CN117881663A - 化合物及其在治疗和预防与受损的线粒体自噬或氧化应激相关或因其加重的疾病和状况中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物及其在治疗和预防与受损的线粒体自噬或氧化应激相关或因受损的线粒体自噬或氧化应激而加重的疾病和状况中的用途，以及它们的制备方法。

Description

化合物及其在治疗和预防与受损的线粒体自噬或氧化应激相 关或因其加重的疾病和状况中的用途
发明背景
线粒体(MT)是在大多数真核生物体中发现的双膜结合的细胞器。在所有需氧生物体(包括人类)中，它们以ATP的形式对于化学能产生是必不可少的。此外，线粒体对于许多其他代谢过程是必不可少的，并且是反应性氧物质(ROS)的来源，所述代谢过程包括氨基酸、脂质、血红素、类固醇激素的合成。
ROS对于细胞是一把双刃剑。在一方面，它们在许多细胞过程和生理过程中起着至关重要的作用，所述细胞过程和生理过程包括先天免疫应答以及细胞环境(cellularmilieu)在被称为自噬的过程中的降解和再循环。在另一方面，ROS与金属相互作用以产生可以损害DNA和生物膜的有毒的氧(O2)自由基，并且从而干扰线粒体功能，并且导致细胞损伤和死亡。线粒体自身产生ROS，作为其生理活动的一部分，并且线粒体特别容易受到ROS诱导的损害。因此，为了维持健康的线粒体，持续需要产生新的线粒体组分(线粒体生物发生(biogenesis))，同时通过被称为线粒体自噬(mitophagy)(＝线粒体自我吞噬(mitochondrial-autophagy))的过程去除受损的线粒体组分。
线粒体自噬的这种细胞内“质量控制”机制的正常运行在其中不通过细胞分裂发生更新的组织中尤为重要。不可更新的组织的细胞包括神经元、骨骼肌和心肌细胞、内分泌胰腺的产生胰岛素的β细胞、视网膜色素上皮组织的细胞等。事实上，与衰老相关的退行性疾病主要属于这种不可更新的组织，包括痴呆、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)和帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉减少症(＝骨骼肌萎缩)、充血性心力衰竭、二型糖尿病、年龄相关性黄斑变性、纤维化(包括肺纤维化)等。
虽然线粒体的生物发生通常不随着年龄而下降(并且甚至可能增加)，但线粒体自噬大幅下降。因此，受损的线粒体的积累被认为是器官功能和健康寿命下降的起因。目前的共识是，受损的线粒体自噬在这些与衰老相关的退行性疾病的发展中起着关键作用(Markaki M.等人Int Rev Cell Mol Biol(2018)340:169-208)。
示出的是，患有帕金森氏病(PD)的受试者具有受损的线粒体自噬过程(Lee SH等人(2016)EMBO Mol Med 8:779-85；Gao F.等人Frot Neurol(2017)8:527)。事实上，线粒体功能障碍显现出是在家族性PD和偶发性PD两者的病理生理学中以及在毒素诱导的帕金森症病例中的关键因素(Rayn BJ.等人Trends Biochem Sci(2015)40:200-10)。
线粒体自噬不足导致过量的ROS形成。因此，线粒体自噬与氧化应激状况和神经退行性疾病有关(Shefa U.等人Neural Regen Res(2019)14:749-756)。因此，术语“受损的线粒体自噬”和“氧化应激”或“氧化损伤”在此可互换使用，以描述导致衰老相关疾病演变的不利条件。
毒素1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)在人类中诱导帕金森综合征(Langston WJ.等人Science(1983)219:979-980)。由于MPTP和农药N,N′-二甲基-4,4′-联吡啶鎓二氯化物(百草枯(paraquat))的化学结构相似，因此百草枯被广泛用于PD的动物模型中(Miller GW.Toxicol Sci(2007)100:1-2)。此外，百草枯(PQ)是细胞中氧化应激的强力诱导剂(Halliwell B.,Gutteridge J.in Free Radicals in Biology and Medicine,Clarendon Press,Oxford,2006.)。因此，线粒体自噬的诱导应增加对PQ诱导的氧化损伤的抗性。与上述内容一致地，示出了使秀丽隐杆线虫(C.elegans)的线粒体自噬受损使这种生物体更容易受到PQ毒性的影响(Luz AL等人Toxicology(2017)387:81-94)。
因此，明确确定的是，保护细胞和生物体免于百草枯诱导的损害是线粒体自噬增强的标志(Dagda RA等人Int.J.Mol.Sci.14:22163-89(2013))。
需要一种能够治疗和/或保护人体免于受损的线粒体自噬/线粒体自我吞噬和氧化损伤的损害的药物和方法，所述受损的线粒体自噬/线粒体自我吞噬和氧化损伤包括与其相关的任何状况、疾病、紊乱和症状，并且还包括与细胞变性相关的状况和疾病，特别是在非再生性组织的细胞中的细胞变性。
发明概述
本发明提供了具有通式(I)的化合物：
R1-X1-L-X2-R2
(I)
其中R1和R2各自独立地选自-C(＝NR3)NR4R5、-NR6R7、-N+R8R9R10、-NR11C(＝N)NR12R13、-NR18NR19R20、-ONR22R23、-NR14C(＝N)-NR15-C(＝N)-NR16R17＝N-R21、
其中R3-R32中的每一个独立地选自H、直链或支链的C1-C12烷基、直链或支链的C2-C12烯基、直链或支链的C2-C12炔基、苯基、-OH、卤素及其任何组合；
L选自直链或支链的C4-C12亚烷基、直链或支链的C4-C12亚烯基、直链或支链的C4-C12亚炔基；
每个L任选地被以下中的至少一种中断：C4-C8亚环烷基、C4-C8亚环烯基、C4-C8亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基、杂原子及其任何组合；
每个L任选地被卤素中的至少一种及其任何组合取代；
X1和X2各自独立地选自无、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-，条件是当X1和X2各自选自无、-O-、-S-时，那么R1和R2独立地选自
在一些实施方案中，L是直链或支链的C4-C12亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C4-C8亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C4-C12亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C10-C12亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C4亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C5亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C6亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C7亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C8亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C9亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C10亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C11亚烷基。在一些实施方案中，L是直链或支链的C12亚烷基。
应当理解，如本文使用的术语“被……中断”是指其中如上文列出的至少一个部分连接在L的任意两个碳原子之间的选项，因此所述至少一个部分具有两个开放的价。此外，术语“被……取代”应理解为涉及用如上文列出的至少一个部分取代L的至少一个氢原子的选项，因此所述至少一个部分具有一个开放的价。
在一些实施方案中，L被以下中的至少一种中断：C4-C8亚环烷基、C4-C8亚环烯基、C4-C8亚环炔基、芳基、杂芳基、杂原子及其任何组合。在其它实施方案中，L被至少一个C4-C8亚环烷基中断。在另外的实施方案中，L被至少一个C4-C8亚环烯基中断。在一些实施方案中，L被至少一个C4-C8亚环炔基中断。在一些实施方案中，L被至少一个选自苯基或联苯基的芳基中断。在一些实施方案中，L被至少一个杂芳基中断。在一些实施方案中，L被至少一个选自N、O、S的杂原子中断。在一些实施方案中，L被选自F、Br、Cl、I的卤素中的至少一种及其任何组合取代。
在一些实施方案中，R1和R2是相同的。在其他实施方案中，R1和R2是不同的。在一些实施方案中，X1和X2是相同的。在其他实施方案中，X1和X2是不同的。在一些实施方案中，X1和X2中的至少一个为无。
在另外的实施方案中，X1和X2中的每一个选自-O-和-S-；其中R1和R2各自选自
在一些实施方案中，R1和R2各自是-C(＝NR3)NR4R5。在一些实施方案中，R1和R2各自选自-NR6R7和-N+R8R9R10。在一些实施方案中，R1和R2各自选自-NR11C(＝N)NR12R13和-NR14C(＝N)-NR15-C(＝N)-NR16R17。在一些实施方案中，R1和R2各自是-NR18NR19R20。在一些实施方案中，R1和R2各自是＝N-R21。在一些实施方案中，R1和R2各自是-ONR22R23。在一些实施方案中，R1和R2各自是在一些实施方案中，R1和R2各自是/>在一些实施方案中，R1和R2各自是/>在一些实施方案中，R1和R2各自是/>在一些实施方案中，R1和R2各自是/>在一些实施方案中，R1和R2各自是/>在一些实施方案中，R1和R2各自是/>
在一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自：无、-O-、-S-及其任何组合。在一些实施方案中，X1和X2各自独立地选自：-S(＝O)-、-S(＝O)2-及其任何组合。
在另外的实施方案中，X1和X2中的每一个选自-S(＝O)-和-S(＝O)2-。
在一些其他实施方案中，R1和R2各自选自
在一些实施方案中，本发明的化合物选自：
在另一方面，本发明提供了包含如上文定义的至少一种化合物的组合物。
在另外的方面，本发明提供了如上文定义的化合物，用于治疗与细胞变性相关的状况或疾病。
当提及“治疗由受损的线粒体自噬引起、与受损的线粒体自噬有关或因受损的线粒体自噬而加重的疾病、紊乱、症状”时，应理解为包括为了对抗疾病、紊乱、状况或症状而对患者进行的管理和护理，并且包括减缓疾病、紊乱、状况或症状的进展或者延迟其进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或状况。所述状况、疾病、紊乱或症状被定义为与受损的线粒体自噬过程直接或间接相关，由受损的线粒体自噬过程直接或间接引起，或因受损的线粒体自噬过程而直接或间接加重，即去除受损的线粒体的细胞过程对于维持健康活细胞的目的是在生物学上低效的、减少的并且不充分的。在一些实施方案中，所述线粒体自噬过程是在非再生性组织的细胞中的过程。
当提及“预防由受损的线粒体自噬引起、与受损的线粒体自噬相关或因受损的线粒体自噬而加重的疾病、紊乱、症状”时，应理解为包括基本上阻止疾病、紊乱、状况或症状的发生或进展。所述状况、疾病、紊乱或症状被定义为与受损的线粒体自噬过程直接或间接相关，由受损的线粒体自噬过程直接或间接引起，或因受损的线粒体自噬过程而直接或间接加重，即去除受损的线粒体的细胞过程对于维持健康活细胞的目的是在生物学上低效的、减少的并且不充分的。在一些实施方案中，所述线粒体自噬过程是非再生性组织的细胞中的过程。
当涉及本发明的化合物在“治疗与细胞变性相关的状况、疾病、紊乱或病症”中的用途时，应理解为涉及为了对抗疾病、紊乱、状况或症状的目的而对患者进行的管理和护理，并且包括预防或延缓疾病、紊乱、状况或症状的进展，减轻或缓解症状和并发症，和/或治愈或消除疾病、紊乱或状况。所述状况、疾病、紊乱或症状被定义为与以下相关、由以下引起或因以下而加重：由细胞各部分(在某些实施方案中是线粒体)的随机退化所导致的细胞的不可阻挡地丧失功能的过程。在另外的实施方案中，本发明涉及与非再生性组织的细胞变性相关的状况、紊乱、疾病或症状的治疗。这种“非再生性组织”包括不能自发地再生的组织，诸如神经元(中枢神经系统和外周神经系统)、心肌细胞(cardiomyocyte)(心肌细胞(heart muscle cell))、骨骼肌细胞、产生胰岛素的细胞(内分泌胰腺的β细胞)和视网膜色素上皮组织。
在另一方面，本发明提供了如上文定义的化合物，用于减缓与细胞变性相关的状况或疾病的进展或者预防与细胞变性相关的状况或疾病。
当提及“减缓进展”时，应理解为涉及延迟与细胞变性相关、由细胞变性引起或因细胞变性而加重的疾病、紊乱、状况或症状的进展。在一些实施方案中，本发明涉及与非再生性组织的细胞变性相关的状况、紊乱、疾病或症状的治疗。
当提及“预防”时，应理解为涉及基本上阻止与细胞变性相关、由细胞变性引起或因细胞变性而加重的疾病、紊乱、状况或症状的发生或进展。在一些实施方案中，本发明涉及与非再生性组织的细胞变性相关的状况、紊乱、疾病或症状的治疗。
在一些实施方案中，所述与细胞变性相关的状况或疾病是与其相关的神经退行性疾病、紊乱和状况。
在其他实施方案中，所述与细胞变性相关的状况或疾病是与其相关的年龄相关的疾病、紊乱和状况。
在另外的实施方案中，所述与细胞变性相关的状况或疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、充血性心力衰竭、肌肉减少症、二型糖尿病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、肝病、胰腺疾病、眼病、关节炎、白内障、骨质疏松症、高血压、纤维化(包括肺纤维化)及其任何组合。
本发明还提供了如上文和下文定义的化合物，用于维持受试者的非再生性组织的活力的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的如上文和下文定义的化合物。
当提及“维持非再生性组织的活力”时，应理解为涉及通过减缓所述组织细胞变性的进展或通过预防所述组织细胞变性来保持非再生性组织的生命状态。在维持非再生性组织的活力的情况下，可以延长用本发明化合物治疗的受试者的寿命。
本发明还提供了一种维持受试者的非再生性组织的活力的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的如上文和下文定义的化合物。
本发明还提供了一种用于治疗受试者的与细胞变性相关的状况或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的如上文和下文定义的化合物。
本发明还提供了一种用于减缓受试者的与细胞变性相关的状况或疾病的进展或预防受试者的与细胞变性相关的状况或疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的如上文和下文定义的化合物。
在另一方面，本发明提供了如上文定义的化合物，用于促进线粒体自噬和防止氧化损伤。当提及促进线粒体自噬或防止氧化损伤时，应理解为包括细胞中线粒体自噬过程的促进、增强、实现或防止氧化损伤，从而延长所述细胞的生存力。在一些实施方案中，所述细胞是非再生性组织。
在另一方面，本发明提供了如上文定义的化合物，用于促进癌细胞中的线粒体自噬，以便促进它们的死亡。例如，示出的是，在肝细胞癌(HCC，也被称为肝癌)中，触发线粒体自噬将导致HCC细胞凋亡增强(参见简要综述：Aman Y.等人Iron out,mitophagy in！A wayto slow down hepatocellular carcinoma.EMBO Reports(2020)21:e51652)。
术语“直链或支链的C1-C12烷基”应理解为包括具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的饱和烃链，其中只有σ键连接在链的原子之间，并且其中从链的任何碳原子上去除一个氢原子。
术语“直链或支链的C2-C12烯基”应理解为包括具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的不饱和烃链，其中至少一个双键在烃链的任何点连接两个碳原子，并且其中从链的任何碳原子上去除一个氢原子。
术语“直链或支链的C2-C12炔基”应理解为包括具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的不饱和烃链，其中至少一个三键在烃链的任何点连接两个碳原子，并且其中从链的任何碳原子上去除一个氢原子。
术语“直链或支链的C4-C12亚烷基”应理解为包括具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的饱和烃链，其中只有σ键连接在链的原子之间，并且其中从链的任何两个碳原子上去除两个氢原子。
术语“直链或支链的C4-C12亚烯基”应理解为包括具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的不饱和烃链，其中至少一个双键在烃链的任何点连接两个碳原子，并且其中从链的任何两个碳原子上去除两个氢原子。
术语“直链或支链的C4-C12亚炔基”应理解为包括具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的任何直链或支链的不饱和烃链，其中至少一个三键在烃链的任何点连接两个碳原子，并且其中从链的任何两个碳原子上去除两个氢原子。
术语“C4-C8亚环烷基”应理解为包括具有4、5、6、7、8个碳原子的任何饱和环状烃环，其中只有σ键连接在环的原子之间，并且其中从环的任何碳原子上去除两个氢原子。
术语“C4-C8亚环烯基”应理解为包括具有4、5、6、7、8个碳原子的任何环状不饱和烃环，其中至少一个双键在烃环的任何点连接两个碳原子，并且其中从环的任何两个碳原子上去除两个氢原子。
术语“C4-C8亚环炔基”应理解为包括具有4、5、6、7、8个碳原子的任何环状不饱和烃环，其中至少一个三键在烃环的任何点连接两个碳原子，并且其中从环的任何两个碳原子上去除两个氢原子。
如本文使用的，术语“亚芳基”是指其中两个氢原子被去除从而具有两个用于键合的开放的价的芳香族环体系。例如，亚苯基或亚苯基环体系稠合到一个或更多个芳香族环以形成例如蒽、菲或萘环体系的衍生物。
术语“亚杂芳基”是指一种芳香族环体系，其中芳香族环体系的碳原子中的至少一个被杂原子(N、O、P、S)替换，并且其中两个氢原子被去除，因此具有两个用于键合的开放的价。
本发明涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的助剂和任选地其他治疗剂混合的本发明的化合物。助剂必须就以下而言是“可接受的”：与组合物的其他成分是相容的并且对其接受者是无害的。
药物组合物包括适合于口服施用、直肠施用、鼻施用、局部施用(包括经皮施用、含服施用和舌下施用)、阴道施用或肠胃外施用(包括皮下施用、肌内施用、静脉内施用和皮肤内施用)或经由植入物施用的药物组合物。组合物可以通过药学领域熟知的任何方法来制备。
此类方法包括将本发明中使用的化合物或其组合与任何助剂关联在一起的步骤。助剂，也被称为辅助成分，包括本领域中常规的助剂，诸如载体、填充剂、粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、调味剂、抗氧化剂和湿润剂。
适用于口服施用的药物组合物可以作为离散剂量单位诸如丸剂、片剂、糖衣丸或胶囊呈现，或作为粉剂或颗粒剂呈现，或作为溶液或悬浮液呈现。活性成分也可以作为推注剂或糊剂呈现。组合物还可以被加工成用于直肠施用的栓剂或灌肠剂。
本发明还包括与包装材料组合的如前文描述的药物组合物，所述包装材料包括组合物用于如前文描述的用途的使用说明。
对于肠胃外施用，合适的组合物包括含水和非含水的无菌注射剂。组合物可以提供于单位剂量容器或多剂量容器中，例如密封的小瓶和安瓿，并且可以储存于冷冻干燥(冻干)条件中，仅需要在使用之前添加无菌液体载体例如水。对于经皮施用，例如可以考虑凝胶、贴剂或喷雾剂。适用于肺部施用例如通过鼻吸入的组合物或制剂包括可以借助于计量剂量加压气雾剂(aerosol)、喷雾剂(nebulizer)或吹药器产生的细粉或细雾。
组合物施用的准确剂量和方案将必要地取决于待实现的治疗效果或营养效果，并且可以根据特定的配方、施用途径以及组合物将被施用至的个体受试者的年龄和状况而变化。
如本文使用的，术语“有效量”意指药物或药物组合物的这样的量，该量将引起组织、系统、动物或人类的例如由研究者或临床医生正寻求的生物响应或医学响应。此外，术语“治疗有效量”意指导致以下的任何量：与尚未接受该量的相应受试者相比，所述治疗有效量导致疾病、紊乱或副作用的治疗、治愈、预防或改善，疾病或紊乱、状况或症状的进展的减缓，或疾病或紊乱、状况或症状的进展速度的降低。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
附图简述
被视为本发明的主题被特别地指出并且在说明书的结论部分中被明确地要求保护。然而，当与附图一起阅读时，可以通过参考以下详细描述最恰当地理解本发明的组织(organization)和操作方法两者以及其目的、特征和优点，在附图中：
图1和图2示出了测定结果，图示出了在哺乳动物NIH细胞中如上文定义的化合物抵抗氧化损伤的保护作用。
图3和图4示出了存活测定的结果，图示出了在秀丽隐杆线虫中如上文定义的化合物抵抗百草枯(PQ)的保护作用。
图5示出了人类肝癌细胞(HCC系HUH7)的增殖测定的结果，图示出了如上文定义的化合物对这种细胞的倍增(multiplication)的完全抑制。
图6示出了用于合成ST-910的方案。
图7示出了用于合成ST-920的方案。
图8示出了用于合成932-iso的方案。
图9示出了用于合成932的方案。
图10示出了用于合成922、923和924的方案。
图11示出了用于合成911-Me的方案。
图12示出了用于合成912-Me和914-Me的方案。
图13示出了用于合成913-Me的方案。
将理解，为了图示的简单和清楚，在图中示出的要素不一定按比例绘制。例如，为了清楚起见，某些要素的尺寸可以相对于其他要素被放大。此外，在认为合适的情况下，参考数字可以在图中重复以指示对应的或类似的要素。
本发明的详细描述
在以下的详细描述中，阐述了许多具体细节以便提供对本发明的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，本发明可以在没有这些具体细节的情况下实践。在其他情况下，没有详细地描述众所周知的方法、程序和组分，以免使本发明模糊不清。
本发明化合物的合成:
ST-910(图6)和ST-920(图7)的合成：
步骤a：将TMS-乙炔(46mL，370.4mmol，4当量)在氩气气氛下溶解在干燥的THF(400mL)中。将溶液冷却至-78℃，并且逐滴添加n-BuLi(2.5M在己烷中，130mL，370.4mmol，4当量)，并且将所得到的混合物在-78℃搅拌持续15分钟。将反应混合物缓慢加热至0℃，并搅拌持续1小时。逐滴添加化合物1(20g，92.6mmol，1当量)在HMPA(227mL，1481.6mmol，16当量)中的溶液，并且将所得到的混合物在室温搅拌持续16小时。将所得到的混合物倒入1NHCl中，并且用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机萃取物用水(2×200mL)、盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发以获得粗品2(21g)，其未经纯化用于下一步。
步骤B：将化合物3(29g，92.2mmol，2.1当量)置于1L 3颈烧瓶中，所述烧瓶配备有氩气入口、温度计和滴液漏斗。将烧瓶抽空并回填氩气(三次循环)。加入干燥的THF(400mL)，随后是化合物2(11g，43.9mmol，1当量)、三乙胺(38.5mL，263.4mmol，6当量)、CuI(2.51g，13.2mmol，0.3当量)和Pd(PPh3)4(5.07g，4.4mmol，0.1当量)。将所得到的混合物加热至55℃。逐滴添加TBAF(1M在THF中，92mL，87.8mmol，2当量)，并且所得到的混合物在相同温度搅拌持续16小时。将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。使残留物在EtOAc(400mL)和水(400mL)之间分配。收集有机层，用水(4×400mL)、盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并在减压下蒸发。使残留物进行SiO2柱色谱法，以获得化合物4(10g)。
步骤C：将化合物4(10g，20.9mmol)在大气压力氢化，使用10％ Pd/C(1g)作为催化剂，持续24小时。过滤掉所有不溶性物质。将滤液蒸发至干燥，以获得化合物5(10g)，其未经纯化用于下一步。
步骤D：将化合物5(10g，20.8mmol)与苯甲醚(50mL)混合。加入TFA(100mL)，并且将所得到的混合物在氩气气氛下于115℃(油浴温度)加热持续10天(通过反应混合物的NMR测定起始材料的存在)。将得到的深色混合物冷却至室温，并在减压下蒸发。使残留物进行柱色谱法，以获得ST-910(0.5g，双三氟乙酸盐)。
步骤E：在-70℃向N-甲基咪唑(6)(10g，120mmol，2当量)在二乙基醚(600mL)中的搅拌悬浮液加入正丁基锂(2.5M在THF中，49mL，120mmol，2当量)。允许混合物升温至-10℃，并且在该温度维持持续30分钟。将白色悬浮液冷却至-70℃，并加入1,10-二溴癸烷(7)(18g，60mmol，1当量)。允许溶液升温至环境温度并搅拌持续16小时。将反应混合物倒入水(200mL)中并用醚(2×400mL)萃取。将合并的有机萃取物蒸发至干燥。使残留物在EtOAc(200mL)和1N HCl(100mL)之间分配。弃去有机层。将水层蒸发至干燥，并且将残留物溶解在50％氢氧化钠水溶液(20mL)中。所得到的混合物用醚(2×50mL)萃取。在减压下蒸发合并的有机萃取物。使残留物进行柱色谱法，以获得ST-920(2.3g)。
932-iso(图8)、932(图9)、922、923、924(图10)、911-Me(图11)、912-Me、914-Me(图12)、913-Me(图13)的合成
步骤A：在0℃，向化合物2(4.25g，2当量)在MeOH(45mL)中的溶液加入NaOH(15％水溶液，2当量)。30分钟后，将化合物1(5g，1当量)在相同温度加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过过滤收集所形成的沉淀物并干燥以提供化合物932-iso(3g)。
步骤B：在0℃，向化合物3(4.23g，2当量)在MeOH(45mL)中的溶液中加入NaOH(15％水溶液，2当量)。30分钟后，将化合物1(5g，1当量)在相同温度加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物在减压下浓缩，用水稀释并用EtOAc(2×40mL)萃取。将有机层合并，并且在减压下浓缩以提供粗产物，其用快速柱色谱法纯化以提供化合物932(2g)。
步骤C：在0℃，向化合物4(4.2g，2当量)在MeOH(45mL)中的溶液加入NaOH(15％水溶液，2当量)。30分钟后，将化合物1(5g，1当量)在相同温度加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且通过过滤收集所形成的沉淀物并干燥以提供化合物922(3.2g)。
步骤D：向冷却至-5℃的化合物922(27g，80mmol)在乙酸乙酯(900mL)中的溶液加入m-CPBA(34g，80％纯度)。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。之后向反应混合物中加入Na2S2O3的饱和水溶液(100mL)。将有机层分离，并且在减压下浓缩以提供粗产物，其用快速柱色谱法纯化，并且然后用Et2O洗涤，以获得10g化合物923。
步骤E：在0℃，向化合物922(4g，1当量)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入m-CPBA(12g，6当量)。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物用NaHCO3的饱和水溶液(4×80mL)洗涤。将有机层分离并在减压下浓缩以提供粗产物，其用快速柱色谱法纯化，以获得2g化合物924。
步骤F：向化合物5(7.75g，79mmol)在DMA(50mL)中的溶液分批加入NaH(3.5g，82.6mmol)，并且在室温搅拌混合物持续1小时。之后，加入化合物1(9.8g，35.9mmol)，并将反应混合物在70℃搅拌持续16小时，冷却至室温，并且倒入水中。收集沉淀的固体，用水、异丙醇和己烷洗涤，并在50℃干燥，以提供2.56g化合物911-Me(23％)。
步骤G：在10℃，向化合物6(4g，1当量)在CH3CN(60mL)中的溶液加入K2CO3(2当量)。在室温搅拌30分钟后，在室温将化合物1(4.7g，1当量)加入至反应混合物中。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物在减压下浓缩，用水稀释，并且所形成的沉淀物通过过滤来收集并干燥，以提供化合物912-Me(3.2g)。
步骤H：在10℃，向化合物912-Me(3.2g，1当量)在二氯甲烷(80mL)中的溶液加入m-CPBA(10g，5当量)。将所得到的溶液在室温搅拌过夜。第二天，将混合物用NaHCO3的饱和水溶液(4×80mL)洗涤。将有机层分离并在减压下浓缩以提供粗产物，其用快速柱色谱法纯化，以获得2.1g化合物914-Me。
步骤I：在5℃向搅拌的氯磺酸(91mL，1220mmol)于1小时内加入化合物7(25g，304mmol)。添加完成后，将反应混合物在环境温度搅拌持续30分钟，并且然后在110℃加热持续16小时。将反应混合物冷却至5℃，并且逐滴添加亚硫酰氯(55mL，754mmol)，并且所得到的混合物在环境温度搅拌持续1小时，并且在回流下加热持续2小时。将反应混合物冷却至15℃，并且小心地猝灭至碎冰中。固体通过过滤收集并用水洗涤，以获得46g化合物8。
步骤J：将化合物8(46g，255mmol)溶解在甲苯(1500mL)中，并且分批向溶液中加入三苯基膦(200g，764mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后过滤并在减压下蒸发。向残留物中加入己烷，分离固体并在减压下蒸发溶剂。通过减压蒸馏获得纯化合物6(14g)。
步骤K：将化合物6(4.56g，40mmol)溶解在EtOH(60mL)中，加入KOH(2.24g，40mmol)，并在环境温度搅拌混合物持续15分钟。之后，加入化合物1(5.54g，20mmol)。将反应混合物回流过夜，冷却并在真空中浓缩。将残留物溶解在EtOAc中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发溶剂，以获得6.1g化合物9。
步骤L：将化合物9(3g，8.9mmol)溶解在EtOAc(120mL)中，冷却至-5℃，并少量加入m-CPBA(3.82g，80％纯度)。将反应混合物搅拌过夜，然后加入Na2S2O3的饱和溶液(20mL)。将有机层分离并真空浓缩。通过柱色谱法纯化残留物，以获得1.3g 913-Me。将反应重复两次。
在哺乳动物NIH细胞中的氧化损伤测定：将NIH细胞以每孔7,500个细胞和12,000个细胞的密度接种在96孔板中，在补充有2％ L-谷氨酰胺、1％四环素和10％热灭活FBS的不含酚红的100μl DMEM高葡萄糖培养基中。细胞在37℃，5％ CO2孵育。24小时后，当细胞显示50-60％汇合度时，加入药物和媒介物，并在相同条件下将细胞孵育持续另外24小时。为了诱导氧化损伤，加入H2O2至0.5mM的最终浓度，并将细胞孵育持续3小时。然后，用100μlPBS洗涤细胞三次，并补充100μl不含任何药物的新鲜培养基。像以前一样，我们将细胞孵育持续24小时，并根据制造商的使用说明使用XTT测定测量它们的生存力。图1和图2提供了结果。
在秀丽隐杆线虫中的百草枯(PQ)耐药性测定：百草枯测定如(Romero-Afrima,L.,Zelmanovich,V.,Abergel,Z.,Zuckerman,B.,Shaked,M.,Abergel,R.,Livshits,L.,Smith,Y.,and Gross,E.(2020).Ferritin is regulated by a neuro-intestinal axisin the nematode Caenorhabditis elegans.Redox Biology 28)中所述进行，并进行了一些修改。将同步的～200只L1幼虫生长在补充有指定药物浓度或补充有媒介物作为对照的35mm接种NGM板中，直到所需的发育阶段。从含有M9缓冲剂的板中收集蠕虫，用相同的缓冲剂洗涤两次，并转移到96孔板中(每孔～12只蠕虫，100μl)。向每个孔中加入PQ(200mM，最终浓度)或M9(对照)，并将板置于处于21℃的以350rpm的轨道振荡器上。当加入PQ(时间0)以及之后3小时、6小时和24小时时，使用睫毛拨片(eyelash pick)对蠕虫的存活率进行评分(在几秒钟的进程内，每只蠕虫被触摸几次)。进行了6次生物重复，每种条件最少120只蠕虫。图3和图4提供了结果。
人HCC系HUH7的增殖测定：将细胞接种在48孔组织培养板中，每孔2,000个细胞，在最终体积为0.5ml的培养基(补充有100IU/ml青霉素、100mg/ml链霉素和2％ L-谷氨酰胺+10％ FCS的DMEM)中。使细胞沉降持续24小时后，将最终浓度为0.1％的DMSO(＝媒介物)或最终浓度为10μM的上述化合物932-Iso(包括0.1％ DMSO)加入至细胞中，针对每个系统重复4个孔。然后利用IncuCyte检测系统(Essen BioScience，详情参见：Artymovich K,Appledorn DM.A Multiplexed Method for Kinetic Measurements of Apoptosis andProliferation Using Live-Content Imaging.Methods Mol Biol.(2015)1219:35-42)监测细胞增殖的动力学。在图5中描绘了结果。
尽管本发明的某些特征已经在本文中被说明和描述，但是许多修改、替换、变化和等效物现在将由本领域普通技术人员想到。因此，应理解的是，所附权利要求意图覆盖落在本发明的真实精神内的所有这样的修改和变化。

Claims (47)

1.一种具有通式(I)的化合物：
R1-X1-L-X2-R2 (I)
其中R1和R2各自独立地选自-C(＝NR3)NR4R5、-NR6R7、-N+R8R9R10、-NR11C(＝N)NR12R13、-NR18NR19R20、-ONR22R23、-NR14C(＝N)-NR15-C(＝N)-NR16R17＝N-R21、
其中R3-R32中的每一个独立地选自H、直链或支链的C1-C12烷基、直链或支链的C2-C12烯基、直链或支链的C2-C12炔基、苯基、-OH、卤素及其任何组合；
L选自直链或支链的C4-C12亚烷基、直链或支链的C4-C12亚烯基、直链或支链的C4-C12亚炔基；
每个L任选地被以下中的至少一种中断：C4-C8亚环烷基、C4-C8亚环烯基、C4-C8亚环炔基、亚芳基、亚杂芳基、杂原子及其任何组合；
每个L任选地被卤素中的至少一种及其任何组合取代；
X1和X2各自独立地选自无、-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-；
条件是当X1和X2各自选自无、-O-、-S-时，那么R1和R2独立地选自
2.根据权利要求1所述的化合物，其中L是直链或支链的C4-C12亚烷基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中L被以下中的至少一种中断：C4-C8亚环烷基、C4-C8亚环烯基、C4-C8亚环炔基、芳基、杂芳基、杂原子及其任何组合。
4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个C4-C8亚环烷基中断。
5.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个C4-C8亚环烯基中断。
6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个C4-C8亚环炔基中断。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个选自苯基或联苯基的芳基中断。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个杂芳基中断。
9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被至少一个选自N、O、S的杂原子中断。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L被选自F、Br、Cl、I的卤素中的至少一种及其任何组合取代。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2是相同的。
12.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2是不同的。
13.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2是相同的。
14.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2是不同的。
15.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是-C(＝NR3)NR4R5。
16.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自选自-NR6R7和-N+R8R9R10。
17.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自选自-NR11C(＝N)NR12R13和-NR14C(＝N)-NR15-C(＝N)-NR16R17。
18.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是-NR18NR19R20。
19.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是＝N-R21。
20.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是-ONR22R23。
21.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
22.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
23.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
24.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
25.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
26.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
27.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R1和R2各自是
28.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2各自独立地选自无、-O-、-S-及其任何组合。
29.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X1和X2各自独立地选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-及其任何组合。
30.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于在治疗由受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激引起，与受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激相关，或因受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激而加重的疾病、紊乱、症状中使用。
31.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于在预防由受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激引起，与受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激相关，或因受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激而加重的疾病、紊乱、症状中在易受其影响的受试者中使用。
32.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激在非再生性组织中。
33.根据权利要求32所述的化合物，其中所述非再生性组织选自神经元组织、心肌组织、骨骼肌组织、产生胰岛素的组织、视网膜色素上皮组织及其任何组合。
34.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中由受损的线粒体自噬引起，与受损的线粒体自噬相关，或因受损的线粒体自噬而加重的所述疾病、紊乱、症状是与其相关的神经退行性疾病、紊乱和状况。
35.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中由受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激引起，与受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激相关，或因受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激而加重的所述疾病、紊乱、症状是与其相关的年龄相关的疾病、紊乱和状况。
36.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中由受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激引起，与受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激相关，或因受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激而加重的所述疾病、紊乱、症状选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、充血性心力衰竭、肌肉减少症、二型糖尿病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、肝病、胰腺疾病、眼病、关节炎、白内障、骨质疏松症、高血压、纤维化包括肺纤维化及其任何组合。
37.一种维持受试者的非再生性组织的活力的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。
38.一种药物组合物，包含至少一种根据前述权利要求中任一项定义的化合物。
39.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于在治疗与细胞变性相关的状况或疾病中使用。
40.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，用于在减缓与细胞变性相关的状况或疾病的进展或者预防与细胞变性相关的状况或疾病中使用。
41.根据权利要求38或39所述的化合物，其中所述与细胞变性相关的状况或疾病是与其相关的神经退行性疾病、紊乱和状况。
42.根据权利要求38或39所述的化合物，其中所述与细胞变性相关的状况或疾病是与其相关的年龄相关的疾病、紊乱和状况。
43.根据权利要求38或39所述的化合物，其中所述与细胞变性相关的状况或疾病选自帕金森氏病、阿尔茨海默氏病、痴呆、充血性心力衰竭、肌肉减少症、二型糖尿病、年龄相关性黄斑变性(AMD)、动脉粥样硬化、心血管疾病、癌症、肝病、胰腺疾病、眼病、关节炎、白内障、骨质疏松症、高血压、纤维化包括肺纤维化及其任何组合。
44.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，用于在治疗或预防由受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激引起，与受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激相关，或因受损的线粒体自噬、氧化损伤或氧化应激而加重的疾病、紊乱、症状中使用。
45.一种维持受试者的非再生性组织的活力的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效剂量的根据权利要求1至29中任一项所述的化合物。
46.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，用于在促进线粒体自噬中使用。
47.根据权利要求1至29中任一项所述的化合物，用于在治疗或预防由氧化损伤或氧化应激引起，与氧化损伤或氧化应激相关，或因氧化损伤或氧化应激而加重的疾病、紊乱、症状中使用。
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