CN117886833A - 一种嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 - Google Patents

一种嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途 Download PDF

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刘海望
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Abstract

本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明涉及的化合物和其药物组合物作为KRAS G12D抑制剂可用于制备用于预防或治疗KRAS G12D相关疾病的药物，尤其可用于制备用于预防或治疗癌症的药物。

Description

一种嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途
技术领域
本发明属于药物领域，具体地，本发明涉及一种作为KRAS G12D抑制剂的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物，以及该类化合物和其药物组合物在制备用于预防或治疗KRASG12D相关疾病药物中的用途。
背景技术
RAS基因是癌症中最常见的突变基因之一(20％-25％)，RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85％。KRAS在胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)中的突变率最高，达97％，其次为结直肠癌、多发性骨髓瘤和肺癌，分别为52％、42％和32％。KRAS基因突变的最常见方式是点突变，常见的突变形式有KRAS G12D突变(41％)、KRAS G12V(28％)和KRAS G12C(14％)突变。RAS基因突变常与癌症的不良预后相关，KRAS可被上游的生长因子或酪氨酸激酶(如EGFR)短暂活化，活化后的KRAS可以激活下游通路，常见的有控制细胞生成的PI3K-AKT-mTOR信号通路，以及控制细胞增殖的RAS-RAF-MEK-ERK信号通路，这也给众多靶点联用奠定了生物学基础。
近年来，人们利用KRAS G12C突变体的变构位点进行药物研发取得了一定的进展，例如，2013年，有研究小组报道了KRAS G12C小分子抑制剂的发现(Nature,2013,503,548-551)；但人们对KRAS G12D的研究较少。而相对于KRAS G12C突变，在胰腺癌中，KRAS G12D和KRAS G12V等其它突变类型的比例更高。因此，通过抑制KRAS G12D突变来治疗胰腺癌是潜在的有效手段。目前，Mirati公司在专利申请WO20211041671中公布了一系列的KRAS G12D抑制剂，它们表现出对KRAS G12D突变体的特异性，且具有抗胰腺癌的活性。
因此，开发靶向抑制KRAS G12D突变的化合物应对KRAS G12D相关疾病具有很强的吸引力和迫切的需求。
发明内容
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，它们可作为KRAS的抑制剂，尤其作为KRAS12D抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症，尤其是癌症。
本发明化合物作为一类非共价KRAS G12D特异性抑制剂，能够有效地与KRASG12D-GTP结合，抑制KRAS G12D下游ERK的磷酸化。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
Q为O或S；
环A为C3-6碳环基、C7-12碳环基、3-6元杂环基、7-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
环B为C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C2-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R3为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基；
Y为键、O或S；
R4为-H、-D、C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)、-L-(C6-10芳基)、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)和-L-(C6-10芳基)各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的-L-(3-10元杂环基)中的3-10元杂环基上的任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被取代，其中所述取代基中的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、NR6eR7e、-C(＝O)C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；
L为C1-6亚烷基；
为至少含有两个环N原子的5-12元杂环；
R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、
C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；
R6、R7、R6b、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6和R7、或R6b和R7b、或R6d和R7d、或R6e和R7e，分别和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
R6a、R6c、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-6烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7。
在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]环己基、2,3-二氢-1H-茚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4巯基烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R6和R7各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6、R7和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CHFCH＝CH2、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2F、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2C(＝O)OH、-(CH2)2C(＝O)OH、-(CH2)3C(＝O)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2SH、-(CH2)2SH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基；
R6和R7各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6、R7和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代；
R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，环B为以下其中子结构之一，
在一些实施方案中，各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
各R6c独立地为-H、-D或C1-4烷基；
R6b和R7b各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；
各R6c独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
R6b和R7b各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为-H、-D、C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、 -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基、-L-苯基、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、/> -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基和-L-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的/>中的/> 中的中的/>中的/> 中的各自任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被/>取代，其中所述取代基中的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、NR6eR7e、-C(＝O)C1-4烷基和C1-4烷基的取代基所取代；
L为C1-4亚烷基；
R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6d和R7d、或R6e和R7e，分别和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为-H、-D、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、 -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、-CH2-苯基、-CH2-NR6R7、-(CH2)2-NR6R7、-CH(CH3)CH2NR6R7、-NR6R7、-CH2-NHC(＝NH)NH2或-CH2-C(＝O)NR6R7，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、/> -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基和-CH2-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基的取代基所取代，其中所述取代基中的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、甲基、乙基、正丙基和异丙基的取代基所取代，或，R4为/>
R6d和R7d各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6d、R7d和与之相连的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，为其中以下子结构之一，
R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-CH3、-CH2CH3、C3-4烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有式(I-1)所示的化合物，或式(I-1)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，m、n、R1、R3、Y、Q、R4、R5和环A各自具有如本发明所述的定义；
R2a、R2b和R2c各自具有如权利要求1-10任意一项中R2所述相同的定义。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRas G12D相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的KRas G12D相关疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
另一方面，本发明还提供了预防或治疗KRas G12D相关疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)或(I-1)化合物的制备、分离和纯化的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)或(I-1)所示化合物的中间体或式(I)或(I-1)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
本发明的详细说明书
定义和一般术语
现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
本发明所使用的术语“受试对象”是指动物。典型地所述动物是哺乳动物。受试对象，例如也指灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述受试对象是灵长类动物。在其他实施方案中，所述受试对象是人。
本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反异构体)、阻转异构体，等等。除非其他方面表明，本发明所描述的结构式的所有立体异构体或立体异构体的混合物都属于本发明的范围。另外，除非其他方面表明，本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。
本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以独立任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解“独立任选地被……取代”或“任选地被……取代”这两个术语与“取代或非取代”这个术语可以交换使用。一般而言，术语“取代”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“烷基”表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一实施方案中，烷基基团含有1-6个碳原子，表示为C1-6烷基；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4烷基；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3烷基。烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH3)，乙基(Et、-CH2CH3)，正丙基(n-Pr、-CH2CH2CH3)，异丙基(i-Pr、-CH(CH3)2)，正丁基(n-Bu、-CH2CH2CH2CH3)，异丁基(i-Bu、-CH2CH(CH3)2)，仲丁基(s-Bu、-CH(CH3)CH2CH3)，叔丁基(t-Bu、-C(CH3)3)，正戊基(-CH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊基(-CH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)，正己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)，2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)，3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))，2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)，4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)，3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)，2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3)，正庚基，正辛基，等等。
术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。在一些实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子，表示为C1-6亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子，表示为C1-4亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子，表示为C1-3亚烷基；在另一些实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子，表示为C1-2亚烷基。亚烷基基团的实例包括但不限于：亚甲基(即-CH2-)、亚乙基(即-CH2CH2-)、亚异丙基(即-CH(CH3)CH2-)，等等。
术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp2双键，其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“trans”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6烯基；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4烯基。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、1-丙烯基(即，丙烯基，-CH＝CH-CH3)，等等。
术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键，其中，所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。在一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子，表示为C2-6炔基；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子，表示为C2-4炔基。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
术语“氰基烷基”表示被一个或多个氰基取代的烷基，其中氰基和烷基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，“氰基烷基”表示被一个氰基取代的烷基。在一些实施方案中，“氰基烷基”为C1-6氰基烷基，即被一个或多个氰基取代的C1-6烷基。在一些优选的实施方案中，C1-6氰基烷基为被一个氰基取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，“氰基烷基”为C1-4氰基烷基，即被一个或多个氰基取代的C1-4烷基。氰基烷基的实例包括但不限于，-CH2CN、-CH2CH2CH2CH2CN、-CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH2CH2CN、-CH2CH(CN)CH2CH(CH3)CN，等。
术语“羟基烷基”表示被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基和羟基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，羟基烷基表示被1、2、3或4个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示被一个或两个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-6羟基烷基，即C1-6烷基被一个或多个羟基取代，优选地，C1-6羟基烷基表示C1-6烷基被一个羟基取代的烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-4羟基烷基。在一些实施方案中，羟基烷基表示C1-3羟基烷基。羟基烷基的实例包括但不限于，-CH2OH、-CH2CH2CH2CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2CH(CH3)OH，等。
术语“卤代烷基”表示烷基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烷基和卤素具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烷基为C1-6卤代烷基，表示C1-6烷基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烷基为C1-4卤代烷基，表示C1-4烷基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烷基为C1-3卤代烷基，表示C1-3烷基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、单氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基、1-氯乙基、1,2-二氯乙基、1,1-二氯乙基、2,2-二氯乙基、1,1-二溴乙基，等等。
术语“卤代烯基”表示烯基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中烯基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烯基为C2-6卤代烯基，表示C2-6烯基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代烯基为C2-4卤代烯基，表示C2-4烯基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，1-氯乙烯基(-CCl＝CH2)、2-氟乙烯基(-CH＝CHF)、1-氟烯丙基(-CHFCH＝CH2)、3-氟丙烯基(即，-CH＝CH-CH2F)、3,3-二氟丙烯基(即，-CH＝CH-CHF2)。
术语“卤代炔基”表示炔基基团被一个或多个卤素原子所取代，其中炔基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代炔基为C2-6卤代炔基，表示C2-6炔基基团被一个或多个卤素原子所取代；在另一些实施方案中，卤代炔基为C2-4卤代炔基，表示C2-4炔基基团被一个或多个卤素原子所取代。这样的实例包含，但并不限于，2-氯乙炔基(-C≡CCl)、1-氯炔丙基(-CHClC≡CH)、3-氯丙炔基(-C≡C-CH2Cl)，等等。
术语“羟基炔基”表示炔基基团被一个或多个羟基所取代，其中羟基和炔基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，羟基炔基为C2-6羟基炔基，表示C2-6炔基基团被一个或多个羟基所取代；在另一些实施方案中，羟基炔基为C2-4羟基炔基，表示C2-4炔基基团被一个或多个羟基所取代。这样的实例包含，但并不限于，3-羟基丙炔基(-C≡C-CH2OH)、4-羟基丁炔基(-C≡C-(CH2)2OH)，等。
术语“烷氧基烷基”表示被一个烷氧基取代的烷基，其中，烷氧基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-6烷氧基C1-6烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-4烷基；在另一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-4烷氧基C1-3烷基；在一些实施方案中，烷氧基烷基表示C1-3烷氧基C1-3烷基。烷氧基的实例包括但不限于，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基正丙基、甲氧基异丙基、乙氧基乙基、乙氧基正丙基、乙氧基异丙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丙氧基正丙基、正丙氧基异丙基、异丙氧基正丙基、异丙氧基异丙基，等。
术语“羧基烷基”表示被一个或多个羧基取代的烷基，其中羧基和烷基基团具体如本发明所述的定义。在一些实施方案中，羧基烷基为C1-6羧基烷基，表示被一个或多个羧基取代的C1-6烷基；在另一些实施方案中，羧基烷基为C1-4羧基烷基，表示被一个或多个羧基取代的C1-4烷基；在另一些实施方案中，羧基烷基为C1-3羧基烷基，表示被一个或多个羧基取代的C1-3烷基。羧基烷基的实例包括但不限于，羧基甲基(-CH2COOH)、2-羧基乙基(-(CH2)2COOH)、3-羧基丙基(-(CH2)3COOH)，等。
术语“氨基烷基”表示被一个或多个氨基取代的烷基，其中烷基和氨基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，氨基烷基为C1-6氨基烷基，表示被一个或多个氨基取代的C1-6烷基；在另一些实施方案中，氨基烷基为C1-4氨基烷基，表示被一个或多个氨基取代的C1-4烷基；在另一些实施方案中，氨基烷基为C1-3氨基烷基，表示被一个或多个氨基取代的C1-3烷基。氨基烷基的实例包括但不限于，氨基甲基(-CH2NH2)、2-氨基乙基(-(CH2)2NH2)、1-氨基乙基(-CH(NH2)CH3)、1,2-二氨基乙基(-CH(NH2)CH2NH2)、3-氨基丙基(-(CH2)3NH2)。
术语“烷氨基”或“烷基氨基”表示被一个或两个烷基基团取代的氨基，包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中烷基和氨基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，烷氨基表示C1-6烷基氨基，为含有1-6个碳原子的烷基氨基；在另一些实施方案中，烷氨基表示C1-4烷基氨基，为含有1-4个碳原子的烷基氨基；烷氨基表示C1-3烷基氨基，为含有1-3个碳原子的烷基氨基。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于、N-甲氨基(-NHCH3)、N-乙氨基(-NHCH2CH3)、N,N-二甲氨基(-N(CH3)2)、N,N-二乙氨基(-N(CH2CH3)2)，等。
术语“巯基烷基”表示被一个或多个巯基取代的烷基，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。在一些实施方案中，巯基烷基表示C1-6巯基烷基，为被一个或多个巯基取代的C1-6烷基；优选地，C1-6巯基烷基为被一个巯基取代的C1-6烷基。在另一些实施方案中，巯基烷基表示C1-4巯基烷基。在另一些实施方案中，巯基烷基表示C1-3巯基烷基。巯基烷基的实例包括，但不限于，巯基甲基(-CH2SH)、2-巯基乙基(-(CH2)2SH)、3-巯基丙基(-(CH2)3SH)、2,3-二巯基丙基(-CH2CH(SH)CH2(SH))，等。
术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子，表示C1-6烷氧基；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子，表示C1-4烷氧基；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子，表示C1-3烷氧基。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH3)，乙氧基(EtO、-OCH2CH3)，1-丙氧基(n-PrO、n-丙氧基、-OCH2CH2CH3)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH3)2)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH2CH2CH2CH3)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH2CH(CH3)2)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH3)CH2CH3)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH3)3)，1-戊氧基(n-戊氧基、-OCH2CH2CH2CH2CH3)，2-戊氧基(-OCH(CH3)CH2CH2CH3)，3-戊氧基(-OCH(CH2CH3)2)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH3)2CH2CH3)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH3)CH(CH3)2)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH2CH(CH3)2)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH2CH(CH3)CH2CH3)，等等。
术语“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基和卤素具有如本发明所的定义。在一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，即C1-6卤代烷氧基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-4个碳原子的卤代烷氧基，即C1-4卤代烷氧基；在另一些实施方案中，卤代烷氧基表示含有1-3个碳原子的卤代烷氧基，即C1-3卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括，但不限于，三氟甲氧基(-OCF3)、一氟甲氧基(-OCH2F)、2-氟乙氧基(-OCH2CH2F)，等。
术语“碳环”或“碳环基”表示包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环碳环体系，碳环中-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-(或-(CO)-)替代。在一实施方案中，碳环基包含3-6个环碳原子，表示为C3-6碳环基；在另一些实施方案中，碳环基为包含3-6个环碳原子的饱和环，表示为C3-6环烷基；在另一些实施方案中，所述C3-6环烷基为饱和单环。在一实施方案中，碳环基包含7-12个环碳原子，表示为C7-12碳环基；在另一些实施方案中，碳环基为包含7-12个环碳原子的饱和环，表示为C7-12环烷基。碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基，等。碳环中-CH2-基团可被-C(＝O)-替代的实例包括但不限于：环戊酮、环丁酮，等。
术语“环烷基”表示3-12个碳原子的单价的饱和单环或双环碳环体系，碳环中-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-(或-(CO)-)替代。在一实施方案中，环烷基包含3-10个环碳原子，即C3-10环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-6个环碳原子，即C3-6环烷基；在另一实施方案中，环烷基包含3-5个环碳原子，即C3-5环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、八氢-1H-茚基、八氢并环戊二烯基，等。碳环中-CH2-基团可被-C(＝O)-替代的实例包括但不限于：环戊酮、环丁酮，等。
术语“杂环”或“杂环基”表示包含3-12个环原子的，饱和或部分不饱和的单环、双环或三环体系，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子；其中，所述杂环或杂环基是非芳香性的，且不包含任何芳香环。当杂环通过一个连接位点与分子其他部分相连时，杂环表示为一价的杂环基。除非另外说明，杂环基可以是碳基或氮基，且-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化物。在一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-10个原子组成，表示为3-10元杂环或3-10元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-9个原子组成，表示为3-9元杂环或3-9元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由5-9个原子组成，表示为5-9元杂环或5-9元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由3-6个原子组成，表示为3-6元杂环或3-6元杂环基；在另一些实施方案中，所述杂环或杂环基由5-6个原子组成，表示为5-6元杂环或5-6元杂环基。所述杂环的实例包括但不限于，环氧乙烷、氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、吡唑烷、吡唑啉、噁唑烷、咪唑烷、哌啶、哌嗪、吗啉、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷、3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷。所述杂环基包括但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基等。
术语“芳基”表示一价的含有6-14个环原子，或6-12个环原子，或6-10个环原子的单环、双环和三环的碳环体系，其中，至少一个环体系是芳香族的，其中每一个环体系包含3-7个原子组成的环。在一些实施方案中，芳基含有6-12个环原子，表示为C6-12芳基或6-12元芳基。在一些实施方案中，芳基含有6-10个环原子，表示为C6-10芳基或6-10元芳基。芳基基团的实例可以包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基和蒽。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示含有5-14个环原子，或5-12个环原子，或5-10个环原子，或5-6个环原子的，单价的单环、双环或三环体系，其中至少一个环是芳香族的，且至少一个环包含一个或多个选自氮、氧、硫的环杂原子。杂芳基基团通常，但不必须地通过杂芳基基团的芳香性环与母体分子连接。当杂芳基基团中存在-CH2-基团时，所述的-CH2-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。除非另外说明，所述的杂芳基基团可以通过任何合理的位点(可以为C或者N)连接到分子其余部分(例如通式中的主体结构)上。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中，杂芳基为含有5-12个环原子的杂芳基，表示为5-12元杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为含有5-10个环原子的杂芳基，表示为5-10元杂芳基；在另一些实施方案中，杂芳基为含有5-6个环原子的杂芳基，表示为5-6元杂芳基。杂芳基的实例包括，但并不限于，呋喃基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基、三氮唑基、四氮唑基、苯并吡啶基、苯并咪唑基、苯并吡咯基、苯并吡唑基、苯并吡咯烷基，等。
术语“烷硫基”表示烷基基团通过硫原子与分子其他部分相连，其中烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，烷硫基为C1-6烷硫基，表示含有1-6个碳原子的烷硫基；在另一些实施方案中，烷硫基为C1-4烷硫基，表示含有1-4个碳原子的烷硫基；在在另一些实施方案中，烷硫基为C1-3烷硫基，表示含有1-3个碳原子的烷硫基。烷硫基的实例包括，但不限于，甲硫基(-SCH3)、乙硫基(-SCH2CH3)，等。
术语“卤代烷硫基”表示被一个或多个卤素原子取代的烷硫基基团，其中烷硫基基团具有如本发明所述的定义。在一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-6卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-6烷硫基；在另一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-4卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-4烷硫基；在另一些实施方案中，卤代烷硫基为C1-3卤代烷硫基，表示被一个或多个卤素取代的C1-3烷硫基。卤代烷硫基的定义包括，但不限于，三氟甲硫基(-SCF3)、2,2,2-三氟乙硫基(-SCH2CF3)、单氟甲硫基(-SCH2F)，等。
术语“芳基烷基”表示被一个芳基取代的烷基，其中芳基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施芳案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-6烷基或(6-10元芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-4烷基或(6-10元芳基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为C6-10芳基C1-3烷基或(6-10元芳基)-C1-3烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-6烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-4烷基；在另一些实施方案中，芳基烷基为苯基C1-3烷基。芳基烷基的实例包括，但不限于苯基甲基、苯基乙基、苯并吡咯烷基甲基、萘基甲基，等。
术语“杂芳基烷基”表示被被一个杂芳基取代的烷基，其中杂芳基和烷基具有如本发明所述的定义。在一些实施芳案中，杂芳基烷基为(5-12元杂芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为5-12元杂芳基C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-12元杂芳基)-C1-3烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂芳基烷基为(5-6元杂芳基)-C1-3烷基。杂芳基烷基的实例包括，但不限于，嘧啶基甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡唑基甲基，等。
术语“杂环基烷基”表示被一个杂环基取代的烷基，其中杂环基和烷基具体如本发明所述的定义。在一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)C1-6烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-4烷基；在另一些实施方案中，杂环基烷基为(3-6元杂环基)-C1-3烷基。杂环基烷基的实例包括，但不限于，哌啶基甲基、哌啶基乙基、吡咯烷基甲基，等。
术语“环烷基烷基”表示被一个环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-6烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-4烷基；在另一些实施方案中，环烷基烷基为C3-6环烷基C1-3烷基。环烷基烷基的实例包括但不限于：环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环己基乙基，等。
本发明中描述的“3-10元杂环基上的任意位置任意个数的环碳原子的两个氢原子被取代”，其中“任意位置”表示3-10元杂环基上的任何位置，“任意个数”表示所述的“环碳原子的两个氢原子被/>取代”中的环碳原子的个数可以是一个或多个，包括但不限于：1、2或3个。
术语“卤素”表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
术语“氧代”表示＝O。
术语“氰基”表示-CN或-C≡N。
术语“巯基”表示-SH。
术语“羟基”表示-OH。
术语“羧基”表示-C(＝O)OH。
术语“氨基”表示-NH2。
术语“j-k个原子组成的”或“j-k元的”表示所述环状基团由j-k个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子；所述j和k各自独立地为任意非零的自然数，且k>j；所述“j-k”包括j、k和两者之间的任意自然数。例如，“3-8个原子组成的”或“3-8元的”、“3-6个原子组成的”或“3-6元的”、“5-10个原子组成的”或“5-10元的”，或“5-6个原子组成的”或“5-6元的”，表示所述环状基团由3-8(即，3、4、5、6、7或8)、3-6(即，3、4、5或6)、5-10(即，5、6、7、8、9或10)或5-6(即，5或6)个环原子所组成，所述的环原子包括碳原子和/或O、N、S、P等杂原子。
如本发明所描述，取代基(R)q由一个键连接到中心的环上形成的环体系代表q个取代基R可以在所在的环上任何可取代的位置或任何合理的位置进行取代。例如，式a代表萘环可被n个R2取代，当n大于1时，各R2可独立地选自相同或不同的取代基团。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)或(I-1)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。
“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、C1-C8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于、水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺或其混合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物；在又一实施方案中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“防止”或“预防”指获病或障碍的风险的减少(即：使疾病的至少一种临床症状在主体内停止发展，该主体可能面对或预先倾向面对这种疾病，但还没有经历或表现出疾病的症状)。
术语“治疗有效量”是指当给药于主体来治疗疾病时，化合物的分量足够对这种疾病的治疗起效。“治疗有效量”可以随着化合物，疾病和严重程度，以及有待治疗的主体的条件、年龄、体重、性别等而改变。
除非另作说明，本发明的化合物所有合适的同位素变化、立体异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐和它的前药都包含在本发明范围内。
在本发明公开的结构中，当任意特定的手性原子的立体化学未指明时，则该结构的所有立体异构体都考虑在本发明之内，并且作为本发明公开化合物包括在本发明中。当立体化学被表示特定构型的实楔形线(solid wedge)或虚线指明时，则该结构的立体异构体就此明确和定义。
本发明化合物的氮氧化物也包含在本发明的范围之内。可以通过在升温下使用常用氧化剂(例如过氧化氢)，在有例如乙酸的酸存在下，氧化相应的含氮碱性物质，或者通过在适合的溶剂中与过酸反应，例如在二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸甲酯中与过乙酸反应，或在氯仿或二氯甲烷中与3-氯过氧苯甲酸反应，制备本发明化合物的氮氧化物。
式(I)或(I-1)所示化合物可以以盐的形式存在。
本发明给出的任何结构式也意欲表示这些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本发明给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子被具有所选择原子量或质量数的原子替换。可引入本发明化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，如2H、3H、11C、13C、14C、15N、17O、18O、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。
本发明化合物的描述
本发明提供一种化合物，或其药物组合物，其可作为KRAS的抑制剂，尤其作为KRAS12D抑制剂。本发明进一步涉及所述化合物或其药物组合物用于制备药物的用途，该药物通过所述化合物抑制KRAS活性来治疗疾病和/或病症。
本发明化合物某些参数的优良特性，如半衰期、清除率、选择性、生物利用度、化学稳定性、代谢稳定性、膜的渗透性、溶解性等，能够促使副作用的降低、治疗指数的扩大或耐受性的改进等。另外，与现有技术化合物相比，本发明化合物具有更优的细胞内抑制活性、在大鼠和犬体内也具有更优的暴露量等更优的药代动力学性质。
一方面，本发明提供式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
Q为O或S；
环A为C3-6碳环基、C7-12碳环基、3-6元杂环基、7-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
环B为C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R3为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基；
Y为键、O或S；
R4为-H、-D、C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)、-L-(C6-10芳基)、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)和-L-(C6-10芳基)各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的-L-(3-10元杂环基)中的3-10元杂环基上的任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被取代，其中所述取代基中的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、NR6eR7e、-C(＝O)C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；
L为C1-6亚烷基；
为至少含有两个环N原子的5-12元杂环；
R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、
C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；
R6、R7、R6b、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6和R7、或R6b和R7b、或R6d和R7d、或R6e和R7e，分别和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
R6a、R6c、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-6烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7。
在一些实施方案中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]环己基、2,3-二氢-1H-茚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基或苯并呋喃基。
在一些实施方案中，各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4巯基烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，其中，R6、R7和R6a各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，其中，R6g和R7g各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6、R7和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R1为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CHFCH＝CH2、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2F、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2C(＝O)OH、-(CH2)2C(＝O)OH、-(CH2)3C(＝O)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2SH、-(CH2)2SH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基其中，R6、R7和R6a各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6和R7各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代，其中，R6g和R7g各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6、R7和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉基、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉基、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或1,2-二氯乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，环B为以下其中子结构之一，
在一些实施方案中，各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，其中R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R6c独立地为-H、-D或C1-4烷基。
在一些实施方案中，R6b和R7b各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，其中，R6g和R7g各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代，其中，其中R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，各R6c独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
在一些实施方案中，R6b和R7b各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代，其中，R6g和R7g各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为-H、-D、C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、 -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基、-L-苯基、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、/> -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基和-L-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的/>中的/> 中的中的/>中的/> 中的各自任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被/>取代，其中所述取代基中的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、NR6eR7e、-C(＝O)C1-4烷基和C1-4烷基的取代基所取代，其中，L、R6d、R7d、R6e和R7e各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，L为C1-4亚烷基。
在一些实施方案中，R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6d、R7d和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R6e、R7e和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
在一些实施方案中，R4为-H、-D、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、 -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、-CH2-苯基、-CH2-NR6R7、-(CH2)2-NR6R7、-CH(CH3)CH2NR6R7、-NR6R7、-CH2-NHC(＝NH)NH2或-CH2-C(＝O)NR6R7，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、/> -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基和-CH2-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基的取代基所取代，其中所述取代基中的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、甲基、乙基、正丙基和异丙基的取代基所取代，或，R4为/>
其中，R6d、R7d、R6e和R7e各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R4为
在一些实施方案中，R4为
在一些实施方案中，R6d和R7d各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；其中，R6g和R7g各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R6d、R7d和与之相连的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉基、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉基、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基或1,2-二氯乙基的取代基所取代。
在一些实施方案中，为其中以下子结构之一，
在一些实施方案中，R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、-CH3、-CH2CH3、C3-4烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有式(I-1)所示的化合物，或式(I-1)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，m、n、R1、R3、Y、R4、R5和环A各自具有如本发明所述的定义；
R2a、R2b和R2c各自具有如本发明中R2所述相同的定义。
在一些实施方案中，R2a、R2b和R2c各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2a、R2b和R2c各自独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，R2a,R2b和R2c各自独立地-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代，其中，R6b、R7b和R6c各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物具有式(I-2)所示的化合物，或式(I-2)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，m、n、R1、R2a、R2b、R2c、R3、R5和环A各自具有如本发明所述的定义。
在一些实施方案中，本发明所述的化合物为其中以下结构的化合物，或所述结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
/>
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含本发明所述的化合物。
在一些实施方案中，本发明所述的药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
在一些实施方案中，本发明所述的辅剂包括但不限于，载体，赋形剂，稀释剂，溶媒，或它们的组合。在一些实施方案中，药物组合物可以是液体，固体，半固体，凝胶或喷雾剂型。
另一方面，本发明提供本发明所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRas G12D相关疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明所述的KRas G12D相关疾病为癌症。
在一些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，但不限于：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)癌、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)癌、结肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌、结直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾(腺癌、肾母细胞瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)癌；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道部位癌症：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨瘤)，良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：神经瘤、颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜部位癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑部位癌症(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类)癌)、颗粒鞘细胞瘤、间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌)癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液学癌症：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；和肾上腺部位癌症：神经母细胞瘤。
在一些实施方案中，本发明所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
另一方面，本发明还提供了预防或治疗KRas G12D相关疾病的方法，所述方法包括向患者施用治疗有效量的本发明所述的化合物或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)、(I-1)或(I-2)化合物的制备、分离和纯化的方法。
除非其他方面表明，本发明的化合物所有的立体异构体，互变异构体，氮氧化物，水合
物，溶剂化物，代谢产物，盐和药学上可接受的前药都属于本发明的范围。
具体地说，盐是药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的”包括物质或组合物必须是适合化学或毒理学，与组成制剂的其他组分和用于治疗的哺乳动物有关。
本发明的化合物的盐还包括用于制备或纯化式(I)、(I-1)或(I-2)所示化合物的中间体或式(I)、(I-1)或(I-2)所示化合物分离的对映异构体的盐，但不一定是药学上可接受的盐。
本发明化合物的药物组合物的制剂、给药和用途
本发明的药物组合物的特点包括式(I)、(I-1)或(I-2)所示的化合物，本发明所列出的化合物，或实施例的化合物，和药学上可接受的载体。本发明的药物组合物中化合物的量能有效地治疗或减轻患者KRAS G12D介导的疾病。
本发明的化合物存在自由形态，或合适的、作为药学上可接受的衍生物。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括，但并不限于，药学上可接受的前药，盐，酯，酯类的盐，或能直接或间接地根据患者的需要给药的其他任何加合物或衍生物，本发明其他方面所描述的化合物，其代谢产物或它的残留物。
像本发明所描述的，本发明药学上可接受的组合物进一步包含药学上可接受的辅剂，这些像本发明所应用的，包括任何溶剂，稀释剂，或其他液体赋形剂，分散剂或悬浮剂，表面活性剂，等渗剂，增稠剂，乳化剂，防腐剂，固体粘合剂或润滑剂，等等，适合于特有的目标剂型。如以下文献所描述的：In Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D.B.Troy,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,andEncyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York,综合此处文献的内容，表明不同的辅剂可应用于药学上可接受的组合物的制剂和它们公知的制备方法。除了任何常规的辅剂与本发明的化合物不相容的范围，例如所产生的任何不良的生物效应或与药学上可接受的组合物的任何其他组分以有害的方式产生的相互作用，它们的用途也是本发明所考虑的范围。
可作为药学上可接受载体的物质包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。
在制备本发明提供的药物组合物时，通常将活性成分与赋形剂混合，通过赋形剂稀释或以例如胶囊、小袋、纸或其它容器的形式封装在这种运载体内。如果将赋形剂用作稀释剂，它可以是固体、半固体或液体材料，其用作活性成分的运载体、载体或介质。适宜的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。因此，组合物可以是片剂、丸剂、粉末剂、锭剂、囊剂、扁胶囊、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(固体形式或在液体介质中)、例如最多含有10重量％活性化合物的软膏剂、软和硬明胶胶囊、栓剂、无菌注射溶液以及无菌包装的粉末剂。在一个实施方式中，组合物被配制用于口服给药。在一个实施方式中，组合物被配制成片剂或胶囊剂。
本发明化合物或药物组合物可以以口服剂的形式被施用，如片剂，胶囊(其中的每一个都包括持续释放或者定时释放的配方)，丸剂，粉剂，粒剂，酏剂，酊剂，悬浮剂，糖浆剂，和乳化剂。它们也可以以静脉内(大丸剂或者输液)，腹膜内，皮下或者肌肉内的形式施用，所有使用的剂量形式都是药学领域的普通技术人员所熟知的。它们可以单独施用，但一般将基于所选择的施用方式和标准的药学实践选择一种药学载体一起施用。
本发明的化合物或药物组合物可以经过合适的鼻内载体的局部使用以鼻内形式施用，或者通过使用经皮药贴以经皮途径施用。当以经皮传递系统的形式施用时，在整个用药期间施用的剂量是连续的而不是间歇的。
本发明化合物或药物组合物也可以以脂质体传递系统的形式施用，如小的单层的囊泡，大的单层的囊泡以及多层囊泡。脂质体可以通过不同的磷脂形成，如胆固醇，硬脂胺，或者磷脂酰胆碱。
本发明化合物或药物组合物也与可溶性的聚合物偶联，该多聚物作为靶向的药物载剂。这样的多聚物包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟基丙基甲基丙烯酸胺-酚，聚羟基乙基天冬酰胺酚，或者用棕榈酰残基取代的聚乙烯氧化物-聚赖氨酸。而且，本发明化合物可以与一类生物可降解的聚合物偶联，用于完成可控制的药物释放，例如，聚乳酸，聚羟基乙酸，聚乳酸和聚羟基乙酸的共聚物，聚ε己内酯，聚羟基丁酸，聚原酸酯，聚缩醛，聚二氢吡喃，聚氰基丙烯酸酯，和水凝胶的交联的或者两亲性的阻断共聚物。
本发明化合物或药物组合物的给药方案将随已知的各种因素而不同，如特定试剂的药动学特征及其模式和施用途径；接受者的年龄，性别，健康状况，医疗状况和体重；症状的性质和程度；并行的治疗的种类；治疗的频率；施药的途径，病人的肾和肝功能，和希望达到的效果。一个医师或者兽医可以作出决定并开出有效量的药物来预防、抵销或者阻止癌症的发展。
根据一般的指导原则，为了达到指定的效果，所使用的每一种活性成分的剂量在日口服剂量的范围为大约0.001到1000mg/kg体重之间，优选地，在大约0.01到100mg/kg体重之间。。本发明化合物可以以每日一次来施用，或者可以以每日分两次，三次或者四次进行施用。
适于施用的剂型(药物组合物)的每一单位剂量，可以含有大约1mg到大约100mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的重量一般将占组合物的总重量的大约0.5-95％。
本文所述的化合物和组合物可单独施用或与其它化合物或其它治疗剂组合施用。本发明的化合物或组合物可通过相同或不同给药途径与其它治疗剂同时或相继施用。本发明的化合物可与其它治疗剂一起包含在单一制剂中或在单独的制剂中。
当本发明化合物与其他治疗剂一起施用时，一般地，考虑到联合施用时治疗剂的附加的或者协同的效果，在典型的日剂量和典型的剂型中的每一个组分的量，相对于单独施用时的通常剂量，可以有所下降。
本发明涉及的化合物或者其药用盐或其水合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者由KRAS介导的疾病，尤其是KRAS G12D介导的疾病，特别是癌症。
在一些实施方案中，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，但不限于：心脏部位癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、未分化大细胞、腺癌)、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤错构瘤、间皮瘤；胃肠道癌症：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)癌、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)癌、胰腺(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、vipoma)癌、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)癌、结肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)癌、结直肠癌；泌尿生殖道癌症：肾(腺癌、肾母细胞瘤(肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病)癌、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)癌、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样肿瘤、脂肪瘤)癌；肝脏部位癌症：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；胆道部位癌症：胆囊癌、壶腹癌、胆管癌；骨癌：成骨肉瘤(osteosarcoma)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤文氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)，多发性骨髓瘤，恶性巨细胞瘤脊索瘤，osteochronfroma(骨软骨外生骨瘤)，良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；神经系统癌症：神经瘤、颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、畸形骨炎)、脑膜部位癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病)、脑部位癌症(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科癌症：子宫(子宫内膜癌(浆液性囊腺癌，粘液性囊腺癌，未分类)癌)、颗粒鞘细胞瘤、间质细胞瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌)癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道癌(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄样肉瘤(胚胎横纹肌肉瘤)、输卵管(癌)、卵巢癌、乳腺癌；血液学癌症：白血病(髓性白血病(急性和慢性)、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增殖性白血病)疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤(恶性淋巴瘤)；皮肤癌症：黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、痣发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤，瘢痕疙瘩，牛皮癣；和肾上腺部位癌症：神经母细胞瘤。
尤其，本发明化合物或其药物组合物能有效用于预防、治疗或减轻患者癌症的病症包括，非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
一般合成过程
为描述本发明，本发明将用下面实施例来进一步阐述本发明的技术方案。以下实施例仅应用于说明本发明的具体实施方法，以使本领域的技术人员能够理解本发明，但不用于限制本发明的保护范围。本发明的具体实施方法中，未做特别说明的技术手段或方法等为本领域的常规技术手段或方法等。
除非有进一步的说明，其中取代基的定义如本发明所述。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。
所属领域的技术人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度(℃)，实施例中的室温，表示15℃–30℃；在一些实施例中，室温为20℃–30℃。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，等。使用时都没有经过进一步纯化。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂，等供应商购买得到。
无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，乙醚是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。
以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。
色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。
1H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。1H NMR谱以CDC13、DMSO-d6、CD3OD或丙酮-d6为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、q(quartet，四重峰)、m(multiplet，多重峰)、br(broadened，宽峰)、brs(broadened singlet，br.s,宽的单峰)、dd(doublet of doublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数J，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-MS(色谱柱型号：Zorbax SB-C18,2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％(含0.1％甲酸的CH3CN)在(含0.1％甲酸的H2O)中的比例，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。
纯的化合物使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(色谱柱型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm下，用UV检测。
下面简写词的使用贯穿本发明：
合成方案1
化合物(IA)可参考合成方案1的方法合成得到。其中R1、R2、R3、R5、环A、m和n具有如本发明所述的定义；Hal为卤素，优选Cl或Br；Ra为C1-4烷基，优选甲基或乙基；q为1-6的自然数，优选1或2；3-10元杂环基具有如本发明所述的定义，可任选被本发明所述的取代基所取代。化合物(IA-01)与化合物(IA-02)在合适的条件下(如碳酸铯、t-BuBrettPhos G3 Pd和t-BuBrettPhos存在下)反应得到化合物(IA-0)；化合物(IA-0)在酸性条件下脱除氨基保护得到化合物(IA-1)；化合物(IA-1)在NIS或I2作用下在合适的酸性条件下(如高碘酸或对甲苯磺酸)和合适的溶剂(如乙醇或乙腈)中反应得到化合物(IA-2)；化合物(IA-2)在钯催化剂(如Pd(PPh3)2Cl2)作用下和合适的条件下(如碱TEA作用下)与CO和醇RaOH(如乙醇或甲醇)反应后得到化合物(IA-3)；化合物(IA-3)与2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯在合适溶剂(如四氢呋喃)中反应得到化合物(IA-4)；化合物(IA-4)在氨的甲醇溶液中反应得到化合物(IA-5)；化合物(IA-5)与POCl3在合适的条件下(如加热)反应得到化合物(IA-6)；化合物(IA-6)与化合物(IA-7)在合适条件(如DIPEA存在)下反应得到化合物(IA-8)；化合物(IA-8)与化合物(IA-9)在合适条件(如加热、在DIPEA作用下)下反应得到化合物(IA-10)；化合物(IA-10)与化合物(IA-11)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G2)反应得到化合物(IA-12)；化合物(IA-12)在酸性条件(如HCl)下反应得到化合物(IA)。
合成方案2
化合物(IB)可参考合成方案2的方法合成得到。其中R1、R2、R3、R5、环A和m具有如本发明所述的定义；n1为1-6的自然数；q为1-6的自然数，优选1或2；3-10元杂环基具有如本发明所述的定义，可任选被本发明所述的取代基所取代。化合物(IA-10)与化合物(IB-1)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G2)反应得到化合物(IB-2)；化合物(IB-2)在酸性条件(如HCl)下反应得到化合物(IB)。
合成方案3
化合物(IC)可参考合成方案3的方法合成得到。其中R1、R2、R3、R5、环A和m具有如本发明所述的定义；n2为1-5的自然数；q为1-6的自然数，优选1或2；3-10元杂环基具有如本发明所述的定义，可任选被本发明所述的取代基所取代。化合物(IA-10)与化合物(IC-1)在合适催化剂作用下(如XPhos Pd G2或XPhos Pd G3)反应得到化合物(IC-2)；化合物(IC-2)在酸性条件(如HCl)下反应得到化合物(IC-3)或化合物(IC-3)的酸加成盐；化合物(IC-3)或化合物(IC-3)的酸加成盐在合适的条件下(如CsF作用下，在DMF溶剂中)脱去TIPS基团得到化合物(IC)。
以下结合实施例对本发明提供的化合物、药物组合物及其应用进行进一步说明。
实施例
中间体化合物M1的合成
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步骤1：化合物M1-2的合成
于100mL的三口瓶中，加入化合物M1-1(503.0mg,2.39mmol)，氮气置换3次，加入无水THF(3mL)，冷却至-78℃后缓慢滴加LDA的THF溶液(2.39mL,4.78mmol,2mol/L)，-78℃条件下搅拌45min，再滴加配制好的碘(1.22g,4.78mmol)的THF溶液(3mL)，-78℃搅拌0.5h。停止搅拌，加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，分液，用EA(20mL×3)萃取，依次用饱和硫代硫酸钠溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(40mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩旋干，得到740.0mg粗产物，收率为92.1％.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.82(d,J＝3.5Hz,1H).
步骤2：化合物M1的合成
于250mL的三口瓶中，加入化合物M1-2(2.40g,7.14mmol)、Pd2(dba)3(0.13g,0.14mmol)、XantPhos(0.21g,0.36mmol)、氨基甲酸叔丁酯(1.00g,8.57mmol)和碳酸铯(5.82g,17.85mmol)，氮气置换3次，加入无水1,4-二氧六环(40mL)，氮气置换3次，升温至80℃搅拌反应2h。停止反应，硅藻土过滤，浓缩，加水(20mL)稀释，用EA(50mL×3)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(PE/EA(v/v＝98/2)分离，得到1.68g黄色固体，收率为72.3％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:323.0[M-H]-；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.32(d,J＝4.7Hz,1H),6.98(s,1H),1.54(s,9H).
中间体化合物M2的合成
步骤1：化合物M2-2的合成
于250mL的三口瓶中，加入化合物M2-1(10g,61.35mmol)和Selectfluor(32.6g,92.03mmol)，氮气置换3次，加入甲醇(100mL)和水(20mL)，搅拌溶解，加热到60℃后搅拌14h，停止反应，减压浓缩反应液，加入饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相，用水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析(PE/EA(v/v＝100/0-9/1)分离，得到4.5g白色固体，收率为41.2％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:181.1[M+H]+.
步骤2：化合物M2-3的合成
室温下于100mL单口瓶中加入M2-2(2.75g,15.19mmol)、NIS(4.10g,18.23mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.14g,0.76mmol)和ACN(10mL)，氮气保护70℃反应4h。停止反应，用30mL饱和碳酸钠(30mL)和饱和亚硫酸钠(30mL)淬灭，EA(30mL)萃取分液，无水硫酸钠干燥有机相，过滤，旋蒸干得4.9g红黑色固体M2-3，收率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:306.8[M+H]+。
步骤3：化合物M2-4的合成
室温下往250mL高压釜中加入M2-3(4.66g,15.18mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.07g,1.52mmol)、EtOH(20mL)和TEA(4.61g,45.54mmol)，氮气置换后，冲入3兆帕一氧化碳，80℃高压反应22h。停止反应，加入饱和氯化铵(30mL)淬灭，EA(100mL)萃取分液，柱层析(PE/EA(v/v＝19/1)分离，得到4g黄色固体M2-4。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:252.9[M+H]+。
步骤4：化合物M2-5的合成
室温下100mL单口瓶加入M2-4(4g,15.81mmol)、THF(30mL)和三氯乙酰基异氰酸酯(5.96g,31.62mmol)。室温反应1h，停止反应，直接旋蒸干，产率按100％计算，直接用于下一步。
步骤5：化合物M2-6的合成
室温下，100mL单口瓶加入M2-5(6.98g,15.81mmol)、氨甲醇溶液(22.59mL,158.1mmol，7M甲醇溶液)和甲醇(30mL)，室温反应14.5h，停止反应，旋蒸干，用MTBE(100mL)打浆1h，过滤得3.67g白色固体产物M2-6，收率为92.84％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:249.9[M+H]+.
步骤6：化合物M2的合成
室温下，250mL单口瓶加入M2-6(3.67g,14.68mmol)、甲苯(40mL)、DIPEA(5.69g,44.04mmol)和POCl3(22.51g,146.8mmol)，105℃反应15h,停止反应，旋干，加入1,4-二氧六环(50mL)，滴加300mL碳酸钾水溶液(300mL，20％)，室温搅拌2h后，调pH至2～3后有棕色固体析出，抽滤得粘稠固体，滤液用EA(30mL)萃取，粘稠固体用EA(50mL)溶解，合并有机相，用饱和食盐水(30mL)洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相旋蒸干得3.6g白色产物M2，收率为92.84％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:268.2[M+H]+.
实施例1：化合物1的合成
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步骤1：化合物1-1的合成
于100mL的两口瓶中，加入化合物M1(3.00g,9.21mmol)、碳酸铯(6.00g,18.42mmol)、甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.79g,0.92mmol)和t-BuBrettPhos(0.22g,0.46mmol)，氮气置换3次，加入3,3-二氟环丁醇(1.29g,11.97mmol)和甲苯(30mL)，氮气置换3次，40℃搅拌反应21h，停止搅拌，硅藻土过滤，浓缩，硅胶拌样，用PE/EA(v/v＝99.5/0.5)洗脱液进行柱层析纯化，得到525mg黄色油状物，收率为16％。LC-MS(ESI,neg.ion)m/z:351.1[M+H]- 1HNMR(599MHz,CDCl3):δ7.50(d,J＝4.1Hz,1H),6.91(s,1H),5.09–4.99(m,1H),3.22–2.97(m,2H),2.74–2.60(m,2H),1.53(s,9H).
步骤2：化合物1-2的合成
于250mL的单口瓶中，加入化合物1-1(520mg,1.47mmol)和乙腈(10mL)，0℃条件下滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(2.21mL,8.82mmol,4M)，滴加后升温至室温搅拌2h，停止搅拌，浓缩，加入EA(15mL)和饱和NaHCO3溶液(20mL)，用EA(15mL×2)萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空抽干，产率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:253.3[M+H]+；1H NMR(599MHz,CDCl3):δ5.97(d,J＝5.1Hz,1H),5.10–4.95(m,1H),4.36(s,2H),3.15–3.00(m,2H),2.72–2.59(m,2H).
步骤3：化合物1-3的合成
于250mL的单口瓶中，加入化合物1-2(372mg,1.47mmol)、NIS(0.4g,1.76mmol)、乙腈(10mL)和对甲苯磺酸一水合物(0.02g,0.1mmol)，升温至70℃搅拌反应1h。停止加热搅拌，浓缩，加入EA(30mL)，依次用饱和NaHCO3溶液(20mL)、饱和Na2SO3溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(15mL)洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，浓缩，抽真空，得到黄色固体，收率按100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:379.00[M+H]+；1H NMR(599MHz,CDCl3):δ5.11–5.01(m,1H),4.90(s,2H),3.21–3.03(m,2H),2.79–2.69(m,2H)
步骤4：化合物1-4的合成
于200mL的高压釜中加入化合物1-3(557mg,1.47mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(0.21g,0.29mmol)、EtOH(15mL)和三乙胺(0.74mL,5.31mmol)，依次氮气置换、CO置换，往釜内充CO，使釜内气压为2MPa，置于87℃条件下搅拌反应12h。停止反应，冷却后硅藻土过滤，浓缩，柱层析(PE/EA(v/v)＝30/1)洗脱，得到328mg黄白色固体，收率为68％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:325.1[M+H]+；1H NMR(599MHz,CDCl3):δ6.46(br s,2H),5.17–5.06(m,1H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),3.19–3.02(m,2H),2.78–2.61(m,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H).
步骤5：化合物1-5的合成
于50mL的单口瓶中，加入化合物1-4(325mg,1.00mmol)、无水THF(10mL)和2,2,2-三氯乙酰基异氰酸酯(0.18mL,1.5mmol)，室温搅拌反应0.5h，停止搅拌，浓缩，抽真空，得到黄色固体，收率按100％计算。
步骤6：化合物1-6的合成
于50mL的单口瓶中，加入化合物1-5(515mg,1.0mmol)、甲醇(10mL)和氨的甲醇溶液(0.71mL,5mmol,7mol/L)，室温搅拌反应0.5h，停止搅拌，浓缩，用MTBE(10mL)打浆20min，过滤，抽真空，得到281mg白色固体，收率为87％。LC-MS(ESI,neg.ion):m/z:320.2[M-H]-.
步骤7：化合物1-7的合成
于50mL的单口瓶中，加入化合物1-6(279mg,0.87mmol)、甲苯(5mL)，三氯氧磷(0.24mL,2.61mmol)和DIPEA(0.72mL,4.35mmol)，氮气保护，升温至90℃搅拌反应1h，停止搅拌，浓缩，收率按100％计算，直接投下一步反应。
步骤8：化合物1-8的合成
于50mL的单口瓶中，加入化合物1-7(311mg,0.87mmol)和DCM(6mL)，氮气置换三次，-40℃加入DIPEA(0.72mL,4.35mmol)和3,8-二氮杂环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.18g,0.87mmol)的DCM溶液(2mL)，搅拌反应0.5h，停止搅拌，反应液加入饱和氯化铵溶液(30mL)，分液，用DCM(15mL×2)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶拌样，用PE/EA(v/v＝8/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到256mg黄色固体，收率为55％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:534.4[M+H]+.
步骤9：化合物1-9的合成
于100mL的单口瓶中，加入化合物1-8(256mg,0.48mmol)、1,4-二氧六环(5mL)、((2R,7aS)-2-氟-六氢-1H-吡咯利嗪-7a-基)甲醇(110mg,0.72mmol)和DIPEA(0.24mL,1.44mmol)，升温至90℃搅拌反应24h，停止搅拌，浓缩，加入乙酸乙酯(40mL)，依次用饱和氯化铵溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝12/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到的固体用MTBE(10mL)打浆，得到144mg黄色固体，收率为45％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:657.7[M+H]+.
步骤10：化合物1-10的合成
于25mL的两口瓶中，加入化合物1-9(139mg,0.21mmol)、M3(160mg,0.32mmol,上海思阔化学科技有限公司)、无水磷酸钾(110mg,0.53mmol)和XPhos Pd G3(36mg,0.042mmol)，氮气置换3次，加入水(1mL)和THF(4.5mL)，氮气置换3次，25℃搅拌反应17h，停止搅拌，硅藻土过滤，滤液浓缩，浓缩物中依次加入DCM(15mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)，分液，用DCM(20mL×2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用DCM/MeOH(v/v＝98/2)洗脱液进行柱层析纯化纯化，得到211mg褐色固体，收率为99％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:1008.0[M+H]+.
步骤11：化合物1-11的合成
于25mL的单口瓶中，加入化合物1-10(200mg,0.20mmol)和二氯甲烷(4mL)，0℃滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(1mL,4mmol,4M)，升温至室温搅拌反应1h，停止搅拌，浓缩，得到200mg黄色固体，收率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:863.4[M+H]+.
步骤12：化合物1的合成
于25mL的单口瓶中，加入化合物1-11(171mg,0.20mmol)、DMF(1mL)和氟化铯(460mg,3mmol)，氮气置换3次，室温搅拌反应14h，停止搅拌，反应液用反相柱H2O/MeCN(v/v＝0-46/54)洗脱液纯化，得到64mg黄色固体，收率为45％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:707.2[M+H]+；HRMS(ESI):707.2785[M+H]+；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.74–7.60(m,1H),7.36–7.21(m,2H),7.20–7.08(m,1H),5.41–4.95(m,2H),4.38–4.01(m,4H),3.80–3.72(m,1H),3.65–3.27(m,6H),3.05–2.87(m,4H),2.29–1.74(m,8H),1.63–1.35(m,4H).
实施例2：化合物2的合成
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步骤1：化合物2-1的合成
100mL双口瓶中加入NaH(0.75g,18.6mmol,含量60％)，氮气置换3次，0℃下加入THF(20mL)和3-氟环丁烷-1-醇(0.44g,4.84mmol)，室温搅拌1h，加入M2(2.0g,3.72mmol)与THF(20mL)的混合溶液，40℃反应18h，停止反应，用5％柠檬酸水溶液调pH至5～6，EA(40mL)萃取分液，有机相干燥旋干后，柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝49/1)洗脱，得到0.96g黄白色固体，收率为40％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:322.2[M+H]+.
步骤2：化合物2-2的合成
室温下，100mL单口瓶加入2-1(0.96g,2.98mmol)、甲苯(20mL)、三氯氧磷(1.83g,11.92mmol)和DIPEA(1.54g,11.92mmol)，100℃反应1h，45℃旋蒸除去溶剂得黑色油状产物，按100％收率计算，直接下一步反应。
步骤3：化合物2-3的合成
室温下，100mL单口瓶加入2-2(1.01g,2.98mmol)、DCM(10mL)和DIPEA(1.54g,11.92mmol)，降温至-30℃，加入8-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.64g,2.98mmol)，-30℃反应0.5h。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，DCM(10mL)萃取分液。旋干，柱层析(PE/EA(v/v)＝9/1)洗脱，得到0.63g黄色固体，收率为41％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:516.4[M+H]+.
步骤4：化合物2-4的合成
室温下100mL单口瓶加入2-3(0.63g,1.22mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(0.29g,1.83mmol)、1,4-二氧六环(6mL)和DIPEA(0.47g,3.66mmol)，氮气置换3次，100℃反应16h，加入20mL饱和氯化铵(20mL)淬灭，EA(30mL)萃取分液，有机相旋蒸干，柱层析(PE/EA(v/v)＝1/1)洗脱，得到296mg黄色固体2-4，收率为38％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:639.5[M+H]+。
步骤5：化合物2-5的合成
于25mL的双口瓶中加入化合物2-4(296mg,0.46mmol)、M3(470mg,0.92mmol)、Xphos Pd G3(78mg,0.094mmol)、K3PO4·7H2O(548mg,1.61mmol)和THF/H2O(3mL/0.5mL)，氮气置换三次，35℃搅拌16h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝49/1)洗脱液柱层析纯化，得到335mg黄色固体化合物2-5，产率73％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:495.5[M+2H]2+.
步骤6：化合物2-6的合成
室温下加入2-5(0.335g,0.34mmol)和ACN(7mL)，降温至0℃，加入TMSOTf(0.30g,1.36mmol)，0℃反应0.5h。停止反应，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，EA(20mL)萃取分液，有机相旋蒸干得产物黄色固体186mg，收率65％，直接用于下一步。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:845.7[M+H]+.
步骤7：化合物2的合成
于25mL的单口瓶中加入2-6(186mg,0.22mmol)、氟化铯(165mg,1.1mmol)和DMF(2mL)，氮气置换三次，室温搅拌5h，停止反应，加入水(50mL)，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v/v＝6/1/0.2)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到33mg黄色固体化合物2，产率22％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:689.4[M+H]+；HRMS(ESI):689.2876[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.71–7.57(m,1H),7.30–7.15(m,2H),7.13–6.98(m,1H),5.37–4.91(m,3H),4.35–3.97(m,4H),3.76–3.68(m,1H),3.62–3.24(m,6H),3.01–2.82(m,4H),2.26–1.70(m,8H),1.61–1.36(m,4H).
实施例3：化合物3的合成
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步骤1：化合物3-1的合成
100mL双口瓶中加入NaH(0.75g,18.6mmol,含量60％)，氮气置换3次，0℃下加入THF(20mL)和2,2,3,3-四氟环丁醇(0.697g,4.84mmol)，室温搅拌1h，加入M2(2.0g,3.72mmol)与THF(20mL)的混合溶液，40℃反应18h，停止反应，用5％柠檬酸水溶液调pH至5～6，EA(40mL)萃取分液，有机相干燥旋干后，柱层析(DCM/MeOH(v/v)＝49/1)洗脱，得到0.98g黄白色固体，收率为35％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:376.2[M+H]+.
步骤2：化合物3-2的合成
室温下，100mL单口瓶加入3-1(0.98g,2.6mmol)、甲苯(20mL)、三氯氧磷(1.6g,10.4mmol)和DIPEA(1.34g,10.4mmol)，100℃反应1h，45℃旋蒸除去溶剂得黑色油状产物，按100％收率计算，直接下一步反应。
步骤3：化合物3-3的合成
室温下，100mL单口瓶加入3-2(1.02g,2.6mmol)、DCM(10mL)和DIPEA(1.34g,10.4mmol)，降温至-30℃，加入8-Boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(0.558g,2.6mmol)，-30℃反应0.5h。加入饱和氯化铵(20mL)淬灭，DCM(10mL)萃取分液。旋干，柱层析(PE/EA(v/v)＝9/1)洗脱，得到0.638g黄色固体，收率为43％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:571.3[M+H]+。
步骤4：化合物3-4的合成
室温下100mL单口瓶加入3-3(0.638g,1.12mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(0.266g,1.68mmol)、1,4-二氧六环(6mL)和DIPEA(0.43g,3.36mmol)，氮气置换3次，100℃反应18h，加入20mL饱和氯化铵(20mL)淬灭，EA(30mL)萃取分液，有机相旋蒸干，柱层析(PE/EA(v/v)＝1/1)洗脱，得到372mg黄色固体3-4，收率为48％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:694.3[M+H]+.
步骤5：化合物3-5的合成
于25mL的双口瓶中加入化合物3-4(372mg,0.537mmol)、M3(548mg,1.07mmol)、Xphos Pd G3(91mg,0.11mmol)、K3PO4·7H2O(639mg,1.88mmol)和THF/H2O(3mL/0.5mL)，氮气置换三次，35℃搅拌18h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝49/1)洗脱液柱层析纯化，得到381mg黄色固体化合物3-5，产率68％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:522.2[M+2H]2+.
步骤6：化合物3-6的合成
室温下加入3-5(381mg,0.365mmol)和ACN(7mL)，降温至0℃，加入TMSOTf(0.32g,1.46mmol)，0℃反应0.5h。停止反应，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，EA(20mL)萃取分液，有机相旋蒸干得产物黄色固体230mg，收率70％，直接用于下一步。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:899.5[M+H]+.
步骤7：化合物3的合成
于25mL的单口瓶中加入3-6(230mg,0.256mmol)、氟化铯(192mg,1.28mmol)和DMF(2mL)，氮气置换三次，室温搅拌5h，停止反应，加入50mL水，析出固体，过滤得到固体粗产物，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v/v＝6/1/0.2)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到47mg黄色固体化合物3，产率25％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:743.4[M+H]+；HRMS(ESI):743.7046[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.72–7.58(m,1H),7.32–6.96(m,3H),5.57–4.99(m,2H),4.45–4.90(m,5H),3.81–3.26(m,6H),3.11–2.81(m,4H),2.38–1.87(m,6H),1.75–1.44(m,4H).
实施例4：化合物4的合成
以1-氟-3-羟基环丁腈作为原料，参考实施例2或3的方法制备得到23mg黄色固体化合物4。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:714.4[M+H]+；HRMS(ESI):714.2835[M+H]+.
实施例5：化合物5的合成
以1-氟-3-羟基环丁烷-1-甲酸甲酯作为原料，参考实施例2的方法制备得到15mg黄色固体化合物5。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:747.6[M+H]+；HRMS(ESI):747.2902[M+H]+.
实施例6：化合物6的合成
实施例6的合成参考实施例2，以环戊醇替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到47mg黄色固体化合物6，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:685.6[M+H]+；HRMS(ESI):685.3156[M+H]+.
实施例7：化合物7的合成
以3-环戊烯-1-醇作为原料，参考实施例2的方法制备得到50mg黄色固体化合物7。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:683.3[M+H]+；HRMS(ESI):683.2974[M+H]+；1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.91–7.84(m,1H),7.38–7.31(m,2H),7.24(s,1H),5.87–5.79(m,2H),5.66–5.50(m,1H),4.65–4.46(m,3H),4.25–4.10(m,2H),4.00–3.78(m,5H),3.49–3.42(m,2H),2.88–2.62(m,6H),2.60–2.42(m,2H),2.39–2.15(m,4H),2.12–1.98(m,4H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.88(1F),-151.17(1F),-174.01(1F).
实施例8：化合物8的合成
以3,3-二氟环戊烷-1-醇作为原料，参考实施例2的方法得到36mg黄色固体化合物8。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:721.4[M+H]+；HRMS(ESI):721.2904[M+H]+.
实施例9：化合物9的合成
实施例9的合成参考实施例2，以3-羟基环戊酮替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到21mg黄色固体化合物9，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:699.5[M+H]+；HRMS(ESI):699.2935[M+H]+.
实施例10：化合物10的合成
实施例10的合成参考实施例2，以1-甲基环戊醇替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到32mg黄色固体化合物10。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:699.5[M+H]+；HRMS(ESI):699.3250[M+H]+.
实施例11：化合物11的合成
实施例11的合成参考实施例2，以双环[3.1.0]己-3-醇替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到45mg黄色固体化合物11，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:697.5[M+H]+；HRMS(ESI):697.3124[M+H]+.
实施例12：化合物12的合成
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实施例12的合成参考实施例2，以2-茚醇替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到30mg黄色固体化合物12，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:733.5[M+H]+；HRMS(ESI):733.3136[M+H]+.
实施例13：化合物13的合成
实施例13的合成参考实施例2，以环己醇替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到40mg黄色固体化合物13，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:699.5[M+H]+；HRMS(ESI):699.3246[M+H]+.
实施例14：化合物14的合成
实施例14的合成参考实施例2，以苯酚替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到20mg黄色固体化合物14，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:693.0[M+H]+；HRMS(ESI):693.2788[M+H]+.
实施例15：化合物15的合成
实施例15的合成参考实施例2，以3-羟基吡啶替代3-氟环丁烷-1-醇进行合成，最终得到10mg黄色固体化合物15，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:694.2[M+H]+；HRMS(ESI):694.2732[M+H]+.
实施例16：化合物16的合成
步骤1：化合物16-1的合成
于25mL的双口瓶中加入化合物1-9(300mg,0.47mmol)、2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(338mg,0.94mmol)、XphosPd G3(80mg,0.094mmol)、K3PO4·7H2O(480mg,1.41mmol)和THF/H2O(3mL/0.5mL)，氮气置换三次，35℃搅拌18h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝49/1)洗脱液柱层析纯化，得到273mg黄色固体化合物16-1，产率68％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:855.5[M+H]+.
步骤2：化合物16的合成
室温下加入16-1(273mg,0.32mmol)和ACN(6mL)，降温至0℃，加入TMSOTf(0.35g,1.6mmol)，0℃反应0.5h。停止反应，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，EA(20mL)萃取分液，有机相旋蒸干得产物黄色固体，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v/v＝6/1/0.2)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到33mg黄色固体化合物16，产率14.5％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:711.4[M+H]+；HRMS(ESI):711.3076[M+H]+；
实施例17：化合物17的合成
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步骤1：化合物17-1的合成
于25mL的双口瓶中加入化合物1-9(300mg,0.47mmol)、2-(8-氯-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(327mg,0.94mmol)、Xphos Pd G3(80mg,0.094mmol)、K3PO4·7H2O(480mg,1.41mmol)和THF/H2O(3mL/0.5mL)，氮气置换三次，35℃搅拌20h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝49/1)洗脱液柱层析纯化，得到242mg黄色固体化合物17-1，产率61％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:843.5[M+H]+.
步骤2：化合物17的合成
室温下加入17-1(242mg,0.287mmol)和ACN(6mL)，降温至0℃，加入TMSOTf(0.32g,1.4mmol)，0℃反应0.5h。停止反应，加入20mL饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，EA(20mL)萃取分液，有机相旋蒸干得产物黄色固体，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v/v＝6/1/0.2)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到24mg黄色固体化合物17，产率12％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:699.4[M+H]+；HRMS(ESI):699.2486[M+H]+.
实施例18：化合物18的合成
步骤1：化合物18-1的合成
于25mL的双口瓶中加入化合物1-9(300mg,0.47mmol)、2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(312mg,0.94mmol)、Xphos Pd G3(80mg,0.094mmol)、K3PO4·7H2O(480mg,1.41mmol)和THF/H2O(3mL/0.5mL)，氮气置换三次，35℃搅拌20h，停止反应，加入饱和氯化铵溶液(5mL)，用EA(10mL×2)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝49/1)洗脱液柱层析纯化，得到276mg黄色固体化合物18-1，产率71％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:827.7[M+H]+.
步骤2：化合物18的合成
室温下加入18-1(276mg,0.33mmol)，ACN(6mL)，降温至0℃，加入TMSOTf(0.38g,1.65mmol)，0℃反应0.5h。停止反应，加入20mL饱和碳酸氢钠淬灭，20mL EA萃取分液，有机相旋蒸干得产物黄色固体，粗产物用DCM/MeOH/TEA(v/v/v＝6/1/0.2)洗脱液薄层色谱制备板纯化，得到49mg黄色固体化合物17，产率22％，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:683.5[M+H]+；HRMS(ESI):683.2781[M+H]+.
实施例19：化合物19的合成
实施例19的合成参考实施例16，以叔丁基(3-氰基-7-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸酯替代2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷进行合成，最终得到12mg黄色固体化合物19，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:713.4[M+H]+；HRMS(ESI):713.2424[M+H]+.
实施例20：化合物20的合成
实施例20的合成参考实施例16中的各步骤，以2-(叔丁氧基羰基氨基)-7-氟-1,3-苯并噻唑-4-基]硼酸替代2-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷进行合成，最终得到15mg黄色固体化合物20，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:689.2[M+H]+；HRMS(ESI):689.2468[M+H]+.
实施例21：化合物21的合成
步骤1：化合物21-1的合成
于100mL的单口瓶中，加入化合物1-8(200mg,0.37mmol)、1,4-二氧六环(4mL)、(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇(78mg,0.55mmol)和DIPEA(0.18mL,1.11mmol)，升温至100℃搅拌反应24h，停止搅拌，浓缩，加入乙酸乙酯(40mL)，依次用饱和氯化铵溶液(20mL)和饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤有机相，分液，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，用DCM/MeOH(v/v＝12/1)洗脱液进行柱层析纯化，得到130mg黄色固体，收率为51％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:639.4[M+H]+.
步骤2：化合物21-2的合成
于25mL的两口瓶中，加入化合物21-1(130mg,0.20mmol)、M3(160mg,0.32mmol,上海思阔化学科技有限公司)、无水磷酸钾(110mg,0.53mmol)和XPhos Pd G3(36mg,0.042mmol)，氮气置换3次，加入水(1mL)和THF(4.5mL)，氮气置换3次，35℃搅拌反应20h，停止搅拌，硅藻土过滤，滤液浓缩，浓缩物中依次加入DCM(15mL)和饱和氯化铵溶液(30mL)，分液，用DCM(20mL×2)萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用DCM/MeOH(v/v＝98/2)洗脱液进行柱层析纯化纯化，得到148mg褐色固体，收率为75％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:989.6[M+H]+.
步骤3：化合物21-3的合成
于25mL的单口瓶中，加入化合物21-2(148mg,0.15mmol)和二氯甲烷(4mL)，0℃滴加氯化氢的1,4-二氧六环溶液(0.75mL,3mmol,4M)，升温至室温搅拌反应1h，停止搅拌，浓缩，得到150mg黄色固体，收率按照100％计算。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:845.2[M+H]+.
步骤4：化合物21的合成
于25mL的单口瓶中，加入化合物21-3(127mg,0.20mmol)、DMF(1mL)和氟化铯(460mg,3mmol)，氮气置换3次，室温搅拌反应16h，停止搅拌，反应液用反相柱H2O/MeCN(v/v＝0-46/54)洗脱液纯化，得到34mg黄色固体，收率为25％。LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:689.5[M+H]+；HRMS(ESI):689.2850[M+H]+；实施例22：化合物22的合成
实施例22的合成参考实施例21，以N-甲基-L-脯氨醇替代(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇进行合成，最终得到18mg黄色固体化合物22，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:663.5[M+H]+；HRMS(ESI):663.2730[M+H]+.
实施例23：化合物23的合成
实施例23的合成参考实施例21，以N-甲基-D-脯氨醇替代(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇进行合成，最终得到10mg黄色固体化合物23，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:663.6[M+H]+；HRMS(ESI):663.2715[M+H]+.
实施例24：化合物24的合成
实施例24的合成参考实施例21，以{1-[(二甲氨基)甲基]环丙基}甲醇替代(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇进行合成，最终得到9mg黄色固体化合物23，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:677.3[M+H]+；HRMS(ESI):677.2869[M+H]+.
实施例25：化合物25的合成
实施例25的合成参考实施例21，以[1-(吗啉-4-基甲基)环丙基]甲醇替代(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇进行合成，最终得到16mg黄色固体化合物25，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:719.5[M+H]+；HRMS(ESI):719.2985[M+H]+.
实施例26：化合物26的合成
实施例26的合成参考实施例21，以(2,6-二亚甲基四氢-1H-吡咯啉-7a(5H)-基)甲醇替代(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇进行合成，最终得到8mg黄色固体化合物26，LC-MS(ESI,pos.ion)m/z:713.6[M+H]+；HRMS(ESI):713.2856[M+H]+.
活性测试实施例
一、KRAS G12D/cRAF结合实验
实验步骤：
(1)用DMSO配制化合物，并用DMSO对化合物进行3倍梯度稀释。
(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀释的化合物。
(3)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag2-KRASG12D&GTP，1000rpm离心1分钟。
(4)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag1-cRAF，1000rpm离心1分钟。
(5)25℃孵育15分钟。
(6)继续往384孔板中加入10μl的anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665的混合物。
(7)1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。
(8)酶标仪读取665/615nm比值。
(9)数据分析：化合物浓度的log值为横坐标，以665/615nm比值为纵坐标，应用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析并计算IC50值，具体实验结果参见表1。
二、KRAS G12D/SOS1结合实验
实验步骤：
(1)用DMSO配制化合物，并用DMSO对化合物进行3倍梯度稀释。
(2)往384孔板中加入0.1μl梯度稀释的化合物。
(3)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag2-KRASG12D&GTP，1000rpm离心1分钟。
(4)继续往384孔板中加入5μl特定浓度的Tag1-SOS1，1000rpm离心1分钟。
(5)25℃孵育15分钟。
(6)继续往384孔板中加入10μl的anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665的混合物。
(7)1000rpm离心1分钟，4℃孵育3小时。
(8)酶标仪读取665/615nm比值。
(9)数据分析：以化合物浓度的log值为横坐标，以665/615nm比值为纵坐标，应用GraphPad Prism 8.0软件对数据进行分析并计算IC50值，具体实验结果参见表1。
三、In-cell Western方法检测化合物对细胞内pERK的抑制作用：
实验步骤：
(1)第一天，用含10％胎牛血清的1640培养基复苏AGS细胞；
(2)第二天，用PBS润洗一次细胞，加入预热的胰酶，放入37℃的5％CO2培养箱消化3分钟；加入适量1640完全培养液(含10％胎牛血清)终止消化，并将其转移至离心管中，1000rpm离心5分钟。
(3)用完全培养液重悬细胞，计数。
(4)用完全培养液调整至合适的细胞浓度，将细胞加入96孔板中，放入37℃的5％CO2培养箱孵育过夜。
(5)第三天，配制10×梯度稀释的化合物。
(6)取10μl配制好的10×梯度稀释化合物加入96孔板中，放入37℃的5％CO2培养箱中孵育3小时。
(7)取出96孔板，弃孔中液体，每孔加入100μl的4％多聚甲醛固定细胞30分钟以上。
(8)用含1％的trizol-x100的PBS洗液洗涤3次，每次5分钟。
(9)加入封闭液，室温，300rpm振荡1小时。
(10)弃封闭液，加入一抗，4℃孵育过夜。
(11)第四天，将96孔板放置振板器上300rpm室温振荡30分钟。
(12)弃一抗，用TBST洗3次，每次5分钟。
(13)弃TBST，加入二抗，室温，避光，300rpm振荡1小时。
(14)弃二抗，用TBST洗3次，每次5分钟。
(15)用Odyssey CLx扫描96孔板。
(16)数据分析：
a)相对信号值＝(目的蛋白对应通道的信号值/内参蛋白对应通道的信号值)×10000
b)抑制率＝100-(化合物孔值/空白值)×100
c)以化合物浓度的log值为横坐标，以抑制率为纵坐标，应用GraphPad Prism 5.0软件对数据进行分析并计算IC50值，具体实验结果参见表2。
表1化合物对KRAS G12D-GTP/cRAF以及KRAS G12D-GTP/SOS1的竞争性结合作用
由表1可知，本发明化合物能够有效地与KRAS G12D-GTP结合，阻碍KRAS与cRAF及SOS1蛋白的结合。
表2化合物对细胞内pERK的抑制作用
化合物 IC50(nM)
化合物1 0.4
化合物7 0.4
化合物16 0.4
化合物21 0.7
化合物25 0.5
化合物26 0.4
由表2可知，本发明化合物能够有效地抑制KRAS下游pERK。
四、大鼠、犬静脉给药本发明化合物的药代动力学评价
发明人在大鼠体内对本发明的化合物进行了药代动力学评估。其中，动物信息详见表3。
表3本发明受试动物信息表
实验方法
将本发明化合物以5％DMSO+30％PEG400+65％生理盐水、10％DMSO+10％Kolliphor HS15+80％Saline、10％DMSO+89％(25％SBE-B-CD)+(2％HCl)、20％PEG400+80％灭菌注射用水或10％DMA+10％HS15+30％PEG400+50％灭菌注射用水溶液形式，对受试动物进行给药，给药前动物禁食12h，自由饮水。对于静脉注射给药组，大鼠给药剂量为1mg/kg，给药后在以下时间点静脉取血(取血量约0.15mL)：0.083、0.25、0.5、1.0、2.0、5.0、7.0和24h(大鼠)，采血管内预先加入EDTA-K2作为抗凝剂，血样在12,000rpm下离心2分钟，收集血浆，并于-20℃或-70℃下保存。
对上述收集的血浆样品进行处理(冰冻血浆于室温下融化后，涡旋15s混匀，取10-20μL血浆，加入含内标的乙腈溶液120-150μL，涡旋5min混匀，4,000rpm下离心5分钟，取上清液100μL，加入120-150μL甲醇/水(v/v＝1/1)混匀)后，采用LC-MS/MS分析血浆中化合物的浓度。分析结果表明，本发明化合物在大鼠体内具有较好的药代动力学性质。说明本发明化合物成药性更好，具有更好的临床应用前景。
其中，本发明化合物在大鼠体内的药代动力学参数分别详见表4。表4中的MRTX1133结构为：
表4本发明化合物在大鼠体内静脉给药的药代动力学参数
表4结果表明，本发明化合物在大鼠中具有较高的Cmax和AUC值，以及较低的清除率，说明本发明化合物成药性好，具有更好的临床应用前景。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“一些实施方案”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例、实施方案或示例以及不同实施例、实施方案或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。

Claims (16)

1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物，或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
其中，
Q为O或S；
环A为C3-6碳环基、C7-12碳环基、3-6元杂环基、7-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6羧基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6巯基烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
环B为C6-12芳基或5-12元杂芳基；
各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-6烷基、C1-6烷硫基、C2-6烯基、C2-6炔基、C2-6羟基炔基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C2-6卤代烯基、C2-6卤代炔基、C1-6卤代烷氧基、C1-6卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
R3为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或C1-4卤代烷基；
Y为键、O或S；
R4为-H、-D、C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)、-L-(C6-10芳基)、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-6烷基、3-10元杂环基、-L-(3-10元杂环基)、-L-C3-10环烷基、-L-(5-12元杂芳基)和-L-(C6-10芳基)各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的-L-(3-10元杂环基)中的3-10元杂环基上的任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被取代，其中所述取代基中的C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C6-10芳基C1-6烷基、(5-12元杂芳基)-C1-6烷基、(3-6元杂环基)-C1-6烷基、C3-6环烷基C1-6烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NR6eR7e、-C(＝O)C1-6烷基和C1-6烷基的取代基所取代；
L为C1-6亚烷基；
为至少含有两个环N原子的5-12元杂环；
R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、C1-6烷基、
C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基或5-6元杂芳基；
R6、R7、R6b、R7b、R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-6烷基，其中所述的C1-6烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-6烷氧基、C6-12芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6和R7、或R6b和R7b、或R6d和R7d、或R6e和R7e，分别和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-6烷氧基、C1-6氰基烷基、C1-6羟基烷基、C1-6卤代烷氧基和C1-6卤代烷基的取代基所取代；
R6a、R6c、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-6烷基；
m和n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6或7。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，环A为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊烯基、八氢并环戊二烯基、双环[3.1.0]环己基、2,3-二氢-1H-茚基、环氧乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、苯基、吡啶基、吡咯基、咪唑基、嘧啶基或苯并呋喃基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，各R1独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4羧基烷基、C1-4氨基烷基、C1-4巯基烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基；
R6和R7各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、6-10元芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6、R7和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代；
R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D或C1-4烷基。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，R1为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-NO2、-C(＝O)R6a、-C(＝O)OR6a、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-NR6R7、-NR6S(＝O)2R7、氧代、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-CHFCH＝CH2、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-CH＝CHCH3、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2F、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2F、-(CH2)2Cl、-CH2CF3、-CH2OCH3、-(CH2)2OCH3、-(CH2)2OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-CH2C(＝O)OH、-(CH2)2C(＝O)OH、-(CH2)3C(＝O)OH、-CH2NH2、-(CH2)2NH2、-CH2SH、-(CH2)2SH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-OCH2CH(CH3)2、-OCH(CH3)2、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、四氢呋喃基、吡咯烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基或咪唑基；
R6和R7各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6、R7和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代；
R6a、R6g和R7g各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，环B为以下其中子结构之一，
6.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、6-12元芳基、5-12元杂芳基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述的C1-4烷基、C1-4烷硫基、C2-4烯基、C2-4炔基、C2-4羟基炔基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷基、C2-4卤代烯基、C2-4卤代炔基、C1-4卤代烷氧基、C1-4卤代烷硫基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
各R6c独立地为-H、-D或C1-4烷基；
R6b和R7b各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
7.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
各R2独立地为-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-SH、-CH2C(＝O)NR6bR7b、-C(＝O)R6c、-C(＝O)OR6c、-C(＝O)NR6bR7b、-NR6bC(＝O)R7b、-NR6bR7b、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-C≡CF、-OCF3、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCF3、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基或哌嗪基，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、-(CH2)3CH3、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-SCH3、-SCH2CH3、-CH＝CH2、-CH＝CHCH3、-CH2CH＝CH2、-C≡CH、-C≡CCH3、-CH2C≡CH、-C≡CCH2OH、-C≡C(CH2)2OH、-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-CH2CN、-(CH2)2CN、-(CH2)3CN、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(OH)CH3、-(CH2)2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CHF2、-CH2F、-(CH2)2Cl、-CH＝CHF、-CH＝CHCl、-CH＝CHCH2F、-C≡CCH2F、-C≡C(CH2)2F、-OCHF2、-OCH2CHF2、-OCH2CF3、-OCHClCHCl2、-OCH2CH2F、-SCH2CF3、-SCH2CHF2、苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、恶唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基和哌嗪基的取代基所取代；
各R6c独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基；
R6b和R7b各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6b、R7b和与之相连的N原子一起形成吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代。
8.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R4为-H、-D、C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、 -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基、-L-苯基、-L-NR6R7、-NR6R7、-L-NHC(＝NH)NH2或-L-C(＝O)NR6R7，其中所述的C1-4烷基、3-6元杂环基、7-10元杂环基、/> -L-吡咯烷基、-L-吗啉基、-L-氧杂环丁基、-L-氧杂环丙基、-L-四氢呋喃基、-L-八氢吲哚嗪基、-L-环丙基、-L-环戊基、-L-八氢并环戊二烯基、-L-八氢-1H-茚基、-L-十氢萘基、-L-吡啶基、-L-吡唑基和-L-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代，或，所述的中的/>中的/>中的中的/>中的/>各自任意位置任意个数的环碳原子上的两个氢原子被/>取代，其中所述取代基中的C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基、苯基C1-4烷基、5-6元杂芳基C1-4烷基、(3-6元杂环基)-C1-4烷基、C3-6环烷基C1-4烷基、C3-6环烷基和3-6元杂环基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NR6eR7e、-C(＝O)C1-4烷基和C1-4烷基的取代基所取代；
L为C1-4亚烷基；
R6d、R7d、R6e和R7e各自独立地为-H、-D或C1-4烷基，其中所述的C1-4烷基任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、C1-4烷氧基、C6-10芳基、C3-6环烷基和3-6元杂环基的取代基所取代；
或R6d和R7d、或R6e和R7e，分别和与之相连的N原子一起形成4-6元杂环，其中所述的4-6元杂环任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氨基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C1-4烷氧基、C1-4氰基烷基、C1-4羟基烷基、C1-4卤代烷氧基和C1-4卤代烷基的取代基所取代。
9.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，
R4为-H、-D、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、 -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基、-CH2-苯基、-CH2-NR6R7、-(CH2)2-NR6R7、-CH(CH3)CH2NR6R7、-NR6R7、-CH2-NHC(＝NH)NH2或-CH2-C(＝O)NR6R7，其中所述的-CH3、-CH2CH3、-(CH2)2CH3、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、 -CH2-吡咯烷基、-CH2-吗啉基、-(CH2)2-吗啉基、-CH2-氧杂环丁基、-CH2-氧杂环丙基、-CH2-四氢呋喃基、-CH2-八氢吲哚嗪基、-CH2-环丙基、-CH2-环戊基、-CH2-八氢并环戊二烯基、-CH2-八氢-1H-茚基、-CH2-十氢萘基、-CH2-吡啶基、-(CH2)2-吡啶基、-CH2-吡唑基、-(CH2)2-吡唑基和-CH2-苯基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NR6dR7d、-C(＝O)NR6dR7d、-CH2NR6dR7d、-CH2OC(＝O)NR6dR7d、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、-CF3、-OCF3、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基的取代基所取代，其中所述取代基中的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、-CHF2、苯基甲基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吗啉基甲基、吡咯烷基甲基、哌嗪基甲基、氮杂环丁烷基甲基、哌啶基甲基、环丙基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环戊基、环己基、吗啉基、哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基和氮杂环丁烷基各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CH3、-C(＝O)CH3、-C(＝O)CH2CH3、甲基、乙基、正丙基和异丙基的取代基所取代，或，R4为/>
R6d和R7d各自独立地为-H、-D、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基各自任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-NR6gR7g、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环氧乙烷基、氧杂环丁基、氮杂环丁基和吡咯烷基的取代基所取代；
或R6d、R7d和与之相连的N原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷或咪唑烷，其中所述的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌嗪、哌啶、吗啉、恶唑烷和咪唑烷各自独立任选地被1、2、3或4个选自-D、-OH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、环丙基、环戊基、吡咯烷基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、氰基甲基、羟基甲基、羟基乙基、三氟甲氧基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和1,2-二氯乙基的取代基所取代。
10.根据权利要求1或2所述的化合物，其中，为其中以下子结构之一，
R5为-H、-D、-OH、-SH、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-C(＝O)H、-C(＝O)OH、-C(＝O)OCH3、-C(＝O)NH2、
-CH3、-CH2CH3、C3-4烷基、-CH2OH、-(CH2)2OH、-CH2CN、-(CH2)2CN、-CF3、-CHF2、-CH2F、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。
11.根据权利要求1或2所述的化合物，其为式(I-1)所示的化合物，或式(I-1)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
12.根据权利要求1或2所述的化合物，其为以下结构的化合物，或所述结构的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，
13.一种药物组合物，包含权利要求1-12任意一项所述的化合物；任选地，所述药物组合物进一步包含药学上可接受的辅剂。
14.权利要求1-12任意一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻KRAS G12D相关疾病的药物中的用途。
15.根据权利要求14所述的用途，其中，所述KRAS G12D相关疾病为癌症。
16.根据权利要求15所述的用途，其中，所述癌症为非小细胞肺癌、小细胞肺癌、结直肠癌、直肠癌、结肠癌、小肠癌、胰腺癌、子宫癌、胃癌、食道癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、白血病、黑色素瘤、淋巴瘤或神经瘤。
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