CN117777098A - 一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氨基吲唑类双靶点抑制剂及其制备方法和应用，具体涉及医药技术领域。4‑氨基吲唑类双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物是4‑氨基吲唑类DNA甲基转移酶1及G9a双靶点抑制剂。本发明的化合物经酶抑制试验，发现本发明的大多数化合物对DNMTl表现出优秀的抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
在肿瘤的发生和发展中存在异常的表观遗传修饰，应用药物调节异常的表观遗传学改变，已经成为肿瘤治疗的重要手段。表观遗传学调控是在不改变DNA核酸序列的情况下调节基因表达的方式，其分子基础主要涉及到：DNA的甲基化修饰、组蛋白修饰、染色质重塑和RNA干扰。DNA甲基化和组蛋白修饰共同作用，在调节染色质结构、控制基因表达和许多其他染色质依赖性的过程中起着重要作用。DNA甲基化是高级真核生物基因组中的主要表观遗传修饰。DNA甲基化是由DNA甲基转移酶(DNAmethyltransferase,DNMTs)催化完成，将S-腺苷-L-甲硫氨酸(SAM)的甲基添加到胞嘧啶环的C-5位置上，主要发生在CpG二核苷酸内。15DNA甲基化异常是癌症的重要生物标志物和表观遗传驱动力，与肿瘤的发生和发展密切相关。尽管DNA甲基化异常的原因有多种多样，但主要与DNMTs相关，DNMTs是导致整个甲基化水平失调的主要因素。因此，针对DNMTs这一表观遗传靶点开展的小分子药物研发，已经成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一。
DNA甲基化是一种非常重要的表观遗传修饰，它广泛参与转录抑制、转座子沉默、细胞发育与分化调节、基因组印记、X染色体失活、重编程等过程。DNA甲基化的化学本质为酶催化的分子共价修饰，即主要通过DNMTs的催化，将SAM上的甲基链接到DNACpG二核苷酸胞嘧啶环的5-位碳原子上，产生5-甲基胞嘧啶，形成甲基化DNA。人类基因组高于70％的CpG位点的胞嘧啶处于甲基化状态，在细胞中有一定的稳定性。合理的DNA甲基化分布是维持正常细胞生长及代谢和组织分化与平衡所必需的，破坏正常DNA甲基化分布是癌症的标志之一。恶性肿瘤通常呈现一种全基因组低甲基化伴特定CpG岛高甲基化模式，导致基因组的不稳定及基因表达异常。同样，DNA甲基化异常是急性髓系白血病AML发生和发展过程中的关键事件，可视为AML的生物学标志之一，对甲基化基因的鉴定可以作为AML患者治疗及预后评估的依据。
哺乳动物的DNMTs包括DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B、DNMT3L和DNMT3C六个家族成员，他们在结构和功能上各不相同。DNMT1是哺乳动物细胞中最丰富的DNA甲基转移酶，主要是甲基化半甲基化的CpG二核苷酸，作为维持性甲基化转移酶。DNMT3A和DNMT3B则参与DNA的从头甲基化，即将非甲基化的CpG转化为甲基化的CpG，它们在配子形成和胚胎早期发育甲基化模式的建立中发挥重要作用。DNMT2不能催化甲基化(或具有非常小的DNA甲基转移酶活性)，但具有RNA甲基转移酶活性，并且可以甲基化tRNAAsp中的特定胞嘧啶(tRNA天冬氨酸甲基转移酶1，TRDMT1)。DNMT3L在结构上与DNMT3A和DNMT3B密切相关，但并不具有DNA甲基转移酶具有的催化活性。DNMT3L与DNMT3A和DNMT3B可以相互作用，能够增加DNMT3A的催化活性。DNMT3C是由Barau等在2016年新发现，DNMT3C是一种从头开始的DNA甲基转移酶，涉及雄性生殖细胞系的反转录转座子启动子的甲基化DNMTs抑制剂可以抑制DNA甲基化从而降低抑癌基因启动子CpG岛甲基化水平，重新激活沉默的抑癌基因，有效抑制肿瘤生长。
DNMTs抑制剂根据其化学结构通常分为两类：核苷类抑制剂和非核苷类抑制剂。核苷类DNMTs抑制剂作用机制是经过代谢形成三磷酸脱氧核苷，在DNA复制过程中取代胞嘧啶，共价结合DNMTs从而破坏之。这类抑制剂中阿扎胞苷(Azacitidine)和地西他宾(Decitabine)已经被批准应用于急性髓性白血病、骨髓增生异常综合征等疾病治疗。但其均为泛DNMTs抑制剂，细胞毒性大及稳定性差等缺点限制了他们的应用。针对这些问题，多种二代核苷类抑制剂正在临床上开展研究。SGI-110是地西他滨的衍生物，在药代动力学和代谢稳定性方面具有更好的性能，在体内表现了更好的稳定性，同时毒性更低，目前处于临床III期研究，用于治疗MDS、AML、卵巢癌和肝癌。44DNMTs抑制剂5-氟脱氧胞苷(FdCyd)与四氢尿苷(THU)联用，目前处于临床II期，用于治疗实体瘤。Zebularine也属于核苷类DNMTs抑制剂，化学性质稳定，细胞毒性低，但需要高浓度的Zebularine才能使细胞中的去甲基水平达到一定水平，阻碍了其临床发展。
近年来大量的研究工作集中在开发非核苷类DNMTs抑制剂。此类药物直接阻断DNMTs的活性位点，可逆结合于DNMTs不形成共价键，不仅抑制了DNA的甲基化，也避免了与DNMTs形成共价键带来的毒副作用。与核苷酸类DNMT抑制剂相比，目前已报道的非核苷类DNMTs抑制剂虽然毒副作较小，稳定性亦有所提高，但普遍选择性不佳、抑制活性不强。故临床上亟需新型、低毒、抑制活性优秀的非核苷类可逆DNMT选择性抑制剂应用于抗肿瘤治疗，使更多患者临床获益泛DNMTs抑制剂在带来疗效的同时，其毒副作用也不可忽视。核苷类DNMTs抑制剂，具有较强的抑制DNA甲基化作用，但同时也具有一定的细胞毒性。由于这些药物对DNMT各亚型没有选择性，会存在使基因组产生过低甲基化的风险，并导致多种潜在后果，如癌基因异常激活，染色体不稳定和印迹丢失等。例如，阿扎胞苷和地西他滨在较高浓度下造成DNA损伤或干扰DNA合成，表现出严重的细胞毒性副作用，不良反应包括胃肠道症状(恶心，呕吐，腹泻，便秘和厌食)和血液系统症状(中性粒细胞减少，血小板减少症)。因此，越来越多的研究集中于开发非核苷类可逆DNMTs选择性抑制剂，以达到低毒、高效的治疗效果。
随着近年来DNMT1与DNMT3A的晶体结构被成功解析，通过基于对接或基于药效团的虚拟筛选已经发现了多个非核苷类DNMT1选择性抑制剂。代表性的有RG108、DC-5、CM-272和GSK3685032等。RG108是基于人DNMT1催化域模型筛选出的用于阻断DNMT活性位点的非核苷类选择性DNMT1抑制剂。虽然RG108对DNMT1的抑制活性相对较高、稳定性好、毒副作用小，但其抗肿瘤细胞增殖作用较弱。DC-05是通过虚拟筛选发现的新型非核苷DNMT1选择性抑制剂，能显著抑制多种肿瘤细胞的体外增殖。另外，Obdulia Rabal等人设计合成了DNMT1和赖氨酸甲基转移酶G9A的双靶点抑制剂CM-272，对DNMT1和G9A的IC50分别为382nM和8nM，结构新颖，且在AML、ALL和DLBCL小鼠模型上表现出显著的抗肿瘤效果。值得注意的是，这些非核苷类小分子抑制剂对DNMT1的抑制活性相对较低。2021年，美国葛兰素史克制药公司公开了一种对AML具有明显治疗优势的可逆性DNMT1抑制剂GSK3685032。GSK3685032是一种高效且同类首创的、有效的、非核苷的、可逆的、选择性的DNMT1抑制剂。GSK3685032可实现更大量的靶标参与和DNA去甲基化，进而表现出更强大的抗肿瘤活性，可实现肿瘤完全消退，并在多种AML模型中提高了总体存活率。这一研究结果表明DNMT1选择性抑制剂可以为AML患者提供了更多的临床机会，同时还具有扩展到其他肿瘤类型的潜力，包括实体瘤。这一结果极大的鼓舞了新型非核苷类可逆DNMT1选择性抑制剂应用于抗肿瘤的研究，以满足临床需求。
发明内容
为此，本发明提供一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂及其制备方法和应用，以解决上述的问题。
为了实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
根据本发明第一方面提供的一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂及其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，所述抑制剂如式Ⅰ所示：
其中，R1是含有1～5个碳的取代基，R2是5～7元碳环或杂环。
进一步的，所述R1是Cl～C5的烷基、酰基或脲基；作为示例，优选叔丁基或叔丁酰基。
进一步的，所述所述R2的杂环上杂原子的个数为1个或2个。
进一步的，所述R2的碳环或杂环上有卤素或氨基取代基。
进一步的，所述R2的碳环或杂环上有未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或氰基。
作为优选，取代基的个数为1个或2个。
R2是取代或未取代的：
进一步的，所述化合物为如下任一结构：
根据本发明第二方面提供的一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂的制备方法，包括利用4-硝基-6-溴-1H-吲唑与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到中间体1；中间体1、N-甲基哌嗪、碳酸铯加入催化剂醋酸钯和配体Xantphos，置换N2，并注射入无水1，4-二氧六环溶剂，反应纯化得到中间体2；中间体2、2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯、K2CO3与催化剂dppfPdCl2，置换N2，加入溶剂1，4-二氧六环/H2O，反应得到中间体3；中间体2与还原铁粉、氯化铵、甲醇/水反应得到中间体4；中间体3同样方法与还原铁粉、氯化铵、甲醇/水反应得到中间体5；中间体4与4-甲酰基-N-Boc-哌啶、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠制备得到中间体6；中间体5同样方法与4-甲酰基-N-Boc-哌啶、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠制备得到中间体7；中间体6与三氟乙酸反应得到中间体8；中间体7同样方法与三氟乙酸反应得到中间体9；中间体8与新戊酰氯反应得到目标化合物ty1；中间体8与环丙甲酰氯反应得到目标化合物ty2；中间体8与乙基异氰酸酯反应得到目标化合物ty3；中间体9与Boc酸酐反应得到目标化合物ty4；中间体9与环戊基异氰酸酯反应得到目标化合物ty5；中间体9与乙酰氯反应得到目标化合物ty6；中间体9与丙酰氯反应得到目标化合物ty7；中间体9与异丙基异氰酸酯反应得到目标化合物ty8；中间体9与新戊酰氯反应得到目标化合物ty9；中间体9与叔丁基异氰酸酯反应得到目标化合物ty10。
进一步的，反应流程如下：
其中，a:N-(3-氯丙基)吗啉,碳酸钾,氢氧化钾,N,N-二甲基甲酰胺,50℃,5h；b:2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯,Pd(dppf)Cl2,碳酸钾,1，4-二氧六环:水＝7:4,N2,100℃,5-7h,或者N-甲基哌嗪,碳酸铯,醋酸钯,Xantphos,1，4-二氧六环,N2,90℃,10h；c:还原铁粉,氯化铵，甲醇/水,80℃,2h；d:1-BOC-4-哌啶甲醛,三乙酰氧基硼氢化钠,冰醋酸,甲醇,rt,2-4h；e:三氟乙酸,二氯甲烷,rt,1h；f:三乙胺,不同酰氯或者异氰酸酯,二氯甲烷,rt,1h。
根据本发明第三方面提供的一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂在制备治疗癌症药物中的应用。
进一步的，所述癌症包括：白血病、淋巴癌、宫颈癌、结肠癌、原发性骨髓瘤。
进一步的，本发明的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂的靶点为DNA甲基转移酶1及G9a。
本发明具有如下优点：
本发明的化合物经酶抑制试验，发现本发明的大多数化合物对DNMTl表现出优秀的抑制活性和抗肿瘤细胞增殖活性。
本发明经体外抗肿瘤活性测试，发现本发明的化合物具有广谱抗肿瘤活性。
本发明为深入研究和开发新结构类型抗肿瘤药物开辟了新的途径，提供了新的策略。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其它的实施附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
图1为本发明实验例2提供的一种化合物ty-1对MV4-11的细胞周期作用图，其中，A-；ty-1剂量依赖性地诱导MV4-11细胞的G0/G1期停滞；B-处于细胞周期不同阶段的MV4-11细胞的百分比。
具体实施方式
以下由特定的具体实施例说明本发明的实施方式，熟悉此技术的人士可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点及功效，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例
本实施例提供一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂的制备流程图：
a试剂和条件:(a)4-(3-chloropropyl)morpholine,K2CO3,KOH,DMF,50℃,5h；(b)2-fluoropyridin-4-yl boronic acid pinacol ester,Pd(dppf)Cl2,K2CO3,1,4-dioxane:H2O＝7:4,N2,100℃,5-7h,or 1-methylpiperazine,Cs2CO3,Pd(OAc)2,Xantphos,1,4-dioxane,N2,90℃,10h；(c)Fe,NH4Cl,MeOH/H2O,80℃,2h；(d)N-Boc-piperidine-4-aldehyde,Sodium triacetoxyborohydride,AcOH,MeOH,rt,2-4h；(e)TFA,DCM,rt,1h；(f)TEA,different acid chlorides and isocyanates,DCM,rt,1h.
①4-(3-(6-bromo-4-nitro-1H-indazol-1-yl)propyl)morpholine(中间体1)
商业可得的4-硝基-6-溴-1H-吲唑(6.78g，28mmol，1eq.)加入到50mL的DMF中，再加入K2CO3(7.74g，56mmol，2eq.)和KOH(3.14g，56mmol，2eq.)，室温搅拌反应20min。然后反应液中加入KI(2.78g，16.8mmol，0.6eq.)，缓慢加入溶于DMF的N-(3-氯丙基)吗啉(5.93g，36.4mmol，1.3eq.)，温度升至50℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入500mLH2O，100mL*3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，60-100目硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体1，收率54％。
1H NMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.58(s,1H),8.22(d,J＝1.1Hz,1H),8.16(s,1H),4.54(t,J＝6.1Hz,2H),3.77-3.74(m,4H),2.42-2.36(m,4H),2.22(t,J＝6.2Hz,2H),2.17-2.11(m,2H).
②
4-(3-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-nitro-1H-indazol-1-yl)propyl)morpholine(中间体2)
100mL的三口圆底烧瓶中加入990mg中间体1(2.68mmol，l.0eq.)、537mg的N-甲基哌嗪(5.36mmol，2.0eq.)和2.61g的碳酸铯(8.04mmol，3eq.)，加入发生Buchwald偶联反应的催化剂醋酸钯(60.2mg，0.27mmo1,0.leq.)和配体Xantphos(775mg,1.34mmol，0.leq.)，置换N2，并注射入无水1，4-二氧六环溶剂。温度升至90℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入180mL H2O，50mL*3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体2，收率78％。
1HNMR(400MHz,CDCl3-d)δ8.42(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),7.03(s,1H),4.44(t,J＝6.6Hz,2H),3.72-3.66(m,4H),3.40-3.34(m,4H),2.70-2.66(m,4H),2.42(s,3H),2.42-2.38(m,4H),2.33(t,J＝6.8Hz,2H),2.13(p,J＝6.7Hz,2H).
③4-(3-(6-(2-fluoropyridin-4-yl)-4-nitro-1H-indazol-1-yl)propyl)morpholine(中间体3)
100mL的三口圆底烧瓶中加入990mg中间体2(2.68mmol，l.0eq.)、777mg的2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯(3.48mmol，1.3eq.)和925mg的K2CO3(6.7mmol，2.5eq.)，加入发生Suzuki偶联反应的催化剂dppfPdCl2(197mg，0.27mmo1,0.leq.)，置换N2，加入溶剂1，4-二氧六环/H2O(7：4，30mL)。温度升至90℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，加入180mL H2O，50mL*3的乙酸乙酯萃取，合并有机相，再用饱和食盐水洗有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，溶剂减压浓缩，硅胶拌样，通过Flash柱分离纯化，得到黄色固体中间体3，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(s,1H),8.60–8.52(m,2H),8.42(d,J＝5.3Hz,1H),7.96(dt,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.84(s,1H),4.68(t,J＝6.6Hz,2H),3.42(t,J＝4.6Hz,4H),2.21(d,J＝6.3Hz,6H),2.06(p,J＝6.6Hz,2H).
④6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-amine(中间体4)
100mL的三口圆底烧瓶中加入1g中间体2(2.58mmol，l.0eq.)、722mg的还原铁粉(12.9mmol，5.0eq.)和690g的氯化铵(12.9mmol，5eq.)，甲醇/水(4：1，20mL)。温度升至80℃加热搅拌反应，TLC监测反应(DCM:MeOH＝9:1)，反应完全后，趁热抽滤，滤液减压浓缩，加水析出大量固体，抽滤，滤饼干燥，得到灰色固体中间体4，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),6.06(s,1H),5.88(d,J＝2.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.27(t,J＝6.7Hz,2H),3.58(s,4H),3.04(t,J＝5.0Hz,4H),2.46(d,J＝9.9Hz,4H),2.31(d,J＝5.1Hz,5H),2.22(d,J＝4.9Hz,4H),2.00(q,J＝6.9Hz,2H).
⑤6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-amine(中间体5)
中间体5的合成方式与中间体4一致，以中间体3为原料，经铁粉氯化铵还原可得。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.42(d,J＝5.6Hz,1H),8.23(d,J＝0.7Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.52(dd,J＝5.6,2.2Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),6.94–6.89(m,1H),5.09(s,2H),4.43(t,J＝6.3Hz,2H),3.78–3.70(m,4H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.53–2.38(m,4H),1.99(p,J＝6.3Hz,2H).
⑥tert-butyl4-(((6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxylate(中间体6)
在100mL单口圆底烧瓶中加入中间体4(1g，2.79mmol，1eq.)的MeOH(20mL)溶液，随后加入4-甲酰基-N-Boc-哌啶(713mg，3.34mmol，1.2eq.)和1滴冰醋酸，10分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g，5.58mmol，2.0eq.)添加至混合物中，并将反应混合物在室温下搅拌。通过TLC(DCM:MeOH＝9:1)监测反应。反应完成后，将H2O(100mL)加入到溶液中，并将混合物用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并有机相并减压浓缩。粗品经Flash柱纯化，得中间体6，灰色固体，收率82％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),6.07(s,1H),6.01(t,J＝5.1Hz,1H),5.82-5.73(m,1H),4.20(t,J＝6.4Hz,2H),3.96(d,J＝11.6Hz,2H),3.57-3.54(m,4H),3.17-3.11(m,4H),3.07-3.02(m,2H),2.76-2.65(m,2H),2.49-2.43(m,4H),2.32-2.26(m,4H),2.23(s,3H),2.19(t,J＝6.8Hz,2H),1.91(s,2H),1.89-1.85(m,1H),1.77(d,J＝11.5Hz,2H),1.40(s,9H),1.08(dd,J＝21.3,11.7Hz,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ154.41,152.98,142.68,142.32,131.11,109.40,90.78,82.50,78.93,66.67,55.63,55.27,53.75,49.67,48.75,46.18,45.91,35.59,30.35,28.59,26.71,21.56.HRMS(ESI,m/z):calcd for C30H49N7O3[M+H]+556.3970,found:556.3976.
⑦tert-butyl4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)meth yl)piperidine-1-carboxylate(中间体7)
中间体7的合成方式与中间体6一致，以中间体5为原料，与4-甲酰基-N-Boc-哌啶发生胺醛缩合可得。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.47(d,J＝5.7Hz,1H),8.28(d,J＝0.7Hz,1H),7.74(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝5.7,2.2Hz,1H),7.33–7.28(m,1H),6.96–6.91(m,1H),6.24(t,J＝4.6Hz,1H),4.45(t,J＝6.3Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,4H),3.59–3.48(m,2H),3.48(dd,J＝5.3,4.6Hz,2H),3.45–3.32(m,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.49(td,J＝5.8,3.0Hz,4H),2.00(p,J＝6.3Hz,2H),1.84–1.71(m,2H),1.67–1.51(m,3H),1.44(s,7H).
⑧
6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1H-indazol-4-amine(中间体8)
在50mL单口圆底烧瓶中加入中间体6(1g，1.80mmol，1eq.)的DCM(20mL)溶液，随后加入三氟乙酸(5mL)，1h分钟后，通过TLC(DCM:MeOH＝9:1)监测反应。反应完成后，将反应液减压浓缩，得到中间体8粗品。粗品直接用于下一步反应无需纯化。
⑨
6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-N-(piperidin-4-ylmethyl)-1H-inda zol-4-amine(中间体9)
中间体9的合成方式与中间体8一致，以中间体7为原料，经三氟乙酸脱保护后的粗品直接用于下一步无需纯化。
⑩
2,2-dimethyl-1-(4-(((6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indaz ol-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one(ty1)
向中间体8粗品(100mg，0.22mmol，1eq.)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(67mg，0.66mmol，3.0eq.)随后缓慢加入新戊酰氯(32mg，0.264，1.2eq.)，室温搅拌10分钟，反应完全后，加入H2O(20mL)，用二氯甲烷(10mL×3)萃取，合并有机相并减压浓缩。粗品经Flash柱纯化，得到目标化合物ty1，白色固体，收率92％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(s,1H),6.09-5.99(m,2H),5.78(s,1H),4.29(d,J＝13.4Hz,2H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.56(t,J＝4.7Hz,4H),3.14(t,J＝4.9Hz,4H),3.05(t,J＝6.2Hz,2H),2.77(t,J＝12.6Hz,2H),2.46(d,J＝5.0Hz,4H),2.28(d,J＝4.8Hz,4H),2.22(d,J＝4.6Hz,3H),2.19(d,J＝6.8Hz,2H),1.90(q,J＝6.7Hz,3H),1.83(d,J＝14.5Hz,2H),1.19(d,J＝3.4Hz,9H),1.13-1.01(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ157.06,151.25,141.61,141.18,130.42,115.42,95.62,89.75,63.97,53.94,53.31,53.01,49.00,48.46,47.73,45.14,44.26,41.54,33.95,28.31,26.46,26.44.HRMS(ESI,m/z):calcd forC30H49N7O2[M+H]+540.3948,found:540.4018.
cyclopropyl(4-(((6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)methanone(ty2)
化合物ty2的合成方式与ty1一致，将环丙甲酰氯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝1.9Hz,1H),6.06(d,J＝9.5Hz,2H),5.79(s,1H),4.44–4.23(m,2H),4.20(t,J＝6.8Hz,2H),3.56(d,J＝4.8Hz,4H),3.19–3.01(m,7H),2.57(s,1H),2.46(d,J＝5.0Hz,4H),2.29(d,J＝5.5Hz,4H),2.22(d,J＝11.0Hz,5H),2.00–1.78(m,6H),1.20–0.97(m,2H),0.76–0.64(m,4H).
N-ethyl-4-(((6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxamide(ty3)
化合物ty3的合成方式与ty1一致，将乙基异氰酸酯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝2.1Hz,1H),6.39(t,J＝5.4Hz,1H),6.07(s,1H),6.01(d,J＝6.0Hz,1H),5.77(s,1H),4.20(t,J＝6.7Hz,2H),3.96(d,J＝13.0Hz,2H),3.55(d,J＝4.8Hz,4H),3.13(d,J＝5.2Hz,4H),3.03(q,J＝6.8Hz,4H),2.62(t,J＝12.5Hz,2H),2.46(d,J＝9.8Hz,4H),2.29(t,J＝4.4Hz,4H),2.21(d,J＝11.0Hz,5H),1.89(p,J＝6.9Hz,2H),1.77(t,J＝13.2Hz,3H),1.08(t,J＝12.8Hz,2H),1.00(td,J＝7.3,2.0Hz,3H).
tert-butyl4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)meth yl)piperidine-1-carboxylate(ty4)
化合物ty4的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将Boc酸酐替换新戊酰氯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.73(dt,J＝5.3,1.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.50(t,J＝5.7Hz,1H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.97(d,J＝12.9Hz,2H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(t,J＝6.1Hz,2H),2.72(s,2H),2.30–2.18(m,6H),1.97(dd,J＝12.1,5.4Hz,2H),1.90–1.77(m,3H),1.39(s,9H),1.10(td,J＝12.1,4.1Hz,2H).
N-cyclopentyl-4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxamide(ty5)
化合物ty5的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将环戊基异氰酸酯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.74(d,J＝5.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.49(t,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,1H),6.14(d,J＝7.0Hz,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),4.00(d,J＝13.0Hz,2H),3.90(q,J＝7.1Hz,1H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.19(t,J＝6.2Hz,2H),2.62(t,J＝12.0Hz,2H),2.24(dt,J＝23.6,5.7Hz,6H),1.97(p,J＝6.8Hz,2H),1.89–1.72(m,5H),1.66–1.56(m,2H),1.42(dtd,J＝36.6,12.4,11.5,6.3Hz,4H),1.10(qd,J＝11.6,3.8Hz,2H).
1-(4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)ethan-1-one(ty6)
化合物ty6的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将乙酰氯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.74(dt,J＝5.4,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.51(t,J＝5.7Hz,1H),6.45–6.36(m,1H),4.39(q,J＝5.4,4.5Hz,3H),3.83(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),3.01(td,J＝13.1,12.4,2.6Hz,1H),2.56(d,J＝2.8Hz,1H),2.31–2.19(m,6H),2.02–1.91(m,6H),1.89–1.77(m,2H).
1-(4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)propan-1-one(ty7)
化合物ty7的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将丙酰氯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.26–8.21(m,1H),7.73(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.51(t,J＝5.7Hz,1H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,3H),3.87(d,J＝13.6Hz,1H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(t,J＝6.2Hz,2H),2.98(t,J＝12.5Hz,1H),2.58–2.52(m,1H),2.26(ddt,J＝27.8,13.9,7.2Hz,8H),1.97(h,J＝8.1,6.8Hz,3H),1.84(t,J＝14.9Hz,2H),1.01–0.96(m,3H).
4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)meth yl)-N-isopropylpiperidine-1-carboxamide(ty8)
化合物ty8的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将异丙基异氰酸酯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.73(dt,J＝5.6,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.49(t,J＝5.6Hz,1H),6.41(s,1H),6.08(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(t,J＝6.6Hz,2H),3.99(d,J＝13.0Hz,2H),3.75(h,J＝6.7Hz,1H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.19(t,J＝6.2Hz,2H),2.61(td,J＝12.9,2.4Hz,2H),2.24(dt,J＝23.6,5.7Hz,6H),2.02–1.93(m,2H),1.91–1.81(m,1H),1.78(d,J＝13.2Hz,2H),1.17–1.01(m,8H).
1-(4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidin-1-yl)-2,2-dimethylpropan-1-one(ty9)
化合物ty9的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8即可
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.24(s,1H),7.74(q,J＝2.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.51(t,J＝5.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),4.30(d,J＝13.2Hz,2H),3.52(t,J＝4.6Hz,4H),3.20(t,J＝6.3Hz,2H),2.79(t,J＝12.6Hz,2H),2.34–2.15(m,6H),1.97(h,J＝7.0,5.5Hz,3H),1.91–1.81(m,2H),1.19(s,12H).
N-(tert-butyl)-4-(((6-(2-fluoropyridin-4-yl)-1-(3-morpholinopropyl)-1H-indazol-4-yl)amino)methyl)piperidine-1-carboxamide(ty10)
化合物ty10的合成方式与ty1一致，用中间体9替代中间体8，将叔丁基异氰酸酯替换新戊酰氯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(d,J＝5.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.73(dt,J＝5.3,1.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.24(s,1H),6.49(t,J＝5.6Hz,1H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),5.68(s,1H),4.40(t,J＝6.7Hz,2H),3.96(d,J＝12.9Hz,2H),3.51(t,J＝4.6Hz,4H),3.19(t,J＝6.1Hz,2H),2.59(td,J＝12.8,2.4Hz,2H),2.24(dt,J＝23.3,5.8Hz,6H),2.02–1.93(m,2H),1.88–1.74(m,3H),1.24(s,10H).
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1
本发明化合物对DNMTl体外抑制作用和抗肿瘤细胞增殖活性
检测本发明实施例1的化合物ty1-ty10对DNΜΤ1、G9a的抑制率和对肿瘤细胞MV4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)的抑制活性(孵育72h)。市售DNMTl抑制剂SGI-1027作为阳性对照。结果如表1所示。
表1
a1μM浓度下DNMTl抑制率；b当肿瘤细胞增殖达到50％抑制时的抑制剂浓度，数据表示为三个独立实验的平均值±SD。
由表1可见，化合物ty-1和ty-10对DNMT1的抑制活性较好，抗肿瘤细胞增殖活性与阳性化合物SGI-1027活性相当。
实验例2
本发明化合物对肿瘤细胞的抑制作用：
方法：MV4-11细胞胞生长至对数期，六孔板中接种1×106个/孔/mL，置于孵箱中培养4h左右后进行加药。按照所设计的浓度加药处理24h后收集细胞。用预冷的PBS洗涤细胞1次，500g离心5min，弃去上清。然后将细胞分散于500μL 4℃预冷的75％冰乙醇，4℃固定过夜。将固定的细胞500g离心5min，弃上清，用PBS洗涤细胞2次。每管加入500uLPI工作液(50ng/mL的PI，1mg/mL的RnaseA，0.5％Triton-100)，混匀，室温避光染色10min，流式细胞仪检测细胞周期。
检测本发明实施例1的化合物ty1对肿瘤细胞MV4-11(人髓性单核细胞白血病细胞)的抑制活性(孵育72h)。结果如图1所示。
根据表1的结果可知，化合物ty-1对MV4-11表现出良好的抗增殖作用。为了初步探讨抗肿瘤活性的机制，本发明用MV4-1细胞来考察化合物ty-1对细胞周期的影响。图1表明化合物ty-1浓度依赖性地诱导MV4-11细胞G0/G1期停滞，初步阐明化合物ty-1抑制肿瘤增长的机制。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施例对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，还包括其药学上可接受的盐、立体异构体或溶剂合物，所述抑制剂如式Ⅰ所示：
其中，R1是含有1～5个碳的取代基，R2是5～7元碳环或杂环。
2.根据权利要求1所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，所述R1是Cl～C5的烷基、酰基或脲基。
3.根据权利要求1所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，所述所述R2的杂环上杂原子的个数为1个或2个。
4.根据权利要求1所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，所述R2的碳环或杂环上有卤素或氨基取代基。
5.根据权利要求1所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，所述R2的碳环或杂环上有未取代的C1～C5烷基、C1～C5烷氧基或氰基。
6.根据权利要求1所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为如下任一结构：
7.一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，包括利用4-硝基-6-溴-1H-吲唑与N-(3-氯丙基)吗啉反应得到中间体1；中间体1、N-甲基哌嗪、碳酸铯加入催化剂醋酸钯和配体Xantphos，置换N2，并注射入无水1，4-二氧六环溶剂，反应纯化得到中间体2；中间体1、2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯、K2CO3与催化剂dppfPdCl2，置换N2，加入溶剂1，4-二氧六环/H2O，反应得到中间体3；中间体2与还原铁粉、氯化铵、甲醇/水反应得到中间体4；中间体3同样方法与还原铁粉、氯化铵、甲醇/水反应得到中间体5；中间体4与4-甲酰基-N-Boc-哌啶、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠制备得到中间体6；中间体5同样方法与4-甲酰基-N-Boc-哌啶、冰醋酸和三乙酰氧基硼氢化钠制备得到中间体7；中间体6与三氟乙酸反应得到中间体8；中间体7同样方法与三氟乙酸反应得到中间体9；中间体8与新戊酰氯反应得到目标化合物ty1；中间体8与环丙甲酰氯反应得到目标化合物ty2；中间体8与乙基异氰酸酯反应得到目标化合物ty3；中间体9与Boc酸酐反应得到目标化合物ty4；中间体9与环戊基异氰酸酯反应得到目标化合物ty5；中间体9与乙酰氯反应得到目标化合物ty6；中间体9与丙酰氯反应得到目标化合物ty7；中间体9与异丙基异氰酸酯反应得到目标化合物ty8；中间体9与新戊酰氯反应得到目标化合物ty9；中间体9与叔丁基异氰酸酯反应得到目标化合物ty10。
8.根据权利要求7所述的4-氨基吲唑类双靶点抑制剂的制备方法，其特征在于，反应流程如下：
其中，a:N-(3-氯丙基)吗啉,碳酸钾,氢氧化钾,N,N-二甲基甲酰胺,50℃,5h；b:2-氟吡啶-4-硼酸频哪酯,Pd(dppf)Cl2,碳酸钾,1，4-二氧六环:水＝7:4,N2,100℃,5-7h,或者N-甲基哌嗪,碳酸铯,醋酸钯,Xantphos,1，4-二氧六环,N2,90℃,10h；c:还原铁粉,氯化铵，甲醇/水,80℃,2h；d:1-BOC-4-哌啶甲醛,三乙酰氧基硼氢化钠,冰醋酸,甲醇,rt,2-4h；e:三氟乙酸,二氯甲烷,rt,1h；f:三乙胺,不同酰氯或者异氰酸酯,二氯甲烷,rt,1h。
9.一种4-氨基吲唑类双靶点抑制剂在制备治疗癌症药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症包括：白血病、淋巴癌、宫颈癌、结肠癌、原发性骨髓瘤。
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