CN117907505A - 一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法 - Google Patents
一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物分析技术领域，公开了一种赖氨酸注射用溶剂中2‑氨基‑4‑丁内酯的检测方法，包括以下步骤：（1）配制待测物标准溶液，进行HPLC分析，流动相采用体积比为84:16~86:14的缓冲液/乙腈混合液，缓冲液为pH 6.5~6.7的磷酸二氢铵/离子对试剂混合溶液，记录待测物峰面积，采用外标法测定其响应系数；（2）取待测赖氨酸注射用溶剂，进行HPLC分析，色谱条件与步骤（1）中相同，记录待测物峰面积，根据步骤（1）中获得的响应系数计算出赖氨酸注射用溶剂中的待测物浓度。本发明的方法能够实现赖氨酸注射用溶剂中2‑氨基‑4‑丁内酯的定量检测，并且具有较好的线性、准确度、精密度和重现性。
Description
技术领域
本发明涉及药物分析技术领域，尤其涉及一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法。
背景技术
赖氨酸注射用溶剂常用于与注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸合用，以调节注射用药剂的pH和渗透压。赖氨酸注射用溶剂的主要有效成分为赖氨酸，其在长期储存中易发生自身成环反应，生成杂质2-氨基-4-丁内酯。依据ICH Q3B对于药物杂质控制的要求，2-氨基-4-丁内酯的控制阈值为0.2％。
由于高浓度的主成分赖氨酸，及杂质精氨酸等其他氨基酸以及其成环、多聚产物等与2-氨基-4-丁内酯的性质相似度较高(特别是赖氨酸注射用溶剂中大量存在的主成分赖氨酸)，易干扰检测，造成赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测难以通过常规手段实现，例如，盐酸赖氨酸中其他氨基酸的检测常采用薄层色谱法(TLC)，但这些方法无法检出赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯。目前尚未见公开文献报道关于赖氨酸注射用溶剂产品中2-氨基-4-丁内酯的检测方法。
发明内容
为了解决赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯难以检测的技术问题，本发明提供了一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法。该方法能够克服干扰，实现赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的定量检测，并且具有较好的线性、准确度、精密度和重现性。
本发明的具体技术方案为：
一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法，包括以下步骤：
(1)配制2-氨基-4-丁内酯标准溶液，利用高效液相色谱仪进行分析，流动相采用体积比为84:16～86:14的缓冲液和乙腈的混合液，所述缓冲液为pH 6.5～6.7的磷酸二氢铵和离子对试剂的混合溶液，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，采用外标法测定其响应系数；
(2)取待测赖氨酸注射用溶剂，利用高效液相色谱仪进行分析，色谱条件与步骤(1)中相同，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，根据步骤(1)中获得的响应系数，计算出赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯浓度。
在对赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯进行检测的过程中，极易受到主成分赖氨酸及其他杂质的干扰而影响检测准确度。本发明在对赖氨酸注射用溶剂中的杂质和2-氨基-4-丁内酯的特性进行研究分析的基础上，结合大量试验，对高效液相色谱(HPLC)分析过程中流动相进行了特殊设计，发现当采用缓冲液(磷酸二氢铵和离子对试剂的混合溶液)和乙腈的混合液作为流动相，并将所用的缓冲液pH控制在6.5～6.7，将缓冲液与乙腈的体积比控制在84:16～86:14时，能够克服干扰，实现赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的准确定量检测。
作为优选，所述缓冲液的配制方法包括以下步骤：将磷酸二氢铵和离子对试剂溶解到水中，而后利用氨水和/或磷酸调节pH至6.5～6.7。
作为优选，所述缓冲液中，磷酸二氢铵的含量为10～200mmol/L。
进一步地，所述缓冲液中，磷酸二氢铵的含量为20～50mmol/L。
作为优选，所述缓冲液中，离子对试剂的含量为3～60mmol/L。
进一步地，所述缓冲液中，离子对试剂的含量为6～20mmol/L。
作为优选，所述离子对试剂为辛烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、十二烷基硫酸钠或吐温80。
通过将上述离子对试剂加到流动相中，可以使其与溶质离子结合形成疏水性离子对化合物，使其能够在两相之间进行分配，达到保留及分离的效果。在大极性化合物分析中采用离子对色谱法，可以增加极性化合物在色谱柱上的保留，有利于实现用反相色谱法，采用高含水量的流动相对极性化合物的有效分离。
作为优选，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，色谱柱采用Agilent Zorbax-XDB C18、Welch Ultimate XB-C18或YMC-Pack ODS-AM。
作为优选，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，色谱柱的柱温为20～45℃。
进一步地，所述色谱柱的柱温为25～45℃。
作为优选，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，洗脱方式为等度洗脱，流动相流量为0.5～1.5mL/min。
进一步地，所述流动相流量为0.8～1.2mL/min。
作为优选，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，检测波长为200～280nm。
作为优选，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，在获得的色谱图中，保留时间为4～5min的峰是2-氨基-4-丁内酯。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
本发明采用高效液相色谱法，并采用特殊的流动相设计，能够实现赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的定量检测，且具有操作简便、快速、检测准确、精密度高、专属性好、重现性好的优点。
附图说明
图1为实施例1中得到的待测赖氨酸注射用溶剂的HPLC谱图；
图2为实施例1中得到的2-氨基-4-丁内酯标准溶液的HPLC谱图；
图3为实施例1中得到的2-氨基-4-丁内酯标准曲线；
图4为对比例1中得到的HPLC谱图；
图5为对比例2中得到的HPLC谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
总实施例
一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法，包括以下步骤：
(1)配制2-氨基-4-丁内酯标准溶液，利用高效液相色谱仪进行分析，流动相采用体积比为84:16～86:14的缓冲液和乙腈的混合液，所述缓冲液为pH 6.5～6.7的磷酸二氢铵和离子对试剂的混合溶液，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，采用外标法测定其响应系数；
(2)取待测赖氨酸注射用溶剂，利用高效液相色谱仪进行分析，色谱条件与步骤(1)中相同，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，根据步骤(1)中获得的响应系数，计算出赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯浓度。
作为一种具体实施方式，所述缓冲液的配制方法包括以下步骤：将磷酸二氢铵和离子对试剂溶解到水中，而后利用氨水和/或磷酸调节pH至6.5～6.7。
作为一种具体实施方式，所述缓冲液中，磷酸二氢铵和离子对试剂的含量分别为10～200mmol/L(进一步优选为20～50mmol/L)和3～60mmol/L(进一步优选为6～20mmol/L)。
作为一种具体实施方式，所述离子对试剂为辛烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、十二烷基硫酸钠或吐温80。
作为一种具体实施方式，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，色谱条件如下：色谱柱采用Agilent Zorbax-XDB C18、Welch Ultimate XB-C18或YMC-Pack ODS-AM，柱温为20～45℃(进一步优选为25～45℃)；洗脱方式为等度洗脱，流动相流量为0.5～1.5mL/min(进一步优选为0.8～1.2mL/min)；检测波长为200～280nm。
作为一种具体实施方式，步骤(1)和(2)中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，在获得的色谱图中，保留时间为4～5min的峰是2-氨基-4-丁内酯。
实施例1
通过以下步骤，检测赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯：
(1)第一步：赖氨酸标准溶液配制
配制稀释剂：称取磷酸二氢铵5.75g和十二烷基硫酸钠4.32g，加水1000ml溶解后，冷藏备用。
精密称取2-氨基-4-丁内酯盐酸盐对照品36mg并转移至100ml容量瓶中，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀；再移取2ml至100ml容量瓶，用稀释剂溶解并稀释至刻度，摇匀作为标准溶液STD(浓度以2-氨基-4-丁内酯计约0.005mg/ml)。
(2)第二步：流动相配制
配制缓冲液：称取磷酸二氢铵5.75g和十二烷基硫酸钠4.32g，加水1000ml溶解后，用氨水调节pH值至6.5，用0.45μm水系膜滤过，获得缓冲液。
配制流动相：量取上述缓冲液和乙腈，按85：15的体积比混合，超声脱气，获得流动相。
(3)第三步：采用外标法测定响应系数
将标准溶液STD注入液相色谱仪中进行分析，色谱条件如下：色谱柱为AgilentZorbax-XDB C18，柱温为40℃；采用第二步中制得的流动相，洗脱方式为等度洗脱，流动相流量为1.0mL/min；检测器为紫外检测器，检测波长为210nm。获得的色谱图见图2，记录保留时间为4.2min的色谱峰面积，测得响应系数为4588.04。
(4)第四步：配制样品溶液
取赖氨酸注射用溶剂，用水稀释成含L-赖氨酸约2.5mg/ml的溶液作为供试品，注入液相色谱仪中进行分析，色谱条件与第三步中相同，记录色谱峰面积。以峰面积根据第三步中测得的响应系数进行定量，计算出供试品中2-氨基-4-丁内酯的浓度，进一步计算出赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的含量。
按照第四步对#1、#2、#3三个批次赖氨酸注射用溶剂进行了测定，每个批次测定3次后取平均值，三个批次测得的供试品中的2-氨基-4-丁内酯含量分别为0.025％(其中一次检测获得的色谱图见图1)、未检出、未检出。
2-氨基-4-丁内酯检测的线性通过对一系列已知浓度的2-氨基-4-丁内酯盐酸盐溶液样品进行线性回归验证。其回归系数R2＝0.9995，各点的响应因子RSD为2.0％，说明线性良好。其标准曲线见图3(横坐标为2-氨基-4-丁内酯浓度，单位为μg/mL，纵坐标为色谱图中的2-氨基-4-丁内酯峰面积)。
2-氨基-4-丁内酯检测的准确度通过对已知浓度样品的回收率进行验证，结果见表1。从中可以看出，当2-氨基-4-丁内酯的浓度为5.1956～41.5651μg/ml时，回收率均可达到87％以上，说明本实施例的方法具有较高的检测准确度。
表1赖氨酸回收率结果
实施例2～5
实施例2～5在配制流动相的过程中，按照表2，改变实施例1中缓冲液的pH及其与乙腈的体积比，其余步骤均与实施例1相同。
采用实施例2～5中的方法，对实施例1中批次#1的赖氨酸注射用溶剂进行2-氨基-4-丁内酯含量检测，结果见表2。表2中，“改变前(实施例1)测得的含量”和“改变后测得的含量”均指未经稀释的赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯含量。
表2
从表2可以看出，当将缓冲液pH控制在6.5～6.7、缓冲液与乙腈的体积比控制在84:16～86:14时，能够有效检出赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯，且缓冲液的pH及其与乙腈之间的体积比的改变对检测结果的影响不大。
对比例1
对比例1在配制流动相的过程中，将实施例1中缓冲液与乙腈的体积比改为88:12，其余步骤均与实施例1相同。
采用本对比例的方法，对实施例1中批次#1的赖氨酸注射用溶剂进行2-氨基-4-丁内酯含量检测，获得的色谱图见图4。从中可以看出，2-氨基-4-丁内酯的峰与样品中的其他杂质峰重合，无法对其准确定量。说明本方法对于流动相中缓冲液与乙腈的的配比较为敏感，应在86:14～84:16之间，目标值为85:15，尽量准确配制。
对比例2
对比例2在配制流动相的过程中，将实施例1中缓冲液的pH改为6.3，其余步骤均与实施例1相同。
采用本对比例的方法，对实施例1中批次#1的赖氨酸注射用溶剂进行2-氨基-4-丁内酯含量检测，获得的色谱图见图5。从中可以看出，2-氨基-4-丁内酯的峰后移至5.1分钟，与样品中原有的杂质峰互换了位置，影响定位及定量效果。说明本方法对于缓冲液的pH较为敏感，应在6.5～6.7之间，目标值为6.6，尽量准确配制。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种赖氨酸注射用溶剂中2-氨基-4-丁内酯的检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）配制2-氨基-4-丁内酯标准溶液，利用高效液相色谱仪进行分析，流动相采用体积比为84:16~86:14的缓冲液和乙腈的混合液，所述缓冲液为pH 6.5~6.7的磷酸二氢铵和离子对试剂的混合溶液，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，采用外标法测定其响应系数；
（2）取待测赖氨酸注射用溶剂，利用高效液相色谱仪进行分析，色谱条件与步骤（1）中相同，记录2-氨基-4-丁内酯的峰面积，根据步骤（1）中获得的响应系数，计算出赖氨酸注射用溶剂中的2-氨基-4-丁内酯浓度。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液的配制方法包括以下步骤：将磷酸二氢铵和离子对试剂溶解到水中，而后利用氨水和/或磷酸调节pH至6.5~6.7。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液中，磷酸二氢铵的含量为10~200mmol/L。
4.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述缓冲液中，离子对试剂的含量为3~60mmol/L。
5.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于，所述离子对试剂为辛烷磺酸钠、庚烷磺酸钠、十二烷基硫酸钠或吐温80。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，色谱柱采用Agilent Zorbax-XDB C18、Welch Ultimate XB-C18或YMC-Pack ODS-AM。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，色谱柱的柱温为20~45℃。
8.根据权利要求6所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，洗脱方式为等度洗脱，流动相流量为0.5~1.5mL/min。
9.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，检测波长为200~280nm。
10.根据权利要求8所述的检测方法，其特征在于，步骤（1）和（2）中，利用高效液相色谱仪进行分析的过程中，在获得的色谱图中，保留时间为4~5min的峰是2-氨基-4-丁内酯。
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