CN117777236A - 用于诊断或治疗表达生长抑素受体的标记靶向剂 - Google Patents

用于诊断或治疗表达生长抑素受体的标记靶向剂 Download PDF

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CN117777236A CN202311682577.0A CN202311682577A CN117777236A CN 117777236 A CN117777236 A CN 117777236A CN 202311682577 A CN202311682577 A CN 202311682577A CN 117777236 A CN117777236 A CN 117777236A
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张涛
韩峰
唐立钧
韩雨霏
朱晨亿
顾盛祥
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Nanjing Medical University
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Abstract

本发明公开用于诊断或治疗表达生长抑素受体的标记靶向剂，涉及通式Ⅰ所示的化合物，或其旋光异构体、药学上可接受的盐和/或溶剂化物，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药在治疗或诊断表达SSTR癌症中的用途。

Description

用于诊断或治疗表达生长抑素受体的标记靶向剂
技术领域
本发明涉及用于癌症选择性成像或治疗的放射性标记化合物，特别是生长抑素受体靶向化合物。
背景技术
生长抑素是一种具有强大而广泛的抗分泌作用的肽，这使其成为垂体腺瘤和神经内分泌肿瘤药理学治疗的宝贵药物靶点。生长抑素受体(somatostatinreceptor)属于G蛋白偶联受体家族，在正常组织和实体瘤中都有广泛的表达模式。研究每种SSTR在几种肿瘤类型中的功能，提供了关于抑制肿瘤细胞增殖、存活和血管生成的常见但不同的信号级联的丰富信息。这为开发多受体靶向生长抑素类似物和与信号靶向药物(如雷帕霉素哺乳动物(或机制)靶点抑制剂)的联合疗法提供了基本原理。SSTR的内化能力和阿拉伯标记生长抑素类似物的开发改善了神经内分泌肿瘤的诊断和治疗。
目前，SSTR已成为多种肿瘤诊治的一个有效靶点，特别是神经内分泌肿瘤(Neuroendocrine Tumors,NET)发生发展分子机制研究及治疗的靶点之一。临床应用生长抑素类似物(Somatostatin Analog,SSA)控制NET增殖，缓解激素引起的相应症状。SSTR显像可反映靶病灶SSTR的表达和分布情况，而PET/CT(正电子发射计算机断层显像)是核医学显像的一种方式。它可以在分子或细胞水平揭示疾病早期发生和发展的情况，是NET和其它肿瘤早期显像诊断的强大手段。
直到多年前，生长抑素的类似物还是针对其激动行为构建的，预计其与放射性标记配体激活的受体的内化及其在肿瘤细胞内的保留对于有效的成像和治疗至关重要。最近，相关研究表明SSTR拮抗剂比激动剂能识别更多的结合位点，虽体外亲和性略低，但肿瘤摄取更多，且本底低，有助于NET肝微小转移灶或肠道病灶的检出。这种方法可以在将来改善生长抑素受体成像技术的诊断价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种化合物，该化合物可作为用于诊断或治疗表达SSTR的新型标记靶向剂。
本发明的另一目的在于提供一种包含上述化合物的配合物。
本发明的又一目的在于提供一种包含上述配合物的药物组合物。
本发明发现了一种新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达SSTR的癌症、特别是神经内分泌肿瘤的各种疾病状态。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
本发明提供通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中：
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基或
Y1选自取代或未经取代的C6-C10芳基、C3-C10环烷基、具有选自N和O的1～3杂原子的4～10元杂芳基、具有选自N和O的1～3杂原子的4～10元杂环基；取代基选自C1-C4烷基或脲基；
A、B中其中一个为H，另一个选自
其中A’、B’中其中一个为另一个为金属螯合剂；m为0或1；
n为0至10的整数；
Y2为O、S或NCH3；
Y3为共价键或以下基团：
Y5为C6-C10芳基；Y6为C1-C3烷基；
Y4为
k为0或1；s和t独立的为0至2的整数；
所述金属螯合剂选自如下1a、1b或1c：
其中R3、R4、R5和R6彼此独立地选自H、-CH2-COOH或-CH2-C(＝O)-NH2，或其中R3和R5形成-(CH2)p-桥，p为1至3的整数，其中p优选为2，或不相邻-(CH2)r-单元形成-(CH2)-NH-(CH2)j-NH-(CH2)-桥，j为1至3的整数，其中j优选为2；
其中r、v和q彼此独立地为0或1；同一个结构中的r相同或不同；
X为放射性核素，主要为非金属放射性核素，如18F、211At、131I、123I、124I、125I、126I、77Br、76Br、82Br、89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、Fe的放射性核素(例如52Fe和59Fe)和Pb的放射性核素(例如203Pb和212Pb、211Pb、213Pb、214Pb、209Pb、198Pb、197Pb)。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中，R1和R2均为H。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中，Y1为吲哚基或脲基芳基；在一些更具体的实例中，Y1为吲哚基。
在一些实施例中，式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中，Z为
在一些实施例中，式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药中，A、B中其中一个为H，另一个选自
其中：A’为且Y3不为共价键；B’为金属螯合剂。。
在一些实施例中，n为0、1、2、3、4或5；优选的，n为0、1、2或3。
在一些实施例中，Y2为O或S。
在一些实施例中，当n不为0时，Y3为共价键。
在一些实施例中，当n为0时，Y3为以下基团：
在一些实施例中，Y5为苯基；Y6为甲基或乙基。
在一些实施例中，Y4为
在一些实施例中，所述金属螯合剂选自如下结构：
在一些实施例中，X选自18F、123I、124I、125I、126I、131I、77Br、76Br、82Br、211At等。
本发明还提供一些具体的放射性化合物或其药学上允许的盐：
本发明还提供一种药物组合物，该药物组合物包含式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，和药学上允许的载体。
本发明还提供式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或本发明所述的药物组合物在在以下(1)或(2)中的应用：
(1)制备用于治疗、改善或预防表达SSTR的癌症和/或其转移瘤的药物；
(2)制备用于诊断表达SSTR的癌症和/或其转移瘤的试剂。
所述的表达SSTR的癌症不包括肾脏和膀胱位置的肿瘤，例如可以为神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌。
本发明的有益效果：
本发明人发现了新的化合物，它们是有用和有利的放射性药物，并且可在核医学中用作示踪剂、显像剂和用于治疗表达SSTR的癌症的各种疾病状态。
附图说明
图1为ZT-1的Mirco-PET显像；
图2为记录肿瘤大小随时间的变化；
图3为ZT-1治疗前(左)和治疗后(右)Mirco-PET显像。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
若无特别说明，本发明所用材料均为市售商品，所用方法均为本领域常规方法；所有可商购获得的化学品均为分析级，无需进一步纯化即可使用。体外实验进行三次，每次进行实验至少获得三组独立数据。
若无特别说明，化合物的前期合成如下：
实施例1母体奥曲肽的合成
奥曲肽在2-氯三苯甲基树脂(2CT-树脂)上通过固相合成来制备，制备过程参见如下流程：
将Fmoc-D-Tyr-OH(1.5eq.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(8mL/gRink-amideresin)中，并加入1-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAt)(1.5eq.)、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸TBTU(1.5eq.)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(4.0eq.)，预活化10分钟，并在室温下震荡2h，形成树脂结合肽。随后将树脂肽在20％哌啶的DMF(v/v,8mL/g树脂)溶液中浸泡3分钟，随后浸泡15分钟脱去Fmoc保护基。
脱Fmoc基团后继续按照上述方法偶联依次连接氨基酸：Fmoc-L-Cys(Acm)-OH,Fmoc-L-Thr(tBu)-OH,Fmoc-L-Lys(Boc)-OH,Fmoc-D-Thr-OH,Fmoc-D-Trp-OH,Fmoc-D-Cys(Acm)-OH,Fmoc-Phe-OH。如果氨基酸如(Cys)对外消旋敏感,预活化严格限制在两分钟，并使用2,4,6-三甲基吡啶作为溶剂。保留Fmoc-Phe-OH的Fmoc。
将上述合成的的树脂肽浸泡在三氟乙酸铊(TI(TFA)3)(4.0eq.)的DMF中处理45min。并通过RP-HPLC和ESI-MS(测试裂解：TFA/H2O/TIPS 90/2.5/7.5)验证环化的完整性，验证二硫桥的形成。
实施例2A位取代的奥曲肽配体的合成
A位取代奥曲肽配体的合成制备过程参见如下流程图：
2.1中间体3的合成
原料9a溶于超干的DMSO中，加入购置的中间体9b，在TSTU，DIPEA的作用下发生缩合反应，经半制备型高效液相纯化得中间体9。HPLC-保留时间：11.26分钟；ESI-MS(m/z):318.36[M+H]+。
2.2中间体6的合成
将原料9a溶于超干的DMSO，滴加DIPEA，半小时后，加入购置的中间体6b，反应半小时后，监测反应至终点，滴加三氟乙酸，经半制备型高效液相纯化得中间体6。HPLC-保留时间：11.74分钟；ESI-MS(m/z):384.22[[M+H]+。
2.3中间体7的合成
用DMF(6x5 ml/g resin)洗涤脱除母体赖氨酸Fmoc保护基，得到化合物5，将化合物6溶于超干的DMSO中，滴加DIPEA，完毕后，用移液枪吹打反应液三次。半小时后，将溶于超干DMSO的中间体5滴加入反应体系，反应半小时后，监测反应至终点，经半制备型高效液相纯化得中间体7。可用于ZT-5、ZT-6、ZT-7的合成。
2.4中间体10的合成
将中间体8溶于超干的DMSO中，滴加DIPEA，完毕后，用移液枪吹打反应液三次。半小时后，将溶于超干DMSO的中间体5滴加入反应体系，反应半小时后，监测反应至终点，经半制备型高效液相纯化。再与中间体9，室温反应5-10min，得到产物中间体10。可用于ZT-1、ZT-3、ZT-4的合成。
实施例3、赖氨酸取代的奥曲肽配体的合成
中间体5与购置的中间体11溶于超干DMSO，加入TSTU，DIPEA后反应0.5小时，得到中间体12，再加入DOTA试剂，继续反应2小时，监测反应至终点，得到中间体13，向反应物的乙醇溶液中添加甲酸铵，再加入12％Pd-C，将该混悬液室温过夜充分搅拌。混合物经硅藻土过滤，将滤液浓缩干燥，滴加溶于超干DMSO的中间体8，加入DIPEA反应半小时，监测反应至终点。再与中间体9，室温反应5-10min，经半制备型高效液相纯化得中间体14。可用于ZT-8、ZT-9、ZT-10的合成。
母体脱树脂和保护基：在室温下加入巯基乙醇(EDT)、三氟乙酸(TFA)、三异丙基硅烷(TIS)，搅拌反应约3h，过滤，取滤液，加入冰乙醚，-20℃下静置30min，待沉淀析出后，4800rpm条件下离心5min，取沉淀，再加入乙醚，相同条件下离心，重复3次。
实施例4B位取代的奥曲肽配体的合成
用HCl(6x5 ml/g resin)洗涤脱除母体赖氨酸Boc保护基，并用NaHCO3调PH为弱碱性，得到化合物15。将中间体8溶于超干的DMSO中，滴加DIPEA，完毕后，用移液枪吹打反应液三次。半小时后，将溶于超干DMSO的中间体15滴加入反应体系，反应半小时后，监测反应至终点，经半制备型高效液相纯化。再与中间体9，室温反应5-10min，得到产物中间体16。可用于ZT-2的合成。
实施例5、用于18F成像和治疗的探针合成
ZT-1的说明
将二甲基甲酰胺分别加入中间体7、吡啶和三氟甲磺酸铜(II)中溶解后，将吡啶、铜和中间体7混合在一起，并将该前体溶液注入Na18F的水溶液，在110℃下搅拌10min。HPLC-保留时间：12.24分钟；ESI-MS(m/z):1577.34[M+H]+。
ZT-2的说明
将二甲基甲酰胺分别加入中间体16、吡啶和三氟甲磺酸铜(II)中溶解后，将吡啶、铜和中间体16混合在一起，并将该前体溶液注入Na18F的水溶液，在110℃下搅拌10min。HPLC-保留时间：13.64分钟；ESI-MS(m/z):1577.63[M+H]+。
ZT-5的说明
将二甲基甲酰胺分别加入中间体10、吡啶和三氟甲磺酸铜(II)中。溶解后，将吡啶、铜和中间体10混合在一起，并将该前体溶液注入Na18F的水溶液，在110℃下搅拌10min。HPLC-保留时间：12.33分钟；ESI-MS(m/z):1296.61[M+H]+。
ZT-8的说明
将二甲基甲酰胺分别加入中间体14、吡啶和三氟甲磺酸铜(II)中。溶解后，将吡啶、铜和中间体14混合在一起，并将该前体溶液注入Na18F的水溶液，在110℃下搅拌10min。HPLC-保留时间：12.28分钟；ESI-MS(m/z):2006.71[M+H]+。
实施例6、用于131I成像和治疗的探针合成
ZT-3的说明
在反应瓶中加入含有三乙胺的中间体7的乙腈溶液，然后将含有Cu2O和1,10-菲罗啉的乙腈溶液加入到反应瓶中，随后加入Na131I的水溶液，在25℃下反应1小时。HPLC-保留时间：12.53分钟；ESI-MS(m/z):1577.44[M+H]+。
ZT-6的说明
在反应瓶中加入含有三乙胺的中间体10的乙腈溶液，然后将含有Cu2O和1,10-菲罗啉的乙腈溶液加入到反应瓶中，随后加入Na131I的水溶液，在25℃下反应1小时。HPLC-保留时间：12.71分钟；ESI-MS(m/z):1411.96[M+H]+。
ZT-9的说明
在反应瓶中加入含有三乙胺的中间体14的乙腈溶液，然后将含有Cu2O和1,10-菲罗啉的乙腈溶液加入到反应瓶中，随后加入Na131I的水溶液，在25℃下反应1小时。HPLC-保留时间：12.76分钟；ESI-MS(m/z):2119.46[M+H]+。
实施例7、用于211At成像和治疗的探针合成
ZT-4的说明
在反应瓶中加入中间体7的7％碳酸氢钠溶液，与211At水溶液混合。向混合物中加入0.1mol/L KI溶液，并使混合物在室温下静置30分钟。HPLC-保留时间：12.59分钟；ESI-MS(m/z):1657.86[M+H]+。
ZT-7的说明
在反应瓶中加入中间体10的7％碳酸氢钠溶液，与211At水溶液混合。向混合物中加入0.1mol/L KI溶液，并使混合物在室温下静置30分钟。HPLC-保留时间：12.41分钟；ESI-MS(m/z):1491.87[M+H]+。
ZT-10的说明
在反应瓶中加入中间体14的7％碳酸氢钠溶液，与211At水溶液混合。向混合物中加入0.1mol/L KI溶液，并使混合物在室温下静置30分钟。HPLC-保留时间：12.11分钟；ESI-MS(m/z):2199.89[M+H]+。
实施例8、Micro-PET显像
8.1荷瘤裸鼠模型构建
本实验使用C57BL/6雌性无胸腺裸鼠，4-6周大，右腿皮下注射高sstr-2胰腺肿瘤细胞系AR42J(4×106-4×107)(购自上海弘顺生物科技有限公司)，新鲜悬浮在100mL无菌磷酸盐缓冲盐水中。肿瘤生长14-18天(肿瘤重量为250-350mg)。
8.2体内生物分布研究
取荷瘤裸鼠置于麻醉箱中，以体积分数3％的异氟烷－氧气混合气体预麻醉5-10min。将小鼠置于扫描床上，用医用胶布固定四肢，并使用异氟烷－氧气混合气体维持麻醉。调整位置使其位于micro-PET扫描仪视野中心。采用1mL胰岛素注射器吸取生理盐水稀释过的ZT-1目标探针(100μCi)，测定放射性活度，记录测定时间。尾静脉注入荷瘤鼠体内后，记录注射时间，而后测定胰岛素注射器中残留放射性活度，记录测定时间。注射探针后进行静态扫描，采集模式为三维模式。采用三维有序子集期望最大化(3D OSEM)算法进行图像重建。
结果如图1所示，探针在肿瘤部位有较高摄取。
实施例9、体内治疗效果评估
在治疗实验中，24只具有皮下(右肩)NCI-H69(人小细胞肺癌细胞)异种移植物的C57BL/6雌性小鼠分成3组，在肿瘤生长4周后，分别静脉注射0.5μg/30MBq的ZT-4、0.5μg/30MBq 177Lu-DOTA-Octreotide(购自江苏华益科技有限公司)和200μL的生理盐水(伪注射)(每组n＝8)。每周监测动物的肿瘤大小、重量和身体健康状况3次，图2为记录肿瘤大小随时间的变化，可以看到，相较于177Lu-DOTA-Octreotide，我们的探针具有更好的治疗效果。同时对注射探针治疗前后的小鼠进行Micro-PET/CT显像研究，如图3，为治疗前和治疗两周后的显像图，治疗前，右肩皮下显像结果提示有明显肿瘤病灶，治疗后，肿瘤几乎不可见。当肿瘤大小达到2000mm3或动物体重减少10％或更多时，对小鼠实施安乐死。
其他探针也有类似效果。

Claims (10)

1.通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，
其中：
R1、R2分别独立地选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基或
Y1选自取代或未经取代的C6-C10芳基、C3-C10环烷基、具有选自N和O的1～3杂原子的4～10元杂芳基、具有选自N和O的1～3杂原子的4～10元杂环基；取代基选自C1-C4烷基或脲基；
Z为
A、B中其中一个为H，另一个选自
其中A’、B’中其中一个为另一个为金属螯合剂；
m为0或1；
n为0至10的整数；
Y2为O、S或NCH3；
Y3为共价键或以下基团：
Y5为C6-C10芳基；Y6为C1-C3烷基；
Y4为
k为0或1；s和t独立的为0至2的整数；
所述金属螯合剂选自如下1a、1b或1c：
其中R3、R4、R5和R6彼此独立地选自H、-CH2-COOH或-CH2-C(＝O)-NH2，或其中R3和R5形成-(CH2)p-桥，p为1至3的整数，其中p优选为2，或不相邻-(CH2)r-单元形成-(CH2)-NH-(CH2)j-NH-(CH2)-桥，j为1至3的整数，其中j优选为2；
其中r、v和q彼此独立地为0或1；同一个结构中的r相同或不同；
X为放射性核素，优选为非金属放射性核素，更优选为18F、2111At、131I、123I、124I、125I、126I、77Br、76Br、82Br、89Zr、44Sc、111In、99mTc、90Y、66Ga、67Ga、68Ga、177Lu、60Cu、6lCu、62Cu、64Cu、66Cu、67Cu、149Tb、152Tb、1153Sm、155Tb、161Tb、153Gd、155Gd、157Gd、213Bi、225Ac、230U、223Ra、165Er、191Pt、199Pt、52Fe、59Fe、203Pb、212Pb、211Pb、213Pb、214Pb、209Pb、198Pb或197Pb。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，R1和R2均为H；优选的，Z为
3.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，Y1为吲哚基或脲基芳基；优选的，Y1为吲哚基。
4.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，A、B中其中一个为H，另一个选自其中：A’为/>且Y3不为共价键；B’为金属螯合剂；优选的，n为0、1、2、3、4或5；更优选的，n为0、1、2或3；优选的，Y2为O或S；。
5.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，当n不为0时，Y3为共价键；当n为0时，Y3为以下基团：
优选的，Y5为苯基；优选的，Y6为甲基或乙基；优选的，Y4为优选的，X选自18F、123I、124I、125I、126I、131I、77Br、76Br、82Br或211At。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，其特征在于，所述金属螯合剂选自如下结构：
7.如下所示的放射性化合物或其药学上允许的盐：
8.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1～7任一项所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药，和药学上允许的载体。
9.权利要求1～7任一项所示的化合物及其立体异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物或其前药或权利要求8所示的药物组合物在以下(1)或(2)中的应用：
(1)制备用于治疗、改善或预防表达SSTR的癌症和/或其转移瘤的药物；
(2)制备用于诊断表达SSTR的癌症和/或其转移瘤的试剂。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的表达SSTR的癌症为神经内分泌肿瘤或小细胞肺癌。
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