成更具亲电性的中间体（如氧碳鎓或其等价物）开始，随后被亲核试剂（受体）捕获得到糖苷产物，这类糖苷化反应通常需要加入强酸活化试剂，较为成熟的合成方法主要为Vorbruggen催化法，在Lewis酸催化下，酰基保护的糖和硅基保护的嘧啶，嘌呤或其他碱性杂环进行N-糖苷化反应得到核苷的反应。此法由Niedballa和Vorbruggen在1970年首先报道（Angew. Chem. Int. Ed.Engl., 1970, 9, 461）。此反应常用溶剂是乙腈和二氯甲烷，常用Lewis酸是TMSOTf和SnCl4。
但受限于TMSOTf和SnCl4的刺激性、自燃性、致敏性等，通常在放大工艺过程中对人体伤害较大，且收率偏低（约为70%）。特别是SnCl4，由于Sn为重金属，有明显的神经系统中毒症状，1814年，Orfila就描述了氯化锡和氧化锡的毒性。犬静脉注射氯化锡在12小时内引起肌肉无力，疼痛感丧失，沮丧，行动不便和死亡，因此在工业放大生产中，SnCl4无法大量使用。
如何提高该糖苷化反应的收率来制备cEt-U化学合成过程中的重要中间体，并降低该反应过程中的污染，是本领域亟需解决的难题。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，以解决现有技术中cEt-U亚磷酰胺单体中间体合成的收率较低且催化剂环保性差的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，包括阳离子交换树脂载体和负载在阳离子交换树脂载体上的Lewis酸催化剂，Lewis酸催化剂占阳离子交换树脂载体重量的5~13%。
进一步地，Lewis酸催化剂包括SnCl4、FeCl3、TiCl4、AlCl3、BCl3和BBr3中的任意一种或者多种；
和/或，阳离子交换树脂载体选自D072型强酸性阳离子交换树脂和NKC-9型强酸性阳离子交换树脂中的任意一种或者多种。
根据本申请的另一个方面，提供了一种上述任一种的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，对阳离子交换树脂进行活化处理，得到预处理载体；步骤S2，将预处理载体与Lewis酸催化剂在第一溶剂中混合，加热回流，分离出固体，洗涤，干燥，得到阳离子交换树脂负载型催化剂。
进一步地，活化处理的步骤包括：将阳离子交换树脂用第二溶剂浸泡，过滤，清洗至中性，得到中性载体；将中性载体用酸进行活化，得到预处理载体；优选的，第二溶剂为乙醇和/或甲醇；优选的，酸为质量浓度为5～10％的盐酸溶液。
进一步地，第一溶剂为二硫化碳；
和/或，第一溶剂与Lewis酸催化剂的重量比为100~10:1；
和/或，回流的时间为1~3h。
进一步地，Lewis酸催化剂与阳离子交换树脂的重量比为0.1~0.2:1。
根据本申请的又一个方面，提供了一种cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，该制备方法包括：在上述任一种的阳离子交换树脂负载型催化剂的作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式ⅠⅠ结构的化合物发生反应，经过后处理，得到具有式ⅠⅠⅠ结构的cEt-U亚磷酰胺单体中间体；
式Ⅰ
式ⅠⅠ
式ⅠⅠⅠ。
进一步地，还包括：通过使用硅烷化试剂使具有式ⅠⅠ结构的化合物硅烷化，得到具有式Ⅳ结构的第二中间态化合物，
式Ⅳ
将第二中间态化合物与具有式Ⅰ结构的化合物进行反应，硅烷化试剂包括N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺；优选的，硅烷化试剂与具有式ⅠⅠ结构的化合物的摩尔比为4~2:1；优选的，中间态化合物与具有式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1.1~1.5:1。
进一步地，制备方法包括：将具有式Ⅰ结构的化合物在第三溶剂中溶解，形成的溶液与阳离子交换树脂负载型催化剂混合进行催化反应，得到第一中间态化合物，第一中间态化合物的结构如式Ⅴ所示：
式Ⅴ
将第一中间态化合物与第二中间态化合物进行亲核取代开环反应，得到cEt-U亚磷酰胺单体中间体；
具有式Ⅰ结构的化合物与阳离子交换树脂负载型催化剂的重量比为1:0.5~1:0.75；
催化反应的温度为20~50℃，时间为0.5~2h；
亲核取代开环反应的反应温度为60~80℃，反应时间为10~15 h；
第三溶剂为选自乙腈、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种或者多种。
进一步地，后处理的步骤包括：过滤回收阳离子交换树脂负载型催化剂，母液经碱洗、水洗、减压浓缩、重结晶得到cEt-U亚磷酰胺单体中间体；优选的，碱洗步骤中使用的碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；优选的，重结晶步骤中使用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合物，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2~3:1。
应用本发明的技术方案，以强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的Lewis酸催化剂，形成的经Lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cET-U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET-U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中存在cEt-U亚磷酰胺单体中间体合成的收率较低且催化剂环保性差的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法。
根据本申请的一种典型的实施方式，提供了一种阳离子交换树脂负载型催化剂，包括阳离子交换树脂载体和负载在阳离子交换树脂载体上的Lewis酸催化剂，Lewis酸催化剂占阳离子交换树脂载体重量的5~13%。
强酸性阳离子交换树脂是含有酸性功能活性成分的高分子材料，对酯化、醛酮缩合、醚化等都具有较强的催化能力，本申请以强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的Lewis酸催化剂，形成的经Lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cET-U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET-U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
在本申请的一些实施例中，上述Lewis酸催化剂包括SnCl4、FeCl3、TiCl4、AlCl3、BCl3和BBr3中的任意一种或者多种，能够使Lewis酸催化剂与载体形成新的强酸中心，进一步提高负载型催化剂的催化性能。优选的，上述Lewis酸催化剂为SnCl4，对于催化糖苷化合成cET-U关键中间体的效果较好。
在本申请的一些优选的实施例中，Lewis酸催化剂占所述阳离子交换树脂载体重量的6~10%，比如为7%、8%、9%、10%或者任意二者之间的范围，具有较好的催化效果，且其中的Lewis酸催化剂利用率较高。
在本申请的一些优选的实施例中，上述阳离子交换树脂载体选自D072型强酸性阳离子交换树脂和NKC-9型强酸性阳离子交换树脂中的任意一种或者多种，能够更好地和上述Lewis酸催化剂结合，进一步改善催化效果。
根据本申请的另一种典型的实施方式，提供了一种上述任一种的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，该制备方法包括：步骤S1，对阳离子交换树脂进行活化处理，得到预处理载体；步骤S2，将预处理载体与Lewis酸催化剂在第一溶剂中混合，加热回流，分离出固体，洗涤，干燥，得到阳离子交换树脂负载型催化剂。
通过上述制备方法制备的阳离子交换树脂负载型催化剂以强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的Lewis酸催化剂，形成的经Lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cET-U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET-U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
由于离子交换树脂中常常含有少量杂质，这些杂质会影响其对于Lewis酸催化剂的负载，甚至影响其催化性能，因此，在使用前需要对强酸性阳离子交换树脂进行活化处理。在本申请的一些典型的实施例中，活化处理的步骤包括：将阳离子交换树脂用第二溶剂浸泡，过滤，清洗至中性，得到中性载体；将中性载体用酸进行活化，得到预处理载体。优选的，上述第二溶剂为乙醇和/或甲醇，活化效果较好；优选的，上述酸为质量浓度为5～10％的盐酸溶液，有利于进一步提升制备的负载型催化剂的催化效果。
在本申请的一些典型的实施例中，上述第一溶剂为二硫化碳，二硫化碳的沸点较低，且后处理简单。优选的，第一溶剂与Lewis酸催化剂的重量比为10~100:1；本申请的制备方法中，载体与Lewis酸催化剂在第一溶剂中加热回流有利于lewis酸更好的在离子交换树脂上负载，优选的，回流的时间为1~3h，能够使体系中的Lewis酸盐充分负载于阳离子交换树脂载体上。
在本申请的一些优选的实施例中，Lewis酸催化剂与阳离子交换树脂的重量比为0.1~0.2:1，有利于制备Lewis酸催化剂负载比例较为适宜，催化效果较优的阳离子交换树脂负载型催化剂。
在本申请的一些典型的实施例中，上述阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法包括如下步骤：将阳离子交换树脂用第二溶剂浸泡1~24h、过滤，用去离子水清洗至中性，再用质量浓度为5～10％的盐酸溶液活化1~24h后，过滤，再次用去离子水洗至中性，过滤、烘干、研磨。然后在回流反应器中依次加入上述预先处理的离子交换树脂、第一溶剂和金属盐，在电磁搅拌下回流1~3 h后停止反应。将回流反应液倾入水中充分搅拌，以水解未反应的Lewis酸催化剂，抽滤后依次用丙酮、异丙醇和乙醚洗涤，然后在100-120℃下烘干备密封备用。
根据本申请的又一种典型的实施方式，提供了一种cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，该制备方法在上述的阳离子交换树脂负载型催化剂的作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式ⅠⅠ结构的化合物发生反应，经过后处理，得到具有式ⅠⅠⅠ结构的cEt-U亚磷酰胺单体中间体。
式Ⅰ
式ⅠⅠ
式ⅠⅠⅠ
采用上述阳离子交换树脂负载型催化剂催化糖苷化反应合成本申请的cET-U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET-U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
合成上述具有式ⅠⅠⅠ结构的cEt-U亚磷酰胺单体中间体的反应方程式如下:
在本申请的一些典型的实施例中，通过使用硅烷化试剂使具有式ⅠⅠ结构的化合物硅烷化，得到具有式Ⅳ结构的第二中间态化合物，再将第二中间态化合物与具有式Ⅰ结构的化合物进行反应，有利于提高具有式ⅠⅠ结构的化合物与具有式Ⅰ结构的化合物的反应活性，进一步提高反应的收率。
式Ⅳ
优选的，上述硅烷化试剂为N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺（BSA），硅烷化试剂与具有式ⅠⅠ结构的化合物的摩尔比为2~4:1。在本申请的一些实施例中，硅烷化反应在乙腈、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的任意一种或者多种的混合溶剂中进行，优选的，溶剂的体积用量（ml）与具有式ⅠⅠ结构的化合物的质量（g）的比值为20~5。
优选的，中间态化合物与具有式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为(1.1~1.5) :1，以进一步提高具有式Ⅰ结构的化合物的转化率和目标产物的收率。
在本申请的一些典型的实施例中，上述制备方法包括：将具有式Ⅰ结构的化合物在第三溶剂中溶解，形成的溶液与阳离子交换树脂负载型催化剂混合进行催化反应，得到第一中间态化合物，第一中间态化合物具有式Ⅴ所示的结构：
式Ⅴ
在本申请的一些实施例中，上述第三溶剂为选自乙腈、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种或者多种，优选的，第三溶剂的体积用量（ml）与具有式Ⅰ结构的化合物的质量（g）的比值为20~5。优选的，具有式Ⅰ结构的化合物与阳离子交换树脂负载型催化剂的重量比为1:0.5~1:0.75，在充分发挥阳离子交换树脂负载型催化剂的催化作用的基础上，有利于进一步提高原料的转化率以及转化效果。优选的，上述催化反应的温度为20~50℃，时间为0.5~2h，催化效果较好，更优选的，上述催化反应的温度为20~30℃。
将第一中间态化合物与第二中间态化合物进行亲核取代开环反应，得到具有式ⅠⅠⅠ结构的cEt-U亚磷酰胺单体中间体。该亲核取代反应的反应方程式如下：
优选的，亲核取代开环反应的反应温度为60~80℃，更优选为70~80℃，有利于提高目标产物的收率。优选的，亲核取代开环反应的反应时间为10~15 h。
反应后生成的含有上述cEt-U亚磷酰胺单体中间体的反应液可以通过现有技术的方法进行后处理，以得到较高纯度的目标化合物，在本申请的一些实施例中，上述后处理的步骤包括：过滤回收阳离子交换树脂负载型催化剂，母液经碱洗、水洗、减压浓缩、重结晶得到cEt-U亚磷酰胺单体中间体。优选的，碱洗步骤中使用的碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种或者多种。
在本申请的一些实施例中，为了提高上述cEt-U亚磷酰胺单体中间体产品的纯度和收率，上述重结晶步骤中使用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合物，优选的，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为(2~3):1，尤其是正庚烷与乙酸乙酯的体积比为3:1时，重结晶产品的收率和纯度提升最为显著。优选的，重结晶溶剂体积使用量与作为原料的具有式Ⅰ结构的化合物的质量比值为(5~10):1，尤其是8:1时，重结晶效果较好。进一步的，重结晶的温度为0~30℃，优选0~10℃。
下面将结合实施例和对比例，进一步说明本申请可以实现的有益效果。
实施例1
负载型SnCl4催化剂的制备
（1）将市售D072强酸性阳离子交换树脂100g用无水乙醇浸泡12h，过滤，再用7%盐酸溶液活化12小时后，过滤，再次用去离子水洗至中性，过滤、烘干、研磨。
（2）然后在回流反应器中依次加入步骤（1）预先处理的100 g离子交换树脂、500mL二硫化碳和 20 g SnCl4，在电磁搅拌下加热至47℃，回流150分钟后停止反应。
（3）将反应液倾入水中充分搅拌，以水解未反应的四氯化锡，抽滤后依次用丙酮、异丙醇和乙醚洗涤，然后在100-120℃下烘干备密封备用，得到110 g负载型催化剂。
实施例2
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，SnCl4的加入量为10 g。步骤（3）中，得到106 g负载型催化剂。
实施例3
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，SnCl4的加入量为30g。步骤（3）中，得到114g负载型催化剂。
实施例4
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，在容器中加入与实施例1同样用量的100g离子交换树脂、500 mL二硫化碳和20 g SnCl4，室温25℃下，电磁搅拌150分钟后停止反应。步骤（3）中，得到105g负载型催化剂。
实施例5
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，用同样量的无水甲醇替换二硫化碳进行回流。步骤（3）中，得到104g负载型催化剂。
实施例6
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，用同样质量的FeCl3替换SnCl4。步骤（3）中，得到107g负载型催化剂。
实施例7
与实施例1的不同之处在于，步骤（1）中，用同样重量的市售NKC-9型强酸性阳离子交换树脂替换D072强酸性阳离子交换树脂。
对比例1
与实施例1的不同之处在于，步骤（2）中，SnCl4的加入量为40g。步骤（3）中，得到118g负载型催化剂。
应用例1
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入起始原料2（40 g，357 mmol）和BSA（218 g，1.07mol), 在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。该反应的化学反应方程式如下：
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入起始原料1（175 g，238 mmol），搅拌至溶解，控温20~30℃下分别加入上述实施例和对比例中制备的负载型催化剂87.5 g，进行催化反应，反应方程式如下：
上述催化反应0.5小时后，加入溶液1，加热到80℃继续反应15小时。反应方程式如下：
将得到的反应体系过滤，回收的负载型催化剂用500 mL无水乙腈进行洗涤。回收催化剂烘干，待回收套用。
过滤得到的滤液浓缩干后，用乙酸乙酯溶解，过滤，滤液依次用饱和碳酸氢钠溶液、水洗涤，有机相减压浓缩。残留物中加入乙酸乙酯360 mL，升温至40~50℃，搅拌下滴加正庚烷1080 mL，滴毕，保温搅拌1小时，降温至5~10℃析晶，抽滤，正庚烷淋洗，≤40℃烘干得到白色固体。
采用不同实施例或者制备例制备的负载型催化剂进行催化时，产物的收率和纯度情况如下表1所示。其中，对比例2为直接以8g SnCl4作为催化剂。
表1
应用例2
负载型催化剂采用实施例1制备的并且使用四次后的回收负载型催化剂。采用与应用例1相同的反应步骤和条件，烘干后得白色固体153 g（HPLC纯度：97.5%；收率：82.1%）。
应用例3
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入具有式ⅠⅠ结构的原料2（40 g，357mmol）和BSA（218 g，1.07mol)，在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入具有式Ⅰ结构的原料1（175 g，238mmol），搅拌至溶解，控温50℃下加入按照实施例1方法制备的负载型催化剂87.5 g，进行催化反应。
上述催化反应0.5小时后，加入溶液1，加热到80℃继续反应15小时。
按照与应用例1相同的方法进行后处理，最后得到白色固体158 g（HPLC纯度：97%；收率：84.3 %）。
应用例4
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入具有式ⅠⅠ结构的原料2（40 g，357mmol）和BSA（218 g，1.07mol), 在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入具有式Ⅰ结构的原料1（175 g，238mmol），搅拌至溶解，控温80℃下加入按照实施例1方法制备的负载型催化剂87.5 g和溶液1，反应15小时。
按照与应用例1相同的方法进行后处理，最后得到白色固体155g（HPLC纯度：96%；收率：82.7%）。
应用例5
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入具有式ⅠⅠ结构的原料2（40 g，357mmol）和BSA（218 g，1.07mol), 在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入具有式Ⅰ结构的原料1（175 g，238mmol），搅拌至溶解，控温25~30℃下加入按照实施例1方法制备的负载型催化剂87.5 g，进行催化反应。
上述催化反应0.5小时后，加入溶液1，继续反应15小时。
按照与应用例1相同的方法进行后处理，最后得到白色固体40g（HPLC纯度：96%；收率：21.3%）。
应用例6
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入具有式ⅠⅠ结构的原料2（40 g，357mmol）和BSA（218 g，1.07mol), 在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入具有式Ⅰ结构的原料1（175 g，238mmol），搅拌至溶解，控温25~30℃下加入按照实施例1方法制备的负载型催化剂87.5 g，进行催化反应。
上述催化反应0.5小时后，加入溶液1，加热到90℃继续反应15小时。
按照与应用例1相同的方法进行后处理，最后得到白色固体159g（HPLC纯度：97%；收率：84.8%）。
应用例7
向500 mL反应瓶内加入200 mL无水乙腈，加入具有式ⅠⅠ结构的原料2（40 g，357mmol）和BSA（218 g，1.07mol), 在20~30℃搅拌1小时，至反应液溶清。作为溶液1 备用。
向2000 mL反应瓶内加入700 mL无水乙腈，加入具有式Ⅰ结构的原料1（175 g，238mmol），搅拌至溶解，控温20~30℃下加入按照实施例1方法制备的负载型催化剂70 g，进行催化反应。
上述催化反应0.5小时后，加入溶液1，加热到80℃继续反应15小时。
按照与应用例1相同的方法进行后处理，最后得到白色固体130g（HPLC纯度：97%；收率：69.4%）。
应用例8
按照与应用例1相同的工艺和反应条件，采用实施例5制备的负载催化剂，负载型催化剂的添加量为207g。最后得到白色固体150.5g（HPLC纯度：97%；收率：80.3%）。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：强酸性阳离子交换树脂是含有酸性功能活性成分的高分子材料，对酯化、醛酮缩合、醚化等都具有较强的催化能力，本申请以强酸性阳离子交换树脂为载体，负载特定比例的Lewis酸催化剂，形成的经Lewis酸改性的阳离子交换树脂负载型催化剂，用于催化糖苷化合成cET-U关键中间体，表现出了较好的催化活性，使得糖苷化反应合成cET-U关键中间体的收率明显上升，且反应后可直接过滤回收该负载型催化剂，回收的催化剂可多次反复用于催化该反应，整个过程经济、环保，适用于放大生产。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，包括阳离子交换树脂载体和负载在所述阳离子交换树脂载体上的Lewis酸催化剂，所述Lewis酸催化剂占所述阳离子交换树脂载体重量的5~13%。
2.根据权利要求1所述的阳离子交换树脂负载型催化剂，其特征在于，所述Lewis酸催化剂包括SnCl4、FeCl3、TiCl4、AlCl3、BCl3和BBr3中的任意一种或者多种；
和/或，所述阳离子交换树脂载体选自D072型强酸性阳离子交换树脂和NKC-9型强酸性阳离子交换树脂中的任意一种或者多种。
3.一种权利要求1或2所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，包括：
步骤S1，对阳离子交换树脂进行活化处理，得到预处理载体；
步骤S2，将所述预处理载体与Lewis酸催化剂在第一溶剂中混合，加热回流，分离出固体，洗涤，干燥，得到所述阳离子交换树脂负载型催化剂。
4.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述活化处理的步骤包括：
将所述阳离子交换树脂用第二溶剂浸泡，过滤，清洗至中性，得到中性载体；将所述中性载体用酸进行活化，得到预处理载体；
所述第二溶剂为乙醇和/或甲醇；
所述酸为质量浓度为5～10％的盐酸溶液。
5.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述第一溶剂为二硫化碳；
和/或，所述第一溶剂与所述Lewis酸催化剂的重量比为10~100:1；
和/或，所述回流的时间为1~3h。
6.根据权利要求3所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的制备方法，其特征在于，所述Lewis酸催化剂与所述阳离子交换树脂的重量比为0.1~0.2:1。
7.一种cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：在权利要求1或者2所述的阳离子交换树脂负载型催化剂的作用下，具有式Ⅰ结构的化合物与具有式ⅠⅠ结构的化合物发生反应，经过后处理，得到具有式ⅠⅠⅠ结构的所述cEt-U亚磷酰胺单体中间体；
式Ⅰ
式ⅠⅠ
式ⅠⅠⅠ。
8.根据权利要求7所述的cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括：通过使用硅烷化试剂使所述具有式ⅠⅠ结构的化合物硅烷化，得到具有式Ⅳ结构的第二中间态化合物，
式Ⅳ
将所述第二中间态化合物与所述具有式Ⅰ结构的化合物进行反应，所述硅烷化试剂包括N,O-双(三甲基硅基)乙酰胺；
所述硅烷化试剂与所述具有式ⅠⅠ结构的化合物的摩尔比为2~4:1；
所述中间态化合物与所述具有式Ⅰ结构的化合物的摩尔比为1.1~1.5:1。
9.根据权利要求8所述的cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将所述具有式Ⅰ结构的化合物在第三溶剂中溶解，形成的溶液与所述阳离子交换树脂负载型催化剂混合进行催化反应，得到第一中间态化合物，所述第一中间态化合物具有式Ⅴ所示结构：
式Ⅴ
将所述第一中间态化合物与所述第二中间态化合物进行亲核取代开环反应，得到所述cEt-U亚磷酰胺单体中间体；
所述具有式Ⅰ结构的化合物与所述阳离子交换树脂负载型催化剂的重量比为1:0.5~1:0.75；
所述催化反应的温度为20~50℃，时间为0.5~2h；
所述亲核取代开环反应的反应温度为60~80℃，反应时间为10~15 h；
所述第三溶剂为选自乙腈、二氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的任意一种或者多种。
10.根据权利要求7至9任一项所述的cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法，其特征在于，所述后处理的步骤包括：过滤回收所述阳离子交换树脂负载型催化剂，母液经碱洗、水洗、减压浓缩、重结晶得到所述cEt-U亚磷酰胺单体中间体；
所述碱洗步骤中使用的碱为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的任意一种或者多种；
所述重结晶步骤中使用的溶剂为正庚烷与乙酸乙酯的混合物，正庚烷与乙酸乙酯的体积比为2~3:1。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410334147.8A CN117920348B (zh) | 2024-03-22 | 2024-03-22 | 阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410334147.8A CN117920348B (zh) | 2024-03-22 | 2024-03-22 | 阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117920348A true CN117920348A (zh) | 2024-04-26 |
| CN117920348B CN117920348B (zh) | 2024-06-07 |
Family
ID=90759578
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202410334147.8A Active CN117920348B (zh) | 2024-03-22 | 2024-03-22 | 阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117920348B (zh) |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009165937A (ja) * | 2008-01-15 | 2009-07-30 | Mitsubishi Chemicals Corp | 陽イオン交換樹脂、及びその製造方法、並びにそれを用いたビスフェノール類の製造方法 |
| CN101798260A (zh) * | 2010-02-08 | 2010-08-11 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种催化剂用于柑青醛合成新铃兰醛的方法 |
| CN102909077A (zh) * | 2011-08-01 | 2013-02-06 | 中国石油化工股份有限公司 | 金属改性阳离子交换树脂催化剂及其制备方法和应用 |
| CN103896742A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-07-02 | 湘潭大学 | 一种阳离子交换树脂固载离子液体催化合成双酚f的方法 |
| CN113333036A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-03 | 华东理工大学 | 铌改性疏水酸性阳离子交换树脂的制备方法及应用 |
| CN113398991A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-17 | 华东理工大学 | 疏水型锆负载强酸性阳离子交换树脂催化剂的制备方法及应用 |
| CN117299207A (zh) * | 2023-09-13 | 2023-12-29 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 负载型催化剂及其制备方法、GalNAc中间体及其制备方法和应用 |
-
2024
- 2024-03-22 CN CN202410334147.8A patent/CN117920348B/zh active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009165937A (ja) * | 2008-01-15 | 2009-07-30 | Mitsubishi Chemicals Corp | 陽イオン交換樹脂、及びその製造方法、並びにそれを用いたビスフェノール類の製造方法 |
| CN101798260A (zh) * | 2010-02-08 | 2010-08-11 | 浙江新化化工股份有限公司 | 一种催化剂用于柑青醛合成新铃兰醛的方法 |
| CN102909077A (zh) * | 2011-08-01 | 2013-02-06 | 中国石油化工股份有限公司 | 金属改性阳离子交换树脂催化剂及其制备方法和应用 |
| CN103896742A (zh) * | 2014-01-21 | 2014-07-02 | 湘潭大学 | 一种阳离子交换树脂固载离子液体催化合成双酚f的方法 |
| CN113333036A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-03 | 华东理工大学 | 铌改性疏水酸性阳离子交换树脂的制备方法及应用 |
| CN113398991A (zh) * | 2021-05-26 | 2021-09-17 | 华东理工大学 | 疏水型锆负载强酸性阳离子交换树脂催化剂的制备方法及应用 |
| CN117299207A (zh) * | 2023-09-13 | 2023-12-29 | 吉林凯莱英医药化学有限公司 | 负载型催化剂及其制备方法、GalNAc中间体及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PUNIT P. SETH ET AL.: "Synthesis and Biophysical Evaluation of 2\'4\'-Constrained 2\'O-Methoxyethyl and 2\'4\'-Constrained 2\'O-Ethyl Nucleic Acid Analogues", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 75, no. 5, 2 August 2010 (2010-08-02), pages 1569, XP055062699, DOI: 10.1021/jo902560f * |
| 刘福安 等: "离子交换树脂固载SnCl4 合成、表征和酯化反应", 《分子催化》, vol. 7, no. 5, 31 October 1993 (1993-10-31), pages 384 - 387 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117920348B (zh) | 2024-06-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101080274A (zh) | 用氨基多酸预处理钛或钒沸石催化剂的环氧化方法 | |
| CN108101840A (zh) | 托吡司他及其中间体制备方法 | |
| CN111217712A (zh) | 一种由苯胺制备邻苯二胺的方法 | |
| CN110003151A (zh) | 呋喃酮酸的制备方法 | |
| CN106905271A (zh) | 一种含mcm‑41介孔材料非均相催化剂的制备及应用 | |
| CN117920348B (zh) | 阳离子交换树脂负载型催化剂和其制备方法、cEt-U亚磷酰胺单体中间体的制备方法 | |
| CN103880762B (zh) | 一种1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法 | |
| CN117299207A (zh) | 负载型催化剂及其制备方法、GalNAc中间体及其制备方法和应用 | |
| CN101560228B (zh) | 合成三氯乙酰蔗糖的方法 | |
| CN1960982B (zh) | 分离1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮化合物的方法 | |
| CN113292522A (zh) | 一种利用有机酸催化生物质糖制备5-羟甲基糠醛的方法 | |
| CN108047050A (zh) | 一种以卤代氘代甲烷合成氘代二甲胺盐的方法 | |
| CN104945340B (zh) | 乙酰丙酮铜（ii）催化合成1,2,3‑三氮唑类化合物的方法 | |
| CN110655506B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
| CN107629027B (zh) | 一种磷酸化复合氧化物催化生物质制备5-羟甲基糠醛的方法 | |
| CN108409745A (zh) | 一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的合成方法 | |
| CN112142750B (zh) | 药物中间体4，7-二氢-[1，2，4]三唑并[1，5-a]嘧啶衍生物的制备方法 | |
| CN107353256A (zh) | 一锅法合成4‑乙酰基‑1,2,3‑三唑化合物的方法 | |
| CN113351253A (zh) | 具有酸碱协同催化功能的mof@cof核壳型复合材料的制备方法 | |
| CN115197185B (zh) | 一种过渡金属催化的吡喃糖苷衍生物的制备方法 | |
| CN115594688B (zh) | 瑞卢戈利中间体的制备方法 | |
| CN112300059B (zh) | 一种pf-06651600中间体的制备方法 | |
| CN114042461B (zh) | 一种负载型钴基催化剂的制备方法及在醇合成腈中的应用 | |
| CN106432307A (zh) | 一种稀土咪唑盐化合物及其制备方法与作为催化剂的应用 | |
| CN117756873A (zh) | 一种基于点击化学技术制备n-乙酰半乳糖胺寡聚核苷酸偶联物的方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant |