CN117899034A

CN117899034A - 一种碳酸钙/维生素d3制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN117899034A
Application number: CN202410082205.2A
Authority: CN
Inventors: 张俊林; 梁恒宇; 刘晓敏
Original assignee: ANSHI PHARMACEUTICAL (ZHONGSHAN) Inc
Current assignee: ANSHI PHARMACEUTICAL (ZHONGSHAN) Inc
Priority date: 2024-01-19
Filing date: 2024-01-19
Publication date: 2024-04-19

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种碳酸钙/维生素D3制剂及其制备方法。所述碳酸钙/维生素D3制剂其包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中维生素D3经包埋剂两次包埋。本发明提供的碳酸钙/维生素D3制剂显著提升了维生素D3的稳定性，维生素D3含量均匀度更高，钙吸收效果较佳，溶出度较为稳定，在医药产业具有重要意义。

Description

一种碳酸钙/维生素D3制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种碳酸钙/维生素D3制剂及其制备方法。

背景技术

钙是人体内含量最多的矿物质，成人体内含钙总量可达到1000-1200g。其中约有99％的钙集中在骨骼和牙齿内，以磷酸盐的形式存在。钙在人体内具有重要的生理功能，它既是构成人体的重要组成部分，又作为离子参与调节人体的多种生理功能。其中，体内99％的钙构成骨骼和牙齿以及维持它们正常的生理功能，其余1％的钙则对体内的生理、生化反应起到非常重要的作用。钙与镁、钾、钠等离子保持一定比例，使神经、肌肉保持正常的反应；钙可以调节心脏搏动，保持心脏连续交替地收缩和舒张；钙能维持肌肉的收缩和神经冲动的传递；钙能刺激血小板，促使伤口上的血液凝结；在机体中，有许多种酶需要钙的激活，才能显示其活性；钙是生长发育不可缺少的无机盐，人的身高主要是由长骨决定的。

维生素D3是一种脂溶性维生素，具有提高肌体对钙、磷的吸收，使血浆钙和血浆磷的水平达到饱和程度和促进生长和骨骼钙化，促进牙齿健全等生理功能，与钙源同时服用，具有促进钙吸收的作用。

中国专利申请CN116570571A公开了一种复合碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法，所述制备方法包括：包括如下步骤：(1)配制聚维酮K30溶液；(2)基于碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、聚维酮K30溶液，制湿软材；(3)制湿颗粒；(4)流化干燥；(5)整粒；(6)取部分碳酸钙颗粒与维生素D3粉混合；再次加入部分碳酸钙颗粒混合；加入交联聚维酮以及剩余量的碳酸钙颗粒混合；最后，加入硬脂酸镁混合随后出料，获得复合碳酸钙/维生素D3颗粒；(7)对颗粒压片，获得复合碳酸钙/维生素D3片芯；(8)对片芯包衣，获得复合碳酸钙/维生素D3片剂。

中国专利申请CN109453126A公开了一种碳酸钙D3咀嚼片的组合物及其制备方法，包括碳酸钙和维生素D3包合物，所述碳酸钙和维生素D3包合物的重量比例为750：0.6，所述碳酸钙为微粉化后的碳酸钙，制备方法为a)将微粉化后的碳酸钙加水湿法制粒，55烘至水分小于3％，40目整粒，备用；b)将维生素D3包合物与碳酸钙混合均匀，所述碳酸钙和维生素D3包合物的重量比例为750：0.6；c)压片。

维生素D对光照比较敏感，稳定性差，同时在制备成供使用的制剂时，与辅料等混合后，含量比较低，难以混合均匀。

发明内容

本发明为了解决碳酸钙/维生素D3制剂中稳定性差、含量比较低，难以混合均匀的技术缺陷，选择对维生素D3进行两次包埋，以改善其稳定性差和混合均匀性。此外，本发明还惊奇地发现对维生素D3进行两次包埋后，还提高了受试者对钙的吸收。

为了实现上述目的，本发明提出了以下技术方案：

本发明的目的之一，在于提供一种碳酸钙/维生素D3制剂，其包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中维生素D3经包埋剂两次包埋。

在一些实施方案中，所述包埋剂包括，但不限于羧甲基壳聚糖、麦芽糊精和/或IR。

在一些实施方案中，所述药学上可接受的辅料包括，但不限于稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂。

在一些实施方案中，所述碳酸钙/维生素D3制剂包括以下重量份的组分：

在一些实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压淀粉或糊精中的一种或多种。

在一些优选的实施方案中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

在一些实施方案中，所述黏合剂选自聚维酮K30、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙甲基纤维素的一种或多种。

在一些优选的实施方案中，所述黏合剂为聚维酮K30。

在一些实施方案中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种。

在一些优选的实施方案中，所述崩解剂为交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，所述润湿剂选自纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油的一种或多种。

在一些优选的实施方案中，所述润湿剂为纯化水。

在一些实施方案中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、氢化植物油中的一种或多种。

在一些优选的实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在一些优选的实施方案中，所述碳酸钙/维生素D3制剂包括以下重量份的组分：

在一些实施方案中，所述碳酸钙/维生素D3制剂的剂型为片剂。

在一些优选的实施方案中，所述片剂包括，但不限于压制片、包衣片、泡腾片、咀嚼片、多层片、分散片、缓释片、控释片、口崩片、舌下片、含片、口腔贴片或可溶片。

本发明的目的之二，在于提供一种前述任一碳酸钙/维生素D3制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将碳酸钙与稀释剂、第一崩解剂混合均匀，得到混合物料；

(2)将所述混合物料与黏合剂制粒、干燥和整粒，得干颗粒；

(3)将所述干颗粒与维生素D3包埋粉、第二崩解剂和润滑剂，得混合颗粒；

(4)将所述混合颗粒压片，制得碳酸钙/维生素制剂。

在一些实施方案中，所述第一崩解剂为交联聚维酮。

在一些实施方案中，所述第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

在一些实施方案中，步骤(2)还包括以下步骤：

将黏合剂溶于润湿剂。

在一些实施方案中，步骤(3)中维生素D3包埋粉的制备方法包括以下步骤：

1)将维生素D3溶于有机溶剂中，得到维生素D3溶液；

2)将羧甲基壳聚糖、麦芽糊精溶于润湿剂中，得到第一包埋液；

3)将第一包埋液与维生素D3溶液混合均匀后喷雾干燥，得到第一包埋粉；

4)将IR溶于润湿剂中，得到第二包埋液；

5)将所述第一包埋粉溶于第二包埋液后混合均匀后喷雾干燥，得到维生素D3包埋粉。

在一些实施方案中，所述有机溶剂包括，但不限于乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油的一种或多种，优选乙醇。

在一些实施方案中，所述润湿剂为纯化水。

在一些实施方案中，所述喷雾干燥的条件包括：

进风温度180-190℃；和/或

出风温度85-95℃；和/或

物料温度35-45℃；和/或

喷雾速度40-50rpm。

本发明的目的之三，在于提供一种前述任一方法制备的碳酸钙/维生素D3制剂。

本发明提供的碳酸钙/维生素D3制剂与现有技术相比，至少具有以下有益效果：

(1)显著提升了维生素D3的稳定性，在60℃高温下放置60天后维生素D3的含量仍可达95％以上；

(2)维生素D3含量均匀度更高，不同片剂之间的含量差异极小；

(3)钙吸收效果较佳，服药后24h尿钙排出量可显著提升123.79mg；

(4)溶出度较为稳定，片剂溶出度均在99％以上。

具体实施方式

除非另有定义，否则本发明使用的所有技术术语和科技术语都具有如在本发明所属领域中通常使用的相同含义。出于解释本说明书的目的，将应用以下定义，并且在适当时，以单数形式使用的术语也将包括复数形式，反之亦然。

除非上下文另有明确说明，否则本文所用的表述“一种”和“一个”包括复数指代。

本文所用的术语“约”表示其后的数值的±20％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±10％的范围。在一些实施方式中，术语“约”表示其后的数值的±5％的范围。

本文所使用的数值范围应被理解为已经列举了对该范围内的所有数字。例如，1至20的范围应当理解为包括来自下组的任何数字、数字组合或子范围：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。

本文所用的术语“包括(comprises)”或“包含(comprising)”是指“包括但不限于”。该术语旨在是开放式的，以指定任何所述特征、要素、整数、步骤或组件的存在，但不排除一个或多个其他特征、要素，整数、步骤、组件或其组的存在或添加。因此，术语“包含”包括更具限制性的术语“由……组成”和“基本上由……组成”。在一个实施方式中，在整个申请中特别是在权利要求书中使用的术语“包含”可以被术语“由……组成”代替。

本文所用的术语“任选”、“任一”、“任意”或“任一项”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。本发明所用，“一个”和“一种”在本发明中用来指的一个或多于一个的语法对象。

本文所用的术语“和/或”应理解为意指可选项中的任一项或可选项中的任意两项或更多项的组合。

本发明涉及的材料：

IR购自巴斯夫(中国)，货号：F20190001151。

VA 64购自巴斯夫(中国)，货号：F20190001293。

欧巴代购自卡乐康，货号：Y-1-7000。

为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步的详细说明。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所有试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购的常规产品。为了更好地说明本发明，在下文的具体实施方式中给出了众多的具体细节。此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于构成对本发明的任何限制。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。

实施例1碳酸钙/维生素D3片剂的制备

(1)碳酸钙/维生素D3片剂配方：

碳酸钙：1500份

维生素D3：2.5份

羧甲基壳聚糖：200份

麦芽糊精：150份

IR：200份

微晶纤维素：80份

交联聚维酮：40份

交联羧甲基纤维素钠：30份

聚维酮K30：40份

硬脂酸镁：8份

纯化水：500份。

(2)维生素D3包埋粉的制备方法：

1)将配方量的维生素D3溶于适量乙醇溶液中，得到维生素D3溶液；

2)将配方量的羧甲基壳聚糖、麦芽糊精溶于适量纯化水中，得到第一包埋液；

3)将第一包埋液与维生素D3溶液混合均匀后，采用流化床进行喷雾干燥，得到第一包埋粉；

4)将配方量的IR溶于适量纯化水中，得到第二包埋液；

5)将第一包埋粉溶于第二包埋液后混合均匀，采用流化床进行喷雾干燥，得到维生素D3包埋粉；

其中流化床喷雾干燥的参数为：

进风温度180-190℃，出风温度85-95℃，物料温度35-45℃，喷雾速度40-50rpm。

(3)碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法：

(a)将配方量的碳酸钙、微晶纤维素、交联聚维酮过24目筛混合，得到混合物料；

(b)将配方量的聚维酮K30溶于适量纯化水中得到黏合剂；

(c)步骤(a)中混合物料加入湿法制粒机中，加入步骤(b)黏合剂制粒，得到湿颗粒；

(d)湿颗粒过12目筛网；

(e)湿颗粒干燥，干颗粒过40目筛网，粗颗粒经0.5-1mm孔径的筛网整粒，得干颗粒；

(f)按等量递增原则，将过40目筛的维生素D3包埋粉、配方量的交联羧甲基纤维素钠和步骤(e)的干颗粒混合，再加入硬脂酸镁混合，得混合颗粒，其中，所述维生素D3粉的粒径为40目标准筛以下颗粒；

(g)混合颗粒压片制得碳酸钙/维生素D3片剂。

检验合格后封装。

实施例2碳酸钙/维生素D3片剂的制备

(1)碳酸钙/维生素D3片剂配方：

碳酸钙：1200份

维生素D3：0.5份

羧甲基壳聚糖：180份

麦芽糊精：180份

IR：250份

微晶纤维素：120份

交联聚维酮：100份

交联羧甲基纤维素钠：100份

聚维酮K30：80份

硬脂酸镁：8份

纯化水：300份。

维生素D3包埋粉与碳酸钙/维生素D3片剂的制备方法同实施例1。

实施例3碳酸钙/维生素D3片剂的制备

(1)碳酸钙/维生素D3片剂配方：

碳酸钙：2000份

维生素D3：1.5份

羧甲基壳聚糖：150份

麦芽糊精：200份

IR：220份

微晶纤维素：220份

交联聚维酮：160份

交联羧甲基纤维素钠：150份

聚维酮K30：120份

硬脂酸镁：120份

纯化水：600份。

基础试验例1碳酸钙/维生素D3片剂含量检测

对实施例1-3的碳酸钙/维生素D3片剂进行钙含量及维生素D3含量测定。

结果如表1所示，检测结果显示：钙含量均在标示量(95.0％-105.0％)规定的范围内，维生素D3含量均在标示量(90.0％-120.0％)规定的范围内，均符合现有最严标准英国药典2018版该品质量标准规定。

表1

指标	实施例1	实施例2	实施例3
				钙含量(％)	99.4	99.7	99.5
维生素D3含量(％)	100.6	100.3	100.4

基础试验例2碳酸钙/维生素D3片剂溶出度检测

对实施例1-3的碳酸钙/维生素D3片剂进行溶出度检测。照溶出度与释放度测定法(中国药典2015版四部通则0931第二法)，以0.1mol/L盐酸溶液900mL为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，经快速滤纸滤过，精密量取续滤液50mL，置250mL锥形瓶中，加水100mL，加1mol/L氢氧化钠溶液10mL和羟基萘酚蓝指示液少许，用乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色变为蓝色。每1mL的乙二胺四醋酸二钠滴定液(0.05mol/L)相当于2.004mg的Ca，计算每片溶出量。

结果如表2所示，实施例1-3制备的碳酸钙/维生素D3片剂溶出度均在99％以上。

表2

指标	实施例1	实施例2	实施例3
				溶出度(％)	99.7	99.1	99.3

对比例1

对比例1与实施例1的区别仅在于，不对维生素D3进行包埋，步骤(f)中的维生素D3包埋粉改为维生素D3粉。其余条件均同实施例1。

对比例2

对比例2与实施例1的区别仅在于，维生素D3包埋粉的制备仅进行一次包埋：将配方量的羧甲基壳聚糖、麦芽糊精溶于适量纯化水中，得到包埋液；将包埋液与维生素D3溶液混合均匀后，采用流化床进行喷雾干燥，得到维生素D3包埋粉。其余条件均同实施例1。

对比例3

对比例3与实施例1的区别仅在于，维生素D3包埋粉的制备仅进行一次包埋：

将配方量的IR的溶于适量纯化水中，得到包埋液；将包埋液与维生素D3溶液混合均匀后，采用流化床进行喷雾干燥，得到维生素D3包埋粉。其余条件均同实施例1。

对比例4

对比例4与实施例1的区别仅在于，维生素D3包埋粉的制备如下：

将配方量的IR的溶于适量纯化水中，得到包埋液；

将配方量的羧甲基壳聚糖、麦芽糊精混合后置于流化床上，再将维生素D3溶液喷雾(均匀喷洒，非喷雾干燥)于羧甲基壳聚糖和麦芽糊精的表面，采用包埋液进行喷雾干燥，得到维生素D3包埋粉。其余条件均同实施例1。

对比例5

对比例5与实施例1的区别仅在于，将羧甲基壳聚糖、麦芽糊精替换为甘露醇和山梨醇。其余条件均同实施例1。

对比例6

对比例6与实施例1的区别仅在于，将IR替换为欧巴代。其余条件均同实施例1。

对比例7

对比例7与实施例1的区别仅在于，将IR替换为/>VA 64。其余条件均同实施例1。

试验例1不同包埋材料对维生素D3包埋粉的影响

本试验例选择考察不同包埋材料对维生素D3包埋粉的影响。

选取实施例1-3和对比例1-7中制备的维生素D3包埋粉，分别将其置于60℃高温下，在第0、5、10、15和30天测定维生素D3的含量，考察不同包埋材料的包埋效果。结果如表3所示。

表3

由上述结果可知，经过两次包埋后，维生素D3包埋粉的稳定性显著提升，明显优于不包埋(对比例1组)、单次包埋(对比例2和3组)和包埋剂替换组(对比例5-7组)。在60℃高温下放置60天后维生素D3的含量仍可达95％以上。

试验例2不同包埋材料对维生素D3均匀度的影响

取实施例1-3和对比例1-7所制备的碳酸钙/维生素D3片剂，用十八烷基键合硅胶为填充剂，乙睛-甲醇(9：1)为流动相，检测波长为265nm，维生素D3峰与前维生素D3峰的分离度应符合规定。参考《中国药典》2020年版二部附录XE，分别取实施例1-3和对比例1-7中同一批次的10片碳酸钙/维生素D3片剂。

分别测定每片以标示量为100的相对含量X，求其平均含量和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100—X|)，并计算A+2.2S和A+S。如A+2.2S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A+S>15.0，则不符合规定；若A+2.2S>15.0，且A+S≤15.0，则应另取20片复试。根据初、复试结果，计算30个单剂的均值、标准差S和标示量与均值之差的绝对值A。再按下述公式计算并判定；当A≤0.25L时，若A²+S²≤0.25L²，则供试品的含量均匀度符合规定；若A²+S²＞0.25L²则不符合规定。当A＞0.25L时，若A+1.7S≤L，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+1.7S＞L，则不符合规定。

测试结果如表4所示，实施例1-3和对比例1-7组的碳酸钙/维生素D3片剂的A+S和A+2.2S均符合规定，但从A+S和A+2.2S数值来看，实施例1-3组的碳酸钙/维生素D3片剂的数值更低，显著优于对比例1-7组，表明含量均匀度更好。

表4

应用例

由于钙剂的吸收程度和尿钙排泄量之间有良好的相关关系(何志谦.人类营养学.北京：人民卫生出版社，1988:253-264.)。临床上常用24h尿钙排出量或尿钙/尿肌酐比值反映尿钙排泄水平，健康成年人的24h尿钙排出量在100mg-300mg之间。因此本发明采用24h尿钙排出量作为表征钙吸收的效果。

招募25名受试者，年龄均在28±2.3岁之间，12名男性，13名女性。受试者在试验前均经血常规，肝肾功能血生化检验，心率，血压、和心电图检查均属正常。受试前两周内未服用其它药物。试验前均签署知情同意书。

主要仪器设备：Olympus Au800型全自动生化分析仪。

受试样品：

试验组(实施例1制备的碳酸钙/维生素D3片剂)；

对照组1(对比例1制备的碳酸钙/维生素D3片剂)；

对照组2(对比例4制备的碳酸钙/维生素D3片剂)；

对照组3(对比例6制备的碳酸钙/维生素D3片剂)；

对照组4(市售碳酸钙/维生素D3片剂)。

整个试验期间受试者统一全天饮食和饮水，由专职营养师配制低钙餐，禁食牛奶、骨头汤等高钙食品，禁食茶等饮料。在试验开始后的第1天至第3天。每天收集24h尿液，测定每天尿钙总量的均值作为服药前的尿钙基础值。第4天起将25名受试者随机分配到试验组和对照组1-4，每组5人。各受试者禁食12h后，口服1片受试样品，从开始服用钙片起收集每位受试者24h总尿液，所有样本收集后放置冰箱内保存，并在32h内测定尿钙值。

尿钙浓度测定：各样本24h尿液总量用500mL量简准确量取，精确到10mL。样本尿钙含量用Olympus Au800型全自动生化分析仪测定。

结果如表5所示，试验组(实施例1)的碳酸钙/维生素D3片剂明显增加了24h尿钙总量，服药前后尿钙值之差可达123.79mg，考虑到健康成年人的24h尿钙排出量在100mg-300mg之间，本发明提供的碳酸钙/维生素D3片剂的钙吸收效果显著。而对照组1-3的24h尿钙值最高仅提升了56.08mg，对照组4(市售碳酸钙/维生素D3片剂)的血钙值有明显提升，但低于试验组(实施例1制备的碳酸钙/维生素D3片剂)。

表5

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims

1.一种碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，其包括碳酸钙、维生素D3和药学上可接受的辅料，其中维生素D3经包埋剂两次包埋。

2.根据权利要求1所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述包埋剂包括羧甲基壳聚糖、麦芽糊精和/或IR。

3.根据权利要求1或2所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括稀释剂、黏合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂。

4.根据权利要求3所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述碳酸钙/维生素D3制剂包括以下重量份的组分：

5.根据权利要求4所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、可压淀粉或糊精中的一种或多种，优选微晶纤维素；

和/或，所述黏合剂选自聚维酮K30、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素或羟丙甲基纤维素的一种或多种，优选聚维酮K30；

和/或，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉的一种或多种，优选交联聚维酮和/或交联羧甲基纤维素钠；

和/或，所述润湿剂选自纯化水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油的一种或多种，优选纯化水；

和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、硬脂酸钙、氢化植物油中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

6.根据权利要求4或5所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述碳酸钙/维生素D3制剂包括以下重量份的组分：

7.根据权利要求6所述的碳酸钙/维生素D3制剂，其特征在于，所述碳酸钙/维生素D3制剂的剂型为片剂。

8.根据权利要求1-7中任一所述的碳酸钙/维生素D3制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(2)将所述混合物料与黏合剂制粒、干燥和整粒，得干颗粒；

(4)将所述混合颗粒压片，制得碳酸钙/维生素制剂。

9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述第一崩解剂为交联聚维酮；

和/或，所述第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠。

10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中维生素D3包埋粉的制备方法包括以下步骤：

1)将维生素D3溶于有机溶剂中，得到维生素D3溶液；

4)将IR溶于润湿剂中，得到第二包埋液；

11.根据权利要求8-10中任一所述的制备方法所得的碳酸钙/维生素D3制剂。