CN117883442A - 化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用 - Google Patents

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CN117883442A CN202311781329.1A CN202311781329A CN117883442A CN 117883442 A CN117883442 A CN 117883442A CN 202311781329 A CN202311781329 A CN 202311781329A CN 117883442 A CN117883442 A CN 117883442A
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师健友
王金华
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Abstract

本发明涉及药物新应用技术领域，具体而言，涉及化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用。式I所示化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用；式I。该化合物能够有效抑制胶质瘤细胞的增长、集落形成、迁移和侵袭，减小胶质瘤的体积，对胶质瘤有良好的治疗效果，扩大治疗胶质瘤的药物的选择。

Description

化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物新应用技术领域，具体而言，涉及化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用。
背景技术
肿瘤是人体细胞在致癌因素作用下，局部细胞失去生长调控，异常增生形成自体组织。肿瘤分为良性和恶性，良性肿瘤一般称为“瘤”，恶性肿瘤来自上皮组织者称为“癌”，来自间叶组织者称为“肉瘤”。在全世界范围内，恶性肿瘤是导致死亡的主要原因之一，据不完全统计全球死亡人数中有近六分之一是由于癌症导致的。
在众多恶性肿瘤中，又以胶质瘤的危害最大，恶性胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性肿瘤，约占神经系统肿瘤的35％～61％。胶质瘤恶性程度高、病程短、预后差，五年生存率极低。目前，胶质瘤主要的治疗方式是手术切除辅助放化疗，但化疗的药物针对性并不高，且毒副作用大。另外，由于血脑屏障对药物传递限制，目前胶质瘤一线药物替莫唑胺(TMZ)，有效率不足50％。
小分子化学药物的开发对于恶性肿瘤治疗具有至关重要的作用，对于难治的恶性肿瘤患者的声明健康往往是唯一救命稻草。不同的肿瘤细胞由于其分子特性不同，具有治疗作用的小分子药物成分常常是千差万别的，因此开发更多具有针对性的小分子化合物就尤为重要。另外，一些小分子药物经过科学研究发现具有新的用途，对于解决其他疾病也具有重大益处。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用。本发明实施例提供的化合物能够有效抑制胶质瘤细胞的增长、集落形成、迁移和侵袭，减小胶质瘤的体积，对胶质瘤有良好的治疗效果，扩大治疗胶质瘤的药物的选择。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种式I所示化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用；
在可选的实施方式中，所述胶质瘤包括胶质母细胞瘤。
在可选的实施方式中，所述药物中所述式I所示化合物为唯一活性成分。
在可选的实施方式中，所述药物为抑制细胞增长的药物。
在可选的实施方式中，所述药物为抑制细胞的集落形成、迁移和侵袭的药物。
在可选的实施方式中，所述药物为减小胶质瘤体积的药物。
在可选的实施方式中，所述药物为下调p-mTOR表达，上调Beelin、ATG5和LC3-II的表达的药物。
在可选的实施方式中，所述药物的制剂选自口服制剂或注射制剂。
在可选的实施方式中，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、散剂、糖浆剂和植入剂中的任意一种；
优选地，所述片剂是普通片剂、含片、舌下片、分散片、缓释片和控释片中的任意一种；
优选地，所述注射制剂为注射液和粉针剂；
优选地，注射剂包括溶剂型注射液、乳状液型注射液和混选型注射液中的任意一种；
优选地，注射剂包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、静脉滴注剂、鞘内注射剂和椎管内注射剂中的任意一种；
在可选的实施方式中，所述药物中还含有其他治疗肿瘤的活性成分；
优选地，所述药物还包括药学上可接受的助剂；
优选地，所述助剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的至少一种。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例提供的化合物可以下调p-mTOR表达，上调Beelin、ATG5和LC3-II的表达，有效抑制胶质瘤细胞的增长、集落形成、迁移和侵袭，减小胶质瘤的体积，对胶质瘤有良好的治疗效果，扩大治疗胶质瘤的药物的选择。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1是本发明实施例提供的不同浓度AAA237处理U251和LN229细胞形态照片；
图2是本发明实施例提供的CCK-8细胞增殖试验结果；其中B是AAA237处理U251细胞生长抑制率图，C是AAA237处理LN229细胞生长抑制率图，D是AAA237处理U251细胞活力图，E是AAA237处理LN229细胞活力图；
图3是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理U251后48h荧光染色照片；
图4是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理LN229后48h荧光染色照片；
图5是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理U251后72h荧光染色照片；
图6是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理LN229后72h荧光染色照片；
图7是本发明实施例提供的3D Matrigel实验结果照片；
图8是本发明实施例提供的0.3μM、1μM和3μM的化合物AAA237处理U251和LN229细胞培养基照片；
图9是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理U251后，细胞迁移和侵袭变化照片；
图10是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237抑制U251细胞迁移和侵袭的统计图；
图11是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237处理LN229后，细胞迁移和侵袭变化照片；
图12是本发明实施例提供的不同浓度化合物AAA237抑制LN229细胞迁移和侵袭的统计图；
图13是本发明实施例提供的化合物AAA237处理U251肿瘤组织的显微照片；
图14是本发明实施例提供的化合物AAA237处理LN229肿瘤组织的显微照片；
图15是本发明实施例提供的AAA237处理U251肿瘤组织染色照片；
图16是本发明实施例提供的AAA237处理LN229肿瘤组织，染色照片；
图17是本发明实施例提供的AAA237处理U251和LN229细胞24、48h和72h后，WB测试结果图；
图18是本发明实施例提供的3-MA、AAA237和AAA237+3-MA对U251和LN229处理，细胞抑制率和细胞相对增长率曲线图；
图19是本发明实施例提供的3-MA、AAA237和AAA237+3-MA对U251和LN229处理后培养基照片；
图20是本发明实施例提供的U251细胞采用3-MA、AAA237和AAA237+3-MA处理后荧光染色结果图；
图21是本发明实施例提供的LN229细胞采用3-MA、AAA237和AAA237+3-MA处理后荧光染色结果图；
图22是本发明实施例提供的U251细胞采用3-MA、AAA237和AAA237+3-MA处理后的WB测试结果图；
图23是本发明实施例提供的LN229细胞采用3-MA、AAA237和AAA237+3-MA处理后的WB测试结果；
图24是本发明实施例提供的磁共振成像监测肿瘤生长图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供下述式I所示化合物的新应用，具体地，发明人特定地发现该化合物可以下调p-mTOR表达，上调Beelin、ATG5和LC3-II的表达，有效抑制胶质瘤细胞的增长、集落形成、迁移和侵袭，减小胶质瘤的体积，对胶质瘤有良好的治疗效果，扩大治疗胶质瘤的药物的选择。其特定地对胶质瘤有治疗效果，例如其对肝癌则不具有治疗效果。或者更改该化合物的结构可能新的化合物也不能对胶质瘤有治疗效果。
该药物中式I所示化合物可以为唯一活性成分，也可以含有其他治疗肿瘤的活性成分，二者可以起到相加或者协同作用。
其次，该药物中除了必要的活性成分，还可以包含学上可接受的助剂，例如包括但不限于填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的至少一种。
该药物是常规药物制剂，如口服制剂、注射制剂。其中，口服制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、散剂、糖浆剂、植入剂。优选地，所述片剂可以是普通片剂、含片、舌下片、分散片、缓释片和控释片等任意一种。
注射制剂为注射液、粉针剂。注射剂可以是溶剂型、乳状液型、混选型注射液。可以用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射等中的任意一种。注射制剂可以是注射用无菌粉末、注射用溶液。注射用无菌粉末是原料药物与适宜辅料制成的供临床用前无菌溶液配制成注射液的无菌粉末或无菌块状物。可以用于注射使用，也可以用于静脉输液(静脉滴注)。注射用溶液可以是注射用浓溶液，指原料药物与适宜辅料制成的供临用前稀释后注射的无菌浓溶液，符合无菌管理规范要求。最常见的配制溶液是无菌水、无菌生理盐水等。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
本发明使用的化合物参考中国专利CN114105870A“一种抗肿瘤化合物、应用以及含有该化合物组合物”公开的方法制备获得相应的化合物原料。
实施例1
本发明实施例提供式I所示化合物的合成方法，包括：
参照下述合成路径进行合成：
具体地，
(1)以烟酸为原料，在甲醇溶剂中搅拌状态下滴加1％的浓硫酸(98wt％)，85℃加热回流3小时。反应完全后加入NaHCO3调pH至中性，得甲醇中间体。中间体加入水合肼，85℃加热回流2小时。反应结束后，向反应液中加入冰水，析出沉淀。抽滤沉淀得固体产物。其中烟酸和水合肼的摩尔比为1:4。
(2)步骤(1)得到的化合物A和4-(二乙氨基)-2-羟基苯甲醛在甲醇溶剂中，0℃加入稀盐酸搅拌3分钟，产生大量沉淀。85℃加热回流3小时后得固体，用甲醇洗涤，干燥得终产物。其中化合物A和4-(二乙氨基)-2-羟基苯甲醛摩尔比为1:1。
合成得到化合物经过核磁共振氢谱检测，将合成产物进行高分辨质谱分析，得到高分辨质谱图(HR-MS(ESI)m/z:calcd for C17H21N4O2{[M+H]}+313.1665,found313.1666)，通过质谱数据验证目标化合物的准确分子量。经过核磁、质谱分析确定合成所得化合物为目标化合物(下文也称为AAA237)。
实施例2
AAA237对GBM细胞活力和增殖的影响试验
细胞培养：人胶质母细胞瘤细胞(GBM)U251、LN229购买市售实验细胞，将GBM细胞在含有5wt％CO2的加湿培养箱中在37℃下培养，使用DMEM加10％胎牛血清(FBS)进行细胞培养、传代，并维持在补充有10wt.％FBS和抗生素(0.1μg/mL青霉素和0.1μg/mL链霉素)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中。
细胞毒性试验：在96孔板中培养，添加0、0.3μM、1μM和3μM的实施例1合成的化合物(AAA237化合物)，在含有5wt％CO2的加湿培养箱中在37℃下培养，并对给药后细胞形态进行成像观测，并对观察结果进行拍照。
结果如图1所示，给药48h培养后，AAA237导致了U251和LN229细胞形态发生剂量依赖性的改变。继续培养，并在48h和72h时测定胶质瘤细胞抑制率，结果如图2中B和C所示，48h和72h时化合物AAA237对U251细胞的IC50值分别为0.485μM和0.418μM；对LN229细胞的IC50值分别为0.407μM和0.378μM。
CCK-8细胞增殖试验：购买市售CCK-8试剂盒，并根据制造商提供的说明书，使用CCK-8Kit(Beyotime，China)测量细胞增殖率。简而言之，将细胞以每孔3×103的密度接种在96孔板中，培养24小时，然后用AAA-237处理24、48和72小时。加入CCK-8，将板上细胞继续孵育1小时。A450值是用SpectraMaxM5读板器(Molecular Devices)测量的。使用GraphPadPrism7软件(Graph Pad Software Inc.，San Diego，California，USA)计算IC50值。
结果如图2中D和E所示，结果表明化合物AAA237对U251和LN229细胞的生长有抑制作用，抑制程度取决于剂量和处理时间。
采用上述相同的方法检测其对HCT116的IC50，其IC50大于24μM，说明AAA237可抑制体外GBM细胞的生长，对结肠癌细胞并未有抑制效果。
实施例3
AAA237对GBM细胞生长抑制试验
Edu-DNA合成试验：购买市售EdUApollo567试剂盒(RiboBio，广州，中国)，并根据制造商提供的说明书，使用EdUApollo567体外成像试剂盒评估DNA合成。参考实施例2进行U251、LN229细胞培养准备，将细胞以每孔5×103的密度接种在96孔板中，培养24小时。然后，将U251、LN229细胞分别用浓度0、0.3μM、1μM和3μM的AAA-237处理48小时和72小时。加入浓度为50μM的EdU，并在37℃下孵育2小时。
然后，将细胞在4％多聚甲醛中固定30分钟，用0.5％Trixon-X100渗透10分钟，然后用10μMApollo567染色30分钟。然后将细胞用Hoechst33342复染30分钟，并通过荧光显微镜(Nikon Eclipse Ti-U)拍照。
结果如图3至图6所示，研究结果表明，以0.3μM、1μM、3μM剂量给药AAA237处理胶质瘤细胞48h和72h，可降低U251和LN229细胞的增殖率，且呈现剂量依赖性，化合物浓度越高，细胞增殖率抑制越显著。
实施例4
Matrigel 3D实验
Matrigel 3D培养实验：将100μL的50mg/L的Matrigel用稀释液1∶40稀释，均匀涂于Transwell小室底膜的上室面，4℃晾干。取对数生长期细胞消化后重悬，并调整细胞浓度至2×107/L。将Matrigel包被的Transwell小室放入96孔板，水化后，将稀释好的Matrigel胶均匀铺于小室底部(所有操作均在冰上进行)，细胞悬液按每孔200μL接种于小室的上室，37℃培养箱内凝固24小时后，观察肿瘤细胞生长抑制情况，并拍照。
结果如图7所示，经0.3μM、1μM和3μM的化合物AAA237处理的细胞形成的细胞击落的大小和数量均显著少于对照细胞。
软琼脂克隆集落形成试验：在6孔板中加入2mL的0.7％琼脂完全培养基溶液作为底层，然后加入1mL的0.35wt.％琼脂完全培养基溶液，其中含有3,000个细胞，含有0、0.3μM、1μM和3μM化合物AAA-237添加在顶层。在37℃和5％ CO2条件下培养14天后，菌落用MTT(3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2-H-溴化四唑)溶液染色(200μL/孔)，拍照并计数。
结果图8所示，经0.3μM、1μM和3μM的化合物AAA237处理的细胞形成的细胞击落的大小和数量均显著少于对照细胞。
培养基染色拍照如图9-10所示，表明化合物AAA237对U251细胞生长具有显著抑制作用，且呈剂量依赖性地抑制U251和LN229细胞的迁移和侵袭。可见，化合物AAA237对LN229的迁移和侵袭，以剂量依赖性方式抑制细胞的集落形成、迁移和侵袭，具体如图11和图12所示。
实施例5
化合物AAA237对体内肿瘤生长的影响
采用原位移植瘤模型将U251、LN229细胞注射到小鼠脑内，通过磁共振成像(MRI)监测肿瘤生长，如图13和图14所示，小鼠脑内肿瘤模型构建成功。
为了研究AAA237对体内肿瘤生长的影响，将LN229细胞注射到小鼠脑内，采用原位移植瘤模型，通过磁共振成像(MRI)监测肿瘤生长。结果参见图24，根据图24可知，与模型组相比，AAA237治疗组(15mg/kg和45mg/kg)肿瘤体积显著降低，有效地延缓了肿瘤的原位进展，证实了体外实验的结果。
将U251和LN229细胞，在含有5wt％CO2的加湿培养箱中在37℃下培养，使用DMEM加10％胎牛血清(FBS)进行细胞培养、传代，并维持在补充有10wt.％FBS和抗生素(0.1μg/mL青霉素和0.1μg/mL链霉素)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中。对肿瘤细胞进行染色处理。
结果如图15和图16所示，可见使用化合物AAA237处理后，U251和LN229细胞形成的肿瘤组织显著缩小，且呈现剂量依赖的特点。
蛋白质印迹(Western blotting)：将U251、LN229细胞接种在6cm培养皿中，培养24小时，然后用浓度为0、0.3μM、1μM、3μM的化合物AAA-237处理24h、48h和72h后。收获细胞并用RIPA裂解缓冲液(Applygen，北京，中国)在4℃下裂解30分钟以提取总蛋白。BCA方法(Beyotime，广州，中国)用于测量蛋白质浓度。加载等量的蛋白质并通过10％SDS-PAGE分离，然后转移到PVDF膜(Millipore，Billerica，MA)。膜在室温下在5％脱脂牛奶中封闭2小时，与一抗在4℃下孵育过夜，然后与山羊抗小鼠或抗兔HRP偶联的二抗(CWBIO，中国北京)。使用ECL蛋白质印迹试剂盒(CWBIO，北京，中国)可视化免疫反应条带。
结果如图17所示，可见p-mTOR、mTOR表达下调，LC3 II显著上调。
实施例6
在96孔板中培养，使用DMEM加10％胎牛血清(FBS)进行细胞培养U251、LN229细胞。培养6小时后，添加1μM实施例1合成的化合物(AAA237化合物)、1μM的3-MA、1μM的AAA237化合物+1μM的3-MA，在含有5wt％CO2的加湿培养箱中在37℃下，继续培养，分别在24h、48h、72h、96h进行测量细胞抑制率、计算细胞相对增长率。
结果图18和图19所示，可见化合物AAA237对U251、LN229增殖具有显著抑制作用。
对培养的细胞进行Hoechst、EdU、Merge染色处理。
Hoechst染色：取普通洁净盖玻片于70vol.％乙醇中浸泡5分钟或更长时间，用细胞培养级PBS洗涤三遍，再用细胞培养液洗涤一遍。将盖玻片置于六孔板内，加入细胞培养过夜。待细胞长到80％左右，刺激细胞发生凋亡后，吸尽培养液，加入4％多聚甲醛固定液，固定10分钟。去除固定液，用PBS洗两遍，吸尽液体。手动晃动数次，加入终浓度为10ug/ml的Hoechst染色液，染色5分钟，手动晃动数次。用PBS洗三遍，将贴有细胞的盖玻片盖于载玻片上，荧光显微镜检测。
Edu-DNA合成试验：购买市售EdUApollo567试剂盒(RiboBio，广州，中国)，并根据制造商提供的说明书，使用EdUApollo567体外成像试剂盒评估DNA合成。参考实施例2进行U251、LN229细胞培养准备，将细胞以每孔5×103的密度接种在96孔板中，培养24小时。然后，将U251、LN229细胞分别用浓度0、0.3μM、1μM和3μM的AAA-237处理48小时、72小时。加入浓度为50μM的EdU，并在37℃下孵育2小时。然后，将细胞在4％多聚甲醛中固定30分钟，用0.5％Trixon-X100渗透10分钟，然后用10μMApollo567染色30分钟。然后将细胞用Hoechst33342复染30分钟，并通过荧光显微镜(Nikon Eclipse Ti-U)拍照。
结果如图20和图21所示，可见染色结果显示，与AAA237给药组相比，肿瘤细胞密度更高，使用化合物AAA237的试验组，肿瘤细胞增殖受到显著抑制。
进一步，对上述添加3-MA、AAA237和AAA237+3-MA培养的U251、LN229细胞进行Western Blot检测。
结果如图22和图23所示，可见，化合物AAA237对p-mTOR表达下调，上调了Beelin、ATG5和LC3-II的表达，能有效抑制体内胶质瘤的发展。
综上可知：1、本发明实施例提供的式I化合物能够对GBM细胞活力和增殖的影响，导致了U251、LN229细胞形态发生剂量依赖性的改变，抑制程度取决于剂量和处理时间。
2、本发明实施例提供的式I化合物能够使得U251、LN229细胞形成的细胞击落的大小和数量均显著少于对照细胞，呈剂量依赖性地抑制U251、LN229细胞的迁移和侵袭。
3、本发明实施例提供的式I化合物能够对体内肿瘤生长具有抑制作用，能有效地延缓了原位肿瘤的进展，用药后肿瘤体积和相对重量均显著减少，且对主要器官没有副作用。
4、本发明实施例提供的式I化合物能够对p-mTOR表达下调，上调了Beelin、ATG5、LC3-II的表达，给药后肿瘤细胞发生了自噬，故有效抑制体内胶质瘤的发展。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式I所示化合物在制备治疗胶质瘤的药物中的应用；
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述胶质瘤包括胶质母细胞瘤。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中所述式I所示化合物为唯一活性成分。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抑制细胞增长的药物。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为抑制细胞的集落形成、迁移和侵袭的药物。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为减小胶质瘤体积的药物。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为下调p-mTOR表达，上调Beelin、ATG5和LC3-II的表达的药物。
8.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的制剂选自口服制剂或注射制剂。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述口服制剂包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、脂肪乳剂、微囊、滴丸、散剂、糖浆剂和植入剂中的任意一种；
优选地，所述片剂是普通片剂、含片、舌下片、分散片、缓释片和控释片中的任意一种；
优选地，所述注射制剂为注射液和粉针剂；
优选地，注射剂包括溶剂型注射液、乳状液型注射液和混选型注射液中的任意一种；
优选地，注射剂包括皮下注射剂、皮内注射剂、肌内注射剂、静脉注射剂、静脉滴注剂、鞘内注射剂和椎管内注射剂中的任意一种。
10.根据权利要求1-7任一项所述的应用，其特征在于，所述药物中还含有其他治疗肿瘤的活性成分；
优选地，所述药物还包括药学上可接受的助剂；
优选地，所述助剂包括填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂中的至少一种。
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