CN117752626A - 感通片的制备方法及其相关制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种感通片的制备方法及其相关制剂，属于中药制剂领域。所述制备方法，其包括：1)对金银花加10倍量水，提取挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集；2)取板蓝根，用溶剂在室温下浸泡，浸泡后滤过，对浸泡后药材干燥并粉碎成细粉，备用；3)剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩，加乙醇至含醇量为60％，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至稠膏；4)将稠膏与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，压片，包薄膜衣，即得。
Description
技术领域
本发明涉及一种感通片的制备方法及其相关制剂，属于中药制剂领域。
背景技术
感通片是一种中西医结合的抗感冒药物，它由中药成分和西药成分组成，具有清热解毒、疏风解表、解热镇痛、抗病毒等作用，适用于感冒风热证的治疗。
现有技术中其制备方法如下：金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；以上七味，取金银花加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；另取板蓝根25g粉碎成细粉，备用；剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
感通片是在传统中医理论和现代医学技术的指导下，经过多年的临床实践和科学验证而开发出来的一种新型复方制剂。它综合了中药和西药的优势，既能够发挥中药的整体调节和辨证施治的特点，又能够利用西药的快速见效和针对性强的特点。感通片不仅能够缓解感冒引起的各种不适症状，还能够增强机体免疫力，防止并发症和复发，提高康复质量。
但在现代临床应用中，时有服用感通片的患者产生肾损伤的报道，这使感通片安全性问题引起大家的关注。基于目前的文献报道来看，感通片中的对乙酰氨基酚成分具有一定的肾损伤的作用，但感通片的在肾损伤方面的作用原因未见文献报道。因此，提供一种安全性更佳、活性作用不变的感通片是具有创新意义和实用价值的，其可为广大感冒患者提供了一种安全有效、综合平衡、适应性广泛的治疗选择。
发明内容
本发明的第一方面是提供一种感通片的制备方法，其包括：
处方组成：金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；
1)对金银花加10倍量水，提取挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集；
2)取板蓝根25g，用溶剂在室温下浸泡，浸泡后滤过，对浸泡后药材干燥并粉碎成细粉，备用；
3)剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏；
4)将稠膏与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
在一种实施方案中，在步骤2)中，所述溶剂选自：乙酸乙酯、15％(体积)醋酸水溶液和/或60％乙醇溶液中一种或多种。在进一步地实施方案中，所述溶剂是15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液的组成。在更进一步地方案中，15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液的体积比为1:0.25-4，优选为1:1-2。
在另一种实施方案中，在步骤2)中采用1-4倍量的溶剂对板蓝根进行处理；优选的，采用2倍量的溶剂对板蓝根进行处理。
在又一种实施方案中，步骤2)的室温浸泡时间为4h。
本发明的第二方面是提供所述制备方法制备得到的感通片产品。
本发明的第三方面是提供所述感通片在制备治疗感冒、发烧药物中的应用。
本发明通过实验筛选发现，对于感通片各组份中板蓝根原料药和对乙酰氨基酚在肾细胞上产生了协同毒性作用，从机理推测这可能与板蓝根原料药中的某些化学成分促进了肾细胞对对乙酰氨基酚的吸收有关，再进一步地，本发明对板蓝根原料药的预处理进行了一定考察，发现了可以减弱这种作用的处理工艺，并且意外发现这种处理工艺不仅降低了感通片的肾毒性并提高了感通片的解热作用。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1感通片中活性成分对人肾细胞(HEK293)的毒性研究
(一)基于前期的文献调研结果，以及结合感通片的制备方法，本发明将感通片分为以下活性部位进行人肾细胞毒性考察，具体如下：
感通片处方：金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g。
组份1)金银花挥发油：取金银花18.52g加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，得挥发油15.6mg。
组份2)水提物部分：金银花蒸馏后的水溶液另器收集；取板蓝根8.61g与栀子9.26g、甘草3.7g、大青叶11.11g合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，干燥，得水提物5.37g。
组份3)板蓝根原料药：取板蓝根2.5g粉碎成细粉，用4倍量水在37℃下提取12h，滤过，对滤液回收溶剂，干燥得板蓝根原料药提取物0.13g。
组份4)对乙酰氨基酚12.5g。
组份5)金刚烷胺5g。
(二)细胞培养：取HEK293细胞用10％FBS的MEM培养基制成细胞悬液，浓度为5×104个/ml，将细胞悬液加入96孔板，每孔200μl，置于5％CO2、37℃培养箱中培养，每隔24小时换液一次。培养3天后，进行相关测试。
(三)检测方法：将上述组份1-5或相互的组合用MEM培养基配制成不同浓度溶液，然后加入到载有HEK293细胞的96孔板中(对照组添加等量MEM培养基)，每组6个复孔，孵育24h后，采用MTT法测定细胞活性，计算各组细胞活性率＝给药组吸光度/对照组吸光度×100％。
(四)分组与结果：
1)感通片中单一组份对HEK293细胞的IC50值(半数致死浓度)，将组份1-5分别配制成不同浓度的溶液，计算各组细胞存活率，然后计算各组份IC50值，具体如下：
| IC50值 | |
| 组份1 | >100mg/ml |
| 组份2 | 58.42mg/ml |
| 组份3 | 14.57mg/ml |
| 组份4 | 0.51mg/ml |
| 组份5 | >100mg/ml |
为了评价感通片中板蓝根原料药的肾毒性，本发明采用模拟体内温度对板蓝根进行了相关提取，然后进行了肾毒性测试，从上述结果可以看出，金银花挥发油和金刚烷胺对肾细胞毒性较为微弱；而包含板蓝根和大青叶的水提取组份2，板蓝根原料药的组份3以及对乙酰氨基酚的组份4对肾细胞均有明显毒性，以组份4毒性较强。
2)在上述结果基础上，本发明为了进一步探查感通片的肾毒性原因，采用组份间混合的方式进行了IC50测试(测试方法同上)，各组份的混合重量配比严格按照部分(一)中各组份所获得提取物或原料药的重量比，具体分组如下：
组1：组份1(15.6mg)+组份2(5.37g)+组份3(0.13g)+组份4(12.5g)+组份5(5g)
组2：组份2(5.37g)+组份4(12.5g)
组3：组份3(0.13g)+组份4(12.5g)
各组IC50值如下表所示：
| IC50值 | |
| 组1 | 8.77mg/ml |
| 组2 | 0.45mg/ml |
| 组3 | 0.07mg/ml |
从上述结果可以看出，当以感通片整体活性组份(即组1)进行肾毒性考察时，其毒性较对乙酰氨基酚组大幅缓解，但毒性仍然较强；而水溶性提取物与对乙酰氨基酚的混合组的肾毒性与单独对乙酰氨基酚组区别不大；而板蓝根原料药与对乙酰氨基酚混合组其毒性较单独对乙酰氨基酚组明显提高，这提示板蓝根原料药组可能和对乙酰氨基酚组在肾毒性上产生了协同作用，这将是改善感通片肾毒性的关键。
实施例2板蓝根原料药不同处理方式对肾毒性的影响
采用不用溶剂对板蓝根原料药进行预处理，然后按照实施例1组份3的方法进行处理，按照获得的提取物重量比例与实施例1组份4的对乙酰氨基酚组进行混合，按照实施例1的方法测试各组的IC50值。
石油醚组：用2倍量的石油醚对板蓝根原料药浸泡4h，然后滤过弃溶剂，对药材干燥挥发溶剂，然后用4倍量水在37℃下提取12h，滤过，对滤液回收溶剂，干燥得板蓝根原料药，然后按照实施例1比例原则与组份4对乙酰氨基酚混合，用培养基稀释成多个浓度。
乙酸乙酯组：用等体积的乙酸乙酯替换石油醚，其他处理方式同石油醚组。
15％(重量)明矾水溶液组：用等体积的15％(重量)明矾水溶液替换石油醚，其他处理方式同石油醚组。
15％(体积)醋酸水溶液组：用等体积的15％(体积)醋酸水溶液组替换石油醚，其他处理方式同石油醚组。
60％乙醇组：用等体积的60％乙醇组替换石油醚，其他处理方式同石油醚组。
1)各组对于HEK293细胞的IC50值如下表所示：
| IC50值 | |
| 石油醚组 | 0.05mg/ml |
| 乙酸乙酯组 | 0.19mg/ml |
| 15％(重量)明矾水溶液组 | 0.09mg/ml |
| 15％(体积)醋酸水溶液组 | 0.31mg/ml |
| 60％乙醇溶液组 | 0.28mg/ml |
从上述结果可以看出，经石油醚处理后板蓝根与对乙酰氨基酚混合后其肾毒性进一步加剧，明矾水溶液处理对肾毒性影响不大，醋酸水溶液处理组和乙醇处理组其肾毒性出现明显改善。
2)混合溶剂处理对HEK293细胞的IC50值的影响
将15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇按照不同体积比进行混合，然后按照上述方法对板蓝根原料药进行处理，并测定各组IC50值，具体如下表所示：
以上结果表明当15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇的体积比在1:2或1:1时，处理的板蓝根原料药与对乙酰氨基酚的混合毒性最低。
3)包含混合溶剂处理的感通片全组分组的HEK293细胞IC50值
按照2)中15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇的体积比在1:2或1:1处理板蓝根原料药，然后按照实施例1的重量配比原则将组份1-5混合，用MEM培养基混悬溶解，按照实施例1的方法测定HEK293细胞IC50值，结果如下：
上表结果表明当改善了板蓝根和对乙酰氨基酚的协同肾毒性作用之后，感通片全组分的肾毒性明显降低。
实施例3新制备工艺对感通片解热作用的影响
取SPF级SD大鼠100只，体重200g左右，雌雄各半，在标准光照周期条件下饲养。随机分组，造模前对每只大鼠测量肛温，连续测量3次作为基础体温，具体分组及给药剂量如下；
1)空白对照组：灌胃给与等量生理盐水；
2)模型组：灌胃给与等量生理盐水；
3)给药组1：灌胃给与原感通片活性成分，给药剂量100mg/kg，制备方法为：金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；以上七味，取金银花加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；另取板蓝根25g粉碎成细粉，备用；剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺混匀，制成颗粒，喷入挥发油即得；然后用1％CMC-Na生理盐水混悬给药。
4)给药组2：灌胃给与新工艺感通片活性成分，给药剂量100mg/kg，制备方法为：
金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；以上七味，取金银花加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；
另取板蓝根25g，用2倍量的15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液(两者体积比为1:2)在室温下浸泡4h，滤过弃溶剂，对药材干燥挥发溶剂，然后粉碎成细粉，备用；
剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，然后用1％CMC-Na生理盐水混悬给药。
5)给药组3：灌胃给与新工艺感通片活性成分，给药剂量100mg/kg，制备方法为：
金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；以上七味，取金银花加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；
另取板蓝根25g，用2倍量的15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液(两者体积比为1:1)在室温下浸泡4h，滤过弃溶剂，对药材干燥挥发溶剂，然后粉碎成细粉，备用；
剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，然后用1％CMC-Na生理盐水混悬给药。
分组后除空白对照组外，其余各组大鼠于背部皮下注射20％干酵母悬液，注射剂量10ml/kg，造模6h后，选取体温升高0.8℃的大鼠作为模型动物，然后各组动物给药1次。给药后4和8h测量各组大鼠肛温，计算温度差(△t＝实时体温-基础体温)，采用SPSS20.0软件统计各组数据。
结果如下：
| △t(℃) | 4h | 8h |
| 空白对照组 | -0.42±0.11 | 0.14±0.06 |
| 模型组 | 1.27±0.22 | 2.38±0.29 |
| 给药组1 | 0.73±0.14a | 0.94±0.18a |
| 给药组2 | 0.51±0.09a | 0.63±0.15a |
| 给药组3 | 0.78±0.16a | 1.02±0.21a |
a代表与模型组相比，经Oneway-ANOVA检验，p<0.01
为了考察工艺修改后感通片的效果，采用感通片关键主治功能解热作用作为考察指标，结果表明，虽然两个工艺改进组(给药组2和3)在肾细胞毒性上均出现大幅减弱，可以在临床较好地避免对乙酰氨基酚的急性肾毒性的风险，但是对于感通片的活性作用却需要重新考察，毕竟采用醋酸和乙醇溶液处理可能会导致板蓝根中活性成分丢失，在本试验的考察中发现，给药组2在解热作用上明显优于原处方制剂组(给药组1)和给药组3。因此结合减毒和活性作用综合考察，在板蓝根的原料药处理中，优选用2倍量的15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液(两者体积比为1:2)在室温下浸泡4h。
实施例4感通片的制备
金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；以上七味，
取金银花加10倍量水，提取挥发油，提取时间为6小时，蒸馏后的水溶液另器收集；
另取板蓝根25g，用2倍量的15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液(两者体积比为1:2)在室温下浸泡4h，滤过弃溶剂，对药材干燥挥发溶剂，然后粉碎成细粉，备用；
剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏，与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量淀粉，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
Claims (9)
1.一种感通片的制备方法，其包括：
处方组成：金银花185.2g、栀子92.6g、板蓝根111.1g、甘草37g、大青叶111.1g、对乙酰氨基酚125g和盐酸金刚烷胺50g；
1)对金银花加10倍量水，提取挥发油；蒸馏后的水溶液另器收集；
2)取板蓝根25g，用溶剂在室温下浸泡，浸泡后滤过，对浸泡后药材干燥并粉碎成细粉，备用；
3)剩余的板蓝根与栀子、甘草、大青叶合并，加水煎煮三次，每次加水8倍量，煎煮1.5小时，合并煎液，滤过，滤液与上述水溶液合并，滤过，滤液浓缩成相对密度1.13-1.15(60℃)，加乙醇至含醇量为60％，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至相对密度1.30-1.35(60℃)的稠膏；
4)将稠膏与上述细粉混匀，干燥，粉碎成细粉，与对乙酰氨基酚、盐酸金刚烷胺及适量辅料，混匀，制成颗粒，喷入上述挥发油，混匀，压制成1000片，包薄膜衣，即得。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中，所述溶剂选自：乙酸乙酯、15％(体积)醋酸水溶液和/或60％乙醇溶液中一种或多种。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂是15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液的组成；15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液的体积比为1:0.25-4。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述15％(体积)醋酸水溶液和60％乙醇溶液的体积比为1:1-2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中采用1-4倍量的溶剂对板蓝根进行处理。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，在步骤2)中采用2倍量的溶剂对板蓝根进行处理。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2)的室温浸泡时间为4h。
8.如权利要求1-7任一项所述制备方法制备得到的感通片产品。
9.如权利要求8所述感通片在制备治疗感冒、发烧药物中的应用。
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