KR102553482B1 - 빌리루빈의 합성 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 빌리루빈의 합성 방법에 관한 것이다. 화학식 1로 표시되는 화합물을 다이머화 하거나 화학식 3으로 표시되는 화합물과 화학식 4로 표시되는 화합물과 커플링시켜, 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함함으로써 의약품 등으로 유용하게 활용되는 빌리루빈 및 페길화된 빌리루빈을 최초로 화학적으로 합성한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 빌리루빈의 신규 합성 방법에 관한 것이다.
빌리루빈은 담즙 구성성분의 하나로 체내에서는 주로 헤모글로빈에서 만들어진다. 빌리루빈은 헴(heme)으로부터 형성된 노르스름한 최종 대사 산물로, 많은 친수성 그룹을 가짐에도 불구하고 분자 내 수소결합으로 인하여 극소수성의 성질을 띤다.
빌리루빈은 혈중 농도가 높아지면 황달의 원인이 되어 불필요한 물질로 여겨졌다. 그러나, 최근 발표된 연구에서는 빌리루빈의 혈중 농도가 다소 높으면 심혈관 질환이나 암 발병의 가능성이 현저히 낮아진다는 사실이 밝혀졌고, 여러 활성 산소들을 제거하고 염증과 관련된 면역세포를 조절하는 등의 기능을 하여 세포와 조직을 보호하는 효과가 동물 실험을 통해 확인되었다.
빌리루빈은 산업적으로 유용한 물질임에도 지금까지는 동물에서 추출하여 얻었고 합성에 성공한 적이 없었다. 빌리루빈을 동물에서 추출하면 다량으로 얻기 어렵고 생산 비용도 높다. 또한 동물에서 추출된 빌리루빈은 3가지 위치 이성질체가 섞인 혼합물이므로 의약품으로 활용하기 위해서는 추가로 분리 정제 공정을 거쳐야 한다. 빌리루빈을 화학적으로 제조할 수 있는 방법의 개발이 시급하다.
본 발명은 빌리루빈의 합성 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
1. 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임).
2. 위 1에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법.
3. 위 1에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시킨 후 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 커플링시키는, 빌리루빈의 합성 방법.
4. 위 1에 있어서, 화학식 6로 표시되는 화합물을 다이머화하여 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 6]
(식 중, R1은 상기 화학식 1의 R1과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소임).
5. 위 1에 있어서, 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 8]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
6. 위 1에 있어서, 화학식 11로 표시되는 화합물의 아세틸기를 환원시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 11]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
7. 위 1에 있어서, 화학식 12로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 12]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
8. 위 1에 있어서, 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화하여 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 13]
(식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
9. 위 1에 있어서, 화학식 14로 표시되는 화합물을 산화시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 14]
(식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 상기 화학식 2의 R4 및 R5와 동일함).
10. 위 1에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 빌리루빈을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법.
11. 위 1에 있어서, 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, 모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 메틸아제페인-4-카르복실레이트, 아조케인, 2-메틸 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인 및 2-(2-메틸페닐)아조케인으로 이루어진 군에서 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
12. 위 1에 있어서, 물, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 및 아미드류로 이루어진 군에서 선택되는 용매의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
13. 위 1에 있어서, -20℃ 내지 200℃에서 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
14. 위 1에 있어서, 0.5 내지 120 시간 동안 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
15. 위 11에 있어서, 염기는 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 2 내지 20 몰로 첨가되는, 빌리루빈의 합성 방법.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 온화한 조건에서 경제적으로 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 수율이 높고 대량 생산에 적합하다.
도 1 내지 도 5는 실시예 29에서 제조된 화합물 F-3a의 2D NMR 데이터이다. 도 2는 F-3a의 HSQC, 도 3은 COSY, 도 4는 HMBC, 도 5는 NOESY 2D NMR 데이터이다.
도 6은 실시예 54에서 제조된 화합물 F-3a의 Mass 데이터이다.
도 7은 실시예 59에서 제조된 화합물 D-Ed의 LCMS 데이터이다.
도 8은 실시예 60에서 제조된 화합물 F-3a의 LCMS 데이터이다.
도 9는 실시예 76에서 제조된 화합물 F-3a의 LCMS 데이터이다.
도 10은 실시예 77에서 제조된 화합물 FP-3a의 Mass 데이터이다.
도 11은 실시예 90에서 제조된 화합물 FdP-3a의 HPLC 데이터이다.
도 12 내지 도 14는 실시예 93에서 제조된 화합물 DF의 Mass 데이터이다.
도 15는 실시예 94에서 제조된 화합물 FP-3a의 Mass 데이터이다.
도 6은 실시예 54에서 제조된 화합물 F-3a의 Mass 데이터이다.
도 7은 실시예 59에서 제조된 화합물 D-Ed의 LCMS 데이터이다.
도 8은 실시예 60에서 제조된 화합물 F-3a의 LCMS 데이터이다.
도 9는 실시예 76에서 제조된 화합물 F-3a의 LCMS 데이터이다.
도 10은 실시예 77에서 제조된 화합물 FP-3a의 Mass 데이터이다.
도 11은 실시예 90에서 제조된 화합물 FdP-3a의 HPLC 데이터이다.
도 12 내지 도 14는 실시예 93에서 제조된 화합물 DF의 Mass 데이터이다.
도 15는 실시예 94에서 제조된 화합물 FP-3a의 Mass 데이터이다.
본 발명은 빌리루빈의 신규 합성 방법에 관한 것이다.
본 명세서에서 용어 "알킬"은 직쇄형 또는 분지형의, 치환된 또는 비치환된 사슬형 탄화수소이다. 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 싸이클로프로필, n-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 싸이클로부틸, 싸이클로프로필메틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, tert-펜틸, 싸이클로펜틸, 싸이클로부틸메틸, n-헥실, 이소헥실, 싸이클로헥실, 싸이클로펜틸메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 고리형 탄화수소이다. 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 고리형 탄화수소이다. 예컨대 테트라히드로피라닐기, 아제티딜기, 1,4-디옥사닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 디히드로푸라닐기, 디히드로이미다졸릴기, 디히드로인돌릴기. 디히드로이소옥사졸릴기, 디히드로이소티아졸릴기, 디히드로옥사디아졸릴기, 디히드로옥사졸릴기, 디히드로피라지닐기, 디히드로피라졸릴기, 디히드로피리딜기, 디히드로피리미디닐기, 디히드로피롤릴기, 디히드로퀴놀릴기, 디히드로테트라졸릴기, 디히드로티아디아졸릴기, 디히드로티아졸릴기, 디히드로티에닐기, 디히드로트리아졸릴기, 디히드로-아제티딜기, 메틸렌디옥시벤조일기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로티에닐기 등이다.
용어 "아릴"은 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 방향족 그룹이다. 예컨대 페닐, 비페닐, 터페닐, 나프틸, 비나프틸, 페닐나프틸, 나프틸페닐, 페닐터페닐, 플루오레닐, 페닐플루오레닐, 디페닐플루오레닐, 벤조플루오레닐, 디벤조플루오레닐, 페난트레닐, 페닐페난트레닐, 안트라세닐, 인데닐, 트리페닐레닐, 피레닐, 테트라세닐, 페릴레닐, 크라이세닐, 나프타세닐, 플루오란테닐, 스피로비플루오레닐, 아쥴레닐 등이 있다.
"아릴"은 예컨대 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 1-안트릴, 2-안트릴, 9-안트릴, 벤즈안트릴, 1-페난트릴, 2-페난트릴, 3-페난트릴, 4-페난트릴, 9-페난트릴, 나프타세닐, 피레닐, 1-크리세닐, 2-크리세닐, 3-크리세닐, 4-크리세닐, 5-크리세닐, 6-크리세닐, 벤조[c]페난트릴, 벤조[g]크리세닐, 1-트리페닐레닐, 2-트리페닐레닐, 3-트리페닐레닐, 4-트리페닐레닐, 1-플루오레닐, 2-플루오레닐, 3-플루오레닐, 4-플루오레닐, 9-플루오레닐, 벤조플루오레닐, 디벤조플루오레닐, 2-비페닐일, 3-비페닐일, 4-비페닐일, o-터페닐, m-터페닐-4-일, m-터페닐-3-일, m-터페닐-2-일, p-터페닐-4-일, p-터페닐-3-일, p-터페닐-2-일, m-쿼터페닐, 3-플루오란테닐, 4-플루오란테닐, 8-플루오란테닐, 9-플루오란테닐, 벤조플루오란테닐, o-톨릴, m-톨릴, p-톨릴, 2,3-자일릴, 3,4-자일릴, 2,5-자일릴, 메시틸, o-쿠멘일, m-쿠멘일, p-쿠멘일, p-tert-부틸페닐, p-(2-페닐프로필)페닐, 4'-메틸비페닐일, 4"-tert-부틸-p-터페닐-4-일, 9,9-디메틸-1-플루오레닐, 9,9-디메틸-2-플루오레닐, 9,9-디메틸-3-플루오레닐, 9,9-디메틸-4-플루오레닐, 9,9-디페닐-1-플루오레닐, 9,9-디페닐-2-플루오레닐, 9,9-디페닐-3-플루오레닐, 9,9-디페닐-4-플루오레닐 등이다.
용어 "헤테로아릴"은 B, N, O, S, P(=O), Si 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 이상의, 치환된 또는 비치환된 방향족 그룹을 의미한다. 예컨대 벤조티에닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 신놀리닐, 푸릴, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 퓨리닐, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티에노피리디닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐, 피롤로[2,3-b]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 트리아지닐 등이다.
용어 "아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 아릴로 치환된 알킬기를 의미하고, "아릴" 및 "알킬"은 전술한 바와 같다. 예컨대 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필, 페닐부틸, 페닐헥실, 나프틸에틸, 나프틸프로필, 나프틸부틸, 나프틸헥실, 안트라세닐메틸, 안트라세닐에틸, 안트라세닐프로필, 안트라세닐부틸, 페난트릴메틸, 페난트릴에틸, 페난트릴프로필, 트리페닐메틸, 트리페닐에틸, 트리페닐프로필, 파이레닐메틸, 파이레닐에틸, 파이레닐프로필, 페닐안트라센메틸, 페닐안트라센에틸, 페닐안트라센프로필, 페릴레닐메틸, 페릴레닐에틸, 페릴레닐프로필, 크라이세닐메틸, 크라이세닐에틸, 크라이세닐프로필, 플루오레닐메틸, 플루오레닐에틸, 플루오레닐프로필 등이다.
용어 "헤테로아릴알킬"은 치환기 중 적어도 1개가 헤테로아릴로 치환된 알킬기를 의미하고, 헤테로아릴 및 알킬은 전술한 바와 같다. 예컨대 피리디닐메틸, 피리디닐에틸, 피리디닐프로필, 피리디닐부틸, 피리미디닐메틸, 피리미디닐에틸, 피리미디닐프로필, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 피라졸릴메틸, 피라졸릴에틸, 피라졸릴프로필, 퀴놀리닐메틸, 퀴놀리닐에틸, 퀴놀리닐프로필 등이다.
용어 "치환된"은 적어도 하나의 치환체, 예컨대 할로겐 원자, 니트로, 히드록시, 시아노, 아미노, 티올, 카복실, 아미드, 니트릴, 설파이드, 디설파이드, 술페닐, 포르밀, 포르밀옥시, 포르밀아미노, 포르밀아미노, 아릴 또는 치환된 아릴을 하나 또는 둘 이상 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 화학식에서 치환기가 필요한 자리이나, 어떠한 치환기도 기재되지 않은 경우, 수소 치환기를 생략한 것이다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이다.
R1 및 R2의 탄소수는 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물의 커플링 반응에 영향을 주지 않는 범위 내에서 적절히 선택될 수 있다.
예컨대 R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 10의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 탄소수 2 내지 10의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 10의 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
또한, R1 및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 5의 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 탄소수 4 내지 10의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 10의 아릴알킬기 또는 탄소수 5 내지 10의 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이다.
여기서 셀레나이드는 하기 화학식 4의 구조를 갖는 작용기이고 설파이드는 하기 화학식 5의 구조를 갖는 작용기이다.
[화학식 4]
[화학식 5]
화학식 4 및 5에서 RX는 수소, 또는 치환된 또는 비치환된, 직쇄형 또는 분지형의 알킬기, 사이클로알킬기, 헤테로사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 아릴알킬기 또는 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
예컨대 RX는 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 5 내지 20의 사이클로알킬기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로사이클로알킬기, 탄소수 5 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 6 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이다.
예컨대 RX는 페닐기 또는 파라톨리기(p-tolyl group)이다.
R3는 히드록시기로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 1번 탄소 위치에 히드록시기가 치환된 작용기이다.
R3는 셀레나이드로 치환된 에틸기일 수 있다. 예컨대 에틸기의 2번 탄소 위치에 셀레나이드가 치환된 작용기이다.
R3는 설파이드로 치환된 에틸기이일 수 있다. 예컨대 에틸기의 2번 탄소 위치에 설파이드가 치환된 작용기이다.
R4는 수소 또는 질소 보호기이다.
여기서 질소 보호기는 R4가 결합된 질소 원자를 보호하는 역할을 할 수 있는 치환기이면 특정의 것으로 한정되지 않는다. 예컨대 -COORx(Rx는 위에서 정의된 바와 같음), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 트리틸(-CPh3), 토실기(SOOPhCH3), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc), 카르복시벤질기(Cbz), p-메톡시벤질 카르보닐(Moz), 아세틸(Ac), 벤조일(Bz), p-메톡시벤질(PMB), 3,4-디메톡시벤질(DMPM), p-메톡시페닐(PMP), 2-나프틸메틸 에테르(Nap) 및 트리클로로에틸 클로로포르메이트(Troc)로 이루어진 군에서 선택되는 것일 수 있다.
R5는 수소, 토실기(
, Ts 또는 Tos) 또는 메실기(
, Ms)이다.
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시킨 후 화학식 2의 R4의 질소 보호기가 남아 있는 경우에는 이 질소 보호기를 제거하는 단계가 추가로 필요할 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 1:2의 몰비로 결합한다. 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 반응에 따라 1: 2 내지 10, 1: 2 내지 5, 1: 2 내지 4 또는 1: 2 내지 3의 몰비로 투입할 수 있다.
커플링 반응은 용매 및 염기 하에서 수행된다.
용매는 무기용매 또는 유기용매이다. 유기용매는 예컨대 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 또는 아미드류이다. 이들 류에 속하는 용매들은 예컨대 표 1과 같다. 무기용매는 예컨대 물이다.
| 구분 | 유기용매 |
| 알코올류 | 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 에틸렌글리콜 |
| 에테르류 | 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란, 다이옥산 |
| 케톤류 | 메틸셀로솔브, 에틸셀로솔브, 부틸셀로솔브, 메틸에틸케톤, 아세톤 |
| 지방족 탄화수소류 | 헥산, 헵탄, 옥탄 |
| 방향족 탄화수소류 | 벤젠, 톨루엔, 자일렌 |
| 할로겐화탄화수소류 | 디클로로메탄(DCM), 클로로포름, 클로로벤젠 |
| 알콕시류 | 메톡시에탄, 디메톡시에탄(DME), 메톡시프로판, 디메톡시프로판 |
| 나이트릴류 | 아세토나이트릴, 벤조나이트릴, 트라이나이트릴 |
염기는 유기 염기 또는 무기 염기이다.
염기는 화학식 2로 표시되는 화합물보다 강염기인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
유기 염기는 아민계 유기 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 디메틸아민, 디에틸아민, 에틸메틸아민, 프로필아민, 디프로필아민, 메틸프로필아민, 에틸프로필아민, 디이소프로필아민, N-메틸사이클로헥실아민 또는 트리메틸아민 등의 사슬형 아민계 유기 염기이거나, 아지리딘, 아제티딘, 옥사지리딘, 아제티딘, 디아제티딘, 이미다졸리딘, 피라졸리딘, 옥사졸리딘, 이속사졸리딘, 티아졸리딘, 이소티아졸리딘, 피페리딘, 2-메틸피페리딘, 2-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, N-메틸피페라딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, N-프로필피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인, 2-(2-메틸페닐)아조케인 또는 프롤린 등의 고리형 아민계 유기 염기일 수 있다.
유기 염기는 바람직하게 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 피페라진, 아제페인, 아조케인, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘 또는 프롤린이다.
무기 염기는 예컨대 LiOH, KOH 또는 NaOH일 수 있다.
염기는 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰에 대하여 2 몰 내지 20 몰, 2 몰 내지 15 몰, 2 몰 내지 10몰, 4 몰 내지 20몰, 4 몰 내지 15 몰, 4 몰 내지 10 몰, 5 몰 내지 20몰, 5 몰 내지 15 몰, 5 몰 내지 10 몰, 6 몰 내지 20몰, 6 몰 내지 15 몰 또는 6 몰 내지 10 몰로 사용된다.
본 발명의 커플링 반응 온도는 -20℃ 내지 200℃이다. 예컨대 30℃ 내지 180℃, 30℃ 내지 150℃, 30℃ 내지 120℃, 30℃ 내지 100℃, 40℃ 내지 150℃, 40℃ 내지 140℃, 40℃ 내지 120℃, 40℃ 내지 100℃, 50℃ 내지 150℃, 50℃ 내지 120℃ 또는 50℃ 내지 100℃이다. 사용되는 용매 및 염기에 따라 최적의 반응 온도는 다를 수 있다.
본 발명의 커플링 반응 시간은 10분 내지 120시간이다. 예컨대 1시간 내지 72시간, 1시간 내지 48시간, 1시간 내지 24시간, 3시간 내지 72시간, 3시간 내지 48시간, 3시간 내지 24시간, 6시간 내지 72시간, 6시간 내지 48시간 또는 6시간 내지 24시간이다. 사용되는 용매 및 염기에 따라 최적의 반응 시간은 다를 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R1 및/또는 R2를 비누화 반응을 통해 수소로 전환시키는 단계를 더 포함할 수 있다. 예컨대 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R1 및 R2가 메틸기인 경우 화학식 3으로 표시되는 화합물에 LiOH, KOH 또는 NaOH 등의 염기를 가하여 메틸기를 수소로 치환한다.
비누화 반응에 사용되는 용매는 특별히 제한되지 않는다. 비누화 반응 용매로 커플링 반응의 용매와 동일한 것을 사용할 수 있다. 예컨대 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로퓨란(THF), 2-메틸테트라하이드로퓨란(ME-THF), 다이옥산, 아세토나이트릴, N,N-디메틸포름아미드(DMF), t-부탄올, 디메톡시에탄(DME), 디클로로메탄(DCM) 또는 이소프로필 알코올 등일 수 있다.
비누화 반응은 당 분야에 공지된 조건 하에 수행될 수 있다. 예컨대 10 내지 150℃에서 1 내지 72시간, 또는 10 내지 60℃에서 1 내지 48시간 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 페길화 단계를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법은 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 페길화 반응시킨 후 그에 따른 생성물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시키는 단계를 포함할 수도 있다.
페길화된 빌리루빈은 수용성이 개선된다.
폴리에틸렌글리콜은 예컨대 mPEGn-NH2(메톡시폴리에틸렌글리콜-아민, n= 5 내지 60)이다. n은 메톡시폴리에틸렌글리콜-아민의 -CH2-CH2-O- 반복 단위 개수로 5 내지 60개, 10 내지 50개, 10 내지 40개, 20 내지 40개, 10 내지 30개 또는 20 내지 30개일 수 있다.
페길화는 O-R1 및 O-R2 중 어느 하나가 페길화되는 모노페길화와 이들 모두가 페길화되는 바이페길화를 포함한다.
페길화 반응에서 폴리에틸렌글리콜은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물의 몰 수를 고려하여 적절한 양으로 첨가될 수 있다. 예컨대 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 폴리에틸렌글리콜은 0.1 몰 내지 10 몰, 0.1 몰 내지 8 몰, 0.1 몰 내지 5 몰, 0.3 몰 내지 8 몰, 0.3 몰 내지 5 몰, 0.3 몰 내지 4 몰 또는 0.3 몰 내지 3 몰 첨가될 수 있다.
페길화 반응의 시약으로 CDI(1,1-카르보닐디이미다졸, 1,1-Carbonyldiimidazole), CMPI(2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드, 2-Chloro-1-methylpyridinium iodide), BEP(2-브로모-1-에틸-피리디늄 테트라플루오로보레이트, 2-Bromo-1-ethyl-pyridinium tetrafluoroborate), EDCI(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide), HATU(1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥사이드 헥사플루오로포스페이트, 1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate, Hexafluorophosphate Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium), DCC(N,N'-디사이클로헥실카보디이미드, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide) 또는 HOBt(히드록시벤조트리아졸, Hydroxybenzotriazole) 등을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
페길화 반응의 시약은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 0.3 내지 5 몰, 0.3 내지 3 몰, 0.5 내지 5 몰, 0.5 내지 3 몰, 0.5 내지 2.5 몰 또는 0.5 내지 2 몰 첨가될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
페길화 반응의 용매는 특별히 제한되지 않는다. 페길화 반응 용매로 커플링 반응의 용매와 동 일한 것을 사용할 수 있다. 예컨대 DMSO(디메틸설폭사이드, Dimethyl Sulfoxide), DMF(디메틸포름아미드, Dimethylformamide), DMA(디메틸아세트아미드, Dimethylacetamide) 또는 피리딘일 수 있다.
페길화 반응은 염기 하에서 수행되는 것일 수 있다. 염기는 앞서 커플링 반응에서의 염기로 예시한 범위에서 선택되는 것일 수 있고, 바람직하게는 DIPEA(N,N-Diisopropylethylamine) 또는 피리딘일 수 있다.
페길화 반응은 10℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고, 예컨대 10℃ 내지 80℃, 20℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 50℃ 또는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
페길화 반응은 1 내지 24시간 동안 수행될 수 있고, 1시간 내지 18시간, 1시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
한 실시예에서, 페길화 반응은 화학식 1 또는 화학식 3으로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 폴리에틸렌글리콜 0.3 내지 5 몰, 커플링 시약(CDI, EDCI, CMPI 등)을 0.5 내지 5 몰 첨가하여 20℃ 내지 40℃에서 0.5 시간 내지 24시간 수행될 수 있다.
본 발명의 빌리루빈 합성 방법에 반응물인 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
화학식 1로 표시되는 화합물은 화학식 6으로 표시되는 화합물을 다이머화하고, 그 생성물의 X를 -C(=O)H로 치환하여 제조될 수 있다.
[화학식 6]
화학식 6의 R1은 화학식 1의 R1 과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소이다.
아릴 알킬 에스터기는 화학식 7의 RY가 아릴알킬기인 작용기이다.
[화학식 7]
화학식 7의 아릴알킬기는 화학식 1의 아릴알킬기와 동일하다.
아릴 알킬 에스터기의 탄소수는 화학식 6으로 표시되는 화합물의 다이머화 반응에 영향을 주지 않는 범위 내에서 적절히 선택될 수 있다. 예컨대 탄소수 8 내지 20, 탄소수 8 내지 18, 탄소수 8 내지 15 또는 탄소수 8 내지 12 일 수 있다.
생성물의 X를 알데히드기로 치환하는 방법은 예컨대 다음 (1) 내지 (5)와 같다.
(1) X가 아릴 알킬 에스터기인 경우에는 아릴 알킬 에스터기를 수소화 반응으로 -COOH로 환원시킨 후, -COOH를 환원 또는 제거시킨 후 -C(=O)H를 첨가하여 X를 알데히드기로 치환할 수 있다.
한 실시예에서, 수소화 반응은 Pd/C 촉매 하에서 수행될 수 있다. 예컨대 아릴 알킬 에스터기는 -C(=O)OBn(Bn=벤질)이고 -C(=O)OBn를 Pd/C 촉매하에서 수소화 반응으로 -COOH로 환원시킨 후, -COOH를 제거시켜 아릴 알킬 에스터기를 -C(=O)H로 치환한다.
(2) X가 -CH2OH 인 경우에는 X를 공지의 방법으로 산화시켜 -C(=O)H로 치환한다.
(3) X가 -COOH인 경우에는 -COOH를 환원 또는 제거한 후 -C(=O)H를 첨가하여 X를 알데히드기로 치환한다.
(4) X가 할로겐 원자인 경우에는 카보닐화 반응에 의해 할로겐 원자를 알데히드기로 치환한다. 카보닐화 반응은 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 카보닐화 반응은 일산화탄소 및 팔라듐을 이용하여 수행될 수 있다.
(5) X가 수소인 경우 알데히드 첨가 반응에 의해 수소를 알데히드기로 치환한다. 알데히드 첨가반응은 공지의 방법을 사용할 수 있다. 예컨대 알데히드 첨가반응은 BuLi 및 DMF를 이용하여 수행될 수 있다.
화학식 6으로 표시되는 화합물의 다이머화 반응은 예컨대 브롬(Br2) 조건 하에서 수행될 수 있다. 다이머화 반응의 용매는 특별히 제한되지 않는다. 예컨대 유기용매는 커플링 반응 용매를 예시한 표 1의 용매를 사용할 수 있다.
다이머화 반응은 10℃ 내지 100℃에서 수행될 수 있고, 예컨대 10℃ 내지 80℃, 20℃ 내지 60℃, 20℃ 내지 50℃ 또는 20℃ 내지 30℃에서 수행될 수 있다.
다이머화 반응은 1 내지 24시간 동안 수행될 수 있고, 1시간 내지 18시간, 1시간 내지 12시간 동안 수행될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=수소)은 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화하여 제조될 수 있다.
[화학식 8]
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
화학식 8로 표시되는 화합물의 고리화 반응은 그럽스 촉매(Grubbs catalyst) 하에서 수행될 수 있다. 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화시키면 다음의 화학식 2로 표시되는 화합물이 생성된다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=아세틸기)은 화학식 9로 표시되는 화합물과 화학식 10으로 표시되는 화합물을 반응시켜 제조될 수 있다.
[화학식 9]
(식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일함)
[화학식 10]
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=히드록시기로 치환된 에틸기)은 화학식 11로 표시되는 화합물의 아세틸기를 환원시켜 제조될 수 있다.
[화학식 11]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
아세틸기를 환원시키는 반응은 공지된 방법에 의할 수 있고, 그 조건은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 예컨대 MeOH를 용매로 하고 환원반응 시약으로 NaBH4 및 CeCl37H2O를 이용하여 아세틸기를 환원시키거나, THF를 용매로 사용하고 환원 반응 시약으로 DIBAL을 이용하여 아세틸기를 환원시킬 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=바이닐기)은 화학식 12로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 제조될 수 있다.
[화학식 12]
식 중, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
히드록시기를 탈수시키는 반응은 공지된 방법에 의할 수 있고, 그 조건은 앞서 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 예컨대 DCM(디클로로메탄)을 용매로 하고 반응 시약으로 POCl3 및 TEA를 이용하여 히드록시기를 탈수시킬 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=셀레나이드로 치환된 에틸기)은 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화하여 제조될 수 있다.
[화학식 13]
식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 화학식 2의 R4와 동일하다.
화학식 13으로 표시되는 화합물의 고리화 반응은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행될 수 있다. 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화시키면 다음의 화학식 2로 표시되는 화합물이 생성된다.
화학식 13으로 표시되는 화합물은 예컨대 다음과 같이 제조될 수 있다.
화학식 2로 표시되는 화합물(R3=설파이드로 치환된 에틸기)은 화학식 14로 표시되는 화합물을 산화시켜 제조될 수 있다.
[화학식 14]
식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 화학식 2의 R4 및 R5와 동일하다.
화학식 14로 표시되는 화합물을 산화시켜 얻어지는 화학식 2로 표시되는 화합물(R3=설파이드로 치환된 에틸기)은 다음과 같다.
화학식 14로 표시되는 화합물의 산화 반응은 mCPBA 처리 후에 NaI를 처리하여 수행될 수 있다. 화학식 14로 표시되는 화합물의 산화 반응은 커플링 반응에서의 용매, 온도, 시간 등의 범위 내에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
화학식 14로 표시되는 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 3으로 표시되는 화합물의 R3가 수소 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기인 경우 이들 치환기를 바이닐기로 전환하는 단계를 추가로 수행해야 한다.
(1) R3가 수소인 경우 바이닐기로의 전환은 브롬화 및 탄소-탄소 커플링 반응으로 수행될 수 있다. 브롬화는 공지된 방법으로 수행될 수 있으며, 예컨대 브롬화 반응 시약으로 Br2을 사용할 수 있다.
탄소-탄소 커플링 반응은 예컨대 Stille 반응, Suzuki 반응(Suzuki-Miyaura reaction), Heck 반응, 또는 Grignard 반응일 수 있다.
탄소-탄소 커플링 반응은 예컨대 다음과 같이 수행될 수 있다.
탄소-탄소 커플링의 반응 시약은 예컨대 BF3K, SnR(R은 C1-C20인 알킬), Br, Cl, MgCl 또는 MgBr일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
Stille 반응은 공지된 방법으로 수행될 수 있고, 예컨대 화학식 15로 표시되는 화합물과의 반응으로 수행되는 것일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 15]
식 중, R6 내지 R8은 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 20, 탄소수 1 내지 15, 또는 탄소수 1 내지 10의 알킬기이다.
Suzuki 반응은 공지된 방법으로 수행될 수 있고, 예컨대 화학식 16으로 표시되는 화합물과의 반응으로 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
[화학식 16]
(2) R3가 아세틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 아세틸기의 환원 및 탈수 반응으로 수행될 수 있다. 아세틸기의 환원 및 탈수 반응은 공지의 방법으로 수행될 수 있다.
(3) R3가 히드록시기로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 히드록시기의 탈수 반응으로 수행될 수 있다. 히드록시기의 탈수 반응은 공지의 방법으로 수행될 수 있다.
(4) R3가 셀레나이드로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 셀레나이드의 산화 반응으로 수행될 수 있다. 예컨대 다음과 같이 화학식 3의 화합물을 HOAc 및 H2O2 하에서 산화시켜 바이닐기로 전환시킬 수 있다.
(5) R3가 설파이드로 치환된 에틸기인 경우, 바이닐기로의 전환은 설파이드의 산화 반응으로 수행될 수 있다. 예컨대 다음과 같이 화학식 3의 화합물을 mCPBA와의 산화 반응 후 피리딘과의 탈보호화 반응으로 수행되는 것일 수 있다.
이하, 실시예를 통해 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
<실시예>
1. 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조
다음과 같이 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C, 화합물 D, 화합물 C1 및 화합물 C2를 제조하였다.
실시예 1: 화합물 C의 제조
(1-1) 화합물 A의 제조
화합물 SM1 (75.0 g, 238 mmol, 1.0 당량)와 TBME (1125 mL) 혼합물에 Br2 (53.2 g, 333 mmol, 1.4 당량)과 TBME (375 mL) 혼합물을 20℃의 질소 조건에서 적가하였다. 혼합물을 1시간 동안 20℃에서 교반 시켰고, TLC를 통해 반응이 완전히 일어났음을 확인하였다. 용매는 감압 조건에서 제거되었다. 이후, 메탄올(546 mL)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 12시간 동안 50℃에서 교반시켰고, TLC를 통해 반응물이 완전히 소비되었음을 확인하였다. 혼합물을 20℃까지 냉각시키고, 감압 조건에서 농축하였다. 혼합물을 20℃에서 메탄올(100mL)로 연마시킨 후, 여과된 생성물을 메탄올(50 mLХ2)로 세척하여 회색 고체 상태인 화합물 A (59.0 g, 95.9 mmol, 수율: 81%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (s, 2H), 7.41 - 7.25 (m, 10H), 5.26 (s, 4H), 3.97 (s, 2H), 3.58 (s, 6H), 2.77 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.52 (t, J = 6.8 Hz, 4H), 2.29 (s, 6H).
(1-2) 화합물 B의 제조
위에서 제조된 화합물 A (50.0 g, 81.3 mmol, 1.0당량)와 THF (650 mL)의 혼합물에 Pd/C (5.00 g, 10 mol%)를 질소 조건에서 첨가하였다. 진공 조건에서 혼합물의 가스를 제거하고, H2로 수 차례 채워주었다. 혼합물을 16시간 동안 20℃, H2(15psi)조건에서 교반 시켰다. 상기 혼합물에 Na2CO3 (8.62g, 81.3 mmol)와 H2O(50 mL)의 혼합물을 첨가하고 0.5시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 여과하고, 여과액에 아세트산(약 10mL)을 첨가하여 pH=7이 되도록 조절하였다. 침전물을 여과 및 건조시켜 분홍색 고체 상태인 화합물 B (34.0 g, 78.3 mmol, 수율: 96%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.09 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.56 (s, 6H), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.16 - 2.10 (m, 10H).
(1-3) 화합물 C의 제조
위에서 제조된 화합물 B (20.0 g, 46.1 mmol, 1.0당량)를 0℃에서 TFA (190 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 0℃의 질소 조건에서 1시간 동안 교반 시키고, 트리메톡시메탄 (55.2 g, 520 mmol, 11.3 당량)을 0℃에서 혼합물에 첨가하였다. 이후 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반 시켰고, LCMS로 모니터하였다. 혼합물을 1.7L의 물에 첨가하고 10분간 교반시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 물 0.3L로 세척하였다. 여과된 고체를 20℃에서 30분 동안 에탄올(0.2L) 및 수산화암모늄(0.4L)으로 연마하였다. 침전물은 황색 가루를 생성하도록 여과된 후 물(0.3L)로 세척되었다. 생성물에 메탄올(0.4L)을 첨가하여 10분 동안 환류 시켰다. 혼합물을 실온으로 식힌 후 침전물을 여과하고 차가운 메탄올(0.1L)로 세척하여, 갈색 고체 상태인 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C (12.0 g, 29.8 mmol, 수율: 65%)를 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.19 - 10.00 (m, 2H), 9.47 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.71 (s, 6H), 2.80 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.61 - 2.45 (m, 4H), 2.29 (s, 6H).
실시예 2: 화합물 D의 제조
메탄올(100mL) 및 물(100mL)과 위 실시예 1의 화합물 C (4.00 g, 9.94 mmol, 1.0 당량)의 혼합물에 수산화 리튬(LiOH.H2O) (2.75 g, 65.6 mmol, 6.6 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시킨 뒤, 물 (100mL)로 희석하였다. 이 혼합물에 1M의 염산을 적가하여 pH를 2~3으로 조절하였다. 이후 침전물을 여과한 후 건조시켜 보라색 고체 상태인 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 D (3.49 g, 9.32 mmol, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.03 (brs, 2H), 11.51 (s, 2H), 9.48 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.54 (overlapped with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 4H).
C19H22N2OS m/z [M+H]+ = 375
실시예 3: 화합물 C1의 제조
실시예 2의 화합물 D (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (3 mL) 혼합물에 DIPEA (103.56 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량), HOBt (108.28 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량)와 EDCI (153.61 mg, 0.80 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 1-propanol (80.26 mg, 1.34 mmol, 5.0 당량)을 적가하고 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 EtOAc (140 mL)를 첨가한 후, 물 (120 mL x 5)로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (120 mL)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH (1 mL)로 연마한 후 감압 하에 여과하여, 분홍색 고체의 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C1 (27 mg, 0.046 mmol, 수율: 21%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (brs, 2H), 9.47 (s, 2H), 3.91 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.54 (overlapped with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.17 (s, 6H), 2.06 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 4: 화합물 C2의 제조
실시예 2의 화합물 D (160 mg, 0.42 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (5 mL) 혼합물에 DIPEA (165.56 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량), HOBt (173.24 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량)와 EDCI (254.78 mg, 1.28 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 benzylalcohol (231.07 mg, 2.14 mmol, 5.0 당량)을 적가한 후 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 EtOAc (180 mL)를 첨가한 후, 물 (130 mL x 5)로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (130 mL)으로 씻어준 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 MeOH/MTBE (v/v=1/1, 10mL)로 연마한 후 감압 하에 여과하여, 갈색 고체의 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 C2 (110 mg, 0.198 mmol, 수율: 47%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.53 (s, 2H), 9.45 (s, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 10H), 5.03 (s, 4H), 3.87 (s, 2H), 2.53 (overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.17 - 2.14 (m, 10H).
2. 화학식 2로 표시되는 화합물의 제조
다음과 같이 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물들(실시예 5 내지 28)을 제조하였다.
2.1. 화합물 Ea-2, Ea-3, Ea-4 및 Ea의 제조
실시예 5: 화합물 Ea-2의 제조
(5-1) 화합물 Ea-1의 제조
화합물 SM2 (40.0 g, 231 mmol, 1.0 당량)의 자일렌 (241 mL) 혼합물에 화합물 SM3 (32.8 g, 231 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 질소 조건 하 150℃에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 조건하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 형태의 화합물 Ea-1 (51.0 g, 198 mmol, 수율: 85%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
(5-2) 화합물 Ea-2의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-1 (120 g, 466 mmol, 1.0 당량)의 DCM (600 mL) 혼합물에 DBU (34.8 mL, 233 mmol, 0.5 당량)의 DCM (34.8 mL) 혼합물을 0℃에서 적가하고 40분 동안 교반시켰다. KH2PO4 수용액 (480 mL)으로 반응을 종결시키고, DCM (600 mL x 2)으로 유기층을 추출하고 물 (480 mL)과 브라인 (1.2 L)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 MTBE (60 mL)에 녹이고, 0℃에서 Petroleum ether (720 mL)를 첨가하였다. 생성된 침전물을 감압 조건에서 여과하여, 갈색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2 (90 g, 372 mmol, 수율: 80%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.27 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.57 (s, 9H).
실시예 6: 화합물 Ea-3의 제조
CeCl3·7H2O (126g, 338mmol, 2.0당량)을 메탄올 (600mL)에 용해하여 5분간 교반시켰다. 상기 혼합물에 위에서 제조된 화합물 Ea-2 (53.9g, 16 9mmol, 1.0 당량)를 첨가하여 5분간 교반 시켰다. 이후, 상기 혼합물을 0℃로 냉각하고, NaBH4 (12.8 g, 338 mmol, 2.0당량)를 약 1시간 동안 천천히 첨가하였다. 해당 혼합물을 질소(N2) 조건에서 0℃, 3시간 동안 교반 시켰다. 혼합물에 1M HCl 수용액(300mL)을 첨가하여, EtOAc (500mL x 5)로 추출 후, DCM (500mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (300mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3 (23.0 g, 95.3 mmol, 수율: 56%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.72 - 4.64 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 7: 화합물 Ea-4의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3 (23.0 g, 95.3 mmol, 1.0 당량)의 DCM (700mL) 혼합물에 TEA (116 g, 1.14 mol, 12.0당량)를 첨가하고, POCl3 (58.4 g, 381 mmol, 4.0 당량)의 DCM (180 mL) 혼합물을 상기 혼합물에 0℃에서 1시간 동안 적가하였다. 혼합물은 질소(N2) 조건, 20℃에서 3시간 동안 교반 시켰고, TLC로 모니터링하였다. 상기 혼합물을 감압 조건에서 농축시켰고, 물(300 mL)로 희석시킨 후, DCM (500mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (200 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-4 (8.0 g, 24.2 mmol, 수율: 38%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.45 - 6.38 (m, 1H), 6.31 - 6.26 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
실시예 8: 화합물 Ea의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-4 (4.0 g, 17.9 mmol) 및 EtOAc (18 mL) 혼합물에 0℃에서 HCl/dioxane (4M, 18 mL)을 첨가하고, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반 시켰다. 혼합물에 NaHCO3 수용액 (80 mL)을 첨가하여 반응을 종료시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc (80 mLХ2)으로 추출하고, 이후 DCM (150 mL)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인(100mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4으로 건조시킨 후, 여과 및 농축하여 노란색 고체 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea (4.6 g, 수율: >99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.87 (brs, 1H), 6.48 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 1H), 6.24 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
2.2. 화합물 Ea-3a 및 Ea-2a의 제조
실시예 9: 화합물 Ea-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3 (1.6 g, 6.63 mmol, 1.0 당량)의 DCM (10 mL) 혼합물에 0℃에서 4 M HCl/dioxane (6.63 mL, 26.52 mmol, 4.0 당량)을 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 수용액 (100 mL)으로 혼합물의 pH를 7로 조절한 후, DCM (125 mL x 2)으로 유기층을 추출한 후 이를 브라인 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 조건 하에 여과하여 농축시켜 갈색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3a (650 mg, 4.61 mmol, 수율: 70%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85 (brs, 1H), 5.02 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.82 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 10: 화합물 Ea-2a의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-2 (200 mg, 0.83 mmol, 1.0 당량)의 DCM (16 mL) 혼합물에 TFA (0.32 mL, 4.18 mmol, 5.0 당량)을 첨가한 후 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 NaHCO3 수용액 (50 mL)을 첨가하여 pH를 7로 조절하였다. DCM (50 mL x 3)으로 추출하여 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 농축된 여과물에 DCM (3 mL)를 첨가하고 5분 동안 25℃에서 교반시킨 뒤, Hexanes (20 mL)를 천천히 적가하였다. 침전물을 감압 하에 여과하여 노란색 고체인 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2a (70 mg, 0.50 mmol, 수율: 60%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (brs, 1H), 3.97 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
2.3. 화합물 Ea-2b, Ea-3b 및 Ea-4b의 제조
실시예 11: 화합물 Ea-2b의 제조
화합물 SM2-b (1 g, 3.17 mmol, 1.0 당량)와 SM3 (450.70 mg, 3.17 mmol, 1.0 당량)의 자일렌 (15 mL) 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 감압 조건 하에 자일렌을 제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2b (30 mg, 75.10 μmol, 수율: 3%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.22 (m, 15H), 3.91 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.29 (s, 3H).
실시예 12: 화합물 Ea-3b의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-2b (500 mg, 1.31 mmol, 1.0 당량)와 CeCl3 .7H2O (976.71 mg, 2.62 mmol, 2.0 당량)의 메탄올 (5 mL) 혼합물에 NaBH4 (99.18 mg, 2.62 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응을 1M HCl 수용액 (10 mL)으로 종결시키고, 혼합물에 물 (20 mL)을 첨가한 후 EtOAc (30 mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (30 mL)으로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3b (102 mg, 0.27 mmol, 수율: 20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.21 (m, 15H), 4.66 - 4.62 (m, 1H), 3.75 (s, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H)
실시예 13: 화합물 Ea-4b의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3b (214 mg, 0.55 mmol, 1.0 당량)와 TEA (0.93 mL, 6.70 mmol, 12.0 당량)의 DCM (5 mL) 혼합물에 POCl3 (0.27 mL, 2.23 mmol, 4.0 당량)의 DCM (2 mL) 혼합물을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 물 (10 mL)를 첨가하여 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하얀색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-4b (30 mg, 82.1 μmol, 수율: 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 - 7.21 (m, 15H), 6.42 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.03 (s, 3H)
2.4. 화합물 Ea-2c, Ea-3c 및 Ea-4c의 제조
실시예 14: 화합물 Ea-2c의 제조
화합물 SM2-c (598 mg, 4.56 mmol, 1.0 당량)와 SM3 (648.27 mg, 4.56 mmol, 1.0 당량)의 자일렌 (6 mL) 혼합물을 150℃에서 30분 동안 교반시켰다. 감압 조건 하에 자일렌을 제거하고 실리카겔 크로마토그래피를 이용해 잔류물을 정제하여, 흰색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2c (484 mg, 2.45 mmol, 수율: 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.33 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). 2.03 (s, 3H)
실시예 15: 화합물 Ea-3c의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-2c (1.14 g, 5.78 mmol, 1.0 당량)와 CeCl3·7H2O (4.31 g, 11.56 mmol, 2.0 당량)의 메탄올 (10 mL) 혼합물에 0℃에서 NaBH4 (437.44 mg, 11.56 mmol, 2.0 당량)를 첨가하고, 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응을 1M HCl 수용액 (20mL)으로 종결시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시킨 후 EtOAc (150 mL x 2)로 추출하였고, 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란 오일 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3c (121 mg, 0.61 mmol, 수율: 10%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.73 - 4.66 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 16: 화합물 Ea-4c의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3c (198 mg, 0.99 mmol, 1.0 당량)와 TEA (1.66 mL, 11.93 mmol, 12.0 당량)의 DCM (5 mL) 혼합물에, POCl3 (0.37 mL, 3.98 mmol, 4.0 당량)의 DCM (3 mL) 혼합물을 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 조건에서 농축시킨 후 물 (20 mL)로 희석시킨 후 DCM (30 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-4c (94 mg, 0.51 mmol, 수율: 52%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.6, 2.0 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.6, 2.0 Hz, 1H), 4.22 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
2.5. 화합물 Ea-2d, Ea-3d 및 Ea-4d의 제조
실시예 17: 화합물 Ea-2d의 제조
화합물 SM2-d (5.0 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)와 SM3 (3.13 g, 22.0 mmol, 1.0 당량)의 자일렌 (40 mL) 혼합물을 질소 조건 하, 150℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 조건 하에 농축시키고 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2d (1.41 g, 4.81 mmol, 수율: 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H).
실시예 18: 화합물 Ea-3d의 제조
CeCl3 .7H2O (2.82 g, 7.57 mmol, 2.0 당량)의 메탄올 (20 mL) 혼합물에 위에서 제조된 화합물 Ea-2d (1.11 g, 3.78 mmol, 1.0 당량)와 NaBH4 (99.18 mg, 2.62 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응물에 1M HCl 수용액 (10 mL)을 첨가하여 반응을 종결시키고, EtOAc (50 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3d (681 mg, 2.31 mmol, 수율: 61%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.65 - 4.58 (m, 1H), 4.26 (q, J = 16.0 Hz, 2H), 3.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
C14H17NO4S m/z [M+H]+ = 295.9
실시예 19: 화합물 Ea-4d의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3d (680 mg, 2.30 mmol, 1.0 당량)의 DCM (20 mL) 혼합물에 TEA (3.85 mL, 27.63 mmol, 12.0 당량)와 POCl3 (0.86 mL, 9.21 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 질소 조건 하, 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물 (50 mL)을 첨가하여 DCM (50 mL x 4)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하얀색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-4d (276 mg, 0.99 mmol, 수율: 43%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.33 (dd, J = 18.0, 11.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 18.0, 2.0 Hz, 1H), 5.43 (dd, J = 11.2, 2.0 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
2.6. 화합물 Ea-2e, Ea-3e 및 Ea-4e의 제조
실시예 20: 화합물 Ea-2e의 제조
화합물 SM2-e (360 mg, 1.74 mmol, 1.0 당량)와 SM3 (321 mg, 2.26 mmol, 1.0 당량)의 혼합물을 150℃에서 40분 동안 교반시켰다. 반응 완료 후 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용해 잔류물을 정제하였다. 정제된 잔류물의 DCM (5 mL) 혼합물에 DBU (130 mg)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 40분간 교반시킨 후, K2HPO4 수용액 (100 mL)으로 반응을 종결시킨다. 혼합물을 DCM (100 mL x 2)으로 추출 후, 브라인으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 건조된 유기층을 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-2e (280 mg, 1.02 mmol, 수율: 60%)를 얻었다.
C15H15NO4 m/z [M+H]+ = 274
실시예 21: 화합물 Ea-3e의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-2e (100 mg, 0.380 mmol, 1.0 당량)의 THF (2 mL) 혼합물에 -78℃에서 DIBAL (660 mL, 0.680 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 NH4Cl 수용액 (50 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, DCM (100 mL x 2)으로 추출하였고, 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척한 후, 무수 Na2SO4로 건조시켜 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란 오일 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-3e (22 mg, 0.08 mmol, 수율: 21%)를 얻었다.
C15H17NO4 m/z [M+H]+ = 276
실시예 22: 화합물 Ea-4e의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea-3e (22.0 mg, 0.08 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (1.0 mL) 혼합물에 TEA (111 μL, 0.8 mmol, 10.0당량)와 POCl3 (11 μL, 0.24 mmol, 3.0 당량)를 순차적으로 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소(N2) 조건, 20℃에서 3시간 동안 교반 시켰다. 혼합물을 감압 조건에서 농축시켰고, 물 (50 mL)로 희석시킨 후, DCM (50mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인(100mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 하얀색 고체 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-4e (7.0 mg, 0.027 mmol, 수율: 34%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 - 7.31 (m, 5H), 6.41 (dd, J = 17.7, 11.5 Hz, 1H), 6.30 (dd, J = 17.8, 2.1 Hz, 1H), 5.49 - 5.43 (m, 1H), 4.21 (s, 2H), 2.10 (s, 3H).
2.7. 화합물 Eb-5 및 Eb의 제조
실시예 23: 화합물 Eb-5의 제조
(23-1) 화합물 Eb-2의 제조
화합물 Eb-1 (30.0 g, 96.1 mmol, 1.0 당량)를 EtOH (300 mL)에 녹인 혼합물에, NaBH4 (7.27 g, 192 mmol, 2.0 당량)를 0℃에서 적가하고, 질소 환경 하 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 THF (20 mL)에 녹인 tetrahydrofuran-2-one (16.6 g, 192 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 환경 하 80℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 25℃으로 식힌 후, 물 (200 mL)로 희석시킨 다음, 2 M HCl 수용액으로 pH=2로 조절하고, DCM (75 mL x 3)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체의 화합물 Eb-2 (15.0 g, 61.7 mmol, 수율: 64%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.51 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, overlap with CDCl3's signal, 3H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 2H).
(23-2) 화합물 Eb-3의 제조
위에서 제조된 화합물 Eb-2 (14.0 g, 57.6 mmol, 1.0 당량)의 pyridine (100 mL) 혼합물에 EDCI (13.2 g, 69.1 mmol, 1.2 당량)와 1-aminopropan-2-one hydrochloride (6.31 g, 57.6 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고, 이 혼합물을 질소 환경 하에 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물 (50 mL)을 첨가한 다음, 이를 DCM (60mL x 3)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 브라인 (50 mL)으로 씻은 뒤, 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 밝은 노란색 고체의 화합물 Eb-3 (6.30 g, 21.1 mmol, 수율: 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, overlap with CDCl3's signal, 3H), 6.23 (brs, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 2H).
(23-3) 화합물 Eb-4의 제조
위에서 제조된 화합물 Eb-3 (4.49 g, 15.1 mmol, 1.0 당량)의 DCM (30mL) 혼합물에 Boc2O (6.57 g, 30.1 mmol, 2.0 당량), TEA (1.52 g, 15.1 mmol, 1.0 당량)와 DMAP (1.84 g, 15.1 mmol, 1.0 당량)를 첨가하고 이 혼합물을 15℃의 질소 조건에서 15시간 동안 교반시켰다. 용매를 감압조건에서 제거한 후, 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 밝은 노란 고체의 화합물 Eb-4 (5.40 g, 13.6 mmol, 수율: 90%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.49 (m, 2H), 7.29 - 7.22 (m, overlap with CDCl3's signal, 3H), 4.51 (2H, s), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.09 - 2.01 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
(23-4) 화합물 Eb-5의 제조
위에서 제조된 화합물 Eb-4 (1.48 g, 3.72 mmol, 1.0 당량)의 THF (40 mL) 혼합물에 t-BuOK (7.43 mL, 2.0 당량, 1 M in THF)를 -5℃에서 첨가하고, 질소 조건 하 -5℃에서 20분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 차가운 물 (70 mL)을 넣은 후 DCM (50 mL x 4)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인(20 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 투명한 오일 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ea-5 (413 mg, 1.09 mmol, 수율: 29%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.29 - 7.20 (m, overlap with CDCl3's signal, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.15 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.56 (s, 9H).
실시예 24: 화합물 Eb의 제조
위에서 제조된 화합물 Eb-5 (697 mg, 1.83 mmol, 1.0 당량)의 DCM (10 mL) 혼합물에 TFA (627 mg, 5.50 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 질소 조건 하 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 NaHCO3 수용액 (20 mL)을 이용해 pH = 8로 조절한 후 DCM (20 mL x 3)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인(20 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 오렌지 색 오일 형태의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Eb (595 mg, 수율: >99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 - 7.35 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, overlap with CDCl3's signal, 3H), 6.93 (brs, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.85 (s, 3H).
2.8. 화합물 Ed-11 및 Ed의 제조
실시예 25: 화합물 Ed-11의 제조
(25-1) 화합물 Ed-2의 제조
화합물 4-methylbenzenethiol (36.9 g, 297 mmol, 0.83 당량)의 THF (300 mL)와 물 (150 mL) 혼합물에 Ed-1 (20.1 g, 358 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 천천히 첨가한 후. 25℃에서 16시간 동안 질소 조건 하에 교반시켰다. 이 혼합물에 NaHCO3 수용액 (200 mL)을 넣은 후 EtOAc (200 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인(50 mL x 2)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 노란색 오일 형태의 화합물 Ed-2 (59.4 g, 330 mmol, 수율: 92%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.74 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.75 - 2.71 (m, 2H), 2.32 (s, 3H).
(25-2) 화합물 Ed-3의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-2 (58 g, 322 mmol, 1.0 당량)와 DBU (4.90 g, 32.2 mmol, 0.1 당량)의 THF (400 mL) 혼합물에 1-nitroethane (24.0 g, 322 mmol, 1.0 당량)의 THF (50 mL) 혼합물을 0℃에서 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물 (200 mL)로 희석시킨 후 EtOAc (400 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (200 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 Ed-3 (51.7 g, 202 mmol, 수율: 63%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 4.12 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 3.03 - 2.96 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.53 (t, J = 8.0 Hz, 3H).
(25-3) 화합물 Ed-4의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-3 (51.7 g, 202 mmol, 1.0 당량)와 H2SO4 (199 mg, 2.02 mmol, 0.01 당량)의 클로로포름 (500 mL) 혼합물에 acetic anhydride (31.0 g, 304 mmol, 1.5 당량)를 0℃에서 천천히 첨가하고, 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 DCM (50 mL x 4)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 갈색 오일의 형태로 화합물 Ed-4 (65.5 g, 수율: >99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.45 - 5.40 (m, 1H), 4.75 - 4.66 (m, 1H), 2.98 - 2.78 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.49 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 3H).
(25-4) 화합물 Ed-5의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-4 (3.61 g, 18.5 mmol, 1.0 당량)와 DBU (5.63 g, 37.0 mmol, 2.0 당량)의 ACN (50 mL) 혼합물에 TosMIC (5.00 g, 16.8 mmol, 0.9 당량)의 ACN (10 mL) 혼합물을 질소 환경 하 -40℃에서 적가하고 질소 환경 하 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시킨 후 EtOAc (100 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 붉은색 오일 형태의 화합물 Ed-5 (3.47 g, 9.00 mmol, 수율: 53%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.87 - 2.81 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (s, 3H).
(25-5) 화합물 Ed-6의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-5 (10.0 g, 25.9 mmol, 1.0 당량)의 DCM (40 mL) 혼합물에 m-CPBA (5.27 g, 25.9 mmol, 85% purity, 1.0 당량)를 5℃에서 적가하고 질소 환경 하 5℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 Na2SO3 수용액 (100 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 Ed-6 (5.0 g, 12.5 mmol, 수율: 48%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 7.57 - 7.52 (m, 4H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.97 - 2.93 (m, 2H), 2.89 - 2.69 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.94 (s, 3H).
(25-6) 화합물 Ed-7의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-6 (5.0 g, 12.5 mmol, 1.0 당량)과 TFA (5 mL)의 클로로포름 (45 mL) 혼합물을 질소 환경 하 50℃에서 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물 (100 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후 DCM (100 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 x 2 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 잔류물을 얻었다. 상기 잔류물을 플래시 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 흰색 고체 형태의 화합물 Ed-7 (1.90 g, 4.68 mmol, 수율: 37%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 4H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 2.91 - 2.64 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).
(25-7) 화합물 Ed-8의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-7 (3 g, 7.47 mmol, 1.0 당량) 및 ACN (48mL) 혼합물에 NaI (2.82 g, 18.67 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하고 10분 동안 교반시켰다. (COCl)2 (0.77 ml, 9.38 mmol, 1.2 당량)를 상기 혼합물에 0℃에서 적가한 후, 동일 조건에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물에 물 (30 mL)을 첨가하여 반응을 종료시킨 후, EtOAc (50mL x 2)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 Ed-8 (2.21 g, 5.71 mmol, 수율: 76%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.00 - 2.96 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
(25-8) 화합물 Ed-9의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-8 (2.2 g, 5.71 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (62mL) 혼합물에 PhMe3NBr3 (2.36 g, 5.71 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 NaHSO3 수용액 (30mL)을 첨가하고 DCM (50mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체 형태의 화합물 Ed-9 (2.65 g, 5.23 mmol, 수율: 99%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
(25-9) 화합물 Ed-10의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-9 (2.59 g, 5.57 mmol, 1.0 당량) 및 DCM (50mL) 혼합물에 m-CPBA (1.05 g, 6.13 mmol, 1.1 당량)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물에 NaHSO3 수용액 (30mL)을 첨가하고 DCM (60mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조한 후 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물에 DCM/Hexanes을 첨가하고 침전물을 여과하여 흰색 고체의 화합물 Ed-10 (2.9 g, 수율: >99%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.24 (dd, J = 12.2, 8.0 Hz, 4H), 2.86 - 2.78 (m, 1H), 2.78 - 2.67 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
(25-10) 화합물 Ed-11의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-10 (1.0 g, 2.08 mmol, 1.0 당량) 및 TFA (1.5 mL) 혼합물을 질소 조건 하에 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. NaI (1.56 g, 10.4 mmol, 5.0 당량)를 넣고 25℃에서 10분 동안 교반시킨 뒤, 0℃에서 K2CO3 수용액을 첨가해 중화시키고 DCM (150 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 이용해 정제하여, 어두운 초록색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ed-11 (550 mg, 1.37 mmol, 수율: 66%)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 2.71 - 2.65 (m, 1H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 2.05 (s, 3H).
실시예 26: 화합물 Ed의 제조
위에서 제조된 화합물 Ed-11 (0.55 g, 1.37 mmol, 1.0 당량) 및 EtOH (50 mL) 혼합물에 NaBH4 (67 mg, 1.78 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 첨가하고 1시간 동안 25℃에서 교반시켰다. 혼합물에 NH4Cl 수용액 (30mL)을 첨가하고 DCM (60mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조한 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물에 DCM/Hexanes를 첨가하여 침전된 흰색 고체를 여과하여 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ed (305 mg, 1.23 mmol, 수율: 90%)를 얻었다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 7.92 (s, 1H), 7.25 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.01 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.86 (s, 3H).
2.9. 화합물 Ee-5 및 Ee의 제조
실시예 27: 화합물 Ee-5의 제조
(27-1) 화합물 Ee-3의 제조
화합물 Ee-1 (20.0 g, 281 mmol, 1.0 당량)의 DCM (300 mL) 혼합물에 K2CO3 (81.6 g, 591 mmol, 2.1 당량)를 0℃에서 첨가하고 15분 동안 교반시켰다. 화합물 Ee-2 (25.5 g, 281 mmol, 1.0 당량)를 0℃에서 첨가하고 25℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압조건에서 여과하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 Ee-3 (35.0 g, 279 mmol, 수율: 99%)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.28 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 16.8, 10.0 Hz, 1H), 6.15 (brs, 1H), 5.63 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.86 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 1.72 (s, 3H).
(27-2) 화합물 Ee-4의 제조
위에서 제조된 화합물 Ee-3 (36.0 g, 288 mmol, 1.0 당량)과 Boc2O (75.3 g, 345 mmol, 1.2 당량)의 ACN (300 mL) 혼합물에 DMAP (3.51 g, 28.8 mmol, 0.1 당량)의 ACN (50 mL) 혼합물을 25℃에서 첨가하고 16시간 동안 교반시켰다. 감압 조건에서 농축하여 ACN을 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 희석하였다. 이를 EtOAc (150 mL x 2)으로 추출하고 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL)으로 세척한 후 무수 Na2SO4로 건조시켰다. 이를 감압 조건에서 여과 및 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 노란색 고체의 화합물 Ee-4 (46.8 g, 207 mmol, 수율: 72%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (dd, J = 16.8, 10.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 16.8, 1.6 Hz, 1H), 5.71 (dd, J = 10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.50 (s, 9H).
(27-3) 화합물 Ee-5의 제조
위에서 제조된 화합물 Ee-4 (5.0 g, 22.2 mmol, 1.0 당량)의 톨루엔 (50 mL) 혼합물에 Grubbs 2세대 촉매 (1.32 g, 1.55 mmol, 0.07 당량)를 첨가하고 80℃에서 14시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 조건에서 농축하여 톨루엔을 제거하였다. 잔류물을 역상컬럼으로 정제하여 노란색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ee-5 (2.14 g, 10.9 mmol, 수율: 49%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.83 (s, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.53 (s, 9H).
실시예 28: 화합물 Ee의 제조
위에서 제조된 화합물 Ee-5 (0.4 g, 2.02 mmol, 1.0 당량)의 DCM (4 mL) 혼합물에 TFA (0.3 mL, 6.08 mmol, 3.0 당량)를 넣고 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. NaHCO3 수용액 (10 mL)으로 혼합물의 pH를 7로 조절하고, DCM (20 mL x 2)으로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 흰색 고체의 본원 화학식 2로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 Ee (0.12 g, 1.23 mmol, 수율: 61%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.46 (s, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.09 (s, 3H).
3. 화학식 3으로 표시되는 화합물의 제조
본원 화학식 1로 표시되는 화합물과 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링하여 다음과 같이 화학식 3으로 표시되는 화합물(실시예 29 내지 76)을 제조하였다.
3.1. 화합물 D 및 화합물 Ea의 커플링에 의한 화합물 F-3a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 8의 화합물 Ea를 다양한 반응 조건 하에서 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-3a를 제조하였다.
실시예 29: F-3a의 제조
화합물 D (1.29 g, 3.44 mmol, 1.0 당량)와 다이옥산(20mL)의 혼합물에 피페리딘 (2.35 g, 27.5 mmol, 8.0 당량)과 화합물 Ea (1.06 g, 8.61 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 14시간 동안 교반 시켰다. 용매를 감압조건에서 제거한 후, 잔류물에 CHCl3 (600 mL)를 첨가하여 0.5시간 동안 교반 시킨 후, 0.2M 염산 수용액 (150 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시키고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올(50mL)로 연마시켰다. 붉은 고체가 여과되었고, 이를 메탄올 (10 mLХ2)로 세척하여 붉은 고체의 화합물 F-3a (1.20 g, 2.05 mmol, 수율: 60%)를 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.52 (brs, 2H), 9.95 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.50 - 2.43 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.03 (s, 6H), 2.00 - 1.85 (m, 4H).
실시예 30: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피롤리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율(conversion ratio)을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 9% 였다.
실시예 31: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 용매를 감압조건에서 제거한 후, 잔류물에 CHCl3 (600 mL)를 첨가하여 0.5시간 동안 교반 시킨 후, 0.2M 염산 수용액 (150 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올(50mL)로 연마시켰다. 붉은 고체가 여과되었고, 이를 메탄올 (10 mLХ2)로 세척하여 붉은 고체의 화합물 F-3a (수율: 15%)를 얻었다.
실시예 32: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 모르폴린 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 37% 였다.
실시예 33: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 20% 였다.
실시예 34: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 11% 였다.
실시예 35: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 38% 였다.
실시예 36: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 MeOH의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 11% 였다.
실시예 37: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 MeOH의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 9% 였다.
실시예 38: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 MeOH의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 65℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 7% 였다.
실시예 39: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 MeOH의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 66℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 4% 였다.
실시예 40: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 THF의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 22% 였다.
실시예 41: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 THF의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 25℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 17% 였다.
실시예 42: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 THF의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 66℃의 질소 조건에서 8시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 51% 였다.
실시예 43: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 THF의 혼합물에 피페리딘 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 66℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 10% 였다.
실시예 44: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아제페인 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 60℃의 질소 조건에서 22시간 동안 교반 시켰다. 용매를 감압조건에서 제거한 후, 잔류물에 CHCl3 (600 mL)를 첨가하여 0.5시간 동안 교반 시킨 후, 0.2M 염산 수용액 (150 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층은 분리되어 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축되었다. 잔류물을 20℃에서 메탄올(50mL)로 연마시켰다. 붉은 고체가 여과되었고, 이를 메탄올 (10 mLХ2)로 세척하여 붉은 고체의 화합물 F-3a (수율: 25%)를 얻었다.
실시예 45: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)와 다이옥산의 혼합물에 아조케인 (8.0 당량)과 화합물 Ea (2.5 당량)를 첨가하고 100℃의 질소 조건에서 16시간 동안 교반 시켰다. 용매를 감압조건에서 제거한 후, 잔류물에 CHCl3 (600 mL)를 첨가하여 0.5시간 동안 교반 시킨 후, 0.2M 염산 수용액 (150 mLХ2)으로 세척하였다. 유기층을 분리하여 무수 Na2SO4에 건조시켰고, 감압조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 메탄올(50mL)로 연마시켰다. 붉은 고체가 여과되었고, 이를 메탄올 (10 mLХ2)로 세척하여 붉은 고체의 화합물 F-3a (수율: 26%)를 얻었다.
3.2. 화합물 D 및 화합물 Ea-3a의 커플링에 의한 화합물 F-3a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 9의 화합물 Ea-3a를 다양한 반응 조건 하에서 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-3a를 제조하였다.
실시예 46: F-3a의 제조
화합물 D (50 mg, 0.13 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (2 mL) 혼합물에 피페리딘 (90.97 mg, 1.07 mmol, 8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (56.56 mg, 0.40 mmol, 3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH (6 mL)로 연마하여, 갈색 고체의 화합물 F-3a (18.1 mg, 30.9 μmol, 수율: 23%)를 얻었다.
실시예 47: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페리딘(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 15% 였다.
실시예 48: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피롤리딘(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 12% 였다.
실시예 49: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피롤리딘(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 11% 였다.
실시예 50: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 모르폴린(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연마하여, 갈색 고체의 화합물 F-3a (수율: 13%)를 얻었다.
실시예 51: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 모르폴린(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연마하여, 갈색 고체의 화합물 F-3a (수율: 10%)를 얻었다.
실시예 52: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페라진(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연마하여, 갈색 고체의 화합물 F-3a (수율: 18%)를 얻었다.
실시예 53: F-3a의 제조
화합물 D (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페라진(8.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 넣고 질소 조건 하에 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과 후 농축시켰다. 잔류물을 MeOH로 연마하여, 갈색 고체의 화합물 F-3a (수율: 17%)를 얻었다.
3.3. 화합물 D 및 화합물 Ea-3c의 커플링에 의한 화합물 F-3a 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 15의 화합물 Ea-3c를 다양한 반응 조건 하에서 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-3a를 제조하였다.
실시예 54: F-3a의 제조
화합물 D (30 mg, 80.13 μmol, 1.0 당량)와 화합물 Ea-3c (47.89 mg, 0.24 mmol, 3.0 당량)의 다이옥산 (3 mL) 혼합물에 피페리딘 (54.58 mg, 0.64 mmol, 8.0 당량)을 넣고 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, CHCl3 (110 mL x 2)를 첨가 후, 0.3 M HCl 수용액 (20 mL)으로 세척하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 하에 여과하여 농축시킨 후, LCMS로 F-3a를 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
3.4. 화합물 D 및 화합물 Ea-2a의 커플링에 의한 화합물 D-Ea-2a제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 10의 화합물 Ea-2a를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Ea-2a를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-3a를 제조하였다.
실시예 55: 화합물 D-Ea-2a의 제조
화합물 D (64 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)와 아제페인 (0.11 mL, 1.02 mmol, 6.0 당량)의 다이옥산 (3.6 mL) 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물에 화합물 Ea-2a (60 mg, 0.43 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고 40℃에서 16시간 동안 교반시켰다. CHCl3 (100 mL)를 첨가하고 0.2 M HCl 수용액 (80 mL x 2)으로 유기층을 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 조건 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (5 mL)에 녹여 5분 동안 교반시킨 후, Hexanes (30 mL)를 적가한다. 이때 침전되는 붉은색 고체를 여과하여 화합물 D-Ea-2a (100 mg, 0.16 mmol, 수율: 94%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.94 (brs, 2H), 10.84 (s, 2H), 10.14 (s, 2H), 6.45 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 2.46 (s, 6H), 2.45 (s, 6H), 2.45 - 2.40 (m, 4H), 2.09 (s, 6H), 1.95 - 1.85 (m, 4H).
실시예 56: 화합물 D-Ea-2a로부터 화합물 F-3a 제조
(56-1) 화합물 D-Ea-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 D-Ea-2a (100 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (6 mL) 혼합물에, NaBH4 (24.2 mg, 0.64 mmol, 4.0 당량)를 첨가한 후 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. NH4Cl 수용액 (50 mL)으로 반응을 종결시킨 후, 클로로폼 (100 mL x 3)으로 추출하고 브라인 (50 mL x 5)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 조건 하에 여과 및 농축시켜 화합물 D-Ea-3a (20 mg, 0.03 mmol, 수율: 20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.87 (brs, 2H), 10.35 (brs, 2H), 9.77 (s, 2H), 5.98 (s, 2H), 4.67 - 4.65 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.43 - 2.41 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.97 - 1.94 (m, 4H), 1.31 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
(56-2) 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 D-Ea-3a (10 mg, impure) 및 DCM (1 mL) 혼합물에 TEA (27 μL, 0.19 mmol, 12.0 당량)를 첨가하고, POCl3 (6.02 μL. 0.064 mmol, 4.0 당량)의 DCM (30 μL) 혼합물을 상기 혼합물에 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 질소 조건 하 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 물 (30 mL)을 첨가하여 반응을 종결시킨 후, CHCl3 (50 mL x 2)로 추출하였다. 추출된 용액을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 DCM:MeOH (1:1)용액으로 연마 후 여과하여, 오렌지색 고체의 화합물 F-3a(빌리루빈)를 얻었다.
3.5. 화합물 D 및 화합물 Eb의 커플링에 의한 화합물 D-Eb의 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 24의 화합물 Eb를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Eb를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-3a를 제조하였다.
실시예 57: 화합물 D-Eb의 제조
화합물 D (268 mg, 0.71 mmol, 1.0 당량), 피페리딘 (10.0 당량)의 다이옥산 (15 mL) 혼합물에 화합물 Eb (501 mg, 1.80 mmol, 2.5 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 0.1 M HCl 수용액 (71.6 mL)을 첨가한 다음, 이를 EtOAc (50mL x 3)로 추출하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 20℃에서 MeOH (20 mL)로 연마하였다. 생성되는 침전물을 여과에 의해 수집하고 MeOH (10 mL x 2)로 세척하여, 황색 고체인 화합물 D-Eb (471 mg, 0.52 mmol, 수율: 73 %)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (brs, 2H), 10.36 (s, 2H), 9.82 (s, 2H), 7.50 - 7.48 (m, 4H), 7.31 - 7.23 (m, 6H), 5.97 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.09 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.01 (s, 6H), 2.00 (s, 6H), 1.96 (t, J = 8.0 Hz, 4H).
실시예 58: 화합물 D-Eb로부터 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 D-Eb (100 mg, 0.11 mmol, 1.0 당량)를 THF (8 mL)에 녹인 혼합물에 HOAc (20 mg, 0.33 mmol, 3.0 당량) 및 H2O2(51 mg, 0.45 mmol, 4.0 당량)를 첨가한 다음, 혼합물을 25℃에서 1시간동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 농축시킨 후 잔류물을 20℃에서 MeOH (10 mL)로 연화처리 하였다. 침전물을 여과하여 수집한 뒤, MeOH (5 mL x 2)로 세척하여 적색 고체인 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 F-3a(빌리루빈) (10 mg, 0.017 mmol, 수율: 15%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.74 (brs, 2H), 10.51 (s, 2H), 9.95 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 17.6, 11.6 Hz, 2H), 6.20 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 2H), 6.08 (s, 2H), 5.29 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.43 (t, J = 8.4 Hz, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.03 (s, 6H), 1.94 (t, J = 8.4 Hz, 4H).
3.6. 화합물 D 및 화합물 Ed의 커플링에 의한 화합물 D-Ed의 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 26의 화합물 Ed를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Ed를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-3a를 제조하였다.
실시예 59: 화합물 D-Ed의 제조
화합물 D (16.3 mg, 0.04 mmol, 1.0 당량)와 아제페인 (29.8 uL, 0.26 mmol, 6.0 당량)의 다이옥산 (5 mL) 혼합물을 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 혼합물에 위에서 제조된 화합물 Ed (21.6 mg, 0.09 mmol, 2 당량)를 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 0.1 M HCl 수용액 (10mL)을 첨가한 다음, 이를 CHCl3 (10mL x 3)으로 추출하였다. 혼합한 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고 감압 조건에서 여과 및 농축시켜 화합물 D-Ed를 얻었다.
C47H52N4O6S2 m/z [M+2H]+ = 834
실시예 60: 화합물 D-Ed로부터 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 D-Ed (30 mg)의 다이옥산 (8 mL) 혼합물을 O℃로 냉각한 다음 m-CPBA (9 mg, 0.04 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물에 NaHSO3 수용액을 첨가한 다음, CHCl3으로 추출하고 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 물을 제거한 뒤 감압 조건에서 여과 및 농축하였다. 잔류물을 DMF (8 mL)에 녹인 다음 pyridine (3 mL)을 첨가하고 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 0.1M HCl과 CHCl3으로 층분리한 후 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 뒤 감압조건에서 여과 및 농축하여 LCMS로 화합물 F-3a를 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+2H]+ = 586
3.7. 화합물 D 및 화합물 Ee의 커플링에 의한 화합물 D-Ee의 제조
실시예 2의 화합물 D와 실시예 28의 화합물 Ee를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 D-Ee를 제조하였다.
실시예 61: 화합물 D와 화합물 Ee를 커플링하여 화합물 D-Ee의 제조
화합물 D (100 mg, 0.26 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (9 mL) 혼합물에 아제페인 (0.18 mL, 1.60 mmol, 6.0 당량)을 첨가하고 25℃에서 10분 동안 교반시켰다. 화합물 Ee (64.8 mg, 0.67 mmol, 2.5 당량)를 상기 혼합물에 첨가하고 40℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (100 mL)를 첨가하고 0.1 M 염산 수용액 (30 mL x 2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 감압 조건에서 여과 및 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 초록색 고체의 화합물 D-Ee (32 mg, 0.057 mmol, 수율: 22%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.90 (brs, 2H), 10.40 (s, 2H), 9.77 (s, 2H), 5.99 (s, 2H), 5.73 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.14 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.95 (t, J = 6.1 Hz, 4H).
3.8. 화합물 C 및 화합물 Ea의 커플링에 의한 화합물 C-Ea의 제조
실시예 1의 화합물 C와 실시예 8의 화합물 Ea를 다양한 반응 조건하에서 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 C-Ea를 제조하였고(실시예 62 내지 67), 이로부터 F-3a를 제조(실시예 68)하였다.
실시예 62: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.09 g, 2.71 mmol, 1.0 당량)와 화합물 Ea (1.00 g, 8.12 mmol, 3.0 당량)의 다이옥산 (10 mL) 혼합물에 피페리딘 (1.84 g, 21.7 mmol, 8.0 당량)을 첨가하고 80℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 조건 하에 농축시키고, prep-HPLC를 통해 정제하였다. 남은 용매를 동결건조로 제거하여 검은색 고체의 화합물 C-Ea (10 mg, 16.3 μmol, 수율: 0.6%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.62 (s, 2H), 9.96 (s, 2H), 6.65 (dd, J = 17.2, 11.2 Hz, 2H), 6.28 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 2H), 6.15 (s, 2H), 5.37 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.49 (s, 6H), 2.51 - 2.41 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.08 (s, 6H), 1.98 - 1.94 (m, 4H).
실시예 63: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 화합물 Ea (3.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)을 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 27%였다.
실시예 64: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 화합물 Ea (3.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페라진 (8.0 당량)을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 21%였다.
실시예 65: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 화합물 Ea (3.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 모르폴린 (8.0 당량)을 첨가하고 100℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 35%였다.
실시예 66: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 화합물 Ea (3.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 모르폴린 (8.0 당량)을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 38%였다.
실시예 67: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)와 화합물 Ea (3.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 프롤린 (8.0 당량)을 첨가하고 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 반응물을 감압 조건 하에 농축시키고, prep-HPLC를 통해 정제하였다. 남은 용매를 동결건조를 통해 제거하여 검은색 고체의 화합물 C-Ea (수율: 0.9%)를 얻었다.
실시예 68: 화합물 C-Ea로부터 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 C-Ea (50 mg, 81.60 μmol, 1.0 당량)의 메탄올 (5 mL) 용액에 LiOH·H2O (20.55 mg, 0.49 mmol, 6.0 당량)의 물 (1 mL) 혼합물을 첨가하고 질소 조건 하에 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (20 mL)를 첨가하고, 0.1 M HCl 수용액 (10 mL)으로 pH를 산으로 맞춰주었다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 메탄올 (10 mL)을 첨가하고 침전된 고체를 감압 하에 여과하여 오렌지색 고체의 화합물 F-3a(빌리루빈) (10 mg, 17.10 μmol, 수율: 21%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.50 (s, 2H), 9.93 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 17.2, 11.2 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 17.6, 2.4 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.03 (s, 6H), 1.95 - 1.91 (m, 4H).
3.9. 화합물 C 및 화합물 Ea-3a의 커플링에 의한 화합물 C-Ea의 제조
실시예 1의 화합물 C와 실시예 9의 화합물 Ea-3a를 다양한 반응 조건하에서 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 C-Ea를 제조하였다(실시예 69 내지 72).
실시예 69: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.33 g, 3.31 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (20 mL) 혼합물에 피페리딘 (2.81 g, 33.1 mmol, 3.26 mL, 10.0 당량)과 화합물 Ea-3a (1.4 g, 9.92 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (350 mL)를 첨가하고 0.1 M HCl 수용액 (150 mL x2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물은 prep-HPLC를 통해 정제되었다. 동결 건조를 통해 용매를 제거하여, 검은색 고체의 화합물 C-Ea (415 mg, 0.68 mmol, 수율: 20%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.55 (s, 2H), 9.88 (s, 2H), 6.58 (dd, J = 17.2, 11.6 Hz, 2H), 6.21 (dd, J = 17.2, 2.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 5.30 (dd, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.28 (s, overlapped H2O peak 6H), 2.50 (t, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.88 (t, J = 8.4 Hz, 4H).
실시예 70: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피롤리딘 (10.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 23%였다.
실시예 71: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 피페라진 (10.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 37%였다.
실시예 72: 화합물 C-Ea의 제조
화합물 C (1.0 당량)의 다이옥산 혼합물에 모르폴린 (10.0 당량)과 화합물 Ea-3a (3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 32%였다.
3.10. 화합물 C1 및 화합물 Ea의 커플링에 의한 화합물 C1-Ea의 제조
실시예 3의 화합물 C1과 실시예 8의 화합물 Ea를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 C1-Ea를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-3a를 제조하였다.
실시예 73: 화합물 C1-Ea의 제조
화합물 C1 (80 mg, 0.17 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (1 mL) 혼합물에 피페리딘 (0.14 g, 1.7 mmol, 10.0 당량)과 화합물 Ea (62.8 mg, 0.51 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (30 mL)를 첨가하고 0.1 M HCl 수용액 (20 mL x 2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 DCM/Hexanes를 적가하여 얻어진 고체를 여과해, 붉은색 고체의 화합물 C1-Ea (40 mg, 0.059 mmol, 수율: 35%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.58 (brs, 2H), 9.89 (brs, 2H), 6.58 (dd, J = 17.2, 11.6 Hz, 2H), 6.21 (2H, d, J = 17.2 Hz), 6.06 (2H, s), 5.30 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.77 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.50 - 2.40 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (s, 6H), 1.89 - 1.77 (m, 4H), 1.45 - 1.40 (m, 4H), 0.76 (t, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예 74: 화합물 C1-Ea로부터 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 C1-Ea (50 mg, 0.074 mmol, 1.0 당량)의 메탄올 (1 mL) 혼합물에 LiOH·H2O (18.45 mg, 0.44 mmol, 6.0 당량)의 물 (1 mL) 혼합물을 첨가하고 질소 조건 하에 60℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (20 mL)를 첨가하고, 0.1 M HCl 수용액 (10 mL)으로 pH를 산으로 조절하였다. 혼합된 유기층을 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물에 DCM/Hexanes를 첨가하고 생긴 고체를 감압 하에 여과하여 오렌지색 고체의 화합물 F-3a(빌리루빈) (15 mg, 0.025 mmol, 수율: 34%)를 얻었다.
3.11. 화합물 C2 및 화합물 Ea의 커플링에 의한 화합물 C2-Ea의 제조
실시예 4의 화합물 C2와 실시예 8의 화합물 Ea를 커플링시켜 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 C2-Ea를 제조하였고, 이로부터 화합물 F-3a를 제조하였다.
실시예 75: 화합물 C2-Ea의 제조
화합물 C2 (90 mg, 0.16 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (1 mL) 혼합물에 피페리딘 (0.13 g, 1.6 mmol, 10.0 당량)과 위에서 제조된 화합물 Ea (59.1 mg, 0.48 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고 질소 조건 하에 101℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 CHCl3 (30 mL)를 첨가하고 0.1 M HCl 수용액 (20 mL x2)으로 씻어주었다. 혼합된 유기층을 브라인 (20 mL)으로 세척하고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc/Hexanes를 통해 고체화시켜, 어두운 주황색 고체의 화합물 C2-Ea (45 mg, 0.058 mmol, 수율: 36%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.59 (brs, 2H), 9.92 (brs, 2H), 7.32-7.02 (m, 10H), 6.58 (dd, J = 17.6 Hz, J = 11.6 Hz, 2H), 6.22 (dd, J = 17.2, 2.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.31 (dd, J = 12.0, 2.0 Hz, 2H), 4.92 (s, 4H), 4.00 (s, 2H), 2.50 - 2.40 (m, overlap with DMSO-d 6's signal, 4H), 2.10 (s, 6H), 2.02-1.97 (m, 10H).
실시예 76: 화합물 C2-Ea로부터 화합물 F-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 C2-Ea (60 mg, 0.078 mmol, 1.0 당량)의 THF (2 mL) 혼합물에 Pd/C (5.0 mg, 10 mol%)를 질소 조건에서 첨가하였다. 진공 조건에서 혼합물의 가스를 제거하고, H2로 수 차례 채워주었다. 혼합물을 6시간 동안 25℃, H2 (15psi)조건에서 교반 시켜 LCMS로 화합물 F-3a가 생성되는 것을 확인하였다.
C33H36N4O6 m/z [M+H]+ = 585
4. 화학식 3으로 표시되는 화합물의 페길화
화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당하는 F-3a를 다양한 반응 조건하에서 페길화시켰다.
실시예 77: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (440 mg, 0.75 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (22 mL) 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CDI (183 mg, 1.13 mmol, 1.5 당량)의 DMSO (8.8 mL) 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (487 mg, 0.30 mmol, 0.4 당량)의 DMSO (4.4 mL) 혼합물을 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 Na2CO3 수용액 (220 mL)를 첨가한 후 투명한 노란색의 용액이 될 때까지 교반시켰다. 이 용액을 클로로폼 (200 mL x 3)으로 추출한 뒤 혼합된 유기층을 무수 MgSO4로 건조시켰다. 감압 조건 하에 여과 및 농축을 시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 오랜지색 고체의 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물이 모노 페길화된 화합물 FP-3a (220 mg, 0.25 mmol, 수율: 33%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.91 (s, 1H), 10.50-10.40 (m, 2H), 9.92 (s, 2H), 7.62 - 7.60 (m 1H), 6.58 (dd, J = 14.0, 10.0 Hz, 2H), 6.21 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 6.09 (s, 2H), 5.29 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.65 - 3.41 (m, 142H), 3.24 (s, 3H), 3.13 - 3.12 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 4H), 2.16 (s, 6H), 2.04 (s, 6H), 1.96 - 1.93 (m, 4H).
실시예 78: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CDI (1.5 당량)의 DMSO 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO 혼합물을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 30%였다.
실시예 79: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO/DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (1.5 당량)의 DMSO/DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO/DMF 혼합물과 피리딘(3.0 당량)을 첨가하고 25℃에서 4.5시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 62%였다.
실시예 80: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 HATU (1.2 당량)의 DMSO 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO 혼합물과 DIPEA(3.0 당량)을 첨가하고 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 10%였다.
실시예 81: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CMPI (0.9 당량)의 DMSO 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO 혼합물과 DIPEA(3.0 당량)을 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 45%였다.
실시예 82: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO/DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (1.5 당량)의 DMSO/DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO/DMF 혼합물과 피리딘(3.0 당량)을 첨가하고 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 56%였다.
실시예 83: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 CDI (1.6 당량)의 DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMF 혼합물을 첨가하고 25℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 12%였다.
실시예 84: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 피리딘 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (0.8 당량)의 피리딘 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 피리딘 혼합물을 첨가하고 0℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 9%였다.
실시예 85: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 피리딘 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (1.1 당량)의 피리딘 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 피리딘 혼합물을 첨가하고 25℃에서 6.5시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 18%였다.
실시예 86: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 EDCI (2.0당량) 및 HOBt (2.2 당량)의 DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMF 혼합물과 DIPEA (3.0당량)을 첨가하고 25℃에서 65시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 20%였다.
실시예 87: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DCC (1.1 당량) 및 HOBt (1.1 당량)의 DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMF 혼합물을 첨가하고 25℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 26%였다.
실시예 88: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMF 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 DCC (1.0 당량) 및 HOBt (1.0 당량)의 DMF 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMF 혼합물 및 DIPEA (3.0 당량) 첨가하고 25℃ 암막에서 16시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 17%였다.
실시예 89: FP-3a의 제조(모노페길화)
화합물 F-3a (1.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 BEP (0.9 당량)의 DMSO 용액을 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (0.4 당량)의 DMSO 혼합물 및 DIPEA (3.0 당량) 첨가하고 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 43%였다.
실시예 90: 화합물 FdP-3a의 제조(바이페길화)
위에서 제조된 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 F-3a (200 mg, 0.34 mmol, 1.0 당량), HOBt (138.67 mg, 1.03 mmol, 3.0 당량), mPEG36-NH2 (1.38 g, 0.86 mmol, 2.5 당량)과 EDCI (196.73 mg, 1.03 mmol, 3.0 당량)의 DMSO (10 mL) 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 DIPEA (0.18 mL, 1.03 mmol, 3.0 당량)의 DMSO (10 mL) 혼합물을 첨가하고 질소 조건 하에 25℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물에 클로로포름 (400 mL)과 물 (300 mL)을 첨가하여 추출 및 세척하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (100 mL x 2)으로 씻어주고 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 prep-HPLC를 통해 정제하여 붉은 고체의 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물이 바이페길화된 화합물 FdP-3a (358.31 mg, 0.94 mmol, 수율: 27%)를 얻었다.
실시예 91: 화합물 FdP-3a의 제조(바이페길화)
위에서 제조된 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 F-3a (1.0 당량), HOBt (3.0 당량), mPEG36-NH2 (2.5 당량)과 EDCI (3.0 당량)의 DMSO 혼합물을 25℃에서 30분 동안 교반시켰다. 해당 혼합물에 DIPEA (3.0 당량)의 DMSO 혼합물을 첨가하고 질소 조건 하에 25℃에서 42시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 36%였다.
실시예 92: 화합물 FdP-3a의 제조(바이페길화)
위에서 제조된 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물 F-3a (1.0 당량), mPEG36-NH2 (2.5 당량)과 CDI (2.5 당량)의 DMSO 혼합물을 질소 조건 하에 25℃에서 30.5시간 동안 교반시켰다. 액체 크로마토그래피 질량 분광분석계(LCMS)로 반응 전환율을 측정하였으며, 표준화하여 계산한 반응 전환율은 34%였다.
5. 페길화된 화학식 1 화합물 및 화학식 2 화합물의 커플링
실시예 2의 화합물 D를 페길화한 후 실시예 8의 Ea를 커플링시켜 화학식 3으로 표시된 화합물의 페길화 화합물인 FP-3a를 얻었다.
실시예 93: 화합물 D의 페길화
화합물 D (500 mg, 1.34 mmol, 1.0 당량)를 DMSO (20 mL)에 녹이고 25℃에서 15분 동안 교반시켰다. CDI (325 mg, 2.00 mmol, 1.5 당량)의 DMSO (10 mL) 혼합물을 상기 혼합물에 적가하였다. 25℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, mPEG36-NH2 (2.16 g, 1.34 mmol, 1.0 당량)의 DMSO (10 mL) 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하고 25℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 클로로폼 (250 mL)과 물 (50 mL x 2)을 이용하여 유기층을 추출하였다. 혼합된 유기층을 브라인 (50 mL x 2)으로 씻어주고, 무수 Na2SO4로 건조시킨 후 감압 조건 하에 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 역상컬럼을 통해 정제하여, 밝은 노란색 고체의 본원 화학식 1로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물이 모노 페길화된, 화합물 DF (270 mg, 0.137 mmol, 수율: 10%)를 얻었다.
C92H169N3O41 m/z [M]+ = 1972
실시예 94: 화합물 DF로부터 화합물 FP-3a의 제조
위에서 제조된 화합물 Ea (51 mg, 0.41 mmol, 3.0 당량)와 화합물 DF (270 mg, 0.14 mmol, 1.0 당량)의 다이옥산 (10 mL) 혼합물에 피페리딘 (116 mg, 1.37 mmol, 10.0 당량)을 첨가하고, 질소 조건, 100℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 감압 조건 하에 농축하였다. 잔류물을 prep-HPLC를 통해 정제하여 갈색 고체의 본원 화학식 3으로 표시되는 화합물에 해당되는 화합물이 모노 페길화된, 화합물 FP-3a (16 mg, 2 steps 수율: 0.5 %)를 얻었다.
C106H183N5O41 m/z [M]+ = 2182
Claims (15)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 다이머화 하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 6]
(식 중, R1은 상기 화학식 1의 R1과 동일하고, X는 탄소수 8 내지 20의 아릴 알킬 에스터기, -CH2OH, -COOH, 할로겐 원자 또는 수소임).
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시키는 단계를 더 포함하는, 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 반응시킨 후 상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 커플링시키는, 빌리루빈의 합성 방법.
- 삭제
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 8로 표시되는 화합물을 고리화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 8]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 11로 표시되는 화합물의 아세틸기를 환원시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 11]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 12로 표시되는 화합물의 히드록시기를 탈수시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 12]
(식 중, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 13으로 표시되는 화합물을 고리화하여 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 13]
(식 중, Y는 셀레나이드이고, R4는 상기 화학식 2의 R4와 동일함).
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물과 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 커플링시켜 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 빌리루빈의 합성 방법으로서,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
(위 화학식 1, 2 및 3에서, R1 및 R2는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 6 내지 20의 아릴기, 탄소수 2 내지 20의 헤테로아릴기, 탄소수 7 내지 20의 아릴알킬기 또는 탄소수 3 내지 20의 헤테로아릴알킬기이고, R3는 수소, 바이닐기 또는 아세틸기; 또는 히드록시기, 셀레나이드 또는 설파이드로 치환된 에틸기이며, R4는 수소 또는 질소 보호기고, R5는 수소, 토실기 또는 메실기임),
하기 화학식 14로 표시되는 화합물을 산화시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법:
[화학식 14]
(식 중, Z는 설파이드이고, R4 및 R5는 상기 화학식 2의 R4 및 R5와 동일함).
- 청구항 1 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 빌리루빈을 제조하는 단계를 더 포함하는 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 1 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링시키는 단계는 피페리딘, N-메틸피페리딘, N-에틸피페리딘, 2,6-디메틸 피페리딘, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘, 3-메틸피페리딘, 3-에틸피페리딘, 1-메틸-4-(메틸아미노) 피페리딘,4-아미노 피페리딘, 피롤리딘, 2-피롤리딘 카르복사미드, 피롤리딘-3-올, 피페라진, 2,6-디메틸피페라진, 1-벤질 피페라진, 1-이소프로필 피페라진, 2-에틸 피페라진, 모르폴린, 4-메틸 모르폴린, 2,6-디메틸 모르폴린, 에틸 모르폴린, 아제페인, 2-메틸 아제페인, 4-메틸 아제페인, 2,2,7,7-테트라메틸 아제페인, 1,2,2-트리메틸 아제페인, 1,2-디메틸아제페인, 2,7-디메틸 아제페인, 메틸아제페인-4-카르복실레이트, 아조케인, 2-메틸 아조케인, 1,2-디메틸아조케인, 1,2,2-트리메틸아조케인, 메틸아조케인-2-카르복실레이트, 1-메틸아조케인 및 2-(2-메틸페닐)아조케인으로 이루어진 군에서 선택되는 염기의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 1 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링시키는 단계는 물, 알코올류, 에테르류, 케톤류, 지방족 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 할로겐화탄화수소류, 알콕시류, 나이트릴류 및 아미드류로 이루어진 군에서 선택되는 용매의 존재 하에서 수행되는, 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 1 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링시키는 단계는 -20℃ 내지 200℃에서 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 1 및 5 내지 9 중 어느 한 항에 있어서, 상기 커플링시키는 단계는 0.5 내지 120 시간 동안 수행되는 빌리루빈의 합성 방법.
- 청구항 11에 있어서, 상기 염기는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 1몰 기준으로 2 내지 20 몰로 첨가되는, 빌리루빈의 합성 방법.
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| BROWER, J. O. 등, Tetrahedron, 2001, 제57권, 페이지 7813-7827* |
| DEY, S. K. 등, Monatsh chem, 2010, 제141권, 페이지 101-109* |
| RIBO, J. M. 등, Tetrahedron, 1987, 제43권, 제22호, 페이지 5321-5328* |
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