CN117752632A - 一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其制备原料至少包括含有明胶的水相、含有乳化剂的油相、醛类交联剂，将明胶溶于水中得到水相，然后与含有乳化剂的油相溶液形成微乳后采用醛类交联剂制备得到载药效率高，并且具有理想的药物缓释性能的多单元漂浮给药微球，且具有不同的药物释放效率，延长漂浮药物递送系统的胃或膀胱的停留时间。
Description
技术领域
本发明涉及医用生物高分子材料技术领域，具体为一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法。
背景技术
目前，速率控制口服给药系统的研究和开发过程中，需要克服胃滞留时间短、不可预测的胃排空时间和其他生理不良条件以实现更可预测和增加的药物生物利用度。因此，开发具有胃滞留能力的口服控释剂型，其有助于将控释药物递送系统在胃中保留更长和更可预测的时间。
漂浮型胃滞留给药系统是一类由药物、一种或多种亲水凝胶滞留材料及附加剂制成的给药系统，主要可分为一单元给药系统和多单元给药系统，但是一单元给药系统在胃排空过程中，药物不是全部滞留于胃中，就是全部排空，使得药物在吸收过程中个体差异较大；而多单元制剂在胃中的分布均匀一致，可以避免药物剂量的“全或无”现象，克服因一单元给药系统局部药物浓度过高引起的局部刺激和药物突释等缺点，多单元漂浮给药系统的形式大致可以分为：小片、小丸，微球及不规则形态制剂。如中国专利申请(授权公告号为CN108785257 B)公开的姜黄素胃漂浮微球及制备方法以及中国专利申请(授权公告号为CN103751115B)公开的一种延胡索乙素胃漂浮微球，均是将药物与载体纤维素以及有机溶剂混合后采用乳化溶剂挥发法制备，但是微球在12-48h短时间内的累积释药量为90％以上，保留时间较短。而且，除了口服药物递送外，在膀胱药物灌注的技术中，含有药物的漂浮系统也能延长药物的局部释放周期，从而缩短常规药物灌注的治疗时间。制备低密度的微球作为多单元给药系统来延长药物在人体内停留时间具有重要的现实意义。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种载药效率高，并且具有理想的药物缓释性能的多单元漂浮给药微球，且具有不同的药物释放效率，延长漂浮药物递送系统的胃或膀胱的停留时间。
本发明一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球，其制备原料至少包括含有明胶的水相、含有乳化剂的油相、醛类交联剂。
作为一种优选的技术方案，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为10-50g/mL，优选为30g/mL。所述明胶为明胶冻力为250g bloom，牛源的明胶。
基于明胶的良好特性，发明人以明胶作为原料制备漂浮微球，具体将明胶溶于水中得到水相，然后与含有乳化剂的油相溶液形成微乳后采用醛类交联剂制备，但是发明人在漂浮微球开发过程中发现，在本体系配方配比和制备工艺条件下，当水相中明胶的浓度为10-50g/mL时能够制备得到微球，且意外发现明胶的浓度为30g/mL时能够形成空心微球，微球内部天然具有中空的结构，载药量高、有弹性、结构稳定，为后续药物负载提供可能，而明胶浓度过高或过低，均无法有效制备得到空心微球。
作为一种优选的技术方案，所述含有明胶的水相中还包含药物，所述药物的浓度为0-0.5g/mL。
所述药物为阿莫西林、盐酸阿霉素、表阿霉素、伊利替康、表柔比星、叱柔比星、吉西他滨、博来霉素、长春瑞滨、奥沙利铂中的一种或几种。
作为一种优选的技术方案，所述含有明胶的水相中溶剂为水。
发明人基于空心微球的成功制备，在水相中引入药物且控制引入药物的浓度为0-0.5g/mL，使药物能够稳定的包裹在微球内，制备得到的含有药物的漂浮微球(含有药物的明胶微球漂浮药物递送系统/多单元漂浮给药微球)具有优异的包封率和负载率，药物能够极为稳定地包裹在微球内，在植入人体后，可长期稳定的释放(缓释时间为7天)，既避免了药物对正常组织的伤害，又提升了药物的治疗效果。此外，通过控制含有明胶的水相中药物的浓度，实现药物负载量可控的含有药物的漂浮微球的制备，含有药物的漂浮微球中的所有药物会随着微球降解而全部释放，药物释放量大，大大提高了药物的生物利用度。包含上述药物的用于药物递送的漂浮微球可以用于预防和治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和消化性溃疡等。
作为一种优选的技术方案，所述含有乳化剂的油相中乳化剂的质量浓度为0.1-5％，优选为0.5-2％。
作为一种优选的技术方案，所述乳化剂选自司盘，吐温中的一种或多种，优选为司盘80。
作为一种优选的技术方案，所述含有乳化剂的油相中溶剂为大豆油、芝麻油、液体石蜡、硅油中的一种或多种，优选为液体石蜡。
作为一种优选的技术方案，所述含有明胶的水相和含有乳化剂的油相的体积比为1：(0.5-2)，优选为1:1。
作为一种优选的技术方案，所述醛类交联剂选自甲醛、戊二醛、双醛淀粉、葡聚糖醛的一种或几种，优选为戊二醛。优选的，所述戊二醛为20-30％(v/v)的戊二醛水溶液，所述25％(v/v)的戊二醛水溶液与含有明胶的水相的体积比为(0.5-2)：30；优选的，所述戊二醛为25％(v/v)的戊二醛水溶液，所述25％(v/v)的戊二醛水溶液与含有明胶的水相的体积比为1：30。
本发明另一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球的制备方法，至少包括以下步骤：将含有明胶的水相加入到含有乳化剂的油相中制备微乳，之后加入醛类交联剂，在搅拌的条件下进行交联反应，之后进行固液分离、洗涤后即得用于药物递送的漂浮微球。
作为一种优选的技术方案，所述搅拌的速度为200-1000r/min，优选为600-800r/min。
作为一种优选的技术方案，所述用于药物递送的漂浮微球的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将明胶或明胶和药物共同加入水中，加热至38-42℃溶解后，鼓入空气4-10min，制备含有明胶的水相；
(2)将乳化剂加入溶剂中制备含有乳化剂的油相；
(3)控制含有乳化剂的油相温度为30-60℃，加入水相，搅拌20-40min后降温至2-8℃继续搅拌50-70min得到微乳液；
(4)向微乳液中加入醛类交联剂，控制转速为600-800r/min，在搅拌的条件下进行2-3h交联反应，之后进行固液分离、洗涤后即得用于药物递送的漂浮微球。
作为一种优选的技术方案，所述用于药物递送的漂浮微球为球形，粒径范围为10-2000μm，可筛分为10-100μm，100-300μm，300-500μm，500～700μm等粒径范围。
本发明中提供的用于药物递送的漂浮微球通过冷冻干燥保存或在生理盐水或缓冲液中保存。
本发明在空心微球的制备过程中意外发现，需同时控制含有明胶的水相中明胶的浓度和搅拌速度，尤其是当搅拌速度为600-800r/min时，才能实现具有中空结构的空心微球的制备，满足后续载药需求，而搅拌速度过低，无法形成空心微球。
有益效果
1、本发明提供了一种用于药物递送的漂浮微球，本发明提供了一种载药效率高，并且具有理想的药物缓释性能的多单元漂浮给药微球，且具有不同的药物释放效率，延长漂浮药物递送系统的胃或膀胱的停留时间。
2、在本体系配方配比和制备工艺条件下，控制水相中明胶的浓度为30g/mL时能够形成空心微球，微球内部天然具有中空的结构，载药量高、有弹性、结构稳定，为后续药物负载提供可能，而明胶浓度过高或过低，均无法有效制备得到空心微球。
3、发明人基于空心微球的成功制备，在水相中引入药物且控制引入药物的浓度为0-0.5g/mL，使药物能够稳定的包裹在微球内，制备得到的含有药物的漂浮微球具有优异的包封率和负载率，药物能够极为稳定地包裹在微球内，在植入人体后，可长期稳定的释放(缓释时间为7天)，既避免了药物对正常组织的伤害，又提升了药物的治疗效果。
4、通过控制含有明胶的水相中药物的浓度，实现药物负载量可控的含有药物的漂浮微球的制备，含有药物的漂浮微球中的所有药物会随着微球降解而全部释放，药物释放量大，大大提高了药物的生物利用度。包含上述药物的用于药物递送的漂浮微球可以用于预防和治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和消化性溃疡等。
5、本发明通过特定的工艺，同时控制含有明胶的水相中明胶的浓度和搅拌速度，尤其是当搅拌速度为600-800r/min时，才能实现具有中空结构的空心微球的制备，满足后续载药需求。
附图说明
图1为本发明实施例1、2、3、4获得的用于药物递送的漂浮微球的光镜图，图中1、2、3、4分别对应实施例1、2、3、4。
图2为本发明实施例7、8获得的用于药物递送的漂浮微球的光镜图，图中1、2、分别对应实施例7、8。
图3为本发明实施例7、8的药物释放测试结果条形图，图中同一测试时间内，左侧条形图对应实施例7的测试结果，右侧条形图对应实施例8的测试结果。
具体实施方式
实施例1
本发明的实施例1一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球，其制备原料由含有明胶的水相、含有乳化剂的油相、醛类交联剂组成。
所述含有明胶的水相中明胶的浓度为10g/mL，所述明胶为明胶冻力为250gbloom，牛源的明胶。
所述含有明胶的水相中溶剂为水。
所述含有乳化剂的油相中乳化剂的质量浓度为2％。
所述乳化剂为司盘80。
所述含有乳化剂的油相中溶剂为液体石蜡(CAS号为8012-95-1)。
所述含有明胶的水相和含有乳化剂的油相的体积比为1:1。
所述醛类交联剂为戊二醛。所述戊二醛为25％(v/v)的戊二醛水溶液，所述25％(v/v)的戊二醛水溶液与含有明胶的水相的体积比为1：30。
本发明的实施例1另一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将明胶加入水中，加热至40℃溶解后，鼓入空气5min，制备含有明胶的水相(30mL)；
(2)将乳化剂加入溶剂中制备含有乳化剂的油相；
(3)控制含有乳化剂的油相温度为40℃，加入水相，搅拌30min后降温至4℃继续搅拌得到微乳液；
(4)向4℃的微乳液中加入醛类交联剂，控制搅拌速度为200r/min，在搅拌的条件下进行3h交联反应，之后进行固液分离，收集上层悬浮微球，洗涤后湿法筛分即得用于药物递送的漂浮微球(100-300μm)。
实施例2
本发明的实施例2提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为30g/mL。
实施例3
本发明的实施例3提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为20g/mL，步骤(4)中搅拌速度为700r/min。
实施例4
本发明的实施例4提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，不同之处在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为30g/mL，步骤(4)中搅拌速度为700r/min。
实施例5
本发明的实施例5提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，不同之处在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为20g/mL。
实施例6
本发明的实施例6提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例1，不同之处在于，不同之处在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为10g/mL，步骤(4)中搅拌速度为700r/min。
实施例7
本发明的实施例7一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球，制备原料由含有明胶的水相、含有乳化剂的油相、醛类交联剂组成。
所述含有明胶的水相中明胶的浓度为30g/mL，所述明胶为明胶冻力为250gbloom，牛源的明胶。
所述含有明胶的水相中还包含药物，所述药物的浓度为0.07g/mL，所述药物为阿莫西林，Lot#为C14865629，来源于麦克林。
所述含有明胶的水相中溶剂为水。
所述含有乳化剂的油相中乳化剂的质量浓度为2％。
所述乳化剂为司盘80。
所述含有乳化剂的油相中溶剂为液体石蜡(CAS号为8012-95-1)。
所述含有明胶的水相和含有乳化剂的油相的体积比为1:1。
所述醛类交联剂为戊二醛。所述戊二醛为25％(v/v)的戊二醛水溶液，所述25％(v/v)的戊二醛水溶液与含有明胶的水相的体积比为1：30。
本发明的实施例7另一方面提供了一种用于药物递送的漂浮微球的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)将明胶和药物共同加入水中，加热至40℃溶解后，鼓入空气5min，制备含有明胶的水相(30mL)；
(2)将乳化剂加入溶剂中制备含有乳化剂的油相；
(3)控制含有乳化剂的油相温度为40℃，加入水相，搅拌30min后降温至4℃继续搅拌得到微乳液；
(4)向4℃的微乳液中加入醛类交联剂，控制搅拌速度为200r/min，在搅拌的条件下进行3h交联反应，之后进行固液分离，收集上层悬浮微球，洗涤后湿法筛分即得用于药物递送的漂浮微球(100-300μm)。
实施例8
本发明的实施例8提供了一种用于药物递送的漂浮微球及其制备方法，其具体实施方式同实施例7，不同之处在于，所述药物的浓度为0.13g/mL。
性能测试方法
1、光镜测试：将实施例1-6提供的用于药物递送的漂浮微球采用光学显微镜进行测试，其中，实施例1-4的光镜图参见图1中1-4，观察结果记录于表1。
2、光镜测试：对实施例7、8提供的用于药物递送的漂浮微球采用光学显微镜进行测试，结果参见图2中1、2。
表1
| 实施例 | 是否形成空心微球 |
| 实施例1 | 否 |
| 实施例2 | 否 |
| 实施例3 | 否 |
| 实施例4 | 是 |
| 实施例5 | 否 |
| 实施例6 | 否 |
3、阿莫西林微球缓释体外释放规律：
(1)阿莫西林溶液标准曲线建立
用流动相A和PBS配制不同浓度的阿莫西林溶液，利用液相色谱测定不同浓度下标准溶液在选定的吸收波长(270nm)的吸光度。
检测条件：C18色谱柱(INERTSIL ODS-3 5UM,生产厂家：岛津)，检测波长为270nm，以磷酸盐缓冲液(PH＝5.0)-乙腈(99：1)为流动相A，以磷酸盐缓冲液(PH＝5.0)-乙腈(92：8)为流动相B，进行梯度洗脱，流速为0.5mL/min,柱温保持在30℃。具体参数比如表2所示。
表2
| 时间(分钟) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 92 | 8 |
| 25 | 0 | 100 |
| 40 | 0 | 100 |
| 41 | 92 | 8 |
| 55 | 92 | 8 |
实际载药率：分别取实施例7、8提供的用于药物递送的漂浮微球(冻干微球)0.05g，加入10mL流动相A，超声萃取1h，取上清液过滤用液相色谱测定微球制剂中药物含量。
其中：
理论载药率＝(微球制剂中添加的药物总重量/微球制剂总重量)×100％；
实际载药率＝(实际测得的微球制剂中药物含量/微球制剂总重量)×100％；
包封率＝(实际载药率/理论载药率)×100％。
(2)测试结果：实施例7、8提供的用于药物递送的漂浮微球的理论载药率分别为18.18％和30.77％；实际载药率分别为17.60％和26.75％；包封率分别为96.8％和86.94％。
4、药物释放测试：分别取实施例7、8提供的用于药物递送的漂浮微球(冻干微球)0.05g，加入7.5mL PBS缓冲液进行药物溶出实验，放置于37℃的水浴摇床中，在1h、、3h、24h、120h、336h时分别用移液枪移取7.5mL底液，同时补回7.5mL相应溶出液，用液相色谱测定各底液中阿莫西林的浓度，计算药物累积释放率，绘制漂浮微球药物累积释放率随时间的变化图，结果参见图3、表3。
药物累积释放率＝100％×(C1+C2+…Cn)×V/L，其中Cn为各时间点取出后的药物浓度，V为各时间点的固定取样体积(因为是全部取出，再补充同样体积的介质，所以取样体积等同于溶出介质体积)，L为投入的总药物含量。
表3
Claims (10)
1.一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，其制备原料至少包括含有明胶的水相、含有乳化剂的油相、醛类交联剂。
2.根据权利要求1所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述含有明胶的水相中明胶的浓度为10-50g/mL。
3.根据权利要求2所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述含有明胶的水相中还包含药物，所述药物的浓度为0-0.5g/mL。
4.根据权利要求3所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述含有乳化剂的油相中乳化剂的质量浓度为0.1-5％。
5.根据权利要求4所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述乳化剂选自司盘，吐温中的一种或多种。
6.根据权利要求5所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述含有乳化剂的油相中溶剂为大豆油、芝麻油、液体石蜡、硅油中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述含有明胶的水相和含有乳化剂的油相的体积比为1：(0.5-2)。
8.根据权利要求7所述的一种用于药物递送的漂浮微球，其特征在于，所述醛类交联剂选自甲醛、戊二醛、双醛淀粉、葡聚糖醛的一种或几种。
9.一种根据权利要求1-8任一项所述的用于药物递送的漂浮微球的制备方法，其特征在于，至少包括以下步骤：将含有明胶的水相加入到含有乳化剂的油相中制备微乳，之后加入醛类交联剂，在搅拌的条件下进行交联反应，之后进行固液分离、洗涤后即得用于药物递送的漂浮微球。
10.根据权利要求9所述的一种用于药物递送的漂浮微球的制备方法，其特征在于，所述搅拌的速度为200-1000r/min。
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