CN117813301A - 胆红素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及胆红素的合成方法，更具体地涉及首次化学合成可有效地在医药品等中使用的胆红素和聚乙二醇化胆红素的方法，其包括将由化学式1所示的化合物与由化学式2所示的化合物偶联来制备由化学式3所示的化合物的步骤。
Description
技术领域
本发明涉及胆红素的新型合成方法。
背景技术
胆红素是胆汁的成分之一，主要由体内的血红蛋白产生。胆红素是由血红素(heme)形成的淡黄色最终代谢物，尽管有许多亲水性基团，但由于分子内氢键，它是极其疏水的。
胆红素被认为是不期望的物质，因为当血液水平高时，它引起黄疸。然而，在最近发表的一项研究中，发现胆红素的血液浓度略高显著降低患心血管疾病或癌症的可能性。此外，胆红素的组织保护作用通过动物实验得到证实，因为它具有去除不同的活性氧和控制与炎症相关的免疫细胞的功能。
虽然胆红素是工业上有用的物质，但它是通过从动物中提取获得的，从未成功合成过。当从动物中提取胆红素时，很难大量获得胆红素，同时导致高生产成本。此外，由于从动物中提取的胆红素是三种位置异构体的混合物，为了用作药物，它应该经历额外的分离和纯化过程。迫切需要开发一种能够化学生产胆红素的方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种胆红素的合成方法。
用于解决问题的方案
1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将由下式1所示的化合物与由下式2所示的化合物偶联来制备由下式3所示的化合物：
[式1]
[式2]
[式3]
(其中，在式1、2和3中，R1和R2各自独立地为氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R3为乙烯基或乙酰基，或被羟基、氨基甲酸酯、硒化物或硫化物取代的乙基；R4是氢或氮保护基团；R5为氢、甲苯磺酰基或甲磺酰基)。
2.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由式3所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
3.根据上述1所述的方法，其中由式1所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后与由式2所示的化合物偶联。
4.根据上述1所述的方法，其进一步包括将由下式7所示的化合物二聚以制备由式1所示的化合物：
[式7]
(其中，R1与式1中的R1相同，X为具有8至20个碳原子的芳基烷基酯基、-CH2OH、-COOH、卤素原子或氢)。
5.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式9所示的化合物氧化以制备由式2所示的化合物：
[式9]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
6.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式10所示的化合物中的乙酰基还原以制备由式2所示的化合物：
[式10]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
7.根据上述1所述的方法，其进一步包括将由下式11所示的化合物中的羟基脱水以制备由式2所示的化合物：
[式11]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
8.根据上述1所述的方法，其进一步包括通过环化和卤素除去来处理由式12所示的化合物以制备由式2所示的化合物：
[式12]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
9.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式13所示的化合物氧化和氨基甲酸酯化以制备由式2所示的化合物：
[式13]
(其中，R为具有1至12个碳原子的烷基，和R4与式2中的R4相同)。
10.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式14所示的化合物环化以制备由式2所示的化合物：
[式14]
(其中，Y为硒化物，R4与式2中的R4相同)。
11.根据上述1所述的方法，其进一步包括使由下式15所示的化合物氧化以制备由式2所示的化合物：
[式15]
(其中，Z为硫化物，R4和R5与式2中的R4和R5相同)。
12.根据上述1所述的方法，其进一步包括由式3所示的化合物制备胆红素。
13.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在碱的存在下进行，所述碱选自由以下组成的组：哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、甲基氮杂环庚烷-4-羧酸酯、氮杂环辛烷、2-甲基氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷和2(2-甲基苯基)氮杂环辛烷。
14.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在选自由水、醇、醚、酮、脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇化物(alkoxies)、腈和酰胺组成的组中的溶剂的存在下进行。
15.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤在-20至200℃下进行。
16.根据上述1所述的方法，其中化合物的制备步骤进行0.5至120小时。
17.根据上述13所述的方法，其中以基于1摩尔由式1所示的化合物为2至20摩尔的量加入碱。
发明的效果
本发明的胆红素的合成方法可以在温和的条件下经济地进行。
本发明的胆红素的合成方法产率高，适合批量生产。
附图说明
图1～图4为实施例13中制备的化合物F-13a的2D NMR数据，其中图2为HSQC；图3为COSY；和图4为NOESY数据。
具体实施方式
本发明涉及胆红素的新型合成方法。
如本文所用，术语“烷基”是直链或支链的、取代或未取代的链烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、环丁基甲基、正己基、异己基、环己基、和环戊基甲基等。
术语“环烷基”是单环或双环的、取代或未取代的环烃，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、和环辛基等。
术语“杂环烷基”为单环或双环的、取代或未取代的包含选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P中的一种以上杂原子的环烃，例如四氢吡喃基、吖丁啶基(azetidyl)、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基、和四氢噻吩基等。
术语“芳基”为单环或双环的、取代或未取代的芳香族基团，例如苯基、联苯基、三联苯基、萘基、二萘基、苯基萘基、萘基苯基、苯基三联苯基、芴基、苯基芴基、二苯基芴基、苯并芴基、二苯并芴基、菲基、苯基菲基、蒽基、茚基、苯并菲基、芘基、并四苯基(tetracenyl)、苝基、基、萘并萘基(naphthacenyl)、荧蒽基、螺二芴基、和薁基(azyurenyl)等。
“芳基”包括例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、苯并蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、稠四苯基(naphthacetyl)、芘基、1-基、2-/>基、3-基、4-/>基、5-/>基、6-/>基、苯并[c]菲基、苯并[g]/>基、1-苯并菲基、2-苯并菲基、3-苯并菲基、4-苯并菲基、1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基、9-芴基、苯并芴基、二苯并芴基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、邻三联苯基、间三联苯-4-基、间三联苯-3-基、间三联苯-2-基、对三联苯-4-基、对三联苯-3-基、对三联苯-2-基、间四联苯基、3-荧蒽基、4-荧蒽基、8-荧蒽基、9-荧蒽基、苯并荧蒽基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2,3-二甲苯基、3,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、均三甲苯基(mesityl)、邻枯烯基、间枯烯基、对枯烯基、对叔丁基苯基、对(2-苯丙基)苯基、4′-甲基联苯基、4″-叔丁基对三联苯-4-基、9,9-二甲基-1-芴基、9,9-二甲基-2-芴基、9,9-二甲基-3-芴基、9,9-二甲基-4-芴基、9,9-二苯基-1-芴基、9,9-二苯基-2-芴基、9,9-二苯基-3-芴基、和9,9-二苯基-4-芴基等。
术语“杂芳基”是指单环或双环的、取代或未取代的包含选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P中的一种以上的杂原子的芳基，例如苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、辛诺林基(sinnolinyl)、呋喃基、咪唑基、四唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、噻唑基、异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、和三嗪基等。
术语“芳基烷基”是指其中至少一个取代基被芳基取代的烷基，而“芳基”和“烷基”如上文所定义。例如，其包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯己基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基、蒽基丙基、蒽基丁基、菲基甲基、菲基乙基、菲基丙基、三联苯基甲基、三联苯基乙基、三联苯基丙基、芘基甲基、芘基乙基、芘基丙基、苯基蒽甲基、苯基蒽乙基、苯基蒽丙基、苝基甲基、苝基乙基、苝基丙基、基甲基、/>基乙基、/>基丙基、芴基甲基、芴基乙基、和芴基丙基等。
术语“杂芳烷基”是指其中至少一个取代基被杂芳基取代的烷基，而杂芳基和烷基如上文所定义。例如，其包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡唑基丙基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、喹啉基丙基等。
术语“取代的”是指包含至少一种取代基，例如卤素原子、硝基、羟基、氰基、氨基、硫羟基、羧基、酰胺、腈、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、芳基或取代的芳基中的一种或两种以上。
在本发明的式中没有描述取代基的情况下，即使它是需要取代基的位点，也认为省略了氢取代基。
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括通过将由下式1所示的化合物与由下式2所示的化合物偶联来制备由下式3所示的化合物。
[式1]
[式2]
[式3]
其中，在式1、2和3中，R1和R2各自独立地为氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基。
可以在不影响由式1所示的化合物和由式2所示的化合物之间的偶联反应的范围内适当地选择R1和R2中的碳原子数。
例如，R1和R2可以各自独立地为具有1至10个碳原子的烷基、具有6至10个碳原子的芳基、具有2至10个碳原子的杂芳基、具有7至10个碳原子的芳基烷基或具有3至10个碳原子的杂芳基烷基。
此外，R1和R2可以各自独立地选自具有1至5个碳原子的烷基、具有6至10个碳原子的芳基、具有4至10个碳原子的杂芳基、具有7至10个碳原子的芳基烷基或具有5至10个碳原子的杂芳基烷基。
R3可以为乙烯基或乙酰基；或被羟基、氨基甲酸酯、硒化物或硫化物取代的乙基。
本文中，氨基甲酸酯为具有由下式4结构的官能团。
[式4]
式4中，R为具有1至12个碳原子的烷基、或具有1至5个碳原子的烷基。
硒化物为具有下式5结构的官能团，而硫化物为具有下式6结构的官能团。
[式5]
[式6]
其中，在式5和6中，RX可以为氢，或者取代或未取代的直链或支链的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
例如，RX为具有1至12个碳原子的烷基、具有5至20个碳原子的环烷基、具有2至20个碳原子的杂环烷基、具有5至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有6至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂环烷基。
例如，RX为苯基或对甲苯基。
R3可以为被羟基取代的乙基，例如，可以为其中羟基在乙基的1号碳位置取代的官能团。
R3可以为被氨基甲酸酯取代的乙基。例如，其可以为其中氨基甲酸酯在乙基的2号碳位置取代的官能团。
R3可以为被硒化物取代的乙基，例如，可以为其中硒化物在乙基的2号碳位置取代的官能团。
R3可以为被硫化物取代的乙基，例如，可以为其中硫化物在乙基的2号碳位置取代的官能团。
R4为氢或氮保护基团。
本文中，氮保护基团不限于特定的基团，只要其为能够保护与R4键合的氮原子的取代基即可，并且例如可以选自由-COORx(Rx如上文定义)、叔丁基氧羰基(Boc)、三苯甲基(-CPh3)、甲苯磺酰基(SOOPhCH3)、9-芴基甲基氧羰基(Fmoc)、羧基苄基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲醚(Nap)和氯甲酸三氯乙酯(Troc)组成的组中。
R5为氢、甲苯磺酰基(Ts或Tos)或甲磺酰基(/>Ms)。
当在由式1所示的化合物和由式2所示的化合物偶联之后，式2的R4的氮保护基团留下时，会另外需要除去氮保护基团的步骤。
由式1所示的化合物和由式2所示的化合物可以以1:2的摩尔比结合。
根据反应，可以以1:2至10、1:2至5、1:2至4、或1:2至3的摩尔比引入由式1所示的化合物和由式2所示的化合物。
在溶剂和碱的存在下进行偶联反应。
溶剂为无机溶剂或有机溶剂。有机溶剂可以为例如醇、醚、酮、脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇化物、腈或酰胺。属于这些类别的溶剂例如列于表1中。无机溶剂例如为水。
[表1]
碱为有机碱或无机碱。
碱优选为比由式2所示的化合物更强的碱。作为有机碱，优选使用胺有机碱。例如，其可以为链型胺有机碱，如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、丙胺、二丙胺、甲基丙胺、乙基丙胺、二异丙胺、N-甲基环己胺或三甲胺等；或环状胺有机碱，例如氮丙啶、吖丁啶、氧杂吖丙啶、吖丁啶、二吖丁啶、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、2-甲基哌啶、2-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、N-丙基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷、2-(2-甲基苯基)氮杂环辛烷或脯氨酸等。
有机碱优选为哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶或脯氨酸。
无机碱可以为例如LiOH、KOH或NaOH。
可以以基于1摩尔由式1所示的化合物为2至20摩尔、2至15摩尔、2至10摩尔、4至20摩尔、4至15摩尔、4至10摩尔、或5至20摩尔、5至15摩尔、5至10摩尔、6至20摩尔、6至15摩尔或6至10摩尔的量包含碱。
本发明的偶联反应温度为-20至200℃。例如，其可以为30至180℃、30至150℃、30至120℃、30至100℃、40至150℃、40至140℃、40至120℃、40至100℃、50至150℃、50至120℃或50至100℃。最佳反应温度可以根据所用的溶剂和碱而变化。
本发明的偶联反应时间可以为10分钟至120小时，例如，1至72小时、1至48小时、1至24小时、3至72小时、3至48小时、3至24小时、6至72小时、6至48小时或6至24小时。最佳反应时间可以根据所用的溶剂和碱而变化。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括通过皂化反应将由式3所示的化合物的R1和/或R2转化为氢。例如，当由式3所示的化合物的R1和R2为甲基时，可以向由式3所示的化合物中加入碱如LiOH、KOH或NaOH，以便用氢取代甲基。
用于皂化反应的溶剂没有特别限制。作为皂化用的溶剂，可以使用与偶联反应相同的溶剂。例如，其可以为甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、或异丙醇等。
皂化可在本领域已知的条件下进行。例如，其可以在10至150℃下进行1至72小时，或者在10至60℃下进行1至48小时。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括使由式3所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应的聚乙二醇化步骤。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将由式1所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与由式2所示的化合物偶联的步骤。
聚乙二醇化胆红素具有改善的水溶性。
聚乙二醇例如为mPEGn-NH2(甲氧基聚乙二醇胺，n＝5至60)。这里，n为甲氧基聚乙二醇胺的-CH2-CH2-O-重复单元的数量，其范围可以为5至60、10至50、10至40、20至40、10至30、或20至30。
聚乙二醇化包括其中将O-R1或O-R2聚乙二醇化的单聚乙二醇化，以及其中将它们二者聚乙二醇化的双聚乙二醇化。
在聚乙二醇化反应中，考虑到由式1或式3所示的化合物的摩尔数，可以适当量加入聚乙二醇。例如，可以以基于1摩尔由式1或式3所示的化合物为0.1至10摩尔、0.1至8摩尔、0.1至5摩尔、0.3至8摩尔、0.3至5摩尔或0.3至4摩尔、或0.3至3摩尔的量加入聚乙二醇。
作为聚乙二醇化反应的试剂，可以使用CDI(1,1-羰基二咪唑)、CMPI(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)、BEP(2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺)、HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；氮杂苯并三唑四甲基脲六氟磷酸盐、DCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)或HOBt(羟基苯并三唑)等，但其不限于此。
用于聚乙二醇化反应的试剂可以以基于1摩尔由式1或式3所示的化合物为0.3至5摩尔、0.3至3摩尔、0.5至5摩尔、0.5至3摩尔、0.5至2.5摩尔或0.5至2摩尔的量加入，但不限于此。
用于聚乙二醇化反应的溶剂没有特别限制。作为用于聚乙二醇化反应的溶剂，可以使用与偶联反应相同的溶剂。例如，其可以为DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)或吡啶。
聚乙二醇化反应可以在碱的存在下进行。碱可以在先前举例说明作为偶联反应中的碱的范围内选择，并且优选为DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)或吡啶。
聚乙二醇化反应可以在10至100℃，例如10至80℃、20至60℃、20至50℃或20至30℃下进行。
聚乙二醇化反应可以进行1至24小时、1至18小时和1至12小时，但不限于此。
在一个实施方案中，聚乙二醇化反应可以通过加入基于1摩尔由式1或式3所示的化合物为0.3至5摩尔聚乙二醇和0.5至5摩尔偶联试剂(CDI、EDCI、CMPI等)来进行，并且该反应可以在20至40℃下进行0.5至24小时。
作为本发明的胆红素的合成方法中的反应物的由式1所示的化合物以及由式2所示的化合物可以如下制备。
由式1所示的化合物可以通过将由下式7所示的化合物二聚并且用-C(＝O)H取代产物的X来制备。
[式7]
其中式7中的R1与式1中的R1相同，X为具有8至20个碳原子的芳基烷基酯基、-CH2OH、-COOH、卤素原子或氢。
芳基烷基酯基为其中由下式8中的RY为芳基烷基的官能团。
[式8]
式8的芳基烷基与式1的芳基烷基相同。
芳基烷基酯基中的碳原子数可以在不影响由式7所示的化合物的二聚的范围内适当地选择。例如，其可以具有8至20个碳原子、8至18个碳原子、8至15个碳原子或8至12个碳原子。
用醛基取代产物的X的方法例如如下(1)至(5)。
(1)当X为芳基烷基酯基时，通过氢化将芳基烷基酯基还原成-COOH，然后还原或除去-COOH。此后，可以加入-C(＝O)H，以用醛基取代X。
在一个实施方案中，氢化可以在Pd/C催化剂下进行。例如，芳基烷基酯基为-C(＝O)OBn(Bn＝苄基)，然后-C(＝O)OBn在Pd/C催化剂下通过氢化反应还原成-COOH。此后，除去-COOH，以用-C(＝O)H取代芳基烷基酯基。
(2)当X为-CH2OH时，X通过已知方法氧化并且被-C(＝O)H取代。
(3)当X为-COOH时，还原或除去-COOH，随后加入-C(＝O)H，以用醛基取代X。
(4)当X为卤素原子时，卤素原子通过羰基化反应用醛基取代。已知方法可用于羰基化反应。例如，羰基化反应可以使用一氧化碳和钯进行。
(5)当X为氢时，氢通过醛加成反应用醛基取代。已知方法可用于醛加成反应。例如，可以使用BuLi和DMF进行醛加成反应。
由式6所示的化合物的二聚可以在例如溴(Br2)条件下进行。用于二聚的溶剂没有特别限制。例如，作为有机溶剂，可以使用表1中举例说明作为偶联反应溶剂的溶剂。
二聚反应可以在10至100℃，例如10至80℃、20至60℃、20至50℃或20至30℃下进行。
二聚反应可以进行1至24小时、1至18小时或1至12小时，但不限于此。
由式2(R3＝乙酰基)所示的化合物可以通过使式9所示的化合物氧化来制备。
[式9]
其中R4与式2中的R4相同。
由式9所示的化合物的氧化反应可以在H2O2和吡啶的存在下进行。由式9所示的化合物的氧化反应可以实施偶联反应中的溶剂、温度、时间等的范围，但不限于此。
式2(R3＝被羟基取代的乙基)所示的化合物可以通过使由下式10所示的化合物的乙酰基还原来制备。
[式10]
(其中，R4与式2中的R4相同)
乙酰基的还原反应可以通过已知方法进行，并且可以实施在偶联反应中的溶剂、温度、和时间等的范围内相同的条件。例如，可以使用MeOH作为溶剂和NaBH4和CeCl3·7H2O作为还原反应试剂，或者THF作为溶剂和DIBAL作为还原反应试剂而使乙酰基还原。
由式2(R3＝乙烯基)所示的化合物可以通过将由下式11所示的化合物的羟基脱水来制备。
[式11]
其中，R4与式2中的R4相同。
羟基的脱水反应可以通过已知方法进行，并且可以实施在前述偶联反应中的溶剂、温度、和时间等的范围内的条件。例如，可以使用DCM(二氯甲烷)作为溶剂以及POCl3和TEA作为反应试剂而使羟基脱水。
由式2(R3＝乙烯基)所示的化合物可以通过由式12所示的化合物的环化和卤素除去来制备。
[式12]
其中，R4与式2中的R4相同。
由式12所示的化合物的环化反应可以在CuCl和乙腈(ACN)下进行，卤素除去反应可以在DMF下进行。由式12所示的化合物的环化和卤素除去反应可以生产由下式2所示的化合物。
式2(R3＝被氨基甲酸酯取代的乙基)所示的化合物可以通过使由式13所示的化合物氧化和氨基甲酸酯化来制备。
[式13]
其中，R4与式2中的R4相同，R与式4中的R相同。
由式13所示的化合物的氧化和氨基甲酸酯化可以在以下步骤中进行。
由式13所示的化合物的氧化反应可以例如在H2O2和吡啶的存在下进行。此后，可以例如通过用NH2NH2处理，然后用NaNO2/HCl和醇处理来进行氨基甲酸酯化。各反应可以在偶联反应的溶剂、温度、时间等的范围内进行，但不限于此。
由式2(R3＝被硒化物取代的乙基)所示的化合物可以通过使由式14所示的化合物环化来制备。
[式14]
其中Y为硒化物，R4与式2中的R4相同。
由式14所示的化合物的环化反应可以在t-BuOK下进行，并且可以在偶联反应的溶剂、温度、时间等的范围内进行。当使由式14所示的化合物环化时，制备了由下式2所示的化合物。
由式2(R3＝被硫化物取代的乙基)所示的化合物可以通过使由下式15所示的化合物氧化来制备。
[式15]
其中Z为硫化物，R4和R5与式2中的R4和R5相同。
通过由式15(R3＝被硫化物取代的乙基)所示的化合物氧化而获得的由式2所示的化合物如下。
由式15所示的化合物的氧化反应可以通过用TFA/H2O处理来进行。由式15所示的化合物的氧化反应可以在偶联反应的溶剂、温度、时间等范围内进行。
当R5为甲苯磺酰基或甲磺酰基时，与由式1所示的化合物的偶联反应可以在除去甲苯磺酰基之后进行。甲苯磺酰基或甲磺酰基的除去可以通过已知方法进行，例如，通过用NaBH4处理来进行。
当本发明的由式3所示的化合物的R3为乙酰基；或者，被羟基、氨基甲酸酯、硒化物或硫化物取代的乙基时，应另外进行将这些取代基转化为乙烯基的步骤。
(1)当R3为乙酰基时，可以通过乙酰基的还原和脱水来进行向乙烯基的转化。乙酰基的还原和脱水可以通过已知方法进行。
(2)当R3为被羟基取代的乙基时，可以通过羟基的脱水反应进行向乙烯基的转化。羟基的脱水反应可以通过已知方法进行。
(3)当R3为被氨基甲酸酯取代的乙基时，可以通过在脱保护反应之后的霍夫曼消除反应来进行向乙烯基的转化。例如，由式3所示的化合物(化合物D-Gd)可以如下通过在LiOH的存在下保护基团的除去和霍夫曼消除反应转化为乙烯基(化合物F-13a)。
(4)当R3为被硒化物取代的乙基时，可以通过硒化物的氧化反应进行向乙烯基的转化。例如，式3的化合物可以如下在HOAc和H2O2的存在下通过氧化转化成乙烯基。
(5)当R3为被硫化物取代的乙基时，可以通过硫化物的氧化反应进行向乙烯基的转化。例如，式3的化合物可以用mCPBA氧化，然后如下用吡啶脱保护。
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。
<实施例>
1.由式1所示的化合物的制备
对应于本文由式1所示的化合物的化合物C、化合物D、化合物C1和化合物C2如下制备(实施例1至4)。
实施例1：化合物C的制备
(1-1)化合物A的制备
将Br2(53.2g，333mmol，1.4当量)在MTBE(375mL)中的混合物在20℃、氮气条件下滴加到化合物SM1(75.0g，238mmol，1.0当量)在MTBE(1125mL)中的混合物中。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过TLC确认完全反应。在减压条件下除去溶剂。然后，向混合物中加入甲醇(546mL)。将混合物在50℃下搅拌12小时，然后通过TLC确认反应物的完全消耗。将混合物冷却至20℃并在减压条件下浓缩。在20℃下用甲醇(100mL)研磨混合物后，用甲醇(50mL×2)洗涤过滤产物，得到作为灰色固体的化合物A(59.0g，95.9mmol，收率：81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,2H),7.41-7.25(m,10H),5.26(s,4H),3.97(s,2H),3.58(s,6H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.52(t,J＝6.8Hz,4H),2.29(s,6H)。
(1-2)化合物B的制备
向上述制备的化合物A(50.0g，81.3mmol，1.0当量)在THF(650mL)中的混合物中在氮气条件下加入Pd/C(5.00g，10mol％)。混合物在真空条件下脱气，并多次填充H2。将混合物在20℃下在H2条件(15psi)下搅拌16小时。向上述混合物中加入Na2CO3(8.62g，81.3mmol)和H2O(50mL)的混合物，并搅拌0.5小时。过滤混合物，并通过向其中加入乙酸(约10mL)将滤液调节至pH 7。过滤沉淀物并干燥，得到作为粉红色固体的化合物B(34.0g，78.3mmol，收率：96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,2H),3.78(s,2H),3.56(s,6H),2.56(t,J＝7.2Hz,4H),2.16-2.10(m,10H)。
(1-3)化合物C的制备
在0℃下向TFA(190mL)中加入上述制备的化合物B(20.0g，46.1mmol，1.0当量)。将混合物在0℃、氮气条件下搅拌1小时，在0℃下向混合物中加入三甲氧基甲烷(55.2g，520mmol，11.3当量)。然后将混合物在0℃下搅拌1小时，并通过LCMS监测。向1.7L水中加入混合物并搅拌10分钟。过滤所得沉淀物并且用0.3L水洗涤。将过滤后的固体用乙醇(0.2L)和氢氧化铵(0.4L)在20℃下研磨30分钟。过滤沉淀物得到黄色粉末，然后用水(0.3L)洗涤。向产物中加入甲醇(0.4L)并回流10分钟。将混合物冷却至室温后，过滤沉淀物并且用冷甲醇(0.1L)洗涤，得到作为棕色固体的对应于本文中由式1所示的化合物的化合物C(12.0g，29.8mmol，收率：65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19-10.00(m,2H),9.47(s,2H),4.05(s,2H),3.71(s,6H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.61-2.45(m,4H),2.29(s,6H)。
实施例2：化合物D的制备
向甲醇(100mL)和水(100mL)以及上文实施例1的化合物C(4.00g，9.94mmol，1.0当量)的混合物中加入氢氧化锂(LiOH·H2O)(2.75g，65.6mmol，6.6当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时，然后用水(100mL)稀释。将1M盐酸滴加到混合物中，以将pH调节至2～3。此后，过滤沉淀物并干燥，得到作为紫色固体的对应于本文由式1所示的化合物的化合物D(3.49g，9.32mmol，收率：94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(brs,2H),11.51(s,2H),9.48(s,2H),3.91(s,2H),2.54(与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.18(s,6H),2.06(t,J＝8.0Hz,4H)。
C19H22N2OS m/z[M+H]+＝375
实施例3：化合物C1的制备
向实施例2的化合物D(100mg，0.26mmol，1.0当量)在DMSO(3mL)中的混合物中加入DIPEA(103.56mg，0.80mmol，3.0当量)、HOBt(108.28mg，0.80mmol，3.0当量)和EDCI(153.61mg，0.80mmol，3.0当量)，并在25℃下搅拌30分钟。向混合物中滴加1-丙醇(80.26mg，1.34mmol，5.0当量)并搅拌12小时。向混合物中加入EtOAc(140mL)后，用水(120mL×5)洗涤。用盐水(120mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。将所得残余物用MeOH(1mL)研磨并且在减压下过滤，得到作为粉红色固体的对应于本文式1所示的化合物的化合物C1(27mg，0.046mmol，收率：21％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(brs,2H),9.47(s,2H),3.91(t,J＝6.8Hz,6H),2.54(与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.17(s,6H),2.06(t,J＝8.0Hz,4H),1.58-1.49(m,4H),0.84(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例4：化合物C2的制备
向实施例2的化合物D(160mg，0.42mmol，1.0当量)在DMSO(5mL)中的混合物中加入DIPEA(165.56mg，1.28mmol，3.0当量)、HOBt(173.24mg，1.28mmol，3.0当量)和EDCI(254.78mg，1.28mmol，3.0当量)，并在25℃下搅拌30分钟。向混合物中滴入苯甲醇(231.07mg，2.14mmol，5.0当量)后，将混合物搅拌12小时。向混合物中加入EtOAc(180mL)后，用水(130mL×5)洗涤。用盐水(130mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。用MeOH/MTBE(v/v＝1/1，10mL)研磨所得残余物，然后减压过滤，得到作为棕色固体的对应于本文式1所示的化合物的化合物C2(110mg，0.198mmol，收率：47％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.53(s,2H),9.45(s,2H),7.37-7.26(m,10H),5.03(s,4H),3.87(s,2H),2.53(与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.17-2.14(m,10H)。
2.由式2所示的化合物的制备
对应于本文由式2所示的化合物的化合物如下制备(实施例5至12)。
实施例5：化合物Ga的制备
(5-1)化合物Ga-2的制备
向上述制备的化合物Ga-1(55.8g，326mmol，1.1当量)在丙酮(400mL)中的混合物中，加入K2CO3(45.0g，326mmol，1.1当量)和1-溴丁-2-烯(40.0g，296mmol，1.0当量)，并在60℃、氮气条件下搅拌30小时。在减压下将混合物过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-2(42.4g，收率：64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.59-5.51(m,1H),5.36-5.28(m,1H),4.95-4.78(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.43(s,3H),1.60-1.53(m,3H)。
(5-2)化合物Ga-3的制备
向上述制备的化合物Ga-2(5.00g，22.2mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的混合物中，在0℃下加入NaH(1.33g，33.3mmol，矿物油中60％纯度，1.5当量)。向混合物中在0℃下加入2,2-二氯丙酰氯(9.79g，60.7mmol，2.7当量)在DCM(15mL)中的混合物，并在15℃下搅拌12小时。向该混合物中加入水(100mL)，并且用DCM(200mL×2)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-3(4.47g，4.6mmol，收率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.90-5.81(m,1H),5.60-5.50(m,1H),4.99-4.86(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.75-1.69(m,3H)。
(5-3)化合物Ga-4的制备
向上述制备的化合物Ga-3(9.29g，26.5mmol，1.0当量)在ACN(40mL)中的混合物中加入CuCl(1.05g，10.6mmol，0.4当量)，并在110℃、氮气条件下搅拌36小时。在减压条件下将该混合物浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油形式的化合物Ga-4(8.50g，24.1mmol，收率：91％)。
C14H17Cl2NO3S m/z[M+H]+＝350.0
(5-4)化合物Ga-5的制备
将上述制备的化合物Ga-4(8.50g，24.3mmol，1.0当量)在DMF(90mL)中的混合物在130℃、氮气条件下搅拌12小时。向混合物中加入EtOAc(250mL)并且用水(50mL×4)洗涤。混合的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-5(4.70g，17.0mmol，收率：70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.51(d,J＝18.0Hz,1H),5.43(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(d,J＝1.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.76(s,3H)。
(5-5)化合物Ga的制备
将上述制备的化合物Ga-5(5.00g，18.0mmol，1.0当量)与乙酸(9.46g，158mmol，8.7当量)和H2SO4(16.6g，162mmol，9.0当量)的混合物在120℃下搅拌1小时。向该混合物中加入10％ Na2CO3水溶液(300mL)，然后用DCM(100mL×5)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下干燥并浓缩，从而得到作为黄色固体的对应于本文由式2所示的化合物的化合物Ga(1.18g，9.58mmol，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(brs,1H),6.73(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.45(d,J＝17.6Hz,1H),5.37(d,J＝10.8Hz,1H),4.06(s,2H),1.92(s,3H)。
C7H9NO m/z[M+H]+＝124
实施例6：化合物Gb的制备
(6-1)化合物Gb-1的制备
向NaH(135g，3.39mmol，1.68当量)在乙醚(5.5mL)中的混合物中，滴加(E)-戊-3-烯-2-酮(0.2g，2.02mmol，1.0当量)和TosMIC(0.57g，2.91mmol，1.44当量)在乙醚/DMSO(10mL/5mL)中的混合物。将混合物在25℃下搅拌1小时30分钟，通过加入水(30mL)终止反应。用乙醚(90mL)提取后，将混合物经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gb-1(140mg，1.13mmol，收率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(brs,1H),7.36(s,1H),6.55(s,1H),2.40(s,3H),2.31(s,3H)。
(6-2)化合物Gb的制备
向上述制备的化合物Gb-1(131.4mg，1.07mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的混合物中，加入30％ H2O2(0.61mL，5.35mmol，5.0当量)和吡啶(0.21mL，2.67mmol，2.5当量)，并在60℃下搅拌16小时。向混合物中进一步加入30％H2O2(0.61mL，5.35mmol，5.0当量)和吡啶(0.21mL，2.67mmol，2.5当量)，并在60℃下搅拌12小时。将混合物冷却至25℃后，在减压条件下除去溶剂，通过硅胶色谱纯化所得残余物，得到对应于本文由式2所示的化合物的化合物Gb(14mg，0.10mmol，收率：9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59(brs,1H),4.12(s,2H),2.45(s,3H),2.21(s,3H)。
实施例7：化合物Gc的制备
向上述制备的化合物Gb(23.2mg，0.17mmol，1.0当量)在THF(1.6mL)中的混合物中在-10℃下滴加THF中的1.0M DIBAL(0.36mL，0.36mmol，2.2当量)，并搅拌1小时。用NH4Cl水溶液(5.0mL)终止反应，用DCM(15mL×5)提取，经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩，得到黄色油形式的化合物Gc(6.9mg，0.049mmol，收率：29.4％)。
C7H11NO2 m/z[M+H]+＝142
实施例8：化合物Gd的制备
(8-1)化合物Gd-1的制备
将化合物SM1(5g，15.85mmol，1.0当量)在乙酸(120mL)中的混合物在25℃下搅拌30分钟，然后向其中加入SO2Cl2(DCM中1M，31.7mmol，31.7mL，2.0当量)，并在25℃下搅拌1小时。进一步加入SO2Cl2(DCM中1M，31.7mmol，31.7mL，2.0当量)，并在25℃下搅拌1小时。加入DCM(300mL)，然后用水(400mL×8)洗涤。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到棕色油形式的化合物Gd-1(5.9g，收率：>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.56(s,1H),7.44-7.35(m,5H),5.34(s,2H),3.67(s,3H),3.06(t,J＝8.1Hz,2H),2.55(t,J＝8.0Hz,2H),2.30(s,3H)。
(8-2)化合物Gd-2的制备
向上述制备的化合物Gd-1(5.9g，17.08mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷中的混合物中，加入NaHCO3水溶液(4.3g，51.24mmol，3.0当量，250mL水)，然后在25℃下搅拌30分钟。向混合物中加入I2(4.34g，17.08mmol，1.0当量)和KI(7.1g，42.7mmol，2.5当量)，并在60℃下搅拌3小时。在冷却至25℃后，加入NaHSO3水溶液(100mL)，然后用DCM(250mL)提取。混合的有机层用盐水(200mL×2)洗涤，并经无水Na2SO4干燥。在减压条件下过滤并浓缩混合物，得到棕色油形式的化合物Gd-2(6.1g，14.2mmol，收率：83％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.35(s,1H),7.42-7.32(m,5H),5.31(s,2H),3.67(s,3H),2.70(t,J＝7.5Hz,2H),2.56(t,J＝7.4Hz,2H),2.32(s,3H)。
(8-3)化合物Gd-3的制备
向上述制备的化合物Gd-2(6.1g，14.28mmol，1.0当量)在AcOH(142mL)中的混合物中，加入Zn(6.06g，92.69mmol，6.5当量)并在120℃下搅拌3小时。在减压条件下除去Zn，向残余物中加入DCM(300mL)，然后用水(400mL)洗涤数次。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到黄色油形式的化合物Gd-3(4.1g，13.60mmol，收率：95％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),7.41-7.31(m,5H),5.29(s,2H),3.66(s,3H),2.75(t,J＝7.7Hz,2H),2.54(t,J＝7.7Hz,2H),2.30(s,3H)。
(8-4)化合物Gd-4的制备
向上述制备的化合物Gd-3(4.05g，13.43mmol，1.0当量)在甲醇(500mL)中的混合物中，在氮气条件下加入Pd/C(3.16g，10mol％)。将混合物在真空条件下脱气，用H2填充数次，然后在25℃下搅拌30分钟。在减压下除去Pd/C，将残余物浓缩，得到作为粉红色固体的化合物Gd-4(900mg，4.25mmol，收率：31％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.94(s,1H),6.76(d,J＝3.0Hz,1H),3.67(s,3H),2.76(t,J＝7.6Hz,2H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.32(s,3H)。
(8-5)化合物Gd-5的制备
向上述制备的化合物Gd-4(299mg，1.41mmol，1.0当量)中在0℃下加入CH(OMe)3(0.88mL，7.92mmol，5.6当量)。然后，向混合物中在0℃下滴加TFA(2.4mL)，并搅拌1小时30分钟。在0℃下用NaHCO3水溶液(30mL)中和混合物，然后用DCM(50mL)提取。混合的有机层用水(40mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gd-5(90.8mg，0.46mmol，收率：32％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H),6.88(s,1H),3.62(s,3H),2.70(t,J＝7.8Hz,2H),2.51(t,J＝7.8Hz,2H),2.25(s,3H)。
(8-6)化合物Gd-6的制备
向上述制备的化合物Gd-5(226mg，1.15mmol，1.0当量)在甲醇(5.5mL)中的混合物中，加入吡啶(0.24mL，2.89mmol，2.5当量)和30％ H2O2(0.65mL，5.79mmol，5.0当量)，并在60℃下搅拌16小时。此后，在减压和高温下将溶液浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gd-6(122mg，0.66mmol，收率：57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(brs,1H),6.88(s,1H),3.8(d,J＝1.3Hz,2H),3.67(s,3H),2.69(t,J＝7.5Hz,2H),2.50(t,J＝7.4Hz,2H),1.80(s,3H)。
(8-7)化合物Gd-7的制备
向上述制备的化合物Gd-6(56.5mg，0.31mmol，1.0当量)在甲醇(3mL)中的混合物中，加入水合肼(0.38mL，6.78mmol，22.0当量)并回流16小时。通过LCMS确认生产出化合物Gd-7。
C8H13N3O2 m/z[M+H]+＝184
(8-8)化合物Gd的制备
在将上述制备的化合物Gd-7(58.6mg，0.32mmol，1.0当量)的温度降低至0℃之后，向其中加入5N HCl水溶液(3.27mmol，10.0当量)。向混合物中在0℃下滴加0.5M NaO2水溶液(0.36mmol，1.1当量)并搅拌20分钟。在用乙醚提取数次后，混合的有机层经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩，仅留下1/10的有机层。然后，加入甲醇(30mL)并回流。在减压条件下将混合物浓缩，通过硅胶色谱纯化残余物，得到对应于本文由式2所示化合物的化合物Gd(5.9mg，0.029mmol，收率：9％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(brs,1H),4.84(brs,1H),3.87(s,2H),3.66(s,3H),3.39-3.34(m,2H),2.60(t,J＝6.7Hz,2H),1.81(s,3H)。
实施例9：化合物Ge-7的制备
(9-1)化合物Ge-2的制备
向4-甲基苯硫醇(36.9g，297mmol，0.83当量)在THF(300mL)和水(150mL)中的混合物中在0℃下滴加Ge-1(20.1g，358mmol，1.0当量)之后，在25℃、氮气条件下搅拌16小时。向混合物中加入NaHCO3水溶液(200mL)，然后用EtOAc(200mL×2)提取。混合的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到黄色油形式的化合物Ge-2(59.4g，330mmol，收率：92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.32(s,3H).
(9-2)化合物Ge-3的制备
向化合物Ge-2(58g，322mmol，1.0当量)和DBU(4.90g，32.2mmol，0.1当量)在THF(400mL)中的混合物中，在0℃下加入1-硝基乙烷(24.0g，322mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的混合物，并在25℃下搅拌16小时。用水(200mL)稀释混合物，然后用EtOAc(400mL×2)提取。用盐水(200mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油形式的化合物Ge-3(51.7g，202mmol，收率：63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.54-4.46(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.15-3.08(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.33(s,3H),1.80-1.64(m,2H),1.53(t,J＝8.0Hz,3H)。
(9-3)化合物Ge-4的制备
向上述制备的化合物Ge-3(51.7g，202mmol，1.0当量)和H2SO4(199mg，2.02mmol，0.01当量)在氯仿(500mL)中的混合物中，在0℃下缓慢加入乙酸酐(31.0g，304mmol，1.5当量)，并在25℃下搅拌16小时。用NaHCO3水溶液(100mL)来终止反应，然后用DCM(50mL×4)提取。用盐水(50mL×2)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到棕色油形式的化合物Ge-4(65.5g，收率：>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.40(m,1H),4.75-4.66(m,1H),2.98-2.78(m,2H),2.33(s,3H),2.07(d,J＝8.8Hz,3H),1.99-1.80(m,2H),1.49(dd,J＝6.8,2.0Hz,3H)。
(9-4)化合物Ge-5的制备
向上述制备的化合物Ge-4(3.61g，18.5mmol，1.0当量)和DBU(5.63g，37.0mmol，2.0当量)在ACN(50mL)中的混合物中，在氮气环境下在-40℃下滴加TosMIC(5.00g，16.8mmol，0.9当量)在ACN(10mL)中的混合物，并且将混合物在25℃下搅拌16小时。用水(100mL)稀释混合物，然后用EtOAc(100mL×2)提取。混合的有机层用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，得到红色油形式的化合物Ge-5(3.47g，9.00mmol，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),2.87-2.81(m,4H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),1.93(s,3H)。
(9-5)化合物Ge-6的制备
向上述制备的化合物Ge-5(3g，7.78mmol，1.0当量)在DCM(78mL)中的混合物中加入PhMe3NBr3(3.31g，8.56mmol，1.1当量)，并在0℃下搅拌1小时。然后，向混合物中加入NaHSO3水溶液(50mL)以终止反应，然后用DCM(80mL)提取并且用水(50mL)洗涤有机层。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到化合物Ge-6(3.25g，7.00mmol，收率：90％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(brs,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),2.86-2.77(m,4H),2.37(s,3H),2.34(s,3H),1.85(s,3H)。
(9-6)化合物Ge-7的制备
向上述制备的化合物Ge-6(600mg，1.29mmol，1.0当量)中加入TFA/H2O(v/v＝5/1，6.46mL/1.29mL)，并将混合物在50℃下搅拌4小时。通过用Na2CO3水溶液中和混合物来终止反应。通过加入DCM(50mL)和水(40mL)提取有机层。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到对应于本文由式2所示的化合物的化合物Ge-7(250mg，0.62mmol，收率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝6.5Hz,1H),7.20-7.17(m,4H),7.04(d,J＝6.3Hz,2H),3.21-3.16(m,1H),3.07-3.02(m,1H),2.99-2.94(m,1H),2.73-2.67(m,1H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.24(s,3H),1.42(s,3H)。
实施例10：化合物Ge的制备
向上述制备的化合物Ge-7(47.2mg，0.12mmol，1.0当量)在EtOH(5mL)中的混合物中加入NaBH4(5mg，0.13mmol，1.1当量)，并在25℃下搅拌30分钟。向混合物中加入NH4Cl水溶液(5mL)并且用DCM(20mL)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到对应于本文由式2所示的化合物的化合物Ge(29mg，0.057mmol，收率：49％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.19(d,J＝8.1Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),3.78(s,2H),2.93(d,J＝7.4Hz,2H),2.58(d,J＝7.3Hz,2H),2.26(s,3H),1.69(s,3H)。
实施例11：化合物Gf-7的制备
(11-1)化合物Gf-1的制备
向甘氨酸叔丁酯(1g，5.96mmol，1.0当量)在1M NaHCO3水溶液(2.5当量)中的混合物中加入TsCl(1.25g，6.56mmol，1.1当量)，并在25℃下搅拌24小时。反应混合物用EtOAc(50mL×3)提取。混合的有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gf-1(1.45g，4.94mmol，收率：83％)。
C13H19NO4S m/z[M+2H-C4H9·]+＝230
(11-2)化合物Gf-2的制备
向上述制备的化合物Gf-1(1.3g，4.55mmol，1.0当量)在THF(13mL)中的混合物中在-78℃下滴加THF(4mL，5.23mmol，1.15当量)中的1.3MLiHMDS，并搅拌1小时。在-78℃下，加入丙酸酐(0.75mL，5.92mmol，1.3当量)并搅拌1小时，然后在25℃下进一步搅拌另外1小时。用NH4Cl水溶液(30mL)终止反应，并且用DCM(40mL)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gf-2(1.4g，4.23mmol，收率：93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),4.50(s,2H),2.56(q,J＝7.2Hz,2H),2.43(s,3H),1.44(s,9H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
(11-3)化合物Gf-3的制备
向上述制备的化合物Gf-2(500mg，1.46mmol，1.0当量)在DCM(5mL)中的混合物中，在0℃下加入TFA(1.5mL)，并在25℃下搅拌2小时。将通过在减压条件下浓缩而获得的固体过滤，得到化合物Gf-3(384mg，1.34mmol，收率：92％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.18(brs,1H),7.88(d,J＝8.1Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),4.57(s,2H),2.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。
(11-4)化合物Gf-4的制备
向化合物Gf-3(100mg，0.35mmol，1.0当量)在DCM(2mL)中的混合物中，加入(COCl)2(36μL，0.42mmol，1.2当量)和DMF(2滴)，并在0℃、氮气条件下搅拌1小时。然后，在减压条件下浓缩，得到化合物Gf-4。
(为了通过LCMS确认反应性Gf-4，加入甲醇将其改变为酯形式(C13H17NO5S)，然后进行确认)。
C13H17NO5S m/z[M+H]+＝300
(11-5)化合物Gf-5的制备
向化合物Gf-4(1.7mmol，1.0当量)在THF(10mL)中的混合物中，在-20℃下加入CuI(65mg，0.34mmol，0.2当量)。然后，在-20℃下滴加1.0M乙烯基MgBr的THF溶液(3.4mmol，3.5mL，2.0当量)，然后在25℃下搅拌16小时。用NH4Cl水溶液(10mL)终止反应，并且用EtOAc(30mL)提取。混合的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到化合物Gf-5(40mg，0.56mmol，两步收率：38％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,2H),6.43(dd,J＝17.0,10.9Hz,1H),5.54(d,J＝17.1Hz,1H),5.46(d,J＝10.8Hz,1H),4.75(s,2H),2.46(t,J＝7.1Hz,2H),0.92(t,J＝7.1Hz,3H)。
(11-6)化合物Gf-6的制备
向上述制备的化合物Gf-5(40mg，0.13mmol，1.0当量)在吡啶(1.5mL)中的混合物中加入苯硒酚(71.5μL，0.65mmol，5.0当量)，并且将混合物在微波炉中在150℃下搅拌10分钟。在减压和高温条件下除去吡啶后，加入NH4Cl水溶液(20mL)，然后用DCM(20mL)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到化合物Gf-6。
C20H23NO4SSe m/z[M+H]+＝454
(11-7)化合物Gf-7的制备
向上述制备的化合物Gf-6(30mg，0.066mmol，1.0当量)在THF(1mL)中的混合物中，在-10℃下滴加1M tBuOK的THF溶液(0.13mL，0.13mmol，2.0当量)，并搅拌30分钟。反应液用水(15mL)稀释，用DCM(20mL)提取。混合的有机层用盐水(15mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到对应于本文由式2所示的化合物的化合物Gf-7(10mg，0.023mmol，收率：34％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝10.4Hz,2H),7.48-7.46(m,2H),7.32(d,J＝10.1Hz,2H),7.27-7.25(m,3H),4.27(d,J＝2.1Hz,2H),2.98(t,J＝9.3Hz,2H),2.74(t,J＝9.2Hz,2H),2.42(s,3H),1.63(s,3H)。
实施例12：化合物Gf的制备
向上述制备的化合物Gf-7(148.6mg，0.34mmol，1.0当量)在THF(7mL)中的混合物中，在0℃、氮气条件下滴加0.1M SmI2的THF溶液(17.1mL，5.0当量)。在25℃下搅拌10分钟后，用NaHCO3水溶液(10mL)终止反应。用EtOAc(50mL)提取，用水(30mL×2)洗涤。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到对应于本文由式2所示的化合物的化合物Gf(62.3mg，0.22mmol，收率：65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51-7.48(m,2H),7.28-7.26(m,2H),3.83(s,2H),3.00(t,J＝7.4Hz,2H),2.75(t,J＝7.5Hz,2H),1.75(s,3H)。
3.由式3所示的化合物的制备
使由式1所示的化合物与由式2所示的化合物偶联来如下制备由式3所示的化合物(实施例13至44)。
3.1.通过化合物D与化合物Ga的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例2的化合物D与实施例5的化合物Ga偶联来制备对应于由式3所示的化合物的化合物F-13a。
实施例13
向化合物D(1.34g，3.57mmol，1.0当量)和化合物Ga(1.10g，8.93mmol，2.5当量)在1,4-二噁烷(15mL)中的混合物中加入哌啶(2.81g，28.3mmol，8.0当量)，并在100℃下搅拌12小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(939mg，1.61mmol，收率：45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(brs,2H),10.44(s,2H),10.03(s,2H),6.82(dd,J＝17.6,12.0Hz,2H),6.09(s,2H),5.64(d,J＝10.8Hz,2H),5.61(dd,J＝8.8,1.6Hz,2H),3.98(s,2H),2.44-2.40(m,4H),2.00(s,6H),1.96-1.94(m,4H),1.92(s,6H)。
13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ174.52,171.83,140.87,131.35,127.87,123.92,123.68,122.57,122.54,120.02,99,66,34.82,24.01,19.77,9.98,9.63。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
实施例14：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环庚烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为12％。
实施例15：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和THF的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并且将混合物在60℃、氮气条件下搅拌16小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(收率：31％)。
实施例16：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和甲醇的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(收率：5％)。
实施例17：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(收率：12％)。
实施例18：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入哌嗪(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(收率：6％)。
实施例19：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环辛烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在25℃、氮气条件下搅拌1小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得作为红色固体的化合物F-13a(收率：22％)。
实施例20：化合物F-13a的制备
向化合物D(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环辛烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并且将混合物在100℃、氮气条件下搅拌16小时。在将混合物在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(400mL)，并且用0.1M盐酸水溶液(80mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(30mL)/MTBE(30mL)在20℃下研磨残余物。通过在减压条件下过滤而获得红色固体化合物F-13a(收率：20％)。
3.2.通过化合物D与化合物Gb的偶联来制备化合物F-13a
通过偶联实施例2的化合物D与实施例6的化合物Gb来制备对应于由式3所示的化合物的D-Gb，并由此制备化合物F-13a。
实施例21：化合物D-Gb的制备
向化合物D(7.4mg，0.02mmol，1.0当量)和化合物Gb(11.0mg，0.08mmol，2.0当量)在1,4-二噁烷(1mL)的混合物中，加入氮杂环庚烷(24mg，0.24mmol，6.0当量)，并在60℃下搅拌12小时。在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(50mL)，并且用0.2N HCl水溶液(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物D-Gb(16mg，0.043mmol，收率：22％)。
C33H36N4O8 m/z[M+H]+＝618
3.3.通过化合物D与化合物Gc的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例2的化合物D与实施例7的化合物Gc偶联来制备对应于由式3所示的化合物的D-Gc，并由此制备化合物F-13a。
实施例22：化合物D-Gc的制备
向化合物D(3.66mg，0.0097mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(0.5mL)的混合物中，加入氮杂环庚烷(0.066mL，0.058mmol，6.0当量)和化合物Gc(6.9mg，0.048mmol，5.0当量)，并在45℃、氮气条件下搅拌18小时。通过LCMS确认生产出化合物D-Gc。
C33H40N4O8 m/z[M+H]+＝621
3.4.通过化合物D与化合物Gd的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例2的化合物D与实施例8的化合物Gd偶联来制备对应于由式3所示的化合物的D-Gd，并由此制备化合物F-13a。
实施例23：化合物D-Gd的制备
向化合物D(37.0mg，0.099mmol，1.0当量)和化合物Gd(49.0mg，0.247mmol，2.5当量)在1,4-二噁烷(3mL)的混合物中，加入氮杂环庚烷(59.4mg，0.593mmol，6.0当量)，并在60℃下搅拌12小时。在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(50mL)，并且用0.2N HCl水溶液(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为红色固体的化合物D-Ge。
C37H46N6O10 m/z[M+H]+＝736
实施例24：由化合物D-Gd制备化合物D-Gda
在溶解纯化的化合物D-Gd(6.6mg，0.022mmol，1.0当量)在MeOH(3mL)中之后，向其中加入1M LiOH水溶液(0.132mL，6.0当量)。在60℃下搅拌混合物4小时后，将其稀释在CHCl3(50mL)中，并且用0.2N HCl水溶液(50mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到橙色化合物D-Gda。
C33H42N6O6 m/z[M+H]+＝620
3.5.通过化合物D与化合物Ge的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例2的化合物D与实施例10的化合物Ge偶联来制备对应于由式3所示的化合物的D-Ge，并由此制备化合物F-13a。
实施例25：化合物D-Ge的制备
向化合物D(36.0mg，0.096mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(5mL)的混合物中，加入氮杂环庚烷(65.6μL,0.58mmol，6.0当量)，并在25℃下搅拌10分钟。向混合物中加入化合物Ge(23.8mg，0.096mmol，1.0当量)，并在80℃下搅拌12小时。在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(40mL)，并且用0.2M盐酸水溶液(20mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用DCM(5mL)/己烷(20mL)研磨残余物，在减压条件下过滤，得到作为棕色固体的化合物D-Ge(30mg，0.036mmol，收率：37％)。
C47H52N4O6S2 m/z[M+H]+＝834
实施例26：由化合物D-Ge制备化合物F-13a
将化合物D-Ge(26mg，0.031mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(8mL)中的混合物冷却至0℃，然后加入m-CPBA(6.9mg，0.04mmol，1.3当量)，并在0℃下搅拌1小时。向该混合物中加入NaHSO3水溶液(10mL)，然后用CHCl3(20mL×2)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。在将残余物溶解在DMF(8mL)中后，加入吡啶(3ml)，并将混合物回流2小时。通过LCMS确认生产出化合物F-13a。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
3.6.通过化合物D与化合物Gf的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例2的化合物D与实施例12的化合物Gf偶联来制备对应于由式3所示的化合物的D-Gf，并由此制备化合物F-13a。
实施例27：化合物D-Gf的制备
向化合物D(37.3mg，0.099mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(10mL)的混合物中，加入氮杂环庚烷(68.1μL，0.58mmol，6.0当量)，并在25℃下搅拌10分钟。向混合物中加入化合物Gf(55.9mg，0.20mmol，2.0当量)，并在80℃下搅拌14小时。在减压条件下浓缩后，向残余物中加入CHCl3(60mL)，并且用0.2M盐酸水溶液(40mL×2)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用EtOAc(5mL)/己烷(50mL)研磨残余物，通过在减压条件下过滤而得到作为红色固体的化合物D-Gf(20mg，0.022mmol，收率：22％)。
C45H48N4O6Se2 m/z[M+H]+＝900
实施例28：由化合物D-Gf制备化合物F-13
向D-Gf(15mg，0.017mmol，1.0当量)在THF(2mL)中的混合物中，加入HOAc(3.0mg，0.050mmol，3.0当量)和H2O2(7.7mg，0.068mmol，4.0当量)。然后，将混合物在25℃下搅拌2小时。通过LCMS确认生产出化合物F-13a。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
3.7.通过化合物C与化合物Ga的偶联来制备化合物F-13a
通过使实施例1的化合物C与实施例5的化合物Ga偶联来制备对应于由式3所示的化合物的化合物C-Ga，并由此制备化合物F-13a。
实施例29：化合物C-Ga的制备
向化合物C(392.14mg，0.97mmol，1.0当量)和化合物Ga(300mg，2.44mmol，2.5当量)在1,4-二噁烷(6mL)中的混合物中，加入哌啶(0.67mL，5.95mmol，6.1当量)，并在25℃、氮气条件下搅拌16小时。向混合物中加入CHCl3(60mL)，并且用0.2M HCl水溶液(20mL×2)洗涤。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用MeOH(5mL)研磨残余物并在减压下过滤，得到作为红色固体的化合物C-Ga(307mg，0.50mmol，收率：51％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,2H),10.00(s,2H),6.85(dd,J＝17.6,12.0Hz,2H),6.07(s,2H),5.65-5.60(m,4H),3.96(s,2H),3.42(s,6H),2.50-2.43(m，与DMSO-d6的信号重叠，4H),1.98(s,6H),1.92-1.88(m,10H)。
C35H40N4O6 m/z[M+H]+＝613
实施例30：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入吡咯烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并且将混合物在20℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为10％。
实施例31：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入吡咯烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌1小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为23％。
实施例32：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在20℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为14％。
实施例33：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌3小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为31％。
实施例34：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入吗啉(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在25℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为4％。
实施例35：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入吗啉(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为18％。
实施例36：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入哌啶(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在20℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为27％。
实施例37：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环庚烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为21％。
实施例38：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环辛烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为22％。
实施例39：化合物C-Ga的制备
向化合物C(1.0当量)和1,4-二噁烷的混合物中加入氮杂环庚烷(8.0当量)和化合物Ga(2.5当量)，并在100℃、氮气条件下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为13％。
实施例40：由化合物C-Ga制备化合物F-13a
向化合物C-Ga(100mg，0.16mmol，1.0当量)在甲醇(2.5mL)和水(0.5mL)中的混合物中，加入LiOH·H2O(41.09mg，0.98mmol，6.0当量)，并在60℃下搅拌2小时。向混合物中滴加1M HCl水溶液，以将pH调节至2～3。此时，在减压下过滤产生的固体，得到棕色固体。用MeOH(5mL)研磨该固体，得到作为红色固体的化合物F-13a(67mg，0.11mmol，收率：70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.58(brs,2H),6.79(dd,J＝17.2,11.6Hz,2H),6.05(s,2H),5.63-5.58(m,4H),3.93(s,2H),2.50(m，与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.05(m,4H),1.98(s,6H),1.90(s,4H)。
3.8.通过化合物C1与化合物Ga的偶联来制备化合物F-13a
使实施例3的化合物C1和实施例5的化合物Ga偶联来制备对应于由式3所示的化合物的化合物C1-Ga，并由此制备化合物F-13a。
实施例41：化合物C1-Ga的制备
向化合物C1(100mg，0.21mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(1.5mL)中的混合物中，加入哌啶(0.18g，2.1mmol，10.0当量)和化合物Ga(78.5mg，0.64mmol，3.0当量)，并在101℃、氮气条件下搅拌16小时。向混合物中加入CHCl3(40mL)，并且用0.1M HCl水溶液(25mL×2)洗涤。混合的有机层用盐水(25mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到作为红色固体的化合物C1-Ga(32.3mg，0.048mmol，收率：23％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.53(brs,2H),10.01(brs,2H),6.81(dd,J＝17.6,11.6Hz,2H),6.06(s,2H),5.65-5.60(m,4H),3.96(s,2H),3.76(t,J＝6.8Hz,4H),2.50-2.43(m，与DMSO-d6的信号重叠，4H),1.97(s,6H),1.92(s,6H),1.82(t,J＝8.0Hz,4H),1.42(q,J＝7.2Hz,4H),0.75(t,J＝7.2Hz,6H)。
C39H48N4O6 m/z[M+H]+＝669.5
实施例42：由化合物C1-Ga制备化合物F-13a
向化合物C1-Ga(60mg，0.089mmol，1.0当量)在甲醇(1mL)中的混合物中，加入LiOH·H2O(22.14mg，0.53mmol，6.0当量)在水(0.5mL)中的混合物，并在60℃、氮气条件下搅拌2小时。向混合物中加入CHCl3(25mL)，然后加入0.1M HCl水溶液(15mL)，以用酸调节pH。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。向残余物中加入DCM/己烷，在减压下过滤沉淀的固体，得到作为橙色固体的化合物F-13a(10.4mg，0.025mmol，收率：20％)。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
3.9.通过化合物C2与化合物Ga的偶联来制备化合物F-13a
使实施例4的化合物C2和实施例5的化合物Ga偶联来制备对应于由式3所示的化合物的化合物C2-Ga，并由此制备化合物F-13a。
实施例43：化合物C2-Ga的制备
向化合物C2(100mg，0.17mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(2mL)中的混合物中，加入哌啶(0.14g，1.7mmol，10.0当量)和化合物Ga(59.1mg，0.48mmol，3.0当量)，在101℃、氮气条件下搅拌12小时。向混合物中加入CHCl3(40mL)，并且用0.1M HCl水溶液(30mL×2)洗涤。混合的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。向残余物中加入EtOAc/己烷，并且过滤沉淀的暗橙色固体，得到化合物C2-Ga(65mg，0.085mmol，收率：50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,2H),10.03(s,2H),7.30-7.19(m,10H),6.75(dd,J＝17.6,11.6Hz,2H),6.06(s,2H),5.65-5.57(m,4H),4.91(s,4H),3.97(s,2H),2.50-2.45(m，与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.02-1.97(m,4H),1.95(s,6H),1.91(s,6H)。
C47H48N4O6 m/z[M+H]+＝765.6
实施例44：由化合物C2-Ga制备化合物F-13a
向化合物C2-Ga(30mg，0.039mmol，1.0当量)在THF(1mL)中的混合物中，在氮气条件下加入Pd/C(2.5mg，10mol％)。将混合物在真空条件下脱气并且用H2填充数次。将混合物在25℃、H2条件下搅拌4小时。通过LCMS确认生产出化合物F-13a。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
4.由式3所示的化合物的聚乙二醇化
化合物FP-13a通过将对应于由式3所示的化合物的F-13a聚乙二醇化来制备(实施例45至50)。
实施例45：化合物F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(90mg，0.15mmol，1.0当量)溶解在DMSO(5mL)中，然后在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中滴加CDI(37.44mg，0.23mmol，1.5当量)在DMSO(2mL)中的混合物，并在25℃下搅拌2小时。向该混合物中加入mPEG36-NH2(99.56mg，0.061mmol，0.4当量)在DMSO(1mL)中的混合物，并在25℃下搅拌4小时。向混合物中加入Na2CO3水溶液(100mL)，并且用CHCl3(50mL×2)提取。分离出的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用MTBE(50mL)研磨残余物，将所得固体溶解在CHCl3(50mL)中，然后在减压条件下浓缩。向所得油性残余物中加入H2O(10mL)，随后冷冻干燥并且用sephadex LH-20纯化，得到红色固体形式的化合物FP-13a(35mg，0.016mmol，收率：26％)。
C106H183N5O41 m/z[M]+＝2182
实施例46：F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(1.0当量)在DMA中的混合物在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中滴加CDI(1.2当量)在DMA中的混合物。在25℃下搅拌2小时之后，向其中加入mPEG36-NH2(0.4当量)在DMA中的混合物，并在25℃下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LCMS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为34％。
实施例47：F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(1.0当量)在DMSO中的混合物在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中滴加CMPI(1.2当量)在DMSO中的混合物。在25℃下搅拌1小时之后，向其中加入mPEG36-NH2(0.4当量)在DMSO中的混合物，并在0℃下搅拌4小时。通过液相色谱质谱(LC-MS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为26％。
实施例48：F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(1.0当量)在DMF中的混合物在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中滴加EDCI(1.1当量)、五氟苯酚(1.1当量)和DIPEA(1.1当量)在DMF中的混合物。在25℃下搅拌2小时之后，向其中加入mPEG36-NH2(0.4当量)在DMF中的混合物，并在25℃下搅拌3小时。通过液相色谱质谱(LC-MS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为10％。
实施例49：F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(1.0当量)在DCM/DMA中的混合物在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中加入DCC(1.0当量)和HOAt(0.2当量)在DCM/DMA中的混合物。在25℃下搅拌2小时之后，向其中加入mPEG36-NH2(0.4当量)在DCM/DMA中的混合物，并在25℃下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LC-MS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为15％。
实施例50：F-13a的聚乙二醇化
将化合物F-13a(1.0当量)在DMA中的混合物在25℃下搅拌15分钟。向上述混合物中滴加DCC(1.5当量)在DMA中的混合物。在25℃下搅拌2小时之后，向其中加入mPEG36-NH2(0.4当量)在DMA中的混合物，并在25℃下搅拌16小时。通过液相色谱质谱(LC-MS)测量反应转化率，并且通过标准化计算的反应转化率为18％。
Claims (17)
1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将由下式1所示的化合物与由下式2所示的化合物偶联来制备由下式3所示的化合物：
[式1]
[式2]
[式3]
(其中，在式1、式2和式3中，R1和R2各自独立地为氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R3为乙烯基或乙酰基，或被羟基、氨基甲酸酯、硒化物或硫化物取代的乙基；R4为氢或氮保护基团；和R5为氢、甲苯磺酰基或甲磺酰基)。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由所述式3所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中由所述式1所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后与由所述式2所示的化合物偶联。
4.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将由下式7所示的化合物二聚以制备由所述式1所示的化合物：
[式7]
(其中，R1与式1中的R1相同，X为具有8至20个碳原子的芳基烷基酯基、-CH2OH、-COOH、卤素原子或氢)。
5.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式9所示的化合物氧化以制备由所述式2所示的化合物：
[式9]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
6.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式10所示的化合物中的乙酰基还原以制备由所述式2所示的化合物：
[式10]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
7.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括将由下式11所示的化合物中的羟基脱水以制备由所述式2所示的化合物：
[式11]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括通过环化和卤素除去来处理由式12所示的化合物以制备由所述式2所示的化合物：
[式12]
(其中，R4与式2中的R4相同)。
9.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式13所示的化合物氧化和氨基甲酸酯化以制备由所述式2所示的化合物：
[式13]
(其中，R为具有1至12个碳原子的烷基，和R4与式2中的R4相同)。
10.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式14所示的化合物环化以制备由所述式2所示的化合物：
[式14]
(其中，Y为硒化物，和R4与式2中的R4相同)。
11.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使由下式15所示的化合物氧化以制备由所述式2所示的化合物：
[式15]
(其中，Z为硫化物，R4和R5与式2中的R4和R5相同)。
12.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括由所述式3所示的化合物制备胆红素。
13.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在碱的存在下进行，所述碱选自由以下组成的组：哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、甲基氮杂环庚烷-4-羧酸酯、氮杂环辛烷、2-甲基氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷和2(2-甲基苯基)氮杂环辛烷。
14.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在选自由水、醇、醚、酮、脂肪烃、芳香烃、卤代烃、醇化物、腈和酰胺组成的组中的溶剂的存在下进行。
15.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤在-20至200℃下进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其中化合物的制备步骤进行0.5至120小时。
17.根据权利要求13所述的方法，其中以基于1摩尔由所述式1所示的化合物为2至20摩尔的量加入所述碱。
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