CN117881673A - 胆红素的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及胆红素的合成方法。本发明涉及通过包括借助于将化学式1所示的化合物的二聚或化学式3所示的化合物与化学式4所示的化合物的偶联来制备化学式2所示的化合物的步骤，首次化学合成胆红素和聚乙二醇化胆红素的方法，其有助于用于医药产品等中。

Description

胆红素的合成方法
技术领域
本发明涉及胆红素的新型合成方法。
背景技术
胆红素是胆汁的组分，主要由体内的血红蛋白生成。胆红素是由血红素(heme)形成的淡黄色最终代谢物，尽管有许多亲水性基团，但由于分子内氢键，它是极其疏水的。
胆红素被认为是不需要的物质，因为当血液水平高时，它引起黄疸。然而，在最近公布的研究中，发现胆红素的血液浓度略高显著降低患心血管疾病或癌症的可能性。此外，胆红素的组织保护作用通过动物实验证实，因为它具有去除不同的活性氧和控制与炎症相关的免疫细胞的功能。
虽然胆红素是工业上有用的物质，但它是通过从动物中提取获得的，从未成功合成过。当从动物中提取胆红素时，难以大量获得胆红素，同时导致高生产成本。此外，由于从动物中提取的胆红素是三种位置异构体的混合物，为了用作药物，它应该经历额外的分离和纯化过程。迫切需要开发能够化学生产胆红素的方法。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供一种胆红素的合成方法。
用于解决问题的方案
1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将下式1所示的化合物二聚来制备下式2所示的化合物：
[式1]
[式2]
(其中，在上式1和式2中，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基；并且，X’和Y’的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基)。
2.根据以上1所述的方法，其进一步包括使式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
3.根据以上1所述的方法，其中使式1所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后进行二聚。
4.一种下式3所示的化合物：
[式3]
(其中，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基)。
5.一种胆红素的合成方法，其包括通过将下式4所示的化合物与以上4所述的式3所示的化合物偶联来制备下式2所示的化合物：
[式4]
6.根据以上5所述的方法，其进一步包括使式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
7.根据以上5所述的方法，其中使式3所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后与式4所示的化合物偶联。
8.根据以上5所述的方法，其进一步包括将下式1所示的化合物与下式5所示的化合物反应以制备式3所示的化合物：
[式5]
(其中，式1和式5中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同)。
9.根据以上5所述的方法，其进一步包括用醛基取代下式6所示化合物的与吡咯基键合的羧基，以制备式3所示的化合物：
[式6]
(其中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同)。
10.根据以上9所述的方法，其进一步包括将下式7所示的化合物与以上5所述的式4所示的化合物偶联以制备式6所示的化合物：
[式7]
(其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式6中的R1、R1’、R2和R2’相同)。
11.根据以上5所述的方法，其进一步包括将下式8所示的化合物与式4所示的化合物偶联以制备式3所示的化合物：
[式8]
(其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式3中的R1、R1’、R2和R2’相同)。
12.根据以上10所述的方法，其进一步包括用醛基取代下式9所示化合物的与吡咯基键合的任一个羧基，以制备式7所示的化合物：
[式9]
(其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式7中的R1、R1’、R2和R2’相同)。
13.根据以上11所述的胆红素的合成方法，其进一步包括用醛基取代下式7或式9所示化合物的与吡咯基键合的羧基，以制备式8所示的化合物。
发明的效果
本发明的胆红素的合成方法可以在温和的条件下经济地进行。
本发明的胆红素的合成方法收率高，适合批量生产。
附图说明
图1至6为实施例19中制备的化合物F-9a的2D NMR数据，其中图2是HSQC；图3是COSY；图4是HMBC；图5是NOESY；和图6是HMBC数据。
具体实施方式
本发明涉及胆红素的新型合成方法。
如本文所用，术语“烷基”是直链或支链的、取代或未取代的链烃，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、环丙基甲基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、环戊基、环丁基甲基、正己基、异己基、环己基、环戊基甲基等。
术语“环烷基”是单环或双环的、取代或未取代的环烃，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
术语“杂环烷基”是含有选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P中的一种以上杂原子的单环或双环的、取代或未取代的环烃，例如四氢吡喃基、吖丁啶基(azetidyl)、1,4-二噁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基、四氢噻吩基等。
术语“芳基”是单环或双环的、取代或未取代的芳香族基团，例如苯基、联苯基、三联苯基、萘基、二萘基、苯基萘基、萘基苯基、苯基三联苯基、芴基、苯基芴基、二苯基芴基、苯并芴基、二苯并芴基、菲基、苯基菲基、蒽基、茚基、苯并菲基、芘基、并四苯基(tetracenyl)、苝基、基、萘并萘基(naphthacenyl)、荧蒽基、螺二芴基、薁基(azyurenyl)等。
“芳基”包括例如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、苯并蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基、稠四苯基(naphthacetyl)、芘基、1-基、2-/>基、3-/>基、4-/>基、5-/>基、6-/>基、苯并[c]菲基、苯并[g]/>基、1-苯并菲基、2-苯并菲基、3-苯并菲基、4-苯并菲基、1-芴基、2-芴基、3-芴基、4-芴基、9-芴基、苯并芴基、二苯并芴基、2-联苯基、3-联苯基、4-联苯基、邻三联苯基、间三联苯-4-基、间三联苯-3-基、间三联苯-2-基、对三联苯-4-基、对三联苯-3-基、对三联苯-2-基、间四联苯基、3-荧蒽基、4-荧蒽基、8-荧蒽基、9-荧蒽基、苯并荧蒽基、邻甲苯基、间甲苯基、对甲苯基、2,3-二甲苯基、3,4-二甲苯基、2,5-二甲苯基、均三甲苯基(mesityl)、邻枯烯基、间枯烯基、对枯烯基、对叔丁基苯基、对(2-苯丙基)苯基、4′-甲基联苯基、4″-叔丁基对三联苯-4-基、9,9-二甲基-1-芴基、9,9-二甲基-2-芴基、9,9-二甲基-3-芴基、9,9-二甲基-4-芴基、9,9-二苯基-1-芴基、9,9-二苯基-2-芴基、9,9-二苯基-3-芴基、9,9-二苯基-4-芴基等。
术语“杂芳基”是指含有选自B、N、O、S、P(＝O)、Si和P中的一种以上的杂原子的单环或双环的、取代或未取代的芳基，例如苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、辛诺林基(sinnolinyl)、呋喃基、咪唑基、四唑基、吲唑基、吲哚基、异噁唑基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基(naphthyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、嘌呤基、噻唑基、异噻唑基、噻吩并吡啶基、噻吩基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、吡啶并[2,3-d]嘧啶基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、三嗪基等。
术语“芳基烷基”是指其中至少一个取代基被芳基取代的烷基，而“芳基”和“烷基”如上文所定义。例如，这包括苄基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯己基、萘基乙基、萘基丙基、萘基丁基、萘基己基、蒽基甲基、蒽基乙基、蒽基丙基、蒽基丁基、菲基甲基、菲基乙基、菲基丙基、三联苯基甲基、三联苯基乙基、三联苯基丙基、芘基甲基、芘基乙基、芘基丙基、苯基蒽甲基、苯基蒽乙基、苯基蒽丙基、苝基甲基、苝基乙基、苝基丙基、基甲基、/>基乙基、/>基丙基、芴基甲基、芴基乙基、芴基丙基等。
术语“杂芳烷基”是指其中至少一个取代基被杂芳基取代的烷基，而杂芳基和烷基如上文所定义。例如，这包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡啶基丙基、吡啶基丁基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基、嘧啶基丙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡唑基丙基、喹啉基甲基、喹啉基乙基、喹啉基丙基等。
术语“取代的”是指包含至少一种取代基，例如卤素原子、硝基、羟基、氰基、氨基、硫羟基、羧基、酰胺、腈、硫化物、二硫化物、亚磺酰基、甲酰基、甲酰氧基、甲酰氨基、芳基或取代的芳基中的一种或两种以上。
在本发明的式中没有描述取代基的情况下，即使它是需要取代基的位点，也认为省略了氢取代基。
本发明提供胆红素的合成方法，其包括将式1所示的化合物二聚以制备式2所示的化合物的步骤。
[式1]
[式2]
其中，在式1、2和3中，R1和R2各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基。
例如，可以在不影响式1所示的化合物的二聚反应的范围内适当地选择R1和R1’中的碳原子数。
例如，R1和R1’可以各自独立地是具有1至10个碳原子的烷基、具有6至10个碳原子的芳基、具有2至10个碳原子的杂芳基、具有7至10个碳原子的芳基烷基或具有3至10个碳原子的杂芳基烷基。
此外，R1和R1’可以各自独立地为具有1至5个碳原子的烷基、具有6至10个碳原子的芳基、具有4至10个碳原子的杂芳基、具有7至10个碳原子的芳基烷基或具有5至10个碳原子的杂芳基烷基。
R2和R2’各自是氢或氮保护基团。
本文中，氮保护基团不限于特定的基团，只要它是能够保护与R4键合的氮原子的取代基即可，并且可以选自由例如-COORx(Rx如上文定义)、叔丁基氧羰基(Boc)、三苯甲基(-CPh3)、甲苯磺酰基(SOOPhCH3)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、羧基苄基(Cbz)、对甲氧基苄基羰基(Moz)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对甲氧基苯基(PMP)、2-萘基甲基醚(Nap)和氯甲酸三氯乙酯(Troc)组成的组中。
当式2的R2和/或R2’的氮保护基团在式1所示的化合物的二聚后留下时，会另外需要除去氮保护基团的步骤。
X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。例如，X可以是乙烯基且Y可以是甲基，或者X可以是被羟基取代的乙基而Y可以是甲基。
X’和Y’的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。例如，X’可以是乙烯基且Y’可以是甲基，或者X’可以是被羟基取代的乙基而Y’可以是甲基。
本文中，硒化物是具有式11结构的官能团，且硫化物是具有式12结构的官能团。
[式11]
[式12]
在式11和式12中，RX可以是氢，或者取代或未取代的、直链或支链的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳基烷基或杂芳基烷基。
例如，RX是具有1至12个碳原子的烷基、具有5至20个碳原子的环烷基、具有2至20个碳原子的杂环烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基。
例如，RX是苯基或对甲苯基。
R3可以是被羟基取代的乙基。例如，其是其中羟基在乙基的1号碳位置取代的官能团。
R3可以是被硒化物取代的乙基。例如，其是其中硒化物在乙基的2号碳位置取代的官能团。
R3可以是被硫化物取代的乙基。例如，其是其中硫化物在乙基的2号碳位置取代的官能团。
式1所示的化合物的二聚反应可以是例如其中R1＝氢，R2＝氢，X＝乙烯基，Y＝甲基的式1化合物之间的偶联；或其中R1＝氢、R2＝氢、X＝乙烯基和Y＝甲基的式1的化合物与其中R1＝氢、R2＝氢、X＝甲基和Y＝乙烯基的式1化合物之间的偶联。
式1所示的化合物的二聚反应在以下方案1至3中示出。
[方案1]
[方案2]
[方案3]
二聚反应可以例如在溴或氯醌条件下进行。
二聚反应可以在溶剂下进行。
溶剂为无机溶剂或有机溶剂。有机溶剂可以是例如醇类、醚类、酮类、脂肪烃类、芳香烃类、卤代烃类、烷氧化物类、腈类或酰胺类。属于这些类别的溶剂例如列于表1中。无机溶剂例如是水。
[表1]
二聚反应可以在10至100℃，例如10至80℃、20至60℃、20至50℃或20至30℃下进行。最佳反应温度可以根据所用溶剂而变化。
二聚反应可以进行1至24小时，例如1至18小时或1至12小时。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括通过皂化反应将式2所示化合物的R1和/或R1’转化为氢。例如，当式2所示的化合物的R1和/或R1’是甲基时，可以向式2所示的化合物中加入碱如LiOH、KOH或NaOH，以便用氢取代甲基。
用于皂化反应的溶剂没有特别限制。作为皂化的溶剂，可以使用与二聚反应相同的溶剂。例如，其可以是甲醇、乙醇、2-丙醇、四氢呋喃(THF)、2-甲基四氢呋喃(2-MeTHF)、二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、叔丁醇、二甲氧基乙烷(DME)、二氯甲烷(DCM)、异丙醇等。
皂化可在本领域已知的条件下进行。例如，可以在10至150℃下进行1至72小时，或者在10至60℃下进行1至48小时。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括使式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应的聚乙二醇化步骤。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式1所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物进行二聚的步骤。
聚乙二醇化胆红素具有改善的水溶性。
聚乙二醇例如是mPEGn-NH2(甲氧基聚乙二醇胺，n＝5至60)。这里，n是甲氧基聚乙二醇胺的-CH2-CH2-O-重复单元的数量，其范围可以是5至60、10至50、10至40、20至40、10至30或20至30。
聚乙二醇化包括单聚乙二醇化，其中将O-R1或O-R2聚乙二醇化，以及双聚乙二醇化，其中将它们二者聚乙二醇化。
在聚乙二醇化反应中，考虑到式1或式2所示的化合物的摩尔数，可以适当量加入聚乙二醇。例如，可以以基于1摩尔式1或式2所示的化合物为0.1至10摩尔、0.1至8摩尔、0.1至5摩尔、0.3至8摩尔、0.3至5摩尔或0.3至4摩尔或0.3至3摩尔的量加入聚乙二醇。
作为聚乙二醇化反应的试剂，可以使用CDI(1,1-羰基二咪唑)、CMPI(2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物)、BEP(2-溴-1-乙基吡啶鎓四氟硼酸盐)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺)、HATU(1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐；氮杂苯并三氮唑四甲基脲六氟磷酸盐、DCC(N,N′-二环己基碳二亚胺)或HOBt(羟基苯并三唑)等，但不限于此。
用于聚乙二醇化反应的试剂可以以基于1摩尔式1或式2所示的化合物为0.3至5摩尔、0.3至3摩尔、0.5至5摩尔、0.5至3摩尔、0.5至2.5摩尔或0.5至2摩尔的量加入，但不限于此。
用于聚乙二醇化反应的溶剂没有特别限制。作为聚乙二醇化反应的溶剂，可以使用与偶联反应相同的溶剂。例如，其可以是DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMA(二甲基乙酰胺)或吡啶。
聚乙二醇化反应可以在碱存在下进行。
碱是有机碱或无机碱。
作为有机碱，优选使用胺有机碱。例如，可以是链型胺有机碱，如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、丙胺、二丙胺、甲基丙胺、乙基丙胺、二异丙胺、N-甲基环己胺或三甲胺等；或环状胺有机碱，例如氮丙啶、吖丁啶、氧杂氮丙啶、吖丁啶、二吖丁啶、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、2-甲基哌啶、2-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、N-丙基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷、2-(2-甲基苯基)氮杂环辛烷或脯氨酸等。
聚乙二醇化反应的优选的有机碱是N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或吡啶。
无机碱可以是例如LiOH、KOH或NaOH。
碱可以以基于1摩尔式1或式2所示的化合物为2至20摩尔、2至15摩尔、2至10摩尔、4至20摩尔、4至15摩尔、4至10摩尔、或5至20摩尔、5至15摩尔、5至10摩尔、6至20摩尔、6至15摩尔或6至10摩尔的量包含。
聚乙二醇化反应可在10至100℃下进行，例如10至80℃、20至60℃、20至50℃或20至30℃。
聚乙二醇化反应可以进行1至24小时、1至18小时和1至12小时，但不限于此。
在一个实施方案中，聚乙二醇化反应可以通过基于1摩尔式1或式2所示的化合物加入0.3至5摩尔聚乙二醇和0.5至5摩尔偶联试剂(CDI、EDCI、CMPI等)来进行，并且该反应可以在20至40℃下进行0.5至24小时。
本发明提供式3所示的化合物。
[式3]
其中R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式2中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。例如，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；并且X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。
式3所示的化合物是能够合成胆红素的新化合物，并且胆红素可以通过将上述化合物与本文中式4所示的化合物偶联来合成。
本发明提供了胆红素的合成方法，其包括将式3所示的化合物与式4所示的化合物偶联的步骤。
[式4]
其中X’和Y’分别与式2中的X’和Y’相同。
在溶剂和碱的存在下进行偶联反应。
作为偶联反应的溶剂，可以使用与二聚反应相同的溶剂。
作为偶联反应的碱，优选使用比式4所示的化合物更强的碱。
作为偶联反应的碱，优选使用胺有机碱。例如，可以是链型胺有机碱，如甲胺、乙胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲胺、丙胺、二丙胺、甲基丙胺、乙基丙胺、二异丙胺、N-甲基环己胺或三甲胺等；或环状胺有机碱，例如氮丙啶、吖丁啶、氧杂氮丙啶、吖丁啶、二吖丁啶、咪唑烷、吡唑烷、噁唑烷、异噁唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、哌啶、2-甲基哌啶、2-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、2,6-二甲基哌啶、2,2,6,6-四甲基哌啶、3-甲基哌啶、3-乙基哌啶、1-甲基-4-(甲基氨基)哌啶、4-氨基哌啶、吡咯烷、2-吡咯烷甲酰胺、吡咯烷-3-醇、哌嗪、2,6-二甲基哌嗪、1-苄基哌嗪、1-异丙基哌嗪、2-乙基哌嗪、N-丙基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、4-甲基吗啉、2,6-二甲基吗啉、乙基吗啉、氮杂环庚烷、2-甲基氮杂环庚烷、4-甲基氮杂环庚烷、2,2,7,7-四甲基氮杂环庚烷、1,2,2-三甲基氮杂环庚烷、1,2-二甲基氮杂环庚烷、2,7-二甲基氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、1,2-二甲基氮杂环辛烷、1,2,2-三甲基氮杂环辛烷、甲基氮杂环辛烷-2-羧酸酯、1-甲基氮杂环辛烷、2-(2-甲基苯基)氮杂环辛烷或脯氨酸等。
偶联反应的有机碱优选为哌啶、吡咯烷、吗啉、哌嗪、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶或脯氨酸。
碱可以以基于1摩尔式3所示的化合物为2至20摩尔、2至15摩尔、2至10摩尔、4至20摩尔、4至15摩尔、4至10摩尔、或5至20摩尔、5至15摩尔、5至10摩尔、6至20摩尔、6至15摩尔或6至10摩尔的量包含。
本发明的偶联反应温度是-20至200℃。例如，可以是30至180℃、30至150℃、30至120℃、30至100℃、40至150℃、40至140℃、40至120℃、40至100℃、50至150℃、50至120℃或50至100℃。最佳反应温度可以根据所用的溶剂和碱而变化。
本发明的偶联反应时间可以是10分钟至120小时，例如，1至72小时、1至48小时、1至24小时、3至72小时、3至48小时、3至24小时、6至72小时、6至48小时或6至24小时。最佳反应时间可以根据所用的溶剂和碱而变化。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括通过皂化反应将上述制备的式2所示的化合物的R1和/或R1’转化为氢。
本发明的胆红素的合成方法可以进一步包括使式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应的聚乙二醇化步骤。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式3所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式4所示的化合物偶联的步骤。
聚乙二醇化反应在与上述聚乙二醇化反应相同的溶剂和碱下进行。
聚乙二醇化反应在与上述聚乙二醇化反应相同的反应温度和时间范围内进行。
式3所示的化合物和式4所示的化合物之间的偶联反应例如在下述的方案4至10中示出。
[方案4]
[方案5]
[方案6]
[方案7]
[方案8]
[方案9]
[方案10]
方案6的化合物Gg可以通过下述方案11的反应来制备。
[方案11]
方案7的Gh可以通过下述方案12的反应来制备。
[方案12]
方案9的Eb可以通过下述方案13的反应来制备。
[方案13]
本发明提供了胆红素的合成方法，其包括将式1所示的化合物与式5所示的化合物反应来制备式3所示的化合物的步骤。
[式1]
[式5]
[式3]
式3与上述定义相同。
在式1和式5中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
式1所示的化合物和式5所示的化合物之间的反应可以在溴条件下进行。
式1所示的化合物和式5所示的化合物的反应可以在与上述二聚反应中的溶剂、反应温度和反应时间相同的条件下进行。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式1所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式5所示的化合物反应的步骤。
式1所示的化合物和式5所示的化合物之间的反应例如在下述的方案14和15中示出。
[方案14]
[方案15]
本发明提供了胆红素的合成方法，其包括用醛基取代式6所示化合物的与吡咯基键合的羧基，以制备式3所示的化合物的步骤。
[式6]
在式6中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
羧基通过已知方法还原或除去羧基，然后加入醛基以用醛基取代羧基。例如，羧基可以在三甲氧基甲烷和TFA下还原成醛基。
用醛基取代式6所示化合物的与吡咯基键合的羧基例如在下述的方案16和17中示出。
[方案16]
[方案17]
本发明提供了胆红素的合成方法，其进一步包括使式7所示的化合物与式4所示的化合物偶联以制备式6所示的化合物的步骤。
[式7]
在式7中，R1、R1’、R2和R2’分别与式6中的R1、R1’、R2和R2’相同。
在与上述偶联反应相同的溶剂和碱下进行偶联反应。
在与上述偶联反应相同的反应温度和时间范围内进行偶联反应。
式7所示的化合物与式4所示的化合物之间的偶联反应例如在下述的方案18和19中示出。
[方案18]
[方案19]
本发明提供了胆红素的合成方法，其包括使式1所示的化合物与式10所示的化合物反应以制备式6所示的化合物的步骤。
[式1]
[式10]
[式6]
式6与上述定义相同。
在式1和式10中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式6中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
式1所示的化合物和下式10所示的化合物之间的反应可以在溴条件下进行。
式1所示的化合物和式10所示的化合物之间的反应可以在与上述二聚反应中的溶剂、反应温度和反应时间相同的条件下进行。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式1所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式10所示的化合物反应的步骤。
式1所示的化合物和式10所示的化合物之间的反应例如在下述的方案20和21中示出。
[方案20]
[方案21]
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括使式8所示的化合物与式4所示的化合物偶联以制备下式3所示的化合物的步骤。
[式8]
[式4]
[式3]
式3与上述定义相同。
在式8和式4中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
在与上述偶联反应相同的溶剂和碱下进行偶联反应。
在与上述偶联反应相同的反应温度和时间范围内进行偶联反应。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式8所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式4所示的化合物偶联的步骤。
在与上述聚乙二醇化反应相同的溶剂和碱下进行聚乙二醇化反应。
在与上述聚乙二醇化反应相同的反应温度和时间范围内进行聚乙二醇化反应。
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括用醛基取代式9所示化合物的与吡咯基键合的羧基以制备式8所示的化合物的步骤。
[式9]
[式8]
式8与上述定义相同。
在式9中，R1、R1’、R2和R2’分别与式8中的R1、R1’、R2和R2’相同。
羧基通过已知方法还原或除去羧基，然后加入醛基以用醛基取代羧基。羧基可以例如在三甲氧基甲烷和TFA下被醛基取代。
用醛基取代式9所示化合物的与吡咯基键合的羧基的反应在下述方案22中示出。
[方案22]
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括用醛基取代下式7所示化合物的与吡咯基键合的羧基以制备式8所示的化合物的步骤。
[式7]
[式8]
式8与上述定义相同。
在式7中，R1、R1’、R2和R2’分别与式8中的R1、R1’、R2和R2’相同。
羧基通过已知方法还原或除去羧基，然后加入醛基以用醛基取代羧基。羧基可以例如在三甲氧基甲烷和TFA下被醛基取代。
用醛基取代式7所示化合物的与吡咯基键合的羧基的反应在下述方案23中示出。
[方案23]
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括用醛基取代下式9所示化合物的与吡咯基键合的一个羧基以制备式7所示的化合物的步骤。
[式9]
[式7]
式7与上述定义相同。
在式9中，R1、R1’、R2和R2’分别与式2中的R1、R1’、R2和R2’相同。
羧基通过已知方法还原或除去羧基，然后加入醛基以用醛基取代羧基。羧基可以例如在三甲氧基甲烷和TFA下被醛基取代。
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括使式10所示的化合物与式5所示的化合物反应以制备式7所示的化合物的步骤。
[式10]
[式5]
[式7]
式7与上述定义相同。
在式10和式5中，R1、R1’、R2和R2’分别与式7中的R1、R1’、R2和R2’相同。
式10所示的化合物和式5所示的化合物之间的反应可以在溴或氯醌条件下进行。
式10所示的化合物和式5所示的化合物之间的反应可以在与二聚反应中的溶剂、反应温度和反应时间相同的条件下进行。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式10所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式5所示的化合物反应的步骤。
本发明的胆红素的合成方法可以包括用聚乙二醇(PEG)将式5所示的化合物聚乙二醇化，然后将所得产物与式10所示的化合物反应的步骤。
在与上述聚乙二醇化反应相同的溶剂和碱下进行聚乙二醇化反应。
在与上述聚乙二醇化反应相同的反应温度和时间范围内进行聚乙二醇化反应。
式10所示的化合物和式5所示的化合物之间的反应例如在下述方案24中示出。
[方案24]
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括将式5所示的化合物二聚以制备式8所示的化合物的步骤。
[式10]
[式8]
在式5和式8中，R1、R1’、R2和R2’分别与式3中的R1、R1’、R2和R2’相同。
式5所示的化合物的二聚反应可以在溴或氯醌条件下进行。
在与上述二聚反应相同的溶剂中进行二聚反应。
在与上述二聚反应相同的反应温度和时间范围内进行二聚反应。
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括将式10所示的化合物二聚以制备式9所示的化合物的步骤。
[式10]
[式9]
在式10和式9中，R1、R1’、R2和R2’分别与式3中的R1、R1’、R2和R2’相同。
式10所示的化合物的二聚反应可以在溴或氯醌条件下进行。
在与上述二聚反应相同的溶剂中进行二聚反应。
在与上述二聚反应相同的反应温度和时间范围内进行二聚反应。
式10所示的化合物的二聚反应例如在下述方案25中示出。
[方案25]
本发明涉及胆红素的合成方法，其包括将式5所示的化合物与式4所示的化合物偶联以制备式1所示的化合物的步骤。
[式5]
[式4]
[式1]
式1与上述定义相同。
在式5和式4中，R1’、R2’、X’和Y’分别与式1中的R1、R2、X和Y相同。
在与上述偶联反应相同的溶剂和碱下进行偶联反应。
在与上述偶联反应相同的反应温度和时间范围内进行偶联反应。
式5所示的化合物与下式4所示的化合物之间的偶联反应在下述方案26和27中示出。
[方案26]
[方案27]
在下文中，将通过实例更详细地描述本发明。
<实施例>
1.式1所示的化合物的制备
对应于本文式1所示的化合物的化合物如下通过将本文中式4所示的化合物和式5所示的化合物偶联制备。
1.1.式4所示的化合物的制备
对应于本文式4所示的化合物的化合物Ea、Ga、Ea-2a和Ed如下制备(实施例1至4)。
实施例1：化合物Ea的制备
(1-1)化合物Ea-1的制备
向化合物SM2(40.0g，231mmol，1.0当量)在二甲苯(241mL)中的混合物中加入化合物SM3(32.8g，231mmol，1.0当量)。将混合物在150℃、氮气条件下搅拌10分钟。将混合物在减压条件下浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到棕色油形式的化合物Ea-1(51.0g，198mmol，收率：85％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.48(s,2H),4.00(s,2H),2.21(s,3H),2.13(s,3H),1.39(s,9H)。
(1-2)化合物Ea-2的制备
向上述制备的化合物Ea-1(120g，466mmol，1.0当量)在DCM(600mL)中的混合物中在0℃下滴加DBU(34.8mL，233mmol，0.5当量)在DCM(348mL)中的混合物，并搅拌40分钟。用KH2PO4水溶液(480mL)终止反应。然后，用DCM(600mL×2)提取有机层，用水(480mL)和盐水(1.2L)洗涤。经无水Na2SO4干燥混合的有机层，在减压条件下过滤并浓缩。将残余物溶解在MTBE(60mL)中，并在0℃下向其中加入石油醚(720mL)。在减压条件下过滤所得沉淀物，得到作为棕色固体的化合物Ea-2(90g，372mmol，收率：80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.27(s,2H),2.56(s,3H),2.39(s,3H),1.57(s,9H)。
(1-3)化合物Ea-3的制备
将CeCl3·7H2O(126g，338mmol，2.0当量)溶解在甲醇(600mL)中并搅拌5分钟。向混合物中加入上述制备的化合物Ea-2(53.9g，16 9mmol，1.0当量)并搅拌5分钟。此后，将混合物冷却至0℃，经大约1小时向其缓慢加入NaBH4(12.8g，338mmol，2.0当量)。将混合物在0℃、氮气(N2)条件下搅拌3小时。向混合物中加入1M HCl水溶液(300mL)，然后用EtOAc(500mL×5)提取。混和的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到棕色油形式的化合物Ea-3(23.0g，95.3mmol，收率：56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.72-4.64(m,1H),4.13(s,2H),3.49(d,J＝9.6Hz,1H),2.05(s,3H),1.56(s,9H),1.48(d,J＝6.8Hz,3H)。
(1-4)化合物Ea-4的制备
/>
向上述制备的化合物Ea-3(23.0g，95.3mmol，1.0当量)在DCM(700mL)中的混合物中在0℃下经1小时滴加TEA(116g，1.14mol，12.0当量)和POCl3(58.4g，381mmol，4.0当量)在DCM(180mL)中的混合物。将混合物在20℃、氮气(N2)条件下搅拌3小时，并通过TLC监测。将混合物在减压条件下浓缩，用水(300mL)稀释，并且用DCM(500mL×2)提取。用盐水(200mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到黄色固体形式的化合物Ea-4(8.0g，24.2mmol，收率：38％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.45-6.38(m,1H),6.31-6.26(m,1H),5.46-5.42(m,1H),4.15(s,2H),2.11(s,3H),1.56(s,9H)。
(1-5)化合物Ea的制备
向上述制备的化合物Ea-4(4.0g，17.9mmol)在EtOAc(18mL)中的混合物中在0℃下加入HCl/1,4-二噁烷(4M，18mL)，并且将混合物在20℃下搅拌1小时。通过向混合物中加入NaHCO3水溶液(80mL)来终止反应。用EtOAc(80mL×2)提取混合物。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，从而形成黄色固体形式的对应于本文式4所示的化合物的化合物Ea(4.6g，收率：>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87(brs,1H),6.48(dd,J＝17.6,11.6Hz,1H),6.24(dd,J＝18.0,2.0Hz,1H),5.41(dd,J＝11.6,2.0Hz,1H),3.86(s,2H),2.09(s,3H)。
实施例2：化合物Ga的制备
(2-1)化合物Ga-2的制备
向化合物Ga-1(55.8g，326mmol，1.1当量)在丙酮(400mL)中的混合物中，加入K2CO3(45.0g，326mmol，1.1当量)和1-溴丁-2-烯(40.0g，296mmol，1.0当量)，并在60℃、氮气条件下搅拌30小时。将混合物在减压下过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-2(42.4g，收率：64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),5.59-5.51(m,1H),5.36-5.28(m,1H),4.95-4.78(m,1H),3.62-3.48(m,2H),2.43(s,3H),1.60-1.53(m,3H)。
(2-2)化合物Ga-3的制备
向化合物Ga-2(5.00g，22.2mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的混合物中，在0℃下缓慢加入NaH(1.33g，33.3mmol，矿物油中60％纯度，1.5当量)。向混合物中在0℃下加入二氯丙酰氯(9.79g，60.7mmol，2.7当量)在DCM(15mL)中的混合物，并且将混合物在15℃下搅拌12小时。在25℃下，向混合物中加入水(100mL)，然后用DCM(200mL×2)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-3(4.47g，收率：21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.90-5.81(m,1H),5.60-5.50(m,1H),4.99-4.86(m,2H),2.37(s,3H),2.13(s,3H),1.75-1.69(m,3H)。
(2-3)化合物Ga-4的制备
向化合物Ga-3(9.29g，26.5mmol，1.0当量)在ACN(40mL)中的混合物中加入CuCl(1.05g，10.6mmol，0.4当量)，并在110℃、氮气条件下搅拌36小时。在减压条件下浓缩混合物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油形式的化合物Ga-4(8.50g，收率：91％)。
C14H17Cl2NO3S m/z[M+H]+＝350.0
(2-4)化合物Ga-5的制备
将化合物Ga-4(8.50g，24.3mmol，1.0当量)在DMF(90mL)中的混合物在130℃、氮气条件下搅拌12小时。向混合物中加入EtOAc(250mL)后，用水(50mL×4)洗涤。混合的有机层用盐水(50mL×2)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ga-5(4.70g，17.0mmol，收率：70％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.62(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.51(d,J＝18.0Hz,1H),5.43(d,J＝10.8Hz,1H),4.41(d,J＝1.2Hz,2H),2.36(s,3H),1.76(s,3H)。
(2-5)化合物Ga的制备
将化合物Ga-5(5.00g，18.0mmol，1.0当量)的HOAc(9.46g，158mmol，8.7当量)和浓H2SO4(16.6g，162mmol，9.0当量)的混合物在100℃、氮气条件下搅拌1小时。向混合物中加入10％ Na2CO3水溶液(300mL)，然后用DCM(100mL×5)提取。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下干燥并浓缩，得到作为黄色固体的对应于本文式4所示的化合物的化合物Ga(1.18g，9.58mmol，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.79(brs,1H),6.73(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H),5.45(d,J＝17.6Hz,1H),5.37(d,J＝10.8Hz,1H),4.06(s,2H),1.92(s,3H)。
C7H9NO m/z[M+H]+＝124
实施例3：化合物Ea-2a的制备
在向上述制备的化合物Ea-2(200mg，0.83mmol，1.0当量)在DCM(16mL)中的混合物中加入TFA(0.32mL，4.18mmol，5.0当量)后，将混合物在25℃下搅拌1小时。通过向其加入NaHCO3水溶液(50mL)将pH调节至7。用DCM(50mL×3)提取后，混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。向浓缩滤液中加入DCM(3mL)并在25℃下搅拌5分钟后，滴加己烷(20mL)，然后在减压下过滤，得到作为黄色固体的对应于本文式4所示的化合物的化合物Ea-2a(70mg，0.50mmol，收率：60％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(brs,1H),3.97(s.2H),2.55(s,3H),2.36(s,3H)。
C7H9NO2 m/z[M+H]+＝140
实施例4：化合物Ed的制备
(4-1)化合物Ed-2的制备
向4-甲基苯硫醇(36.9g，297mmol，0.83当量)在THF(300mL)和水(150mL)中的混合物中，在0℃下滴加Ed-1(20.1g，358mmol，1.0当量)，然后在25℃、氮气条件下搅拌16小时。向反应混合物中加入NaHCO3水溶液(200mL)，然后用EtOAc(200mL×2)提取。用盐水(50mL×2)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到黄色油形式的化合物Ed-2(59.4g，330mmol，收率：92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.74(s,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝7.6Hz,2H),3.13(t,J＝7.2Hz,2H),2.75-2.71(m,2H),2.32(s,3H)。
(4-2)化合物Ed-3的制备
向化合物Ed-2(58g，322mmol，1.0当量)和DBU(4.90g，32.2mmol，0.1当量)在THF(400mL)中的混合物中，在0℃下加入1-硝基乙烷(24.0g，322mmol，1.0当量)在THF(50mL)中的混合物，并在25℃下搅拌16小时。用水(200mL)稀释混合物，然后用EtOAc(400mL×2)提取。用盐水(200mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到黄色油形式的化合物Ed-3(51.7g，202mmol，收率：63％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.6Hz,2H),7.13(d,J＝8.0Hz,2H),4.54-4.46(m,1H),4.15-4.12(m,1H),3.15-3.08(m,1H),3.03-2.96(m,1H),2.33(s,3H),1.64-1.80(m,2H),1.53(t,J＝8.0Hz,3H)。
(4-3)化合物Ed-3的制备
向化合物Ed-3(51.7g，202mmol，1.0当量)和H2SO4(199mg，2.02mmol，0.01当量)在CHCl3(500mL)中的混合物中，在0℃下滴加乙酸酐(31.0g，304mmol，1.5当量)，并在25℃下搅拌16小时。通过向反应混合物中加入NaHCO3水溶液(100mL)来终止反应，然后用DCM(50mL×4)提取。用盐水(50mL×2)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到棕色油形式的化合物Ed-4(65.5g，收率：>99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),5.45-5.40(m,1H),4.75-4.66(m,1H),2.98-2.78(m,2H),2.33(s,3H),2.07(d,J＝8.8Hz,3H),1.99-1.80(m,2H),1.49(dd,J＝6.8,2.0Hz,3H)。
(4-4)化合物Ed-5的制备
向化合物Ed-4(3.61g，18.5mmol，1.0当量)和DBU(5.63g，37.0mmol，2.0当量)在ACN(50mL)中的混合物中，在-40℃、氮气条件下滴加TosMIC(5.00g，16.8mmol，0.9当量)在ACN(10mL)中的混合物。将混合物在25℃、氮气条件下搅拌16小时。用水(100mL)稀释混合物，然后用EtOAc(100mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到红色油形式的化合物Ed-5(3.47g，9.00mmol，收率：53％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝2.0Hz,1H),2.87-2.81(m,4H),2.37(s,3H),2.35(s,3H),1.93(s,3H)。
(4-5)化合物Ed-6的制备
向化合物Ed-5(10.0g，25.9mmol，1.0当量)在DCM(40mL)中的混合物中，在5℃下滴加m-CPBA(5.27g，25.9mmol，85％纯度，1.0当量)，并且将混合物在5℃、氮气条件下搅拌1小时。通过向混合物中加入Na2SO3水溶液(100mL)终止反应后，将混合物用DCM(50mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到白色固体形式的化合物Ed-6(5.0g，12.5mmol，收率：48％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),7.57-7.52(m,4H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.69(d,J＝2.8Hz,1H),2.97-2.93(m,2H),2.89-2.69(m,2H),2.45(s,3H),2.39(s,3H),1.94(s,3H)。
(4-6)化合物Ed-7的制备
将化合物Ed-6(5.0g，12.5mmol，1.0当量)和TFA(5mL)在CHCl3(45mL)中的混合物在50℃、氮气条件下搅拌48小时。通过向混合物中加入水(100mL)来终止反应，然后用DCM(100mL×2)提取。用盐水(50×2mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶色谱纯化残余物，得到白色固体形式的化合物Ed-7(1.90g，4.68mmol，收率：37％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),7.33-7.27(m,4H),6.74(d,J＝2.8Hz,1H),2.91-2.64(m,4H),2.42(s,3H),2.40(s,3H),2.10(s,3H)。
(4-7)化合物Ed-8的制备
向化合物Ed-7(3.0g，7.47mmol，1.0当量)在ACN(48mL)中的混合物，在0℃下加入NaI(2.82g，18.67mmol，2.5当量)并搅拌10分钟。向混合物中在0℃下滴加(COCl)2(0.77ml，9.38mmol，1.2当量)，并在相同条件下搅拌10分钟。用水终止反应，然后用EtOAc(50mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到棕色固体形式的化合物Ed-8(2.21g，5.71mmol，收率：76％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.83(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),3.00-2.96(m,2H),2.65(t,J＝8.0Hz,2H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.12(s,3H)。
(4-8)化合物Ed-9的制备
向化合物Ed-8(2.2g，5.71mmol，1.0当量)在DCM(62mL)中的混合物中，在0℃下加入PhMe3NBr3(2.36g，5.71mmol，1.0当量)并搅拌1小时。向混合物中加入NaHSO3水溶液(30mL)，然后用DCM(50mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到棕色固体形式的化合物Ed-9(2.65g，5.23mmol，收率：99％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.93(s,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.0Hz,2H),2.92(t,J＝7.6Hz,2H),2.62(t,J＝7.6Hz,2H),2.42(s,3H),2.32(s,3H),2.13(s,3H)。
(4-9)化合物Ed-10的制备
向化合物Ed-9(2.59g，5.57mmol，1.0当量)在DCM(50mL)中的混合物中，在0℃下加入mCPBA(1.05g，6.13mmol，1.1当量)，并在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入NaHSO3水溶液(30mL)，然后用DCM(60mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。使用DCM/己烷将残余物固化，得到白色固体形式的化合物Ed-10(2.9g，收率：>99％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.00(s,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.43(d,J＝7.9Hz,2H),7.24(dd,J＝12.2,8.0Hz,4H),2.86-2.78(m,1H),2.78-2.67(m,2H),2.58-2.48(m,1H),2.34(s,3H),2.33(s,3H)2.04(s,3H)。
(4-10)化合物Ed-11的制备
将化合物Ed-10(1.0g，2.08mmol，1.0当量)和TFA (1.5mL)的混合物在25℃、氮气条件下搅拌30分钟。加入NaI(1.56g，10.4mmol，5.0当量)后，将混合物在25℃下搅拌10分钟，通过在0℃下加入K2CO3水溶液中和，然后用DCM(150mL×2)提取。经无水Na2SO4干燥混合的有机层，在减压条件下过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，得到深绿色化合物Ed-11(550mg，1.37mmol，收率：66％)。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.1Hz,2H),7.04(d,J＝7.9Hz,2H),6.30(s,1H),2.71-2.65(m,1H),2.41-2.32(m,2H),2.30(s,3H),2.25(s,3H),2.21-2.14(m,1H),2.05(s,3H)。
(4-11)化合物Ed的制备
向化合物Ed-11(0.55g，1.37mmol，1.0当量)在EtOH(50mL)中的混合物中，在0℃下加入NaBH4(67mg，1.78mmol，1.3当量)，并在25℃下搅拌1小时。向混合物中加入NH4Cl水溶液(30mL)，然后用DCM(60mL×2)提取。用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。使用DCM/己烷将残余物固化，得到白色固体形式的对应于本文式4所示的化合物的化合物Ed(305mg，1.23mmol，收率：90％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.92(s,1H),7.25(d,J＝7.9Hz,2H),7.13(d,J＝7.9Hz,2H),3.70(s,2H),3.01(t,J＝7.2Hz,2H),2.40(t,J＝6.8Hz,2H),2.26(s,3H),1.86(s,3H)。
C14H17NOS m/z[M+H]+＝248
1.2.式5所示的化合物的制备
对应于本文式5所示的化合物的化合物H-2和H如下制备(实施例5和6)。
实施例5：化合物H-2的制备
(5-1)化合物H-1的制备
向化合物SM1(2.5g，7.92mmol，1.0当量)在THF(37.5mL)中的混合物中，在氮气条件下加入Pd/C(1.87g，0.79mmol，0.1当量)。将混合物在真空条件下脱气并用氢气填充。将混合物在25℃、H2(15psi)条件下搅拌3小时。然后，在减压条件下从混合物中除去Pd/C。在减压条件下浓缩滤液，得到作为粉红色固体的化合物H-1(1.57g，6.97mmol，收率：88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(brs,1H),10.93(s,1H),3.56(s,3H),2.56(t,J＝7.2Hz,2H),2.35(t,J＝7.7Hz,2H),2.14(s,3H),2.09(s,3H)。
(5-2)化合物H-2的制备
向CH(OMe)3(1.93mL，24.86mmol，5.6当量)和化合物H-1(1.0g，4.44mmol，1.0当量)的混合物中，在-5℃下滴加TFA(8mL)。将混合物在-5℃下搅拌1小时。通过加入NaHCO3水溶液终止反应，并且将pH调节至7。在用DCM(100mL)提取后，用盐水(100mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩，得到作为棕色固体的化合物H-2(0.89mg，4.26mmol，收率：96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(s,1H),9.41(s,1H),3.57(s,3H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.40(t,J＝7.7Hz,2H),2.19(s,3H),2.15(s,3H)。
C11H15NO3 m/z[M+H]+＝210
实施例6：化合物H的制备
向化合物H-2(480mg，2.29mmol，1.0当量)在甲醇(7.2mL)、水(3.6mL)和DCM(4.8mL)中的混合物中，加入氢氧化锂(LiOH H2O)(183mg，4.35mmol，1.9当量)。将混合物在35℃下搅拌3小时。将混合物用1M HCl水溶液(5mL)中和，并用DCM(20mL×2)提取。此后，用盐水(30mL)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥，并在减压条件下浓缩，得到作为棕色固体的化合物H(0.44mg，2.24mmol，收率：98％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),11.41(s,1H),9.41(s,1H),2.55(t,J＝7.6Hz,2H),2.30(t,J＝7.9Hz,2H),2.20(s,3H),2.15(s,3H)。
C10H13NO3 m/z[M+H]+＝196
1.3.式1所示的化合物的制备
对应于本文式1所示的化合物的化合物H-Ea、E-Ea-2a、H-2-Ea、H-2-Ea-2a和H-2-Ed如下通过将式4所示的化合物与式5所示的化合物偶联制备(实施例7至11)。
实施例7：通过化合物H和化合物Ea偶联来制备化合物H-Ea
向化合物H(100mg，0.51mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(3mL)的混合物中，加入哌啶(0.15mL，1.53mmol，3.0当量)和化合物Ea(75.7mg，0.61mmol，1.2当量)，并在80℃下搅拌16小时。向混合物中在25℃下加入CHCl3(3mL)后，在减压条件下过滤混合物，得到浅棕色固体化合物H-Ea(75mg，0.24mmol，收率：48％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.42(s,1H),6.57(dd,J＝17.5,11.5Hz,1H),6.19(dd,J＝17.6,2.9Hz,1H),6.07(s,1H),5.28(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),2.24-2.19(m,2H),2.19(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例8：通过化合物H和化合物Ea-2a偶联来制备化合物H-Ea-2a
向化合物H(20mg，0.10mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(0.6mL)的混合物中加入氮杂环庚烷(44μL，0.40mmol，4.0当量)和化合物Ea-2a(25mg，0.18mmol，1.8当量)，并在60℃下搅拌16小时。向混合物中在25℃下加入CHCl3(20mL)后，用0.1M HCl水溶液(15mL×2)洗涤混合物。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到红色固体化合物H-Ea-2a(7.9mg，0.025mmol，收率：25％)。
C17H20N2O4 m/z[M+H]+＝317
实施例9：通过化合物H-2和化合物Ea偶联来制备化合物H-2-Ea
向化合物H-2(150mg，0.71mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(9mL)的混合物中加入哌啶(0.28mL，2.86mmol，4.0当量)和化合物Ea(75.7mg，1.28mmol，1.8当量)，并在60℃下搅拌16小时。向混合物中在25℃下加入CHCl3(100mL)后，用0.1M HCl水溶液(80mL×2)洗涤混合物。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到作为棕色固体的化合物H-2-Ea(70mg，0.22mmol，收率：31％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),9.88(s,1H),6.57(dd,J＝17.5,11.5Hz,1H),6.20(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),6.07(s,1H),5.29(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),3.57(s,3H),2.59(t,J＝7.6Hz,2H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.18(s,3H),2.15(s,3H),2.05(s,3H)。
实施例10：通过化合物H-2和化合物Ea-2a偶联来制备化合物H-2-Ea
向化合物H-2(150mg，0.71mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(9mL)的混合物中加入哌啶(0.32mL,3.2mmol，4.5当量)和化合物Ea-2a(157mg，1.3mmol，1.8当量)，并在60℃下搅拌16小时。向混合物中在25℃下加入CHCl3(100mL)后，用0.1M HCl水溶液(80mL×2)洗涤混合物。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到作为红棕色固体的化合物H-2-Ea-2a(160mg，0.50mmol，收率：71％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.72(s,1H),10.09(s,1H),6.43(s,1H),3.57(s,3H),2.61(m,2H),2.40(s,3H),2.39(s,3H),2.38(m,2H),2.23(s,3H),2.11(s,3H)。
实施例11：通过化合物H-2和化合物Ed偶联来制备化合物H-2-Ed
向化合物H-2(100mg，0.48mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(3mL)的混合物中加入氮杂环庚烷(0.16mL，1.4mmol，3.0当量)和化合物Ed(142mg，0.58mmol，1.2当量)，并在80℃下搅拌16小时。向混合物中在25℃下加入CHCl3(40mL)后，用0.1M HCl水溶液(30mL×2)洗涤混合物。分离的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到作为黄色固体的化合物H-2-Ed(165mg，0.37mmol，收率：78％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.30(s,1H),9.79(s,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,2H),7.14(d,J＝7.8Hz,2H),5.94(s,1H),3.56(s,3H),3.05(t,J＝7.7Hz,2H),2.57(t,J＝7.5Hz,2H),2.55(与DMSO-d6的信号重叠，2H),2.37(t,J＝7.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.16(s,3H),2.02(s,3H)。
2.由式1所示的化合物制备式2所示的化合物
将上述制备的式1所示的化合物二聚以制备对应于本文式2所示的化合物的化合物，然后由此制备胆红素(F-3a)。
实施例12：通过化合物H-2-Ed的二聚制备化合物C-Ed
(12-1)通过H-2-Ed的二聚制备C-Ed-v
向化合物H-2-Ed(32.0mg，0.073mmol，1.0当量)在DCM(15mL)中的混合物中加入对氯醌(45mg，0.18mol，2.5当量)和甲酸(0.73mL，0.1M)，并在50℃下搅拌一天(可以确认混合物变绿色)。向混合物中加入DCM(30mL)后，依次用NaHCO3水溶液(10mL×2)和4％ NaOH水溶液(10mL×2)洗涤。用水(20mL×2)洗涤混合的有机层，经无水Na2SO4干燥并浓缩，得到绿色化合物C-Ed-v(60mg，0.069mmol，收率：95％)(60mg，0.069mmol，收率：95％)。
C49H54N4O6S2 m/z[M+H]+＝860
(12-2)由C-Ed-v制备C-Ed
向化合物C-Ed-v(60mg，0.073mmol，1.0当量)在氯仿(11mL)和甲醇(11mL)中的混合物中，在0℃下加入NaBH4(155mg，4.14mmol，60.0当量)，然后在0℃下搅拌10分钟。加入氯仿(20mL)，用NH4Cl水溶液(20mL×2)洗涤该溶液。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩，得到化合物C-Ed(50mg，0.058mmol，收率：79％)。
C49H56N4O6S2 m/z[M+H]+＝862
实施例13：由化合物C-Ed制备化合物F-3a
(13-1)由C-Ed制备D-Ed
向化合物C-Ed(50mg，0.058mmol，1.0当量)在甲醇(5mL)中的混合物中，加入LiOH·H2O(14.62mg，0.34mmol，6.0当量)在水中的混合物，并在60℃、氮气条件下搅拌2小时。向混合物中加入CHCl3(30mL)，并且用0.1M HCl水溶液(8mL)将混合物的pH调节至3。混合的有机层经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。向残余物中加入甲醇(10mL)，在减压下过滤沉淀的固体，得到作为橙色固体的化合物D-Ed(20mg，0.024mmol，收率：41％)。
C47H52N4O6S2 m/z[M+H]+＝833
(13-2)由D-Ed制备F-3a
向化合物D-Ed(15mg，0.018mmol，1.0当量)在甲苯(1mL)中的混合物中，在0℃下加入m-CPBA(3.41mg，0.020mmol，1.1当量)。搅拌混合物，同时回流30分钟。反应完成后，用NaHSO3水溶液终止反应。向混合物中加入水(100mL)，然后用CHCl3(100mL×2)提取。分离的有机层经无水Na2SO4干燥并过滤。过滤的溶液在减压条件下浓缩，用MeOH:DCM(1:1)溶液研磨残余物，然后过滤，得到橙色化合物F-3a。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585
3.式3所示的化合物(权利要求4和8)的制备
对应于式9所示的化合物的化合物B如下制备，然后由此制备对应于式8的化合物C和D。此后，对应于式3的化合物通过将上述化合物与对应于式4的化合物偶联来制备。
3.1.式9所示的化合物的制备
实施例14：化合物B的制备
(14-1)化合物A的制备
向化合物SM1(75.0g，238mmol，1.0当量)在MTBE(1125mL)中的混合物中在20℃、氮气条件下滴加Br2(53.2g，333mmol，1.4当量)在MTBE(375mL)中的混合物。将混合物在20℃下搅拌1小时，然后通过TLC确认完全反应。在减压条件下除去溶剂。然后，向混合物中加入甲醇(546mL)。将混合物在50℃下搅拌12小时，然后通过TLC确认反应物的完全消耗。将混合物冷却至20℃并在减压条件下浓缩。在20℃下用甲醇(100mL)研磨混合物后，用甲醇(50mL×2)洗涤过滤产物，得到作为灰色固体的化合物A(59.0g，95.9mmol，收率：81％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(s,2H),7.41-7.25(m,10H),5.26(s,4H),3.97(s,2H),3.58(s,6H),2.77(t,J＝7.2Hz,4H),2.52(t,J＝6.8Hz,4H),2.29(s,6H)。
(14-2)化合物B的制备
向上述制备的化合物A(50.0g，81.3mmol，1.0当量)在THF(650mL)中的混合物中，在氮气条件下加入Pd/C(5.00g，10mol％)。将混合物在真空条件下脱气并用H2填充。将混合物在20℃、H2条件(15psi)下搅拌16小时。然后，向混合物中加入Na2CO3(8.62g，81.3mmol)和H2O(50mL)的混合物并搅拌0.5小时。过滤混合物，并通过加入乙酸(约10mL)将滤液调节至pH 7。过滤沉淀物并干燥，得到作为粉红色固体的对应于本文式9所示的化合物的化合物B(34.0g，78.3mmol，收率：96％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.09(s,2H),3.78(s,2H),3.56(s,6H),2.56(t,J＝7.2Hz,4H),2.16-2.10(m,10H)。
3.2.式8所示的化合物的制备
实施例15：化合物C的制备
向TFA(190mL)中在0℃下加入上述制备的化合物B(20.0g，46.1mmol，1.0当量)。将混合物在0℃、氮气条件下搅拌1小时，向混合物中在0℃下加入三甲氧基甲烷(55.2g，520mmol，11.3当量)。此后，将混合物在0℃下搅拌1小时，并通过LCMS进行监测。向混合物中加入1.7L水，并将混合物搅拌10分钟。过滤沉淀物并用0.3L水洗涤。将原料用乙醇(0.2L)和氢氧化铵(0.4L)在20℃下研磨30分钟。过滤黄色沉淀物，然后用水(0.3L)洗涤。向混合物中加入甲醇(0.4L)并回流10分钟。在室温下冷却混合物后，过滤沉淀物并在5℃下用甲醇(0.1L)洗涤，从而得到作为棕色固体的对应于本文式8所示化合物的化合物C(12.0g，29.8mmol，收率：65％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.19-10.00(m,2H),9.47(s,2H),4.05(s,2H),3.71(s,6H),2.80(t,J＝7.2Hz,4H),2.61-2.45(m,4H),2.29(s,6H)。
实施例16：化合物D的制备
向甲醇(100mL)和水(100mL)以及上述实施例15的化合物C(4.00g，9.94mmol，1.0当量)的混合物中加入氢氧化锂(LiOH·H2O)(2.75g，65.6mmol，6.6当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时，用100mL水稀释残余物。向混合物中滴加1M盐酸以将pH调节至2-3。然后，过滤沉淀物并干燥，得到作为紫色固体的对应于本文式8所示的化合物的化合物D(3.49g，9.32mmol，收率：94％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(brs,2H),11.51(s,2H),9.48(s,2H),3.91(s,2H),2.54(与DMSO-d6的信号重叠，4H),2.18(s,6H),2.06(t,J＝8.0Hz,4H)。
C19H22N2OS m/z[M+H]+＝375
3.3.式3所示的化合物的制备
实施例17：通过化合物D和化合物Ea偶联来制备化合物Ds-Ea
向化合物D(1.10g，2.94mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(30mL)和DMSO(10mL)的混合物中，加入哌啶(2.0g，23.5mmol，8.0当量)和化合物Ea(362mg，2.94mmol，1.0当量)。将该混合物在氮气条件下于25℃搅拌30小时。在减压条件下浓缩混合物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到作为黄色固体的化合物Ds-Ea(125mg，0.26mmol，收率：9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(brs,1H),11.38(s,1H),10.46(s,1H),9.95(s,1H),9.46(s,1H),6.58(dd,J＝17.6,11.6Hz,1H),6.22(dd,J＝17.6,2.8Hz,1H),6.09(1s,1H),5.30(dd,J＝2.8Hz,1H),3.95(s,2H),2.55-2.52(m,2H),2.47-2.43(m,2H),2.18(d,J＝11.2Hz,6H),2.08(t,J＝8.0Hz,2H),2.02(s,3H),1.98(t,J＝8.0Hz,2H)
实施例18：通过化合物D和化合物Ea偶联来制备化合物Ds-Ga
向化合物D(608mg，1.62mmol，1.0当量)和化合物Ga(200mg，1.62mmol，1.0当量)在1,4-二噁烷(20mL)的混合物中，加入哌啶(1.11g，12.99mmol，8.0当量)。将混合物在25℃下搅拌16小时。在减压条件下浓缩混合物。通过prep-HPLC纯化残余物，得到作为红色固体的化合物Ds-Ga(35mg，0.073mmol，收率：4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(brs,1H),11.36(s,1H),10.38(s,1H),10.02(s,1H),9.47(s,1H),6.79-6.86(m,1H),6.09(s,1H),5.67-5.64(m,1H),5.63-5.61(m,1H),3.94(s,2H),2.57-2.53(m,2H),2.45-2.43(m,2H),2.19(s,3H),2.11-2.06(m,2H),1.99(s,3H),1.98-1.96(m,2H),1.93(s,3H)。
4.由式3所示的化合物制备式2所示的化合物
对应于本文式2所示的化合物的化合物F-9a通过将式3所示的化合物Ds-Ea和Ds-Ga分别与对应于本文式4所示的化合物的化合物Ga和Ea偶联来制备。
实施例19：通过化合物Ds-Ea和化合物Ga偶联来制备化合物F-9a
向化合物Ds-Ea(173mg，0.360mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(5mL)的混合物中，加入哌啶(307mg，3.60mmol，0.356mL，10.0当量)和化合物Ga(133mg，1.08mmol，3.0当量)，并且将混合物在100℃、氮气条件下搅拌12小时。向混合物中加入DCM(200mL)后，用0.2M盐酸水溶液(50mL×2)洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。用甲醇(50L)研磨残余物。过滤红色固体并用甲醇(10mL×2)洗涤，得到作为红色固体的化合物F-9a(141mg，0.241mmol，收率：67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.91(brs,2H),10.49(s,1H),10.46(s,1H),10.05(s,1H),9.92(s,1H),6.87-6.79(m,1H),6.62-6.56(m,1H),6.24-6.19(m,1H),6.10(s,2H),5.66-5.61(m,2H),5.32-5.29(m,1H),3.99(s,2H),2.43(t,J＝7.6Hz,4H),2.17(s,3H),2.04(s,3H),2.00(s,3H),1.96(t,J＝7.6Hz,4H),1.93(s,3H)。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585.3
实施例20：通过化合物Ds-Ga和化合物Ea偶联来制备化合物F-9a
向化合物Ds-Ga(43mg，0.090mmol，1.0当量)和1,4-二噁烷(2mL)的混合物中加入哌啶(76mg，0.90mmol，10.0当量)和化合物Ea(33mg，0.27mmol，3.0当量)，并且将混合物在100℃、氮气条件下搅拌12小时。在减压条件下除去溶剂后，向残余物中加入CHCl3(100mL)，并用0.1M盐酸水溶液(30mL×2)洗涤。分离有机层，经无水Na2SO4干燥，在减压条件下过滤并浓缩。在20℃下用甲醇(10mL)研磨残余物。用甲醇(10mL×2)洗涤过滤的红色固体，得到作为红色固体的化合物F-9a(10mg，0.017mmol，收率：19％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(brs,2H),10.49(s,1H),10.46(s,1H),10.05(s,1H),9.92(s,1H),6.86-6.78(m,1H),6.62-6.54(m,1H),6.23-6.18(m,1H),6.09(s,2H),5.65-5.61(m,2H),5.31-5.28(m,1H),3.98(s,2H),2.42(t,J＝7.6Hz,4H),2.16(s,3H),2.03(s,3H),2.00(s,3H),1.95(t,J＝7.6Hz,4H),1.92(s,3H)。
C33H36N4O6 m/z[M+H]+＝585.3
5.式2所示的化合物的聚乙二醇化
将上述制备的对应于式2所示的化合物的化合物F-9a聚乙二醇化以制备化合物FP-9a-1。
实施例21：化合物F-9a的聚乙二醇化
将化合物F-9a(500mg，0.85mmol，1.0当量)溶解在DMSO(40mL)中，并在25℃下搅拌15分钟。向该混合物中滴加CDI(210mg，1.30mmol，1.5当量)在DMSO(10mL)中的混合物。在25℃下搅拌2小时后，加入mPEG36-NH2(553mg，0.34mmol，0.4当量)在DMSO(5mL)中的混合物，并在25℃下搅拌4小时。将混合物溶解在Na2CO3水溶液(250mL)中并搅拌直至其变成澄清的黄色溶液。在用CHCl3(200mL×3)提取并经无水MgSO4干燥混合的有机层后，在减压条件下过滤和浓缩。通过向滤液中加入MTBE来沉淀后，进行过滤得到黄色固体化合物FP-9a-1(360mg，0.16mmol，收率：48％)。

Claims (13)

1.一种胆红素的合成方法，其包括通过将下式1所示的化合物二聚来制备下式2所示的化合物：
[式1]
[式2]
其中，在上式1和式2中，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基；并且，X’和Y’的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括使所述式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式1所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后进行二聚。
4.一种由下式3所示的化合物：
[式3]
其中，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；并且，X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。
5.一种胆红素的合成方法，其包括通过将下式4所示的化合物与权利要求4所述的式3所示的化合物偶联来制备下式2所示的化合物：
[式4]
[式2]
其中，在式4和式2中，R1和R1’各自独立地是氢、具有1至12个碳原子的烷基、具有6至20个碳原子的芳基、具有2至20个碳原子的杂芳基、具有7至20个碳原子的芳基烷基或具有3至20个碳原子的杂芳基烷基；R2和R2’各自是氢或氮保护基团；X和Y的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基；并且，X’和Y’的任一个是乙烯基或乙酰基，或卤素原子，或被羟基、硫化物、硒化物或卤素原子取代的乙基，而另一个是甲基。
6.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括使所述式2所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述式3所示的化合物与聚乙二醇(PEG)反应，然后与所述式4所示的化合物偶联。
8.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括将下式1所示的化合物与下式5所示的化合物反应以制备所述式3所示的化合物：
[式1]
[式5]
其中，式1和式5中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
9.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括用醛基取代下式6所示化合物的与吡咯基键合的羧基，以制备所述式3所示的化合物：
[式6]
其中，R1、R1’、R2、R2’、X和Y分别与式3中的R1、R1’、R2、R2’、X和Y相同。
10.根据权利要求9所述的方法，其进一步包括将下式7所示的化合物与权利要求5所述的式4所示的化合物偶联，以制备所述式6所示的化合物：
[式7]
其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式6中的R1、R1’、R2和R2’相同。
11.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括将下式8所示的化合物与所述式4所示的化合物偶联，以制备所述式3所示的化合物：
[式8]
其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式3中的R1、R1’、R2和R2’相同。
12.根据权利要求10所述的方法，其进一步包括用醛基取代下式9所示化合物的与吡咯基键合的任一个羧基，以制备所述式7所示的化合物：
[式9]
其中，R1、R1’、R2和R2’分别与式7中的R1、R1’、R2和R2’相同。
13.根据权利要求11所述的方法，其进一步包括用醛基取代下式7或式9所示化合物的与吡咯基键合的羧基，以制备所述式8所示的化合物：
[式7]
[式9]
其中，在式7和式9中，R1、R1’、R2和R2’分别与式8中的R1、R1’、R2和R2’相同。
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