CN117797124A - 一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提出了一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，包括喜树碱衍生物和吲哚菁绿的π‑π共轭作用，增强喜树碱衍生物的溶解性和稳定性；然后通过单宁酸刻蚀沸石咪唑框架‑8(ZIF‑8)纳米颗粒结构得到中空的沸石咪唑框架‑8(H‑ZIF‑8)纳米颗粒，将喜树碱及其衍生物和吲哚菁绿结合H‑ZIF‑8纳米颗粒制备得到pH和近红外响应的喜树碱衍生物纳米载药体系。中空的沸石咪唑框架‑8(H‑ZIF‑8)纳米颗粒同时包封喜树碱衍生物与吲哚菁绿，有效提高了喜树碱衍生物的载药率和包封率，同时该载药体系在肿瘤微环境中能够实现pH和近红外双重响应性释放药物，可应用于抗肿瘤药物的靶向治疗，具有良好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物载药体系的制备技术领域，具体涉及一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法。
背景技术
近年来，多种喜树碱衍生物应用于临床肿瘤治疗，表现出高效的抗肿瘤作用，但是喜树碱类药物受多种因素限制，如水溶性差，缺乏肿瘤靶向性等，为解决上述问题，各种物理作用和化学键合被用来提高纳米药物的载药和包封能力。物理作用有离子键作用、氢键作用和π-π堆叠作用。由于喜树碱类药物有多苯环结构，π-π堆叠作用的研究得到大量关注。
光热疗法(PTT)作为一种新的抗肿瘤策略，可以有效地对肿瘤细胞进行热消融，然而PTT作用后可能诱发肿瘤细胞产生耐热性，影响杀伤效果。因此，将PTT与化疗结合，可以有效地弥补各方法在肿瘤治疗中的不足。在各种光敏剂中，吲哚菁绿(ICG)因其具有可观的光热转化能力和较低的细胞毒性，已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为医学诊断的近红外染料。然而，游离的ICG的应用受到其在水溶液中许多限制，包括水溶液中的不稳定性和自聚集性，极大地影响了肿瘤治疗地效果。吲哚菁绿与喜树碱可以形成π-π共轭结构，极大提高了溶解性和稳定性。
金属有机框架(MOF)是一种有机-无机杂化材料，它已被应用于催化、传感、生物成像、药物输送等各个方面。其中沸石咪唑框架-8(ZIF-8)纳米颗粒无毒和生物相容性和pH敏感性，为药物输送提供了巨大的潜能。ZIF-8纳米颗粒同时装载喜树碱和吲哚菁绿的研究较少。因此，开发具有pH和近红外(NIR)响应、良好生物相容性、有效负载喜树碱衍生物的纳米载药体系极有必要。
发明内容
为了解决现有技术的问题，本发明的目的在于提供了一种基于π-π堆叠作用的pH/NIR响应的喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，本发明制备得到的pH/NIR响应的喜树碱及其衍生物纳米载药体系，具有高载药率、包封率和良好的稳定性，在肿瘤微环境中能够实现pH/NIR响应释放。
为了实现以上目的，本发明提供了以下技术方案：
本发明提供了一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)将喜树碱衍生物和吲哚菁绿用甲醇溶解，浓度比为100ug/mL:(0～300ug/mL),在25℃～35℃下，超声30min将两种溶液混合均匀。
(2)将无水醋酸锌和2-甲基咪唑分别加入到甲醇中，搅拌均匀，在20℃～25℃下，将2-甲基咪唑的甲醇溶液缓慢加入无水醋酸锌的甲醇溶液中，磁力搅拌12h，反应结束后10000r/min离心10min，得到ZIF-8纳米颗粒。
(3)将单宁酸用甲醇溶解，超声30min，将步骤(2)得到的ZIF-8纳米颗粒溶于甲醇中；将上述两种溶液混合均匀后在20℃～25℃下磁力搅拌1h～3h，反应结束后10000r/min离心10min，得到中空的沸石咪唑框架-8(H-ZIF-8)纳米颗粒。
(4)将上述步骤(1)的喜树碱衍生物和吲哚菁绿的混合溶液加入到上述步骤(3)制备的H-ZIF-8溶液中，搅拌均匀后，在20℃～25℃下磁力搅拌12h～24h，得到具有pH/NIR响应的喜树碱衍生物纳米载药体系。
上述技术方案中，步骤(1)中喜树碱衍生物为喜树碱、羟基喜树碱中的一种。
上述技术方案中，步骤(2)中无水醋酸锌的摩尔浓度为0.1mol/L～0.2mol/L。
上述技术方案中，步骤(2)中无水醋酸锌、2-甲基咪唑的摩尔比为1:4～10。
上述技术方案中，步骤(3)中ZIF-8的浓度为5mg/mL～10mg/mL。
上述技术方案中，步骤(3)中ZIF-8、单宁酸的浓度比为1：2.5～4。
上述技术方案中，步骤(4)中中空的沸石咪唑框架-8、喜树碱衍生物和吲哚菁绿的混合溶液的质量体积比为1mg:0.2～2mL。
一种采用上述制备方法制备的装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系，沸石咪唑框架-8粒径为100～300nm；空心的沸石咪唑框架-8粒径为150～250nm。
一种采用上述制备方法制备的装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系，载药率为20％～29％。本发明提供了一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系制备方法。中空的沸石咪唑框架-8(H-ZIF-8)纳米颗粒可以有效负载喜树碱衍生物和吲哚菁绿，喜树碱衍生物和吲哚菁绿以π-π共轭结构结合，增强了喜树碱衍生物的溶解性和稳定性；吲哚菁绿作为光敏剂，将近红外光有效地转化为热能，增强了肿瘤的治疗效果；该载药体系在肿瘤微环境中能够实现pH/NIR双重响应性释放药物，可应用于抗肿瘤药物的靶向治疗，具有良好的应用前景。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：喜树碱衍生物和吲哚菁绿以π-π共轭结构结合，增强了喜树碱衍生物的溶解性和稳定性，吲哚菁绿的加入提高了中空沸石咪唑框架-8(H-ZIF-8)对喜树碱衍生物的载药率，吲哚菁绿能有效地将近红外光转化为热能，增强了肿瘤治疗效果；同时H-ZIF-8纳米颗粒为喜树碱衍生物的装载提供了较大的空间，在酸性肿瘤环境下能够响应性释放。本发明制备的纳米载药体系工艺简单、稳定性和生物相容性好，可应用于肿瘤的靶向治疗。
具体实施方式
以下结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细描述：
实施例1：
一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)将5mg的喜树碱分散于50mL的甲醇中，在25℃下，超声30min，得到喜树碱的甲醇溶液。
(2)将1.8348g的无水醋酸锌溶于100mL的甲醇中，记为溶液A，将3.284g的2-甲基咪唑溶于25mL的甲醇中，记为溶液B，混合均匀后，将溶液B缓慢地加入溶液A中，在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清液，60℃真空干燥6h，得到ZIF-8纳米颗粒。
(3)将20mg的ZIF-8纳米颗粒溶于3mL的甲醇中，将27mg的单宁酸溶于1.6mL的甲醇中，超声30min，分散均匀后，将单宁酸的甲醇溶液加入到ZIF-8的甲醇溶液中，在25℃下磁力搅拌1h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清，60℃真空干燥6h，得到H-ZIF-8纳米颗粒。
(4)将25mg的中空纳米颗粒溶于步骤(1)的喜树碱的甲醇溶液中，在25℃下磁力搅拌12h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，保留上清液，离心后的沉淀冷冻干燥得到H-ZIF-8负载喜树碱纳米颗粒。
实施例2：
一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)将10mg的喜树碱分散于50mL的甲醇中，将10mg的吲哚菁绿分散于50mL的甲醇中，在25℃下，超声30min，将两种溶液混合均匀，得到喜树碱和吲哚菁绿混合溶液。
(2)将2.7522g的无水醋酸锌溶于100mL的甲醇中，记为溶液A，将9.852g的2-甲基咪唑溶于25mL的甲醇中，记为溶液B，混合均匀后，将溶液B缓慢地加入溶液A中，在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清液，60℃真空干燥6h，得到ZIF-8纳米颗粒。
(3)将20mg的ZIF-8纳米颗粒溶于3mL的甲醇中，将40mg的单宁酸溶于2mL的甲醇中，超声30min，分散均匀后，将单宁酸的甲醇溶液加入到ZIF-8的甲醇溶液中，在在25℃下磁力搅拌2h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清，60℃真空干燥6h，得到H-ZIF-8纳米颗粒。
(4)将80mg的中空纳米颗粒溶于步骤(1)的喜树碱和吲哚菁绿的混合溶液中，在25℃下磁力搅拌12h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，保留上清液，离心后的沉淀冷冻干燥得到H-ZIF-8负载喜树碱和吲哚菁绿纳米颗粒。
实施例3：
一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，包括以下步骤：
(1)将10mg的喜树碱分散于50mL的甲醇中，将20mg的吲哚菁绿分散于50mL的甲醇中，在25℃下，超声30min，将两种溶液混合均匀，得到喜树碱和吲哚菁绿混合溶液。
(2)将3.6696g的无水醋酸锌溶于100mL的甲醇中，记为溶液A，将16.42g的2-甲基咪唑溶于25mL的甲醇中，记为溶液B，混合均匀后，将溶液B缓慢地加入溶液A中，在25℃下磁力搅拌12h。反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清液，60℃真空干燥6h，得到ZIF-8纳米颗粒。
(3)将20mg的ZIF-8纳米颗粒溶于3mL的甲醇中，将53mg的单宁酸溶于2mL的甲醇中，超声30min，分散均匀后，将单宁酸的甲醇溶液加入到ZIF-8的甲醇溶液中，在在25℃下磁力搅拌3h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，弃上清，60℃真空干燥6h，得到H-ZIF-8纳米颗粒。
(4)将200mg的中空纳米颗粒溶于步骤(1)的喜树碱和吲哚菁绿的混合溶液中，在25℃下磁力搅拌12h，反应结束后，以10000r/min离心10min，用甲醇洗3次，保留上清液，离心后的沉淀冷冻干燥得到H-ZIF-8负载喜树碱和吲哚菁绿纳米颗粒。
实施例4：喜树碱载药率的测定
采用紫外分光光度计测量喜树碱的载药率，分别取浓度为5～30ug/mL的喜树碱甲醇溶液，在370nm处测量对应浓度的吸光度，以吸光度对喜树碱的浓度进行线性拟合，建立回归方程。将制备得到的纳米颗粒离心后，并用甲醇洗涤3次，保留上清液，对上清液进行吸光度测定。载药率(％)＝(纳米颗粒包封的药物质量/纳米颗粒的质量)*100％
实施案例1-3所得载药纳米颗粒的平均载药率为20％～29％。
实施例5：喜树碱衍生物的pH/NIR体外释放实验
将实施例3制备的载药纳米颗粒配成1mg/mL的PBS的缓冲溶液中(7.4、5.0)，放入恒温振荡器(37℃、100RPM)，分别在(1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、36h、48h)取出离心管，离心取2mL上清液，并加入2mL的PBS缓冲溶液，超声分散后，再放入恒温振荡器等待下一时间点。这些实验在808nm激光照射(2.1W/cm2)或者不照射808nm激光的情况下进行。取出样品经实施例4的条件，通过紫外吸收光谱测量释放介质中的喜树碱及其衍生物浓度，换算出累积释放率。
实施例3中喜树碱在pH(7.4、5.0)条件下分别释放15.56±1.5％、68.81±1.3％，当近红外光照射时，喜树碱在pH(7.4、5.0)条件下分别释放30.56±1.5％、87.5±0.9％，随着pH的减小和近红外光的照射，纳米颗粒可以快速释放喜树碱及其衍生物，表明该纳米载药系统具有pH/NIR响应释放性能。
Claims (9)
1.一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，所述的制备方法由以下步骤组成：
(1)将喜树碱衍生物和吲哚菁绿用甲醇溶解，浓度比为100ug/mL:(0～300ug/mL),在25℃～35℃下，超声30min将两种溶液混合均匀。
(2)将无水醋酸锌和2-甲基咪唑分别加入到甲醇中，搅拌均匀，在20℃～25℃下，将2-甲基咪唑的甲醇溶液缓慢加入无水醋酸锌的甲醇溶液中，磁力搅拌12h，反应结束后10000r/min离心10min，得到沸石咪唑框架-8纳米颗粒。
(3)将单宁酸用甲醇溶解，超声30min，将步骤(2)得到的沸石咪唑框架-8纳米颗粒溶于甲醇中；将上述两种溶液混合均匀后在20℃～25℃下磁力搅拌1h～3h，反应结束后10000r/min离心10min，得到中空的沸石咪唑框架-8纳米颗粒。
(4)将上述步骤(1)的喜树碱衍生物和吲哚菁绿的混合溶液加入到上述步骤(3)制备的中空的沸石咪唑框架-8溶液中，搅拌均匀后，在20℃～25℃下磁力搅拌12h～24h，得到具有pH和近红外响应的喜树碱衍生物纳米载药体系。
2.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(1)中喜树碱衍生物为喜树碱、羟基喜树碱中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(2)中无水醋酸锌的摩尔浓度为0.1mol/L～0.2mol/L。
4.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(2)中无水醋酸锌、2-甲基咪唑的摩尔比为1:4～10。
5.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(3)中ZIF-8的浓度为5mg/mL～10mg/mL。
6.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(3)中ZIF-8、单宁酸的浓度比为1：2.5～4。
7.根据权利要求1所述的一种装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系的制备方法，其特征在于，步骤(4)中中空的沸石咪唑框架-8、喜树碱衍生物和吲哚菁绿的混合溶液的质量体积比为1mg:0.2～2mL。
8.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系，其特征在于，制备的沸石咪唑框架-8粒径为100～300nm；空心的沸石咪唑框架-8粒径为150～250nm。
9.根据权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的装载喜树碱及其衍生物纳米载药体系，其特征在于，载药率为20％～29％。
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