CN117730079A - 作为rsv感染症的治疗及/或预防用医药的经杂环烷基取代的聚杂唑衍生物 - Google Patents

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CN117730079A CN202280044481.9A CN202280044481A CN117730079A CN 117730079 A CN117730079 A CN 117730079A CN 202280044481 A CN202280044481 A CN 202280044481A CN 117730079 A CN117730079 A CN 117730079A
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Abstract

本发明提供一种对治疗或预防RSV感染有用的化合物。本发明涉及式(I)：[式中，Y1、Y2、Y3及X4等如说明书中所规定]表示的化合物、其对映体或其药学上可接受的盐、以及这些化合物用于治疗或预防RSV感染症的用途、及含有这些化合物的医药组合物，

Description

作为RSV感染症的治疗及/或预防用医药的经杂环烷基取代的 聚杂唑衍生物
背景技术
本专利申请主张基于日本专利申请第2021-106034号(2021年6月25日申请)的巴黎条约的优先权及利益，并通过引用将上述申请中记载的全部内容并入本说明书中。
呼吸道合胞病毒(Respiratory Syncytial Virus,RSV)是一种呼吸道传染病，其存在于世界各地，无地区或气候偏向，反复大流行后消退。据说近100％的儿童在2岁前都会被感染，由于感染机会较多，因此被认为是比新生儿流感死亡率更高的传染病。事实上，RSV由于尚无有效的治疗药，全球每年的病例数约为3000万人，死亡人数约为10万人。近年来，诊断技术的进步使得高精度地识别RSV感染症成为可能，因此迫切需要开发有效的治疗药(非专利文献1)。
目前，美国批准用于治疗严重RSV感染症患者的治疗药VIRAZOLE(注册商标)(Ribavirin for Inhalation Solution,USP)的临床疗效尚不明确，且存在致畸性等副作用问题(非专利文献2)。另外，其作用机制也不明确(非专利文献3)。另一方面，2001年，针对RSV表面蛋白的单克隆抗体医药SYNAGIS(注册商标)(palivizumab)在日本也获得批准，但从疫情开始流行前到流行期间的大约半年时间内，每月都需要肌肉注射，给患者造成较大负担，而且因为是生物医药品所以被视为是高价药，保险覆盖范围也仅限于特别容易患重症的高危儿童(非专利文献4、5)。
现有技术文献
非专利文献
非专利文献1：Barr,R.；Green,C.A.；Sande,C.J.；Drysdale,S.B.Respiratorysyncytial virus：diagnosis,prevention and management,Ther.Adv.InfectiousDis.2019,6,1-9.
非专利文献2：Domachowske,J.B.；Anderson,E.J.；Goldstein,M.The Future ofRespiratory SyncytiaI Virus Disease Prevention and Treatment,Infect.Dis.Ther.2021,10,S47-S60.
非专利文献3：Aljabr,W.；Touzelet,0.；Pollakis,G.；Wu,W.；Munday,D.C.；Hughes,M.；Hertz-Fowler,C.；Kenny,J.；Fearns,R.；Barr,J.N.；Matthews,D.A.；Hiscox,J.A.Investigating the Influence of Ribavirin on Human Respiratory SyncytiaIVirus RNA Synthesis by Using a High-Resolution Transcriptome SequencingApproach,J.Virol.2015,90,4876-4888.
非专利文献4：堤裕幸，帕利珠单抗给药的临床意义，Infectious AgentsSurveillance Report(IASR)2018,39,219-220.
非专利文献5：冈田贤司，水野美穂子，森内浩幸，楠田聪森冈一朗，森雅亮，冈本圭佑，冈田邦之，吉原重美，山岸敬幸，横山诗子，久保田知洋，工藤寿子，高本正稔，伊藤秀一，金森丰，笹原洋二，日本小儿科学会预防接种及感染预防委员会《日本帕利珠单抗使用指南》修订工作组，日本小儿科学会，日本新生儿发育医学会，日本小儿传染病学会，日本小儿呼吸道学会，日本小儿心血管系统学会，日本小儿风湿病学会，日本小儿血癌学会，日本小儿肾病学会，日本小儿外科学会，日本免疫缺陷与自身炎症学会，日本帕利珠单抗使用共识指南日本小儿科学会杂志2019,123,807-813。
发明内容
发明要解决的问题
因此，为了寻找新的RSV感染症治疗药，本发明人等从本发明人独立设计、合成的小分子化合物中找到了在细胞实验水平上显示出RSV的生长抑制活性的化合物。通过将这些化合物开发为治疗药，有望拯救每年死于RSV的众多新生儿。
解决问题的手段
因此，本发明包含以下型态。
<化合物>
[1]
一种化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，Y1、Y2、Y3及X4各自独立地为-O-、-N＝、-S-、-NR1-、或-CR2＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝或-NR1-；
R1为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基，或可经取代的C6-10杂芳基；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、未经取代或经取代的羰基、未经取代或经取代的磺酰基、未经取代或经取代的亚磺酰基、未经取代或经取代的酰基、或未经取代或经取代的硫代酰基；
R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素，或
R7及R8与其所要键合的碳交联在一起，形成C3-6螺环，
R6及R9交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-，或
R8及R10交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-；
n为整数1或2；
此处，“可经取代”中的取代基选自以下：
羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、C6-10芳基、经C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经C1-4烷基取代的C6-10芳基、经羟基取代的C6-10芳基、经卤素取代的C6-10芳基、经C1-4烷氧基取代的C6-10芳基、(可经取代的氨基)-C6-10芳基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、C3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基；
其中，在由Y1、Y2、Y3及X4构成的芳香族5元环为经苯甲基取代的1,2,3-三唑的情况下，R5不为叔丁氧基羰基]。
[2]
根据[1]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，Y1为-O-、-N＝、-S-、或-NR1-；
Y2为-O-、-N＝、-NR3-，或-CR2＝；
Y3为-N＝、-NR4-或-CR18＝；
X4为-N＝或-CH＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝、-NR1-、-NR3-或-NR4-；
R1、R3及R4各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2及R18各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基]。
[3]
根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R15为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R16为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
[4]
根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R17为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
[5]
根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
[6]
根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
[7]
根据[6]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：
为由式：
表示的基团(此处，R13为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)。
[8]
根据[1]或[2]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
n为整数1或2)]。
[8-2]
根据[3]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
n为整数1或2)]。
[9]
根据[8]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
q为整数1～4)]。
[9-2]
根据[1]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
q为整数1～4)]。
[10]
根据[9]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的磺酰基)。
[10-2]
根据[1]至[7]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的磺酰基)。
[11]
根据[7]所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
[式中，R13为由式：
表示的基团(此处，Z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基)；
n为整数1～5；
R7为由式：
表示的基团(此处，X为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的C1-4烷基)；
R11为甲基或由式：
表示的基团(此处，R14各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
R19为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；
Z与上述含义相同)]。
[11-2]
根据[8]至[10-2]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
[式中，R13为由式：
表示的基团(此处，Z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基)；
n为整数1～5；
R7为由式：
表示的基团(此处，X为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的C1-4烷基)；
R11为甲基或由式：
表示的基团(此处，R14各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
R19为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；
Z与上述含义相同)]。
<医药组合物>
[12]
一种医药组合物，其含有如[1]至[11]中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐。
[13]
根据[12]所述的医药组合物，其用于治疗或预防RSV感染。
发明的效果
根据本发明，提供一种有望对RSV感染症具有良好治疗效果的小分子化合物。该化合物是一种廉价、稳定的小分子医药品，因此在包括发展中国家在内的各国都可以广泛使用，预计将在公共卫生方面产生重大的连锁效应，其与目前的RSV感染症预防药(生物医药品)截然不同。
具体实施方式
下面更详细地对本发明进行说明。除非另有说明，本说明书中使用的术语具有本领域通常使用的含义。因此，除非另有定义，本说明书中使用的所有专业术语及科学技术术语具有本发明所属技术领域的人员通常所理解的含义。
<定义>
本说明书中，“基”这一术语只要没有另行指定，则是指一价基团。作为非一价基团的例子，可例举出亚烷基(二价)等。此外，在下述取代基等的说明中，有时会省略“基”这一术语。
本说明书中，用“可经取代的”或“取代的”进行定义时的取代基数量在没有特别限定的情况下，只要能够取代则没有特别限定，为1个或多个。另外，除了特别指出，各个取代基的说明还对应该取代基为其它取代基的一部分或取代基的情况。
本说明书中，用“可经取代的”或“取代的”进行修饰的基团中，该基团的任意部分任选被取代。例如，“可经取代的芳基烷基”及“经取代的芳基烷基”可以是芳基部分被取代，也可以是烷基部分被取代，还可以是芳基部分和烷基部分这两者被取代。
本说明书中，“可经取代”的情况下的取代基可以选自由以下基团组成的取代基组α，另外，可以被相同或不同的1～5个取代基取代：
取代基组α：羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、C6-10芳基、经C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经C1-4烷基取代的C6-10芳基、经羟基取代的C6-10芳基、经卤素取代的C6-10芳基、经C1-4烷氧基取代的C6-10芳基、(可经取代的氨基)-C6-10芳基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、C3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基。
这些取代基组α可以被选自取代基组β的相同或不同的1～5个取代基取代：
取代基组β：卤素、羟基、羧基、氰基、C3-10脂环基、C1-6烷氧基、C3-10脂环氧基、C1-6烷硫基、5元或6元杂芳硫基、C6-10芳基、5元或6元杂芳基、4～10元非芳基杂环、C1-6烷基羰基、C3-10脂环族羰基、C6-10芳基羰基、5元或6元杂芳基羰基、4～10元非芳基杂环羰基、保护基。
本说明书中，“C1-6”意指碳原子数为1～6。其他数字的情况也是同样，例如，“C1-4”意指碳原子数为1～4，“C1-3”意指碳原子数为1～3。
本说明书中，“杂原子”是指除碳原子及氢原子以外的原子，例如意指氧原子、氮原子、硫原子等。
本说明书中，“羟基”是-OH的一价基团。有时也将该基团称为“羟基团(hydroxygroup)”、“羟(hydroxy)”。
本说明书中，“卤素”是属于卤族的原子，是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子等。优选为氟原子或氯原子。进一步优选为氟原子。有时也将“卤素”称为“卤素原子”、“卤”。
本说明书中，“羧基”是-COOH的一价基团。有时也将该基团称为“羧基团(carboxygroup)”、“羧(carboxy)”、“羧(carboxyl)”、“羧酸基”。
本说明书中，“氰基”是-CN的一价基团。
本说明书中，“氨基”是-NH2的一价基团。有时也将该基团称为“氨基团(aminogroup)”。
本说明书中，“烷基”意指直链或支链状的饱和脂肪族烃基。“C1-6烷基”为碳原子数1～6的烷基，作为优选的例子，可例举“C1-4烷基”，更优选为“C1-3烷基”，进一步优选为“C1-2烷基”。作为“C1-4烷基”的具体例，可例举甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等。作为“C1-6烷基”的具体例，可例举C1-4烷基正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1,2-二甲基丙基、正己基等，但不限于此。
本说明书中，“烯基”意指包含至少1个碳-碳双键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C2-6烯基”为碳原子数2～6的烯基，作为优选的例子，可例举“C2-4烯基”。作为“C2-6烯基”的具体例，可例举乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯、2-丁烯、3-丁烯、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等，但不限于此。
本说明书中，“炔基”意指包含至少1个碳一碳三键的直链或支链状的不饱和脂肪族烃基。“C2-6炔基”为碳原子数2～6的炔基，作为优选的例子，可列举“C2-4炔基”。作为“C2-6炔基”的具体例，可例举乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、1-己炔基等，但不限于此。
本说明书中，“芳基”是指单环式或二环式的芳香族烃环的一价基团，“C6-10芳基”是指碳原子数6～10的芳基。作为“芳基”的例子，可列举C6芳基、C10芳基等，但不限于此。作为C6芳基的具体例，可列举苯基等，但不限于此。作为C10芳基的具体例，可列举1-萘基、2-萘基等，但不限于此。
本说明书中，“芳基烷基”意指被至少一个芳基取代的烷基。“C6-10芳基C1-6烷基”意指被至少一个C6-10芳基取代的C1-6烷基。作为C6-10芳基C1-6烷基的具体例，可例举苄基(苯基-CH2-)，苯乙基(苯基-CH2CH2-)，萘-1-基甲基，萘-2-基甲基，2-(萘-1-基)乙基，2-(萘-2-基)乙基等，但不限于此。
本说明书中，“(可经取代的氨基)-芳基烷基”意指被可经取代的氨基取代的芳基烷基，此处，烷基或芳基或其两者被氨基所取代。该芳基烷基的氨基可以是未经取代的，另外，可以被1个、2个或3个取代基，例如可经取代的烷基(例如未经取代的C1-6烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C3-6环烷基羰基等)所取代。作为(可经取代的氨基)-C6-10芳基C1-6烷基的例子，可例举4-(二甲氨基)苄基、4-((环戊基甲基)氨基)苄基、4-((环戊基羰基)氨基)苄基、4-((2-氨基甲酰基乙基)羰基氨基)苄基等，但不限于此。
本说明书中，“C6-10芳基硫基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基硫基”，优选可例举“C6或C10芳基硫基”。作为“C6-10芳基硫基”的具体例，可例举苯基硫基、1-萘基硫基、2-萘基硫基等，但不限于此。
本说明书中，“C6-10芳基磺酰基”意指被上述“6-10芳基”取代的磺酰基。作为“C6-10芳基磺酰基”，优选为“C6或C10的芳基磺酰基”。作为“C6-10芳基磺酰基”的具体例，可例举苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等，但不限于此。
本说明书中，“杂芳基”意指包含选自由氧原子、氮原子及硫原子所组成的组的相同或不同的1～4个杂原子的单环式或二环式芳族杂环的一价基团。
本说明书中，“5元或6元杂芳基”意指包含选自由氧原子、氮原子及硫原子所组成的组的相同或不同的1～4个杂原子的由5～6个原子形成的单环芳族杂环的一价基团。作为“5元或6元杂芳基”的具体例，可例举吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等，但不限于此。
本说明书中，“5～10元杂芳基”意指包含选自由氧原子、氮原子及硫原子所组成的组的相同或不同的1～4个杂原子的由5～10个原子形成的单环式或二环式芳族杂环的一价基团。作为“5～10元杂芳基”的具体例，可例举5元或6元杂芳基、喹啉基、异喹啉基、萘啶基、喹喔啉、噌啉基、喹唑啉基、酞嗪基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、咪唑并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、氟吡啶基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、吡啶并嘧啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、噻吩并呋喃基、苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、香豆素基、喹诺酮基等，但不限于此。
本说明书中，“杂芳基烷基”意指被至少一个杂芳基取代的烷基。“5～10元杂芳基C1-6烷基”意指被至少一个5～10元杂芳基取代的C1-6烷基。作为5～10元杂芳基C1-6烷基的具体例，可例举吡啶-2-基甲基、吡啶-4-基甲基、2-(喹啉-8-基)乙基、2-(喹啉-5-基)乙基、2-(喹喔啉-5-基)乙基、2-(1H-吲哚-3-基)乙基等，但不限于此。
本说明书中，“环烷基”意指非芳族的饱和烃环基，也包括具有部分交联结构的基团、部分螺化的基团、及具有1或2个羰基结构的基团。“C3-20环烷基”意指碳原子数3～20的单环式或二环式环烷基。“C3-6环烷基”意指碳原子数3～6的单环式环烷基。作为C3-6环烷基的具体例，可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基，但不限于此。
本说明书中，“环烷基烷基”意指被至少一个环烷基取代的烷基。“C3-6环烷基C1-6烷基”意指被至少一个C3-6环烷基取代的C1-6烷基。作为C3-6环烷基C1-6烷基的具体例，可例举环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、3-环丙基丙基、3-环丁基丙基、3-环戊基丙基、3-环己基丙基等，但不限于此。
本说明书中，“杂环烷基”意指包含选自由氧原子、氮原子及硫原子所组成的组的相同或不同的1个或2个以上杂原子的非芳族的饱和杂环，包括具有部分交联的结构的基团及部分螺化的基团。
本说明书中，“4～20元非芳基杂环”意指包含选自由氧原子、氮原子及硫原子所组成的组的相同或不同的1个或2个以上杂原子的由4～20个原子构成的单环式或二环式的非芳族杂环，包括具有部分不饱和键的基团、具有部分交联的结构的基团、及部分螺化的基团。非芳基杂环可以与芳基或杂芳基形成稠环。例如，与C6-10芳基或5元或6元杂芳基缩合的情况也包括在杂环之中。另外，可以包含1个或2个羰基、硫基羰基、亚磺酰基或磺酰基来构成该非芳基杂环，例如，内酰胺、硫代内酰胺、内酯、硫代内酯、环状的酰亚胺、环状的氨基甲酸酯、环状的硫代氨基甲酸酯等环状基团也包括在该非芳基杂环内。此处，羰基、亚磺酰基及磺酰基的氧原子及硫基羰基的硫原子不包括在4～20元数(环的大小)及构成环的杂原子数中。
本说明书中，“4～10元非芳基杂环”意指上述“4～20元非芳基杂环”中，“4～10元非芳基杂环”为一价基团的取代基。
本说明书中，“4～10元非芳基杂环氧基”的4～10元非芳基杂环部分与上述“4～10元非芳基杂环”含义相同。作为“4～10元非芳基杂环氧基”，优选为“4～6元非芳基杂环氧基”。作为“4～10元非芳基杂环氧基”的具体例，可例举四氢呋喃基氧基、四氢吡喃基氧基、吖丁啶基氧基、吡咯烷氧基、哌啶基氧基等，但不限于此。
本说明书中，“4～10元非芳基杂环硫基”的4～10元非芳基杂环部分与上述“4～10元非芳基杂环”含义相同。作为“4～10元非芳基杂环硫基”，优选为“4～6元非芳基杂环硫基”。作为“4～10元非芳基杂环硫基”的具体例，可例举四氢吡喃基硫基、哌啶基硫基等，但不限于此。
本说明书中，“4～10元非芳基杂环羰基”意指被上述“4～10元非芳基杂环”取代的羰基。作为“4～10元非芳基杂环羰基”，优选为“4～6元非芳基杂环羰基”。作为“4～10元非芳基杂环羰基”的具体例，可例举吖丁啶基羰基、吡咯烷羰基、哌啶基羰基、吗啉基羰基等，但不限于此。
本说明书中，“4～10元非芳基杂环磺酰基”意指被上述“4～10元非芳基杂环”取代的磺酰基。作为“4～10元非芳基杂环磺酰基”，优选为“4～6元非芳基杂环磺酰基”。作为“4～10元非芳基杂环磺酰基”的具体例，可例举吖丁啶基磺酰基、吡咯烷磺酰基、哌啶基磺酰基、吗啉基磺酰基等，但不限于此。
本说明书中，“5～6元杂环烷基”意指包含选自氧原子、氮原子及硫原子中的相同或不同的1个或2个以上杂原子的由5～6个环原子构成的杂环烷基。
本说明书中，“杂环烷基烷基”意指被至少一个杂环烷基取代的烷基。
本说明书中，“烷基羰基”为-C(＝O)-烷基的一价基团。作为烷基羰基的优选例子，可例举C1-6烷基羰基。作为C1-6烷基羰基的具体例，可例举乙酰基(CH3C(＝O)-)、正丙酰基(CH3CH2C(＝O)-)、正丁酰基(CH3CH2CH2C(＝O)-)、正戊酰基(CH3(CH2)3C(＝O)-)、正己酰基(CH3(CH2)4C(＝O)-)、正庚酰基(CH3(CH2)5C(＝O)-)等，但不限于此。
本说明书中，“烷氧基”为-O-烷基的一价基团。作为烷氧基的优选例子，可例举C1-6烷氧基(即C1-6烷基-O-)、C1-4烷氧基(即C1-4烷基-O-)等。作为C1-4烷氧基的具体例，可例举甲氧基(CH3O-)、乙氧基(CH3CH2O-)、正丙氧基(CH3(CH2)2O-)、异丙氧基((CH3)2CHO-)、正丁氧基(CH3(CH2)3O-)、异丁氧基((CH3)2CHCH2O-)、叔丁氧基((CH3)3CO-)、仲丁氧基(CH3CH2CH(CH3)O-)等。作为C1-6烷氧基的具体例，可例举C1-4烷氧基正戊基氧基(CH3(CH2)4O-)、异戊基氧基((CH3)2CHCH2CH2O-)、新戊基氧基((CH3)3CCH2O-)、叔戊基氧基(CH3CH2C(CH3)2O-)、1,2-二甲基丙氧基(CH3CH(CH3)CH(CH3)O-)等，但不限于此。
本说明书中，“烷氧基羰基”为-C(＝O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基的例子，可例举C1-6烷氧基羰基，优选为C1-4烷氧基羰基，但不限于此。作为C1-4烷氧基羰基的具体例，可例举甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丁氧基羰基等。作为C1-6烷氧基羰基的具体例，可例举C1-4烷氧基羰基、正戊基氧基羰基、异戊基氧基羰基、新戊基氧基羰基、叔戊基氧基羰基、1,2-二甲基丙基氧基羰基、正己基氧基羰基等，但不限于此。
本说明书中，“烷氧基羰基氨基”为-NH-C(＝O)-O-烷基的一价基团。作为烷氧基羰基氨基的例子，可例举C1-6烷氧基羰基氨基，优选为C1-4烷氧基羰基氨基，但不限于此。作为C1-4烷氧基羰基氨基的具体例，可例举甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基、正丙氧基羰基氨基、异丙氧基羰基氨基、正丁氧基羰基氨基、仲丁氧基羰基氨基、叔丁氧基羰基氨基、异丁氧基羰基氨基等。作为C1-6烷氧基羰基氨基的具体例，可例举C1-4烷氧基羰基氨基、正戊基氧基羰基氨基、异戊基氧基羰基氨基、新戊基氧基羰基氨基、叔戊基氧基羰基氨基、1,2-二甲基丙基氧基羰基氨基、正己基氧基羰基氨基等，但不限于此。
本说明书中，“C1-6烷基磺酰基”意指被上述“C1-6烷基”取代的磺酰基。作为“C1-6烷基磺酰基”，优选为“C1-4烷基磺酰基”。作为“C1-6烷基磺酰基”的具体例，可例举甲基磺酰基、丙基磺酰基、丁基磺酰基等，但不限于此。
本说明书中，“C1-6烷硫基”的C1-6烷基部分与上述C1-6烷基含义相同。作为“C1-6烷硫基”的例子，可例举“C1-4烷硫基”，优选为“C1-3烷硫基”。作为“C1-6烷硫基”的具体例，可例举甲基硫基、乙基硫基、丙基硫基、丁基硫基、异丙基硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、仲丁基硫基、异戊基硫基、新戊基硫基、叔戊基硫基、1,2-二甲基丙基硫基，但不限于此。
本说明书中，“芳基羰基”为-C(＝0)-芳基的一价基团。作为芳基羰基的优选例子，可例举C6-10芳基羰基。作为C6-10芳基羰基的具体例，可例举苯甲酰基(即苯基-C(＝0)-)、1-萘基羰基、2-萘基羰基等，但不限于此。
本说明书中，“C6-10芳基氧基”的C6-10芳基部分与上述C6-10芳基含义相同。作为“C6-10芳基氧基”，优选可例举“C6或C10的芳基氧基”。作为“C6-10芳基氧基”的具体例，可例举苯氧基、1-萘基氧基、2-萘基氧基等，但不限于此。
本说明书中，“杂芳基羰基”为-C(＝0)-杂芳基的一价基团。
本说明书中，“5元或6元杂芳基羰基”意指被上述“5元或6元杂芳基”取代的羰基。作为“5元或6元杂芳基羰基”的具体例，可例举吡唑基羰基、三唑基羰基、噻唑基羰基、噻二唑基羰基、吡啶基羰基、哒嗪基羰基等，但不限于此。
本说明书中，“5元或6元杂芳基氧基”的5元或6元杂芳基部分与上述“5元杂芳基”或“6元杂芳基”含义相同。作为“5元或6元杂芳基氧基”的具体例，可例举吡唑基氧基、三唑基氧基、噻唑基氧基、噻二唑基氧基、吡啶基氧基、哒嗪基氧基等，但不限于此。
本说明书中，“5元或6元杂芳硫基”的5元或6元杂芳基部分与上述“5元杂芳基”或“6元杂芳基”含义相同。作为“5元或6元杂芳硫基”的具体例，可例举吡唑基硫基、三唑基硫基、噻唑基硫基、噻二唑基硫基、吡啶基硫基、哒嗪基硫基等，但不限于此。
本说明书中，“5元或6元杂芳基磺酰基”意指被上述“5元或6元杂芳基”取代的磺酰基。作为“5元或6元杂芳基磺酰基”的具体例，可例举吡唑基磺酰基、三唑基磺酰基、噻唑基磺酰基、噻二唑基磺酰基、吡啶基磺酰基、哒嗪基磺酰基等，但不限于此。
本说明书中，“氨基甲酰基”为-C(＝O)-NH2的一价基团。
本说明书中，“脒基氨基”为-NH-C(＝NH)-NH2的一价基团。
本说明书中，“经某取代基取代的基团”这一记载是指该基被至少一个取代基取代。例如，“经羟基取代的C1-6烷基”是指C1-6烷基被至少一个羟基取代。
本说明书中，“经氨基甲酰基取代的C1-6烷基”是被至少一个-C(＝O)-NH2基取代的C1-6烷基。作为“经氨基甲酰基取代的C1-6烷基”的例子，可例举经氨基甲酰基取代的C1-4烷基，但不限于此。作为“经氨基甲酰基取代的C1-4烷基”的具体例，可例举2-氨基-2-氧代乙基(即H2NC(＝O)-CH2-、或氨基甲酰基甲基)、3-氨基-3-氧代丙基(即H2NC(＝O)-CH2CH2-、或氨基甲酰基乙基)、4-氨基-4-氧代丁基(即H2NC(＝O)-(CH2)3-、或氨基甲酰基丙基)、5-氨基-5-氧代戊基(即H2NC(＝O)-(CH2)4-、或氨基甲酰基丁基)等，但不限于此。作为“经氨基甲酰基取代的C1-6烷基”的具体例，可例举经氨基甲酰基取代的C1-4烷基、6-氨基-6-氧代己基(即H2NC(＝O)-(CH2)5-、或氨基甲酰基戊基)、7-氨基-7-氧代庚基(即H2NC(＝O)-(CH2)6-、或氨基甲酰基己基)等，但不限于此。
本说明书中，“经脒基氨基取代的C1-6烷基”是被至少一个-NH-C(＝NH)-NH2基取代的C1-6烷基，此处，脒基氨基的氮原子任选被氮保护基(例如叔丁氧基羰基)保护。作为“经脒基氨基取代的C1-6烷基”的例子，可例举“经脒基氨基取代的C1-4烷基”等，但不限于此。作为“经脒基氨基取代的C1-4烷基”的具体例，可例举(脒基氨基)甲基、2-(脒基氨基)乙基、3-(脒基氨基)丙基、4-(脒基氨基)丁基等，但不限于此。作为“经脒基氨基取代的C1-6烷基”的具体例，可例举经脒基氨基取代的C1-4烷基、5-(脒基氨基)戊基、6-(脒基氨基)己基等，但不限于此。
本说明书中，“经羧基取代的C1-6烷基”是被至少一个-COOH基取代的C1-6烷基。作为“经羧基取代的C1-6烷基”的例子，可例举“经羧基取代的C1-4烷基”等，但不限于此。作为“经羧基取代的C1-4烷基”的具体例，可例举羧基甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基、4-羧基丁基等，但不限于此。
作为“经羧基取代的C1-6烷基”的具体例，可例举经羧基取代的C1-4烷基、5-羧基戊基、6-羧基己基等，但不限于此。
本说明书中，“未经取代或经取代的羰基”中的“未经取代的羰基”意指羧酸基，“取代的羰基”意指羧基的酯或其酰胺、烃基、可经取代的低级烷基羰基、可经取代的芳基羰基等。
本说明书中，“未经取代或经取代的磺酰基”中的“未经取代的磺酰基”意指磺酸基，“取代的磺酰基”意指磺酸基的酯或其酰胺、氢磺酰基、可经取代的低级烷基磺酰基、可经取代的芳基磺酰基等。
本说明书中，“未经取代或经取代的亚磺酰基”中的“未经取代的亚磺酰基”意指亚磺酸基，“取代的亚磺酰基”意指亚磺酸基的酯或其酰胺、氢亚磺酰基、可经取代的低级烷基亚磺酰基、可经取代的芳基亚磺酰基等。
本说明书中，“未经取代或经取代的酰基”中的“未经取代的酰基”意指酯化的羧基等酰基，“取代的酰基”意指氨基甲酰基、可经取代的低级烷基氨基甲酰基、可经取代的低级烷酰基、芳酰基、可经取代的杂芳基羰基等。具体地，可例举三氟乙酰基等。
本说明书中，“未经取代或经取代的硫代酰基”中的“未经取代的硫代酰基”意指硫代酰基，“取代的硫代酰基”
“保护基”是指在与分子内的反应性官能团键合的情况下，遮蔽官能团的反应性或者使反应性降低或者防止反应性的原子团。典型地，保护基可以在所期望的情况下，在合成过程中被选择性地除去。保护基的例子可以参见Peter G.M.Wuts,“Greene's ProtectiveGroups in Organic Synthesis”,5th Ed.,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey(2014)以及Harrison等，Compendium of Synthetic Organic Methods，1～8卷，JohnWiley&Sons，NY等。在本说明书中使用的情况下，“保护基”可以对应于取代基a的定义。作为代表性的氮保护基，可例举甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基、苄基氧基羰基(“CBZ”)、叔丁氧基羰基(“Boc”)、三甲基甲硅烷基(“TMS”)、2-三甲基甲硅烷基乙烷磺酰基(“TES”)、三苯甲基及取代三苯甲基、烯丙基氧基羰基、9-芴基甲基氧基羰基(“FMOC”)、及硝基-藜芦基氧基羰基(“NVOC”)等，但不限于此。作为代表性的羟基保护基，可例举羟基被酰基化(酯化)或烷基化而得的基团(例如苄基及三苯甲基醚等)，以及烷基醚、四氢吡喃基醚、三烷基甲硅烷基醚(例如TMS、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、三异丙基甲硅烷基(TIPS))、烷基芳基甲硅烷基醚(例如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS))、三芳基甲硅烷基醚(例如三苯基甲硅烷基)、二醇醚(例如乙二醇醚、丙二醇醚等)、及烯丙基醚，但不限于此。
<优选实施型态>
下面说明本发明的优选实施型态。以下提供的实施型态是为了更好的理解本发明，本发明的范围不会限定于以下记载。因此，本领域技术人员显然可以参考本说明书中的记载，在本发明的范围内进行适当的变更。
<本发明的化合物及组合物>
本发明的一个方面提供一种化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，Y1、Y2、Y3及X4各自独立地为-O-、-N＝、-S-、-NR1-、或-CR2＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝或-NR1-；
R1及R2各自独立地为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基，可经取代的C6-10杂芳基；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、未经取代或经取代的羰基、未经取代或经取代的磺酰基、未经取代或经取代的亚磺酰基、未经取代或经取代的酰基、或未经取代或经取代的硫代酰基；
R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素，或
R7及R8与其所要键合的碳交联在一起，形成C3-6螺环，
R6及R9交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-，或
R8及R10交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-；
n为整数1或2；
此处，“可经取代”中的取代基选自以下：
羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、C6-10芳基、经C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经C1-4烷基取代的C6-10芳基、经羟基取代的C6-10芳基、经卤素取代的C6-10芳基、经C1-4烷氧基取代的C6-10芳基、(可经取代的氨基)-C6-10芳基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、C3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基；
其中，在由Y1、Y2、Y3及X4构成的芳香族5元环为经苯甲基取代的1,2,3-三唑的情况下，R5不为叔丁氧基羰基]。
本发明在该型态中，式(I)中，R1及R2各自独立地优选为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基，其取代基各自独立地优选为可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基，即R1及R2各自独立地进一步优选为可经取代的C6-10芳基烷基、或可经取代的C6-10杂芳基烷基。
由Y1、Y2、Y3及X4构成的芳香族5元环为经苯甲基取代的1,2,3-三唑，且R5为叔丁氧基羰基的化合物是Tetrahedron Asymmetry_2008_19_495-499中所记载的化合物。本说明书中，如参考例1中记载的制备例所述，反应条件与文献中记载的不同。
本发明作为优选实施型态，可例举式(I)表示的化合物，式(I)中，R1及R2各自独立地为式：
表示的基团(此处，Z为氢、氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基)；
[式中，R为可经取代的C1-6烷基、或可经取代的C1-5烷基羰基；
X为N或C；
m为1～7的整数]。
另外，本发明于上述型态中，作为优选实施型态可例举式(I)表示的化合物，式(I)中，R1及R2各自独立地为式：
表示的基团(此处，Z为氢、氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基)；
[式中，A为未经取代的羰基或未经取代的氨基；
B为未经取代的羰基或未经取代的氨基，
此处，A及B不同时为同一基团；
取代基团：-Α-B-亚甲基-的位置不限]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，Y1为-O-、-N＝、-S-、或-NR1-；
Y2为-O-、-N＝、-NR3-，或-CR2＝；
Y3为-N＝、-NR4-或-CR18＝；
X4为-N＝或-CH＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝、-NR1-、-NR3-或-NR4-；
R1、R3及R4各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2及R18各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R15为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R16为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R17为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。此处，具体可例举基团：
由下式表示的本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐：
(此处，R13为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
n为整数1或2)]。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
[式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
q为整数1～4)]。此处，具体可例举基团：
由下式表示的本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐：
(此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的磺酰基)。
本发明的另一方面提供一种本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
式(I)：
[式中，R13为由式：
表示的基团(此处，Z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基)；
n为整数1～5；
R7为由式：
表示的基团(此处，X为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的C1-4烷基)；
R11为甲基或由式：
表示的基团(此处，R14各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
R19为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；
Z与上述含义相同)]。
下面对本发明的化合物进一步进行说明。
本发明的化合物根据取代基的种类有互变异构体、几何异构体等立体异构体及光学异构体，本发明包括所有这些异构体以及它们的混合物。即，在本发明的化合物中存在一个以上不对称碳原子的情况下，存在非对映异构体、对映体，这些非对映异构体、对映体的混合物、各自分离出的产物也包括在本发明的化合物中。
作为另一实施型态，本发明包括各种水合物、溶剂合物及多晶型。
进而，作为另一实施型态，本发明还包括与本发明的化合物对应的前药。本发明中，前药是指：在生物体内通过酸水解或者经酶分解而提供式(I)表示的化合物的衍生物。例如，在式(I)表示的化合物具有羟基、氨基或羧基的情况下，可以按照常规方法对于这些基团进行修饰来制造前药。关于前药技术，例如记载于C.G.Wermuth,“The Practice ofMedicinal Chemistry”,4th Ed.,Academic Press,(2015),Chapter 28。例如如果是具有羧基的化合物，则可例举其羧基成为烷氧基羰基的化合物、成为烷硫基羰基的化合物、或成为烷基氨基羰基的化合物。另外，例如如果是具有氨基的化合物，则可例举其氨基被烷酰基取代而成为烷酰基氨基的化合物、被烷氧基羰基取代而成为烷氧基羰基氨基的化合物、成为烷酰基氧基甲基氨基的化合物、或成为羟基胺的化合物。另外，例如如果是具有羟基的化合物，则可例举其羟基被所述烷酰基取代而成为烷酰基氧基的化合物、成为磷酸酯的化合物、或成为烷酰基氧基甲基氧基的化合物。
本说明书中，“药学上可接受的盐”是指可接受在药学上使用的酸加成盐及碱加成盐。作为“药学上可接受的盐”的具体例，可例举乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、乙基琥珀酸盐、丙二酸盐、乳糖酸盐、葡糖酸盐、葡萄糖酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸、对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、抗坏血酸盐、扁桃酸盐、糖精盐、昔萘酸盐、双羟萘酸盐、肉桂酸盐、己二酸盐、半胱氨酸盐、N-乙酰基半胱氨酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、烟酸盐、草酸盐、苦味酸盐、硫氰酸盐、十一烷酸盐、丙烯酸聚合物盐、羧基乙烯基聚合物等酸加成盐；锂盐、钠盐、钾盐、钙盐等无机碱加成盐；吗啉、哌啶等有机碱加成盐；与天冬氨酸、谷氨酸等氨基酸的加成盐等，但不限于此。
<本发明的化合物的制造方法>
下面举例说明本发明的化合物的常规制造方法，但本发明并不限定于此。
本发明的化合物可通过下述记载的制造方法来制造。这些制造方法可以基于熟悉有机合成化学的技术人员的知识而适当改良。下述制造方法中，用作原料的化合物只要不对反应造成阻碍则可以使用它们的盐。
下述制造方法中，即便未具体明示保护基的使用，在除反应点之外的任一官能团因反应条件而发生变化的情况下，或者不适于实施反应后的处理的情况下，也可以根据需要对反应点之外进行保护，并在反应结束后或进行一系列反应后进行脱保护，由此来获得目标化合物。作为这些过程中使用的保护基，可以使用文献(Peter G.M.Wuts,"Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis",5th Ed.,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey(2014))等中记载的常用保护基。另外，保护基的引入及去除可通过有机合成化学中常用的方法(例如上述文献记载的方法等)或基于它们的方法来进行。
下述制造方法中的起始原料及中间体可以购买市售品，或者可按照公知文献记载的方法或公知方法由公知化合物进行合成来获取。另外，这些起始原料及中间体只要不对反应造成阻碍则可以使用它们的盐。
下述制造方法中的中间体及目标化合物也可以通过适当转换它们的官能团而转换成本发明所含的其他化合物。此时的官能团的转换可通过有机合成化学中常用的方法(例如R.C.Larock,"Comprehensive Organic Transformations",2nd Ed.,John Wileyand Sons,Inc.,New York(1999)中记载的方法等)或基于它们的方法来进行。
下述制造方法中的非活性溶剂是指不与反应中使用的原料、试剂、碱、酸、催化剂、配位体等(下文中有时也称为“反应中使用的原料等”)发生反应的溶剂。另外，即便各步骤中使用的溶剂与反应中使用的原料等发生反应，只要能够进行目标反应而得到目标化合物，则可以将其作为非活性溶剂而使用。
本发明的化合物以经杂环烷基取代的聚杂唑衍生物为代表。因此，本发明的化合物的制备基于杂环烷基的杂唑环形成反应。
方案1
或
方案2
[式中，Y1、Y2、Y3及X4各自独立地为-O-、-N＝、-S-、-NR1-S-CR2＝、-NR1'-、或-CR2'＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝、-NR1-或-NR1'-；
R1及R1'为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2及R2'为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、未经取代或经取代的羰基、未经取代或经取代的磺酰基、未经取代或经取代的亚磺酰基、未经取代或经取代的酰基、或未经取代或经取代的硫代酰基；
R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素，或
R7及R8与其所要键合的碳交联在一起，形成C3-6螺环，
R6及R9交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-，或
R8及R10交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-；
n为整数1或2；
此处，“可经取代”中的取代基选自以下：
羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、C6-10芳基、经C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经C1-4烷基取代的C6-10芳基、经羟基取代的C6-10芳基、经卤素取代的C6-10芳基、经C1-4烷氧基取代的C6-10芳基、(可经取代的氨基)-C6-10芳基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、C3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基，
P1为保护基]。
作为该形态的一些实施方式，本发明可例举以下类型。
表1
唑类型 X Y
1,2,4-噁二唑 -C(NOH)NH2 -COOH -O- -N- ＝CR1- -N＝
1,2,4-噁二唑 -COOH -COOH ＝N- -O- -CR1＝ ＝N-
1,2,4-噁二唑 -CONHNH2 -COOH ＝N- -N＝ ＝CR1- -O-
噁唑 -C(NH2)CR2OH -COOH -O- -CR2- ＝CR1- -N＝
1H-咪唑 -C(NH2)CR2O -COOH -NH- -CR2＝ ＝CR1- -N＝
噻唑 -C(NH2)CR2O -COOH -S- -CR2＝ ＝CR1- -N＝
1H-1,2,3-三唑 -N3 -C＝CH -N＝ ＝N- -NR1- -CH＝
1H-1,2,4-三唑 -C(NH)OEt -CONHNH2 ＝N- -NH- -CR1＝ ＝N-
＊在R1具有胺、醇、羧酸、硫醇等活性官能团的情况下，可以进行侧链修饰。(示例：化合物11)
方案1的步骤1及方案2的步骤3：形成唑
作为该形态的一些实施方式，可例举以下反应类型。
表2
唑形成的反应类型
1,2,4-噁二唑 酰胺化及脱水环化
1,2,4-噁二唑 酰胺化及脱水环化
1,2,4-噁二唑 酰胺化及脱水环化
噁唑 酰胺化及氧化芳构化
1H-咪唑 酰胺化、亚胺形成及脱水环化
噻唑 酰胺化、硫代羰基化及脱水环化
1H-1,2,3-三唑 Huisgen环加成
1H-1,2,4-三唑 加成及脱水环化
方案1及方案2的步骤2：脱保护
步骤2是去除保护基P1的脱保护反应。该脱保护反应是本领域技术人员周知的。实施叔丁氧基羰基去除反应、9-芴基甲基氧基羰基去除反应。
方案1的步骤3及方案2的步骤1：取代或加成
方案1的步骤3及方案2的步骤1是引入R5的取代(或加成)反应。该反应是本领域技术人员周知的，实施亚磺酰化反应、磺酰基化反应、羰基化反应、硫代羰基化反应、氨基甲酸酯化反应、酰基化反应、碳酸化反应、或烷基化反应。
上述制造方法中的中间体及目标化合物可通过用于有机合成化学中常用的纯化法(例如中和、过滤、萃取、清洗、干燥、浓缩、重结晶、各种色谱法等)来进行分离纯化。另外，各中间体也可以不特别纯化而供于下一反应。
可以通过使用光学活性的起始原料、中间体，或对中间体、最终制品的外消旋体进行光学拆分来制造本发明的化合物的光学活性体。作为光学拆分的方法，例如可例举使用了光学活性柱的分离方法、分段结晶化法等分离方法，但不限于此。本发明的化合物的非对映异构体可通过柱色谱法、分段结晶化法等分离方法来制造，但不限于此。
式(I)表示的化合物的药学上可接受的盐例如可以通过在水、甲醇、乙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中，将式(1)表示的化合物与药学上可接受的酸或碱混合来制造，但不限于此。
<医药组合物>
一实施方式中，本发明的化合物是对RSV具有抗病毒活性的化合物。具体地，本发明的化合物具有RSV的生长抑制活性，因此可以治疗或预防RSV感染症(Respiratorysyncytial virus infection)。
因此，本发明的另一形态提供一种医药组合物，其含有本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，具体地，提供一种用于治疗或预防RSV感染的医药组合物。
RSV又称呼吸道合胞病毒，是一种引起呼吸道感染的病毒，其存在于世界各地，无地区或气候偏向，反复大流行后消退。据说近100％的儿童在2岁前都会被感染，由于感染机会较多，因此认为死亡率比新生儿流感更高。事实上，由于RSV尚无有效的治疗药，全球每年的病例数约为3000万人，死亡人数约为10万人。近年来，诊断技术的进步使得高精度地识别RSV感染症成为可能，因此迫切需要开发有效的治疗药。
本发明中，“治疗”是指目的在于：(1)延缓或预防疾病或病症的发作；(2)减慢或阻止疾病或病症症状的发展、加重或恶化；(3)改善疾病或病症的症状；或(4)治愈疾病或病症的方法或过程。治疗可作为预防措施在疾病或病症发作前实施，或者治疗也可在疾病发生后实施。
本发明中，“预防”是指预防RSV感染症的发作。
本发明中医药组合物通常是指用于処理、治疗或预防疾病或病症，或用于检查、诊断的药剂。
一实施方式中，本发明的化合物可通过口服给药或非口服给药来直接给药，或者使用适当的剂型制成制剂、医药或医药组合物来给药。作为这些剂型的具体例，可例举片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、悬浮剂、注射剂、贴剂、敷剂等，但不限于此。另外，这些制剂可以使用通常用作医药品添加物的添加剂，利用公知的方法来制造。
作为这些添加剂，可根据目的而使用赋形剂、崩解剂、粘结剂、流动剂、润滑剂、包衣剂、溶解剂、溶解辅助剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等。作为这些添加剂的具体例，可例举乳糖、甘露醇、结晶纤维素、低取代羟丙纤维素、玉米淀粉、部分预糊化淀粉、羧甲纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、富马酸硬脂基钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等，但不限于此。
本发明的化合物的给药量根据要给药的被试验体、给药途径、疾病、被试验体的年龄、体重及症状来适当选择。例如，在口服给药的情况下，对于成人，每1天的下限为0.01mg(优选为100mg)，上限为10000mg(优选为6000mg)，可以将该用量以1天1次或者分多次进行给药。
本发明的另一方面涉及一种用于治疗或预防RSV感染的方法，其包括向需要此类治疗等的对象施用本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，优选为包括向此类对象施用有效量的本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐。
进而，本发明的另一方面涉及用于治疗或预防RSV感染的本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐。
本发明的进而另一方面涉及本发明的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐在制造用于治疗或预防RSV感染的医药中的用途。
本说明书中所引用的专利文献(专利、专利申请)、及非专利文献(学术文献等)等参考文献整体以参考形式并入本说明书中，各文献以参考形式并入的程度与具体地记载的情况的程度相同。
以上，为了易于理解发明而说明了优选实施型态。下面将基于实施例进一步详细说明本发明，应当注意的是，上述说明及以下实施例仅是出于例示的目的，而并不限定本发明的范围。
实施例
实施例1
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1-1
实施例1-1：N'-羟基-4-苯基丁脒(phenylbutanimidamide)
在茄形烧瓶中加入4-苯基丁腈(500mg，3.44mmol)和50％羟胺水溶液(2.03ml，34.4mmol)并溶解于无水乙醇(13.8ml)，在95℃下加热回流4小时。蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(油状物质，614mg，收率：100％)。
实施例1-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-脯氨酸(100mg，0.465mmoL)并溶解于二氯甲烷(3.15ml)。之后，加入HATU(1-[双(二甲基胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐)(212mg，0.558mmol)和二异丙基乙胺(0.162ml，0.929mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.5ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(99mg，0.557mmol)，并在室温下搅拌3.5小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝83:17～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒(imidamide)与脲化合物的混合物。向其加入预干燥的分子筛(905mg)并溶解于超脱水甲苯(4.821ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌17.5小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝91:9～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1-1(油状物质)140mg(0.391mmol，81％(2步后))。
实施例2
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1A
实施例2-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑TFA盐1-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例1中制备的化合物1-1(115mg，0.324mmol)，并加入二氯甲烷(0.85ml)和TFA(0.15ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次，去除TFA。然后，真空干燥3小时，得到作为TFA盐的目标化合物1-2(无定形固体)120mg(0.324mmol，100％)。
实施例2-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例1中制备的化合物1-1(323mg，0.903mmol)，并加入二氯甲烷(2.37ml)和TFA(0.418ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1-2(油状物质)127mg(0.494mmol，55％)。
实施例2-3：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例2-1中制备的化合物1-2的TFA盐(22mg，0.059mmol)，然后依次加入超脱水THF(0.916ml)、三乙胺(0.051ml，0.366mmol)、DMAP(2.2mg，0.018mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(0.0185ml，0.137mmol)，在0℃下搅拌1小时。加入0.1M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～66:34纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1A(油状物质)16.7mg(0.044mmol，75％(2步后))。
实施例3
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-环己基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(16.5mg，0.064mmol)，并依次加入CH2Cl2(0.916ml)、吡啶(20.7μL，0.256mmol)、环己烷磺酰氯(20.7μL，0.128mmol)、DMAP(2.4mg，19μmol)，在50℃下搅拌4.5小时。加入0.5M盐酸水溶液(0.8ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1B(油状物质)3.8mg(9.4μmol，15％)。
实施例4及实施例5
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1C、及
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-三氟乙酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1C'
在10ml茄形烧瓶中加入实施例2-1中制备的化合物1-2的TFA盐(20mg，0.054mmol)，并依次加入超脱水THF(1.08ml)、三乙胺(67.5μL，0.487mmol)、DMAP(2.6mg，22μmol)，最后加入甲磺酰氯(12.7μL，0.162mmol)，在室温下搅拌1.5小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACKSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1C(油状物质)9.3mg(27.7μmol，51％)。另外得到副产物1C'(油状物质)7.4mg(20.9μmol，39％)。
实施例6
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-苯磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1D
在10ml茄形烧瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(18.3mg，0.071mmol)，并依次加入CH2Cl2(1.42ml)、吡啶(23μL，0.284mmol)、苯磺酰氯(18.4μL，0.142mmol)、DMAP(2.6mg，21μmol)，在室温下搅拌1小时。加入0.5M盐酸水溶液(0.8ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK S120尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～70:30)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1D(油状物质)27.3mg(68.7μmol，96％)。
实施例7
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-苄基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑1E
在4ml小瓶中加入实施例2-1中制备的化合物1-2的TFA盐(20mg，0.055mmol)，并依次加入超脱水THF(1.1ml)、三乙胺(68.9μL，0.497mmol)、DMAP(2.7mg，22μmol)，最后加入苄基磺酰氯(32.5mg，0.166mmol)，在室温下搅拌1.5小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1E(油状物质)12.2mg(29.6μmol，54％)。
实施例1-实施例7中制备的化合物及其物理性质数据示于表3。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表3
表3(续表)
可基本按照实施例1-7中记载的方法来制备以下化合物。
实施例8
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(100mg，0.436mmol)并溶解于二氯甲烷(3.36ml)。之后，加入HATU(199mg，0.523mmol)和二异丙基乙基胺(0.113ml，0.872mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(93.3mg，0.523mmol)，并在室温下搅拌3小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝84:16～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(4.37ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌17.5小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝93:7～83:17)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2-1(油状物质)119mg(0.320mmol，73％(2步后))。
实施例9
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2A
实施例9-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑TFA盐2-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例8中制备的化合物2-1(20.4mg，0.057mmol)，并加入二氯甲烷(0.48ml)和TFA(0.080ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次，去除TFA。然后真空干燥3小时，得到作为TFA盐的目标化合物2-2(白色固体)22mg(0.057mmol，100％)。
实施例9-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例8中制备的化合物2-1(224.8mg，0.605mmol)，并加入二氯甲烷(1.59ml)和TFA(0.280ml)，在室温下搅拌1小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝50:50～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2-2(油状物质)96.9mg(0.357mmol，59％)。
实施例9-3：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例9-1中制备的化合物2-2的TFA盐(22mg，0.057mmol)，并依次加入超脱水THF(0.732ml)、三乙胺(45.7μL，0.329mmol)、DMAP(1.3mg，0.011mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(14.8μL，0.110mmol)，在0℃下搅拌30分钟，之后在室温下搅拌1小时。加入0.1M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用分离TLC(己烷:乙酸乙酯＝83:17)进行纯化。用乙酸乙酯洗涤切出的硅胶后，蒸除溶剂，得到目标化合物2A(油状物质)9.0mg(0.023mmol，42％)。
实施例10
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-环己基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2B
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(25mg，0.092mmol)、CH2Cl2(0.3ml)、吡啶(29.7μL，0.369mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.6ml)洗涤后加入环己烷磺酰氯(35.4mg，0.184mmol)，在室温下搅拌65.5小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝95:5～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2B(油状物质)4.9mg(12.0μmol，13％)。
实施例11
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-甲磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2C
在4ml小瓶中加入实施例9-1中制备的化合物2-2的TFA盐(21mg，0.055mmol)，依次加入超脱水THF(1.09ml)、三乙胺(68.0μL，0.490mmol)、DMAP(2.7mg，22μmol)，最后加入甲磺酰氯(12.8μL，0.163mmol)，在室温下搅拌1小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACKSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2C(油状物质)11.1mg(31.8μmol，58％)。
实施例12
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-苯磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2D
在4ml小瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(20.3mg，0.075mmol)，依次加入超脱水THF(0.997ml)、三乙胺(0.187ml，1.347mmol)、DMAP(4.6mg，37μmol)，最后加入苯磺酰氯(29μL，0.224mmol)，在40℃下搅拌3.5小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACKSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～83:17)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2D(油状物质)13.7mg(33.3μmol，44％)。
实施例13
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S)-1-苄基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑2E
在4ml小瓶中加入实施例9-1中制备的化合物2-2的TFA盐(21mg，0.055mmol)，依次加入超脱水THF(1.09ml)、三乙胺(68.0μL，0.490mmol)、DMAP(2.7mg，22μmol)，最后加入苄基磺酰氯(32.1mg，0.163mmol)，在室温下搅拌1小时。加入0.5M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2E(油状物质)15.5mg(36.4μmol，67％)。
实施例8-实施例13中制备的化合物及其物理性质数据示于表4。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表4
表4(续表)
可基本按照实施例8-13中记载的方法来制备以下化合物。
实施例14
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3-1
在50ml茄形烧瓶中，一边用二氯甲烷(10.8ml)洗涤一边加入N-Boc-(2S,4R)-4-羟基脯氨酸(500mg，2.163mmol)和N'-羟基-4-苯基丁脒(463mg，2.595mmol)。之后，加入二异丙基乙基胺(0.753ml，4.325mmol)和HATU(987mg，2.595mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌40分钟。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，之后用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂。将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸60(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化，得到中间体脒。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(10.8ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌12.5小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸60(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3-1(油状物质)278mg(0.744mmol，34％(2步后))。
实施例15
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-羟基-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3A
实施例15-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-羟基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例14中制备的化合物3-1(270mg，0.723mmol)，并加入二氯甲烷(1.90ml)、TFA(0.670ml)和水(33.5μL)，在室温下搅拌5.5小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3-2(白色固体)146mg(0.535mmol，74％)。
实施例15-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-羟基-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例15-1中制备的化合物3-2(15.2mg，0.056mmol)，并加入二氯甲烷(0.556ml)、三乙胺(18.5μL，133mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(8.8μL，0.067mmol)，在室温下搅拌5.5小时。加入0.25M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)及分离TLC(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3A(油状物质)4.0mg(0.010mmol，18％)。
实施例16
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-环己基磺酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例15-1中制备的化合物3-2(18.2mg，0.067mmol)，并加入CH2Cl2(0.666ml)、吡啶(12.9μL，0.160mmol)，冷却至0℃后加入环己烷磺酰氯(15.4mg，0.080mmol)，在室温下搅拌22.5小时。加入0.25M盐酸水溶液(1.2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×3)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～98:2)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3B(油状物质)2.7mg(6.44μmol，10％)。
实施例17
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-羟基-1-甲磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3C
在10ml茄形烧瓶中加入实施例15-1中制备的化合物3-2(15.6mg，0.057mmol)，并加入CH2Cl2(0.571ml)、吡啶(11.1μL，0.137mmol)，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(5.35μL，0.068mmol)，在室温下搅拌2.5小时。加入0.25M盐酸水溶液(1.0ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用分离TLC(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3C(油状物质)16.4mg(0.047mmol，82％)。
实施例18
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-苯磺酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3D
在10ml茄形烧瓶中加入实施例15-1中制备的化合物3-2(16.5mg，0.060mmol)，并加入CH2Cl2(0.604ml)、三乙胺(18.4μL，0.133mmol)，冷却至0℃后加入苯磺酰氯(8.58μL，0.066mmol)，在室温下搅拌1.5小时。加入0.25M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3D(油状物质)22.9mg(0.055mmol，92％)。
实施例19
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-苄基磺酰基-4-羟基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑3E
在10ml茄形烧瓶中加入实施例15-1中制备的化合物3-2(15.3mg，0.056mmol)，并加入CH2Cl2(0.560ml)、三乙胺(17.1μL，0.123mmol)，冷却至0℃后加入苄基磺酰氯(12.1mg，0.062mmol)，在室温下搅拌3.5小时。加入0.25M盐酸水溶液(1.0ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用分离TLC(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物3E(油状物质)8.5mg(0.020mmol，36％)。
实施例14-实施例19中制备的化合物及其物理性质数据示于表5。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表5
表5(续表)
可基本按照实施例14-19中记载的方法来制备以下化合物。
实施例20
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-环己基磺酰基-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4B
实施例20-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]-4-叔丁氧基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4-1
在50ml茄形烧瓶中一边用二氯甲烷(12.2ml)洗涤一边加入N-Fmoc-4反式叔丁氧基L脯氨酸(1000mg，2.442mmol)和N'-羟基-4-苯基丁脒(479mg，2.686mmol)。之后，加入二异丙基乙基胺(0.851ml，4.884mmol)和HATU(1022mg，2.686mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌2小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，之后用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂。将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸60(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化，得到中间体脒1.032g(1.811mmol，74％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(10.66ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌15.5小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸60(己烷:乙酸乙酯＝80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物4-1(油状物质)857mg(1.553mmol，86％)。
实施例20-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-叔丁氧基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例20-1中制备的化合物4-1(852mg，1.544mmol)，并加入二氯甲烷(7.72ml)和哌啶(0.787ml，7.72mmol)，在室温下搅拌8小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝80:20，及氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物4-2(油状物质)362mg(1.10mmol，71％)。
实施例20-3：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-环己基磺酰基-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例20-2中制备的化合物4-2(38.5mg，0.141mmol)，并加入CH2Cl2(1.41ml)、吡啶(45.5μL，0.563mmol)，冷却至0℃后加入环己烷磺酰氯(54.2mg，0.282mmol)，在室温下搅拌30分钟，并在50℃下搅拌2小时。加入0.25M盐酸水溶液(4ml)终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝95:5～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物4B(油状物质)5.5mg(11.6μmol，8％)。
实施例21及实施例22
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-叔丁氧基-1-(6-氨基甲酰基-2-萘基)-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4-3、及
萘-2,6-二基双(((2S,4R)-4-(叔丁氧基)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲酮)4-4
在加入实施例20-2中制备的化合物4-2(10mg，0.030mmol)的10ml茄形烧瓶中，一边用超脱水THF(1.21ml)洗涤一边另外加入由2,6-萘二甲酸和草酰氯制备的萘甲酰二氯(23.5mg，0.091mmol)。向该溶液加入三乙胺(42.1μL，0.304mmol)，在室温下搅拌15分钟。之后加入氯化铵(16.2mg，0.304mmol)，在室温下搅拌45分钟。加入水(0.5ml)终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物4-3(无色无定形固体)5.9mg(0.011mmol，37％)，另外得到副产物4-4(无色无定形固体)7.1mg(8.46μmol，56％)。
实施例23
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-羟基-1-(6-氨基甲酰基-2-萘基)-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑4-5
在4ml小瓶中加入实施例21中制备的化合物4-3(3.7mg，7.0μmol)，并加入二氯甲烷(0.14ml)、TFA(70μL)和水(3.5μL)，在室温下搅拌2.5小时。蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次去除TFA。然后真空干燥20小时，得到目标化合物4-5(无定形固体)3.4mg(7.0μmol，100％)。
实施例24
萘-2,6-二基双(((2S,4R)-4-羟基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲酮)4-6
在4ml小瓶中加入实施例22中制备的化合物4-4(4.7mg，5.6μmol)，并加入二氯甲烷(0.14ml)、TFA(70μL)和水(3.5μL)，在室温下搅拌2.5小时。蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次去除TFA。然后真空干燥20小时，得到目标化合物4-6(无定形固体)4.2mg(5.6μmol，100％)。
实施例20-实施例24中制备的化合物及其物理性质数据示于表6。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表6
表6(续表)
可基本按照实施例20-24中记载的方法来制备以下化合物。
实施例25
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-异丁基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5A
实施例25-1：3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-叔丁氧基羰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5-1
在25ml茄形烧瓶中加入(6S)-5-(叔丁氧基羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(241.3mg，1.0mmol)并溶解于二氯甲烷(7.0ml)。之后，加入HATU(456.3mg，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用二氯甲烷(3.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(213.9mg，1.2mmol)，在室温下搅拌3.5小时。
去除搅拌棒，向反应混合溶液中加入二氯甲烷(20.0ml)和5％碳酸氢钠水溶液(10.0ml)。用蒸馏水(10.0ml)洗涤分离的有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到中间体脒与脲化合物的混合物(686.0mg)。在25ml茄形烧瓶中将混合物(686.0mg)溶解于甲苯(18.0ml)，将该25ml茄形烧瓶置于Dean-Stark分离器(Dean-Stark trap)，在油浴温度130℃下加热回流16小时。减压蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～65:35)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物5-1(油状物质)269.2mg(0.702mmol，70％(2步后))。
分子量：383.49；
1H-NMR 8ppm(CDCL3：旋转异构体的混合物)δ:7.33-7.13(5H,m),5.27-5.08(1H,m),3.55-3.30(1H,m),2.75(2H,t,J＝7.6Hz),2.70(2H,t,J＝7.6Hz),2.50-2.35(1H,m),2.08(2H,quint,J＝7.6Hz),1.98-1.78(1H,m),1.45and 1.31(9H,s).
[M+H]；384
RT(分钟)；1.91.
实施例25-2：3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑TFA盐5-2
在4.0ml螺旋管小瓶中加入实施例25-1中制备的化合物5-1(40.0mg，0.104mmol)，并加入二氯甲烷(1.0ml)和TFA(0.16ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒，蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(2ml)并减压蒸除的操作3次，去除TFA。然后真空干燥3小时，得到作为TFA盐的目标化合物5-2(无定形固体)41.5mg(0.104mmol，100％)。
实施例25-3：3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-异丁基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5A
在加入实施例25-2中制备的5-2的TFA盐(41.5mg，0.104mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.073ml，0.522mmol)、DMAP(3.8mg，0.031mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(0.027ml，0.137mmol)的超脱水THF(0.5ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:2)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物5A(油状物质)29.3mg(0.073mmol，69.5％(2步后))。
实施例26
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-环己基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5B
在加入实施例25-2中制备的5-2的TFA盐(41.5mg，0.104mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.073ml，0.522mmol)、DMAP(3.8mg，0.031mmol)，冷却至0℃后加入环己烷磺酰氯(0.034ml，0.128mmol)的超脱水THF(0.5ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物5B(油状物质)10.8mg(0.025mmol，24％(2步后))。
实施例27
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-甲磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5C
在加入实施例25-2中制备的5-2的TFA盐(41.5mg，0.104mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.073ml，0.522mmol)、DMAP(3.8mg，0.031mmol)，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.016ml，0.209mmol)的超脱水THF(0.5ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:2)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物5C(油状物质)29.2mg(0.081mmol，77.5％(2步后))。
实施例28及实施例29
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-苯磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5D、及
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-三氟乙酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5D'
在加入实施例25-2中制备的5-2的TFA盐(41.5mg，0.104mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.073ml，0.522mmol)、DMAP(3.8mg，0.031mmol)，冷却至0℃后加入苯磺酰氯(0.027ml，0.128mmol)的超脱水THF(0.5ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物5D(油状物质)16.5mg(0.039mmol，37％(2步后))。另外得到副产物5D'(油状物质)18.3mg(0.048mmol，46％)。
实施例30
3-(3-苯基丙基)-5-{(6S)-5-苄基磺酰基-5-氮杂螺[2.4]庚-6-基}-1,2,4-噁二唑5E
在加入实施例25-2中制备的5-2的TFA盐(41.5mg，0.104mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.073ml，0.522mmol)、DMAP(3.8mg，0.031mmol)，冷却至0℃后加入苄基磺酰氯(39.8mg，0.209mmol)的超脱水THF(0.5ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:2)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物5E(油状物质)37.4mg(0.085mmol，82％(2步后))。
实施例25-实施例30中制备的化合物及其物理性质数据示于表7-1。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表7-1
表7-1(续表)
表7-1(续表2)
在与实施例25-3相同的反应条件下，使用各种磺酰氯来代替异丁基磺酰氯，由此合成表7-2所示的11种化合物。
表7-2
表7-2(续表)
上述化合物的结构式、分子量、1H-NMR、[M+H]、RT汇总于表7-3。
表7-3
表7-3(续表)
表7-3(续表2)
表7-3(续表3)
可按照实施例25-30中记载的方法来制备以下化合物。
实施例31
3-(3-苯基丙基)-5-(1-异丁基磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6A
实施例31-1：3-(3-苯基丙基)-5-(1-叔丁氧基羰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6-1
在25ml茄形烧瓶中加入(rac-(2S,4S)-1-[(叔丁氧基)羰基]-4-(环丁基甲基)吡咯烷-2-羧酸(283.4mg，1.0mmol)并溶解于二氯甲烷(7.0ml)。之后加入HATU(456.3mg，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(3.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(213.9mg，1.2mmol)，在室温下搅拌3.5小时。
去除搅拌棒，向反应混合溶液中加入二氯甲烷(20.0ml)和5％碳酸氢钠水溶液(10.0ml)。用蒸馏水(10.0ml)洗涤分离的有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到中间体脒与脲化合物的混合物(740.0mg)。在25ml茄形烧瓶中将混合物(740.0mg)溶解于甲苯(18.0ml)，将该25ml茄形烧瓶置于Dean-Stark trap，在油浴温度130℃下加热回流16小时。减压蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～65:35)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物6-1(油状物质)247.5mg(0.582mmol，58％(2步后))。
分子量：425.57；
1H-NMRδppm(CDCL3：旋转异构体的混合物)δ:7.30-7.13(5H,m),5.02-4.85(1H,m),3.87-3.67(1H,m),3.15-3.06(1H,m),2.74(2H,t,J＝7.6Hz),2.71(2H,t,J＝7.6Hz),2.52-2.42(1H,m),2.35-2.22(1H,m),2-51-2.00(1H,m),2.07(2H,quint,J＝7.6Hz),1.92-1.47(9H,m),1.42and 1.25(9H,s).
[M+H]；426
RT(分钟)；2.26.
实施例31-2：3-(3-苯基丙基)-5-(4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例31-1中制备的化合物6-1(241.7mg，0.568mmol)，并加入二氯甲烷(6.0ml)和TFA(0.870ml)，在室温下搅拌1小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(10ml)并减压蒸除的操作3次，去除TFA。向残渣中加入5％碳酸氢钠水溶液(10ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用蒸馏水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，加入无水硫酸镁进行干燥。过滤后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物6-2(油状物质)172.1mg(0.529mmol，93％)。
实施例31-3：3-(3-苯基丙基)-5-(1-异丁基磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6A
在加入实施例31-2中制备的化合物6-2(24.59mg，0.075mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.032ml，0.227mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(0.020ml，0.151mmol)的超脱水THF(0.15ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物6A(油状物质)30.3mg(0.068mmol，90％)。
实施例32
3-(3-苯基丙基)-5-(1-环己基磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6B
在加入实施例31-2中制备的化合物6-2(24.59mg，0.075mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.032ml，0.227mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)，冷却至0℃后加入环己烷磺酰氯(0.024ml，0.151mmol)的超脱水THF(0.15ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌18小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物6B(油状物质)8.1mg(0.017mmol，23％)。
实施例33
3-(3-苯基丙基)-5-(1-甲磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6C
在加入实施例31-2中制备的化合物6-2(24.59mg，0.075mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.032ml，0.227mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.012ml，0.151mmol)的超脱水THF(0.15ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物6C(油状物质)27.2mg(0.067mmol，89％)。
实施例34
3-(3-苯基丙基)-5-(1-苯磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6D
在加入实施例31-2中制备的化合物6-2(24.59mg，0.075mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.032ml，0.227mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)，冷却至0℃后加入苯磺酰氯(0.027ml，0.128mmol)的超脱水THF(0.15ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物6D(油状物质)31.1mg(0.067mmol，88.5％)。
实施例35
3-(3-苯基丙基)-5-(1-苄基磺酰基-4-环丁基甲基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑6E
在加入实施例31-2中制备的化合物6-2(24.59mg，0.075mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.5ml)、三乙胺(0.032ml，0.227mmol)、DMAP(2.8mg，0.023mmol)，冷却至0℃后加入苄基磺酰氯(28.8mg，0.151mmol)的超脱水THF(0.15ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物6E(油状物质)28.8mg(0.060mmol，79.5％)。
实施例31-实施例35中制备的化合物及其物理性质数据示于表8-1。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表8-1
表8-1(续表)
表8-1(续表2)
在与实施例31-3相同的反应条件下，使用各种磺酰氯来代替异丁基磺酰氯，由此合成表8-2所示的11种化合物。
表8-2
表8-2(续表)
上述化合物的结构式、分子量、1H-NMR、[M+H]、RT汇总于表8-3。
表8-3
表8-3(续表)
表8-3(续表2)
表8-3(续表3)
可基本按照实施例31-实施例35中记载的方法来制备以下化合物。
实施例36
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-异丁基磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基4-噁二唑7A
实施例36-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-叔丁氧基羰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7-1
在25ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(291.3mg，1.0mmol)并溶解于二氯甲烷(7.0ml)。之后加入HATU(456.3mg，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(3.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(213.9mg，1.2mmol)，在室温下搅拌3.5小时。
去除搅拌棒，向反应混合溶液中加入二氯甲烷(20.0ml)和5％碳酸氢钠水溶液(10.0ml)。用蒸馏水(10.0ml)洗涤分离的有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到中间体脒与脲化合物的混合物(740.0mg)。在25ml茄形烧瓶中将混合物(740.0mg)溶解于甲苯(18.0ml)，并将该25ml茄形烧瓶置于Dean-Stark trap，在油浴温度130℃下加热回流16小时。减压蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物7-1(油状物质)378.1mg(0.872mmol，87％(2步后))。
分子量：433.55；
1H-NMR 8ppm(CDCL3：旋转异构体的混合物)δ:7.38-7.15(10H,m),5.31and 5.17(1H,d,J＝7.6Hz),4.18-4.02(1H,m),3.76-3.63(1H,m),3.56-3.38(1H,m),2.77(2H,t,J＝7.6Hz),2.72(2H,t,J＝7.6Hz),2.58-2.34(2H,m),2.10(2H,quint,J＝7.6Hz),1.45and1.33(9H,s).
[M+H]；434
RT(分钟)；2.00.
实施例36-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例36-1中制备的化合物7-1(370.1mg，0.854mmol)，并加入二氯甲烷(8.7ml)和TFA(1.306ml)，在室温下搅拌1小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(10ml)并减压蒸除的操作3次，去除TFA。向残渣中加入5％碳酸氢钠水溶液(10ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用蒸馏水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，加入无水硫酸镁进行干燥。过滤后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物7-2(油状物质)267.4mg(0.802mmol，94％)。
实施例36-3：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-异丁基磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7A
在加入实施例36-2中制备的化合物7-2(33.43mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(0.027ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物7A(油状物质)34.6mg(0.076mmol，76％)。
实施例37
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-环己基磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7B
在加入实施例36-2中制备的化合物7-2(33.43mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入环己烷磺酰氯(38.55mg，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌15小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝3:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物7B(油状物质)8.1mg(0.017mmol，16.5％)。
实施例38
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-甲磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7C
在加入实施例36-2中制备的化合物7-2(33.43mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.016ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物7C(油状物质)33.1mg(0.080mmol，80％)。
实施例39
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-苯磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7D
在加入实施例36-2中制备的化合物7-2(33.43mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入苯磺酰氯(0.026ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物7D(油状物质)36.6mg(0.077mmol，77％)。
实施例40
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4S)-1-苄基磺酰基-4-苯基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑7E
在加入实施例36-2中制备的化合物7-2(33.43mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入苄基磺酰氯(38.2mg，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝2:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物7E(油状物质)38.5mg(0.079mmol，80％)。
实施例36-实施例40中制备的化合物及其物理性质数据示于表9-1。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表9-1
表9-1(续表)
在与实施例36-3相同的反应条件下，使用各种磺酰氯来代替异丁基磺酰氯，由此合成表9-2所示的11种化合物。
表9-2
表9-2(续表)
上述化合物的结构式、分子量、1H-NMR、[M+H]、RT汇总于表9-3。
表9-3
表9-3(续表)
表9-3(续表2)
可基本按照实施例36-40中记载的方法来制备以下化合物。
实施例41
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-异丁基磺酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8A
实施例41-1：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-叔丁氧基羰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8-1
在25ml茄形烧瓶中加入(2S,4R)-1-(叔丁氧基羰基)-4-氟-2-吡咯烷羧酸(233.2mg，1.0mmol)并溶解于二氯甲烷(7.0ml)。之后加入HATU(456.3mg，1.2mmol)和二异丙基乙基胺(0.34ml，2.0mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(3.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(213.9mg，1.2mmol)，在室温下搅拌3.5小时。
去除搅拌棒，向反应混合溶液中加入二氯甲烷(20.0ml)和5％碳酸氢钠水溶液(10.0ml)。用蒸馏水(10.0ml)洗涤分离的有机层后，用无水硫酸镁干燥。过滤后，蒸除溶剂，得到中间体脒与脲化合物的混合物(740.0mg)。在25ml茄形烧瓶中将混合物(740.0mg)溶解于甲苯(18.0ml)，并将该25ml茄形烧瓶置于Dean-Stark trap，在油浴温度130℃下加热回流16小时。减压蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～35:65)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物8-1(油状物质)308.6mg(0.82mmol，82％(2步后))。
分子量：475.44；
1H-NMRδppm(CDCl3：旋转异构体的混合物)δ:7.35-7.15(5H,m),5.36and 5.23(1H,m),5.28-5.12(1H,m),4.08-3.87(1H,m),3.83-3.64(1H,m),2.78-2.66(1H,m),2.75(2H,t,J＝7.6Hz),2.71(2H,t,J＝7.6Hz),2.38-2.17(1H,m),2.08(2H,quint,J＝7.6Hz),1.44and 1.28(9H,s).
[M+H]；376
RT(分钟)；1.80.
实施例41-2：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8-2
在25ml茄形烧瓶中加入实施例41-1中制备的化合物8-1(304.3mg，0.81mmol)，并加入二氯甲烷(8.3ml)和TFA(1.24ml，16.2mmol)，在室温下搅拌1小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，重复溶解于氯仿(10ml)并减压蒸除的操作3次，去除TFA。向残渣中加入5％碳酸氢钠水溶液(10ml)使其呈碱性后，用乙酸乙酯(50ml)萃取。将有机层用蒸馏水(10ml)、饱和食盐水(10ml)洗涤后，加入无水硫酸镁进行干燥。过滤后，减压蒸除溶剂，得到目标化合物8-2(油状物质)215.7mg(0.783mmol，96.5％)。
实施例41-3：3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-异丁基磺酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8A
在加入实施例41-2中制备的化合物8-2(27.5mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(0.027ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25mI)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物8A(油状物质)27.6mg(0.069mmol，69.5％)。
实施例42
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-甲磺酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8C
在加入实施例41-2中制备的化合物8-2(27.5mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入甲磺酰氯(0.016ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物8C(油状物质)19.3mg(0.054mmol，54.5％)。
实施例43
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-苯磺酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8D
在加入实施例41-2中制备的化合物8-2(27.5mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入苯磺酰氯(0.026ml，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物8D(油状物质)18.7mg(0.045mmol，45％)。
实施例44
3-(3-苯基丙基)-5-[(2S,4R)-1-苄基磺酰基-4-氟吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑8E
在加入实施例41-2中制备的化合物8-2(27.5mg，0.10mmol)的4.0ml螺旋管小瓶中，依次加入超脱水THF(1.75ml)、三乙胺(0.042ml，0.30mmol)、DMAP(3.7mg，0.030mmol)，冷却至0℃后加入苄基磺酰氯(38.2mg，0.20mmol)的超脱水THF(0.25ml)溶液，在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌1小时。加入0.2M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(6ml)萃取。减压蒸除溶剂后，将残渣用SiO2-PTLC(PLC Silica gel 60F254，0.5mm层厚，20×20cm；展开溶剂：己烷:乙酸乙酯＝1:1)进行纯化。刮掉目标物部分的硅胶，用含10％MeOH的氯仿(20ml)洗脱。减压蒸除溶剂，得到目标化合物8E(油状物质)42.3mg(0.098mmol，98.5％)。
实施例41-实施例44中制备的化合物及其物理性质数据示于表10-1。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表10-1
表10-1(续表)
在与实施例41-3相同的反应条件下，使用各种磺酰氯来代替异丁基磺酰氯，由此合成表10-2所示的5种化合物。
表10-2
上述化合物的结构式、分子量、1H-NMR、[M+H]、RT汇总于表10-3。
表10-3
表10-3(续表)
可基本按照实施例41-44中记载的方法来制备以下化合物。
实施例45
3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑9-1
实施例45-1：N'-羟基-3-苯基丙脒(phenylpropanimidamide)
在茄形烧瓶中加入3-苯基丙腈(526mg，4.01mmol)和50％羟胺水溶液(2.36ml，40.1mmol)，溶解于无水乙醇(16ml)，并在95℃下加热回流4小时。蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(油状物质，657mg，收率：100％)。
实施例45-2：3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑9-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-脯氨酸(100mg，0.465mmol)并溶解于二氯甲烷(3.65ml)。之后加入HATU(212mg，0.558mmol)和二异丙基乙基胺(0.162ml，0.929mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入实施例45-1中制备的N'-羟基-3-苯基丙脒(95mg，0.581mmol)，并在室温下搅拌3小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝83:17～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒与脲化合物的混合物。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(4.65ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌20小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝86:14～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物9-1(油状物质)138mg(0.401mmol，86％(2步后))。
实施例46
3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑9A
实施例46-1：3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑TFA盐9-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例45中制备的化合物9-1(20.6mg，0.060mmol)，并加入二氯甲烷(0.480ml)和TFA(0.080ml)，在室温下搅拌1小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次去除TFA。然后真空干燥2小时，得到作为TFA盐的目标化合物9-2(无定形固体)21mg(0.060mmol，100％)。
实施例46-2：3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑9A
在10ml茄形烧瓶中加入9-2的TFA盐(21mg，0.060mmol)，并依次加入超脱水THF(0.60ml)、三乙胺(0.048ml，0.349mmol)、DMAP(1.4mg，1.2μmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(9.4μL，0.070mmol)，在0℃下搅拌1小时。加入0.1M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物9A(油状物质)13.7mg(0.038mmol，63％)。
实施例45-实施例46中制备的化合物及其物理性质数据示于表11。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表11
可基本按照实施例45-实施例46中记载的方法来制备以下化合物。
实施例47
3-(3-苯基乙基)-5-[(2S)-1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑10-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(100mg，0.436mmol)并溶解于二氯甲烷(2.86ml)。之后加入HATU(199mg，0.523mmol)和二异丙基乙基胺(0.113ml，0.872mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(1.5ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒，在室温下搅拌4小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝84:16～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(4.66ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌17.5小时。用硅藻土过滤去除后，蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝91:9～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10-1(油状物质)115mg(0.320mmol，69％(2步后))。
实施例48
3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑10A
实施例48-1：3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑TFA盐10-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例47中制备的化合物10-1(20.4mg，0.057mmol)，并加入二氯甲烷(0.480ml)和TFA(0.080ml)，在室温下搅拌1小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次去除TFA。然后真空干燥2小时，得到作为TFA盐的目标化合物10-2(无定形固体)21mg(0.057mmol，100％)。
实施例48-2：3-(2-苯基乙基)-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基哌啶-2-基]-1,2,4-噁二唑10A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例48-1中制备的10-2的TFA盐(21mg，0.057mmol)，并依次加入超脱水THF(0.885ml)、三乙胺(0.049ml，0.354mmol)、DMAP(2.2mg，1.8μmol)，冷却至0℃后加入异丁基磺酰氯(17.9μL，0.133mmol)，在0℃下搅拌1小时。加入0.1M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)及分离TLC(己烷:乙酸乙酯＝5:1)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10A(油状物质)9.0mg(0.024mmol，42％)。
实施例47-实施例48中制备的化合物及其物理性质数据示于表12。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表12
可基本按照实施例47-实施例48中记载的方法来制备以下化合物。
实施例49
3-[(1-萘甲酰基氨基)甲基]-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑11A
实施例49-1：3-[(叔丁氧基羰基氨基)甲基]-5-{(2S)-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]吡咯烷-2-基}-1,2,4-噁二唑11-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Fmoc-L-脯氨酸(200mg，0.593mmol)并溶解于二氯甲烷(1.964ml)。之后加入HATU(271mg，0.711mmol)和二异丙基乙基胺(0.207ml，1.19mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(1ml)洗涤一边加入(N-羟基甲脒基甲基)氨基甲酸叔丁酯(129mg，0.652mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。蒸除溶剂并真空干燥后，加入分子筛和超脱水甲苯(5.93ml)，并在110℃下搅拌16小时。使用硅藻土过滤固态物，蒸除溶剂后，用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝83:17～57:43)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物11-1(白色无定形固体)107mg(0.219mmol，37％)。
实施例49-2：3-[(1-萘甲酰基氨基)甲基]-5-{(2S)-1-[(9H-芴-9-基)甲氧基羰基]吡咯烷-2-基}-1,2,4-噁二唑11-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例49-1中制备的化合物11-1(39.7mg，0.081mmol)，并加入二氯甲烷(0.81ml)和TFA(0.12ml)，在室温下搅拌1小时10分钟。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后重复溶解于氯仿(1ml)并蒸除的操作3次去除TFA。然后真空干燥3小时，之后依次加入二氯甲烷(1.22ml)、HATU(40mg，0.105mmol)、1-萘羧酸(16.7mg，0.097mmol)，最后加入二异丙基乙基胺(0.141ml，0.809mmol)，并在室温下搅拌14.5小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用饱和食盐水(1ml)洗涤有机层后，蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝83:17～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物11-2(白色无定形固体)44mg(0.081mmol，100％)。
实施例49-3：3-[(1-萘甲酰基氨基)甲基]-5-[(2S)-1-(吡咯烷-2-基)]-1,2,4-噁二唑11-3
在10ml茄形烧瓶中加入实施例49-2中制备的化合物11-2(23.7mg，0.044mmol)，并加入二氯甲烷(0.58ml)和哌啶(35.5μL，0.348mmol)，在室温下搅拌8小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝50:50，及氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物11-3(无色无定形固体)11.4mg(0.035mmol，81％)。
实施例49-4：3-[(1-萘甲酰基氨基)甲基]-5-[(2S)-1-异丁基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑11A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例49-3中制备的化合物11-3(6.2mg，0.019mmol)，并依次加入超脱水THF(0.641ml)、三乙胺(26.7,0.192mmol)、DMAP(0.94mg，0.008mmol)，最后加入异丁基磺酰氯(12.9μL，0.096mmol)，在室温下搅拌1小时。加入0.4M盐酸水溶液(2ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥有机层后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物11A(白色无定形固体)7.3mg(16.5μmol，86％)。
实施例50
3-[(1-萘甲酰基氨基)甲基]-5-[(2S)-1-环己基磺酰基吡咯烷-2-基]-1,2,4-噁二唑11B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例49-3中制备的化合物11-3(5.7mg，0.018mmol)，并依次加入超脱水THF(0.589ml)、三乙胺(36.8,0.265mmol)、DMAP(0.87mg，0.007mmol)，最后加入环己烷磺酰氯(14.3μL，0.088mmol)，在室温下搅拌2小时。加入0.5M盐酸水溶液(1ml)终止反应，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。用硫酸镁干燥有机层后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-PACK SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物11B(白色无定形固体)2.1mg(4.48μmol，25％)。
将实施例49-实施例50中制备的化合物、基本按照实施例49-实施例50所述方法制备而成的化合物及其物理性质数据一并示于表13。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表13
可基本按照实施例49-50中记载的方法来制备以下化合物。
实施例51
(S)-N-苄基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺1F
在4ml小瓶中加入实施例2-1中制备的化合物1-2(5.3mg，21μmol)，并依次加入THF(0.275ml)、异氰酸苄酯(3.125μmol)，在室温下搅拌3小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1F(无定形固体)7.4mg(19μmol，93％)。
实施例52
(S)-N-异丙基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺1G
实施例52-1：4-硝基苯基(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸酯1-3
在干燥后的10ml茄形烧瓶中，一边用二氯甲烷(1.28ml)洗涤一边加入实施例2-1中制备的化合物1-2(32.8mg，0.127mmol)，并加入三乙胺(35.3μL，0.255mmol)。冷却至0℃后加入对硝基苯基氯甲酸酯(31.5mg，0.153mmol)，并在室温下搅拌1.5小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后加入水并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1-3(油状物质)52.9mg(19mmol，98％)。
实施例52-2：(S)-N-异丙基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺1G
在4ml小瓶中加入实施例52-1中制备的化合物1-3(7.6mg，18μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.486ml)、三乙胺(7.5μL，54μmol)、异丙胺(0.344ml，3.94mmol)，在50℃下搅拌67小时。蒸除溶剂和过量的试剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1G(油状物质)4.5mg(13μmol，73％)。
实施例53
(S)-N-异丙基-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺10G
实施例53-1：(S)-3-苯乙基-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑10-2
在4ml小瓶中加入实施例47中制备的化合物10-1(92.4mg，0.258mmol)，并加入二氯甲烷(1.0ml)、TFA(0.333ml)和水(16.7μL)，在室温下搅拌1小时40分钟。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝75:25～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10-2(油状物质)62mg(0.241mmol，93％)。
实施例53-2：4-硝基苯基(S)-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸酯10-3
在10ml茄形烧瓶中，一边用二氯甲烷(1.22ml)洗涤一边加入实施例53-1中制备的化合物10-2(31.5mg，0.122mmol)，并依次加入三乙胺(33.9μL，0.245mmol)、对硝基苯基氯甲酸酯(30.2mg，0.147mmol)，在室温下搅拌1小时。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后加入水并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝95:5～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10-3(油状物质)52mg(0.122mmol，100％)。
实施例53-3：(S)-N-异丙基-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺10G
在10ml茄形烧瓶中加入实施例53-2中制备的化合物10-3(21.5mg，51μmol)，并依次加入二氯甲烷(1.454ml)、三乙胺(21.2μL，0.153mmol)、异丙胺(0.890ml，10.17mmol)，在50℃下搅拌18小时。蒸除溶剂和过量的试剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝95:5～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10G(油状物质)4.0mg(12μmol，23％)。
实施例54
(S)-N-(叔丁基)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-甲酰胺1H
在4ml小瓶中加入实施例2-1中制备的化合物1-2(6.3mg，24μmol)，并依次加入THF(0.326ml)、异氰酸叔丁酯(14.7μL，0.122mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂和过量的试剂后，加入水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1H(油状物质)8.0mg(22μmol，92％)。
实施例55
(S)-2-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯12-1
实施例55-1：N'-羟基-3-(吡啶-4-基)丙脒
在茄形烧瓶中加入3-吡啶-4-基-丙腈(497mg，3.76mmol)和50％羟胺水溶液(2.22ml，37.6mmol)并溶解于无水乙醇(12.5ml)，在95℃下加热回流4小时。蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(油状物质，621mg，收率：100％)。
实施例55-2：(S)-2-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯12-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(300mg，1.31mmol)并溶解于二氯甲烷(3.54ml)。之后加入HATU(547mg，1.44mmol)和二异丙基乙基胺(0.456ml，2.62mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌6分钟。然后，一边用二氯甲烷(3.0ml)洗涤一边加入实施例55-1中制备的N'-羟基-3-吡啶-4-基-丙脒(238mg，1.44mmol)，在室温下搅拌1小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入水并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤后，蒸除溶剂。将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒与脲化合物的混合物。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(6.54ml)和超脱水THF(0.654ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌18.5小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物12-1(油状物质)231mg(0.644mmol，49％，(2步后))。
实施例56
(S)-N-(叔丁基)-2-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺12H
实施例56-1：(S)-5-(哌啶-2-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑120-2
在25ml茄形烧瓶中加入化合物12-1(226mg，0.631mmol)，并加入二氯甲烷(1.58ml)和TFA(0.525ml)，在室温下搅拌14小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，得到目标化合物12-2(油状物质)131mg(0.509mmol，81％)。
实施例56-2：(S)-N-(叔丁基)-2-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-甲酰胺12H
在4ml小瓶中加入实施例56-1中制备的化合物12-2(11.5mg，45μmol)，并依次加入THF(0.594ml)、异氰酸叔丁酯(26.8μL，0.223mmol)，在室温下搅拌3小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～20:80)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物12H(油状物质)14.7mg(41μmol，92％)。
实施例57
(S)-5-(1-(异丁基磺酰基)哌啶-2-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑12A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例56-1中制备的12-2(22.3mg，86μmol)，并依次加入THF(0.863ml)、三乙胺(108μL，0.777mmol)、DMAP(2.1mg，17μmol)，进而加入异丁基磺酰氯(34.9μL，0.259mmol)，在室温下搅拌1小时。加入甲醇(50μL)搅拌10分钟以终止反应，蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-packSI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物12A(油状物质)23.3mg(62μmol，71％)。
实施例51-实施例57中制备的化合物的物理性质数据示于表14。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表14
表14(续表)
实施例58
(1s,4s)-N-(叔丁基)-1-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺13H
实施例58-1：5-((1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑13-2
在10ml茄形烧瓶中加入N-Boc-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(24.5mg，96μmol)并溶解于二氯甲烷(0.480ml)和吡啶(0.480ml)。缓慢滴加草酰氯(25.2μL，0.288mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌2小时。蒸除溶剂和过量的试剂后，与甲苯共沸1次，之后加入二氯甲烷(0.960ml)和吡啶(387μL，4.80mmol)，进而加入N'-羟基-3-吡啶-4-基-丙脒(17.4mg，0.106mmol)在室温下搅拌17小时。去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入水并用乙酸乙酯洗涤后，浓缩水层，由此得到作为盐酸盐的中间体。与甲苯共沸3次后，对其加入超脱水甲苯(0.480ml)、超脱水DMF(0.960ml)、三乙胺(66.5μL，0.480mmol)，安装回流冷凝管，在100℃下搅拌5小时。蒸除溶剂，加入水及饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物13-2(油状物质)5.7mg(20μmol，20％(3步后))。
实施例58-2：(1s,4s)-N-(叔丁基)-1-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酰胺13H
在10ml茄形烧瓶中加入实施例58-1中制备的化合物13-2(2.7mg，9μmol)，并依次加入THF(0.317ml)、异氰酸叔丁酯(11.4μL，95μmol)，在室温下搅拌4小时。直接蒸除溶剂后，得到目标化合物13H(油状物质)3.6mg(9μmol，100％)。
实施例59
(1s,4s)-1-(3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯13-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例58-1中制备的化合物13-2(3.0mg，11μmol)，并依次加入THF(0.422ml)、二碳酸二叔丁酯(6.1mg，27μmol)、2M氢氧化钠水溶液(11.6μL，23μmol)，在50℃下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱Silica HC D 5g(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物13-1(油状物质)3.7mg(9.6μmol，90％)。
实施例58-59中制备的化合物的物理性质数据示于表15。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表15
实施例60
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸异丁酯1I
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(6.4mg，25μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.332ml)、三乙胺(10.3μL，75μmol)、氯甲酸异丁酯(5.0μL，37μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝95:5～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1I(无定形固体)7.9mg(22μmol，89％)。
实施例61
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯1J
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(5.7mg，25μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.295ml)、三乙胺(132μL，0.952mmol)、氯甲酸苄酯(37.4μL，0.255mmol)，在室温下搅拌3小时30分钟。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱SiLica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1J(油状物质)6.1mg(15.6μmol，70％)。
实施例62
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸甲酯1K
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(5.9mg，23μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.306ml)、三乙胺(12.7μL，92μmol)、氯甲酸甲酯(3.7μL，46μmol)，在室温下搅拌1小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝90:10～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1K(油状物质)6.1mg(16μmol，70％)。
实施例63
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸异丙酯1L
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(6.5mg，25μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.337ml)、三乙胺(10.5μL，76μmol)、氯甲酸异丙酯(4.5μL，38μmol)，在室温下搅拌1小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝95:5～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1L(油状物质)7.7mg(22μmol，89％)。
实施例64
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸苯酯1M
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(6.5mg，25μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.337ml)、三乙胺(10.5μL，76μmol)、氯甲酸苯酯(4.9μL，38μmol)，在室温下搅拌2小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝95:5～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1M(油状物质)8.2mg(22μmol，86％)。
实施例65
(-)-(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸薄荷酯1N
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(6.7mg，26μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.347ml)、三乙胺(10.8μL，78μmol)、氯甲酸薄荷酯(8.5μL，39μmol)，在室温下搅拌2小时。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝95:5～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1N(油状物质)9.4mg(21μmol，82％)。
实施例66
(S)-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸环戊酯10
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(6.9mg，27μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.358ml)、三乙胺(123μL，0.885mmol)、氯甲酸环戊酯(48.5μL，37μmol)，在室温下搅拌1小时50分钟。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC 5g(己烷:乙酸乙酯＝95:5～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物10(油状物质)8.0mg(21μmol，81％)。
实施例60-实施例66中制备的化合物的物理性质数据示于表16。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表16
表16(续表)
实施例67
(1R,3S,4S)-3-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯14-1
在25ml茄形烧瓶中加入2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(200mg，0.829mmol)并溶解于二氯甲烷(4.03ml)。之后加入HATU(378mg，0.995mmol)和二异丙基乙基胺(0.289ml，1.658mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(1.5ml)洗涤一边加入N'-羟基-3-苯基丙脒(163mg，0.995mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(4.15ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌7小时，并在130℃下搅拌16小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物14-1(油状物质)264mg(0.716mmol，86％(2步后))。
实施例68
5-((1R,3S,4S)-2-(异丁基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-3-苯乙基-1,2,4-噁二唑14A
实施例68-1：5-((1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-3-苯乙基-1,2,4-噁二唑14-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例67中制备的化合物14-1(252mg，0.681mmol)，并加入二氯甲烷(1.70ml)和TFA(0.567ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(5ml)使其呈碱性，之后用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，得到目标化合物14-2(油状物质)171mg(0.636mmol，93％)。
实施例68-2：5-((1R,3S,4S)-2-(异丁基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-基)-3-苯乙基-1,2,4-噁二唑14A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例68-1中制备的14-2(12mg，45μmol)，并依次加入THF(0.446ml)、三乙胺(55.6μL，0.401mmol)、DMAP(1.1mg，9μmol)，进而加入异丁基磺酰氯(18.0μL，0.134mmol)，在室温下搅拌2小时。加入甲醇(50μL)搅拌10分钟以终止反应，蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-packSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物14A(油状物质)10.7mg(27mmol，61％)。
实施例67-实施例68中制备的化合物的物理性质数据示于表17。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表17
实施例69
(S)-2-苯基-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)己烷-1-酮1P
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(8.5mg，33μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.330ml)、三乙胺(54.9μL，0.396mmol)、苯乙酰氯(13.8μL，99μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1P(油状物质)9.2mg(24.5μmol，74％)。
实施例70
(S)-3-甲基-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)丁烷-1-酮1Q
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(8.8mg，34μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.342ml)、三乙胺(56.9μL，0.410mmol)、异戊酰氯(12.6μL，0.103mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1Q(油状物质)9.9mg(29μmol，85％)。
实施例71
(S)-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)己烷-1-酮1R
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(11.4mg，44μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.443ml)、三乙胺(49.1μL，0.354mmol)、乙酰氯(6.4μL，88.6μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1R(油状物质)11.4mg(38μmol，86％)。
实施例72
(S)-苯基(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-基)甲酮1S
在4ml小瓶中加入实施例2-2中制备的化合物1-2(18.8mg，34μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.342ml)、三乙胺(37.9μL，0.274mmol)、苯甲酰氯(8.1μL，68μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20ml)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1S(油状物质)8.8mg(24μmol，71％)。
实施例73
(S)-5-(1-异戊基吡咯烷-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑1T
一边用THF(0.4ml)洗涤一边将异戊醛(16.4μL，0.150mmol)加入至4ml小瓶中的实施例2-2中制备的化合物1-2(7.7mg，30μmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(19mg，90μmol)，并在室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1T(油状物质)9.5mg(29μmol，97％)。
实施例74
(S)-5-(1-(环己基甲基)吡咯烷-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑1U
一边用THF(0.41ml)洗涤一边将环己基甲醛(18.9μL，0.153mmol)加入至4ml小瓶中的实施例2-2中制备的化合物1-2(7.9mg，31μmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(19.5mg，92μmol)，并在室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1U(油状物质)6.7mg(19μmol，61％)。
实施例75
(S)-5-(1-(4-氟苄基)吡咯烷-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑1V
一边用THF(0.37ml)洗涤一边将4-氟苯甲醛(14.8μL，0.138mmol)加入至4ml小瓶中的实施例2-2中制备的化合物1-2(7.1mg，28μmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(17.5mg，83μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～86:14)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物1V(油状物质)8.2mg(22μmol，81％)。
实施例69-实施例75中制备的化合物的物理性质数据示于表18。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表18
表18(续表)
实施例76
(1s,4s)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯15-1
实施例76-1：5-((1s,4s)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1,2,4-噁二唑15-2
在10ml茄形烧瓶中加入N-Boc-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(24.5mg，96μmol)并溶解于二氯甲烷(0.480ml)和吡啶(0.480ml)。缓慢滴加草酰氯(25.2μL，0.288mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌2小时。蒸除溶剂和过量的试剂后，与甲苯共沸1次，之后加入二氯甲烷(0.360ml)和吡啶(387μL，4.80mmol)，进而一边用二氯甲烷(0.6ml)洗涤一边加入N'-羟基-3-苯基丙脒(17.3mg，0.106mmol)，在室温下搅拌12小时30分钟。去除搅拌棒，蒸除溶剂，加入水并用乙酸乙酯洗涤后，浓缩水层，由此得到作为盐酸盐的中间体。与甲苯共沸2次后，对其加入超脱水DMF(1.20ml)、三乙胺(13.3μL，96μmol)，安装回流冷凝管，在100℃下搅拌2小时。蒸除溶剂，加入水及饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物15-2(油状物质)19.8mg(70μmol，73％(3步后))。
实施例76-2：(1s,4s)-1-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸叔丁酯15-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例76-1中制备的化合物15-2(3.2mg，11μmol)，并依次加入THF(0.452ml)、二碳酸二叔丁酯(6.5mg，29μmol)、2M氢氧化钠水溶液(12.4μL，25μmol)，在50℃下搅拌2小时。加入水并用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后，将得到的残渣用硅胶柱Silica HC D 5g(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物15-1(油状物质)3.7mg(9.6μmol，86％)。
实施例77
5-((1s,4s)-2-(甲基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-1-基)-3-苯乙基-1,2,4-噁二唑15C
在10ml茄形烧瓶中加入实施例76-2中制备的15-1(3.8mg，13μmol)，并依次加入超脱水THF(0.67ml)、三乙胺(66.9μL，0.483mmol)、DMAP(0.7mg，5μmol)，最后加入甲磺酰氯(11.9μL，0.121mmol)，在室温下搅拌10小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Silica HC D 5g(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物15C(油状物质)3.9mg(11μmol，81％)。
实施例76-实施例77中制备的化合物的物理性质数据示于表19。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表19
实施例78
(S)-2-(5-苯乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯C2-16-1
实施例78-1：(S)-2-(N'-羟基甲脒基)哌啶-1-羧酸叔丁酯16-0
在10ml茄形烧瓶中加入(S)-1-N-Boc-氰基哌啶(300mg，1.43mmol)和50％羟胺水溶液(0.252ml，4.28mmol)并溶解于无水乙醇(1.9ml)，在95℃下加热回流5小时。蒸除溶剂后真空干燥，得到目标化合物16-0(白色固体，347mg，收率：100％)。
实施例78-2：(S)-2-(5-苯乙基-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯C2-16-1
在10ml茄形烧瓶中加入3-苯基丙酸(38.8mg，0.253mmol)并溶解于二氯甲烷(0.545ml)。之后加入HATU(96.3mg，0.253mmol)和二异丙基乙基胺(80.2μL，0.460mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入化合物16-0(56mg，0.230mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-packSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒86.4mg(0.230mmol，100％)。对脒(24mg，64μmol)加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.28ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌23小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C2-16-1(油状物质)10.9mg(30.5μmol，48％)。
实施例79
(S)-2-(5-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯C3-16-1
在10ml茄形烧瓶中加入4-苯基丁酸(34.1mg，0.203mmol)并溶解于二氯甲烷(0.50ml)。之后加入HATU(77.4mg，0.203mmol)和二异丙基乙基胺(64.4μL，0.370mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(0.733ml)洗涤一边加入化合物16-0(45mg，0.185mmol)，在室温下搅拌2小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒72mg(0.185mmol，100％)。对脒(38.4mg，99μmol)加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.32ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌25小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C3-16-1(油状物质)18.2mg(49μmol，50％)。
实施例80
(2S,4S)-2-(3-苄基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C1-7-1
在10ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(50mg，0.172mmol)并溶解于二氯甲烷(0.716ml)。之后加入HATU(71.8mg，0.189mmol)和二异丙基乙基胺(59.8μL，0.343mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入N-羟基-2-苯基乙脒(29.6mg，0.197mmol)，在室温下搅拌1小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒67.4mg(0.159mmol，93％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.99ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌18小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C1-7-1(油状物质)53mg(0.131mmol，82％)。
实施例81
(2S,4S)-2-(3-苯乙基-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C2-7-1
在10ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(50mg，0.172mmol)并溶解于二氯甲烷(0.716ml)。之后加入HATU(71.8mg，0.189mmol)和二异丙基乙基胺(59.8μL，0.343mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入N-羟基-3-苯基丙脒(32.4mg，0.197mmol)，在室温下搅拌1小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒62.6mg(0.143mmol，83％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.43ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌13小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C2-7-1(油状物质)46mg(0.110mmol，77％)。
实施例82
(2S,4S)-4-苯基-2-(3-(4-苯基丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C4-7-1
实施例82-1：N'-羟基-5-苯基戊脒(phenylpentanimidamide)
在10ml茄形烧瓶中加入5-苯基戊腈(269mg，1.69mmol)和50％羟胺水溶液(0.449ml，7.61mmol)并溶解于无水乙醇(2.26ml)，在95℃下加热回流7小时30分钟。蒸除溶剂后真空干燥，得到目标化合物N'-羟基-5-苯基戊脒(淡黑白色固体，318mg，收率：98％)。
实施例82-2：
(2S,4S)-4-苯基-2-(3-(4-苯基丁基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C4-7-1
在10ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(50mg，0.172mmol)并溶解于二氯甲烷(0.716ml)。之后加入HATU(71.8mg，0.189mmol)和二异丙基乙基胺(59.8μL，0.343mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入N-羟基-5-苯基戊脒(37.9mg，0.197mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒47.9mg(0.103mmol，60％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.37ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌20小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C4-7-1(油状物质)26mg(58μmol，57％)。
实施例83
(2S,4S)-4-苯基-2-(3-(5-苯基戊基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C5-7-1
实施例83-1：N'-羟基-6-苯基己脒(phenylhexanimidamide)
在10ml茄形烧瓶中加入6-苯基己腈(783mg，4.52mmol)和50％羟胺水溶液(1.20ml，20.3mmol)并溶解于无水乙醇(5.65ml)，在95℃下加热回流7小时30分钟。蒸除溶剂后真空干燥，得到目标化合物N'-羟基-6-苯基己脒(淡黑白色固体，918mg，收率：98％)。
实施例83-2：(2S,4S)-4-苯基-2-(3-(5-苯基戊基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯C5-7-1
在10ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(50mg，0.172mmol)并溶解于二氯甲烷(0.716ml)。之后加入HATU(71.8mg，0.189mmol)和二异丙基乙基胺(59.8μL，0.343mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(1.0ml)洗涤一边加入N-羟基-6-苯基己脒(40.7mg，0.197mmol)，在室温下搅拌2小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒77.4mg(0.161mmol，94％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.61ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌16小时30分钟。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-packSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物C5-7-1(油状物质)58.3mg(0.126mmol，78％)。
实施例78-实施例83中制备的化合物的物理性质数据示于表20。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表20
表20(续表)
实施例84
(S)-2-(5-苯乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯17-1
实施例84-1：(S)-2-(肼羰基)哌啶-1-羧酸叔丁酯17-0
在10ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(100mg，0.436mmol)并溶解于DMF(0.5ml)。之后加入HATU(182mg，0.480mmol)和二异丙基乙基胺(0.152ml，0.872mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用DMF(0.744ml)洗涤一边将该溶液滴加至1-水合肼(108μL，2.18mmol)溶解于DMF(0.5ml)的10ml茄形烧瓶中，在室温下搅拌1小时40分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-packSI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物17-0(白色固体)58.7mg(0.241mmol，55％)。
实施例84-2：(S)-2-(5-苯乙基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯17-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例84-1中制备的化合物17-0(18.7mg，77Acmol)及3-苯基丙酸(13mg，85μmol)并溶解于二氯甲烷(0.77ml)。之后加入HATU(38mg，0.100mmol)和二异丙基乙基胺(40.2μL，0.231mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌1小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-Pack SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体缩合物(无定形固体)19.9mg(53μmol，63％)。之后在预干燥的10ml茄形烧瓶中加入三苯膦(21.7mg，79μmol)及碘(20.3mg，79μmol)并溶解于二氯甲烷(0.448ml)。之后缓慢滴加三乙胺(21.8μL，0.157mmol)后，一边用二氯甲烷(0.60ml)洗涤一边缓慢加入缩合物(11.8mg，31μmol)，在室温下搅拌1小时45分钟。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-packSI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物17-1(油状物质)3.8mg(10.6μmol，34％)。
实施例85
(S)-2-(5-(3-苯基丙基)-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯18-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例84-1中制备的化合物17-0(26mg，0.107mmol)及4-苯基丁酸(19.7mg，0.118mmol)并溶解于二氯甲烷(1.07ml)。之后加入HATU(52.8mg，0.139mmol)和二异丙基乙基胺(55.8μL，0.321mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌1小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-Pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体缩合物(无定形固体)36.8mg(94.5μmol，81％)。之后在预干燥的10ml茄形烧瓶中加入三苯膦(48.1mg，0.174mmol)及碘(45.2mg，0.174mmol)并溶解于二氯甲烷(0.65ml)。之后缓慢滴加三乙胺(54.40.392mmol)后，一边用二氯甲烷(0.80ml)洗涤一边缓慢加入缩合物(28.3mg，73μmol)，在室温下搅拌4小时30分钟。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物18-1(油状物质)10.7mg(28.86μmol，40％)。
实施例86
(2S,4S)-4-苯基-2-(5-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯19-1
实施例86-1：(2S,4S)-2-(肼羰基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯19-0
在10ml茄形烧瓶中加入(2S,4S)-1-(叔丁氧基羰基)-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(50mg，0.172mmol)并溶解于二氯甲烷(1.216ml)。之后加入HATU(78.3mg，0.206mmol)和二异丙基乙基胺(89.7μL，0.515mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。之后，加入1-水合肼(10.2μL，0.206mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液，在室温下搅拌1小时20分钟。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物19-0(无定形固体)24.8mg(81μmol，47％)。
实施例86-2：4-苯基丁亚胺酸乙酯
在茄形烧瓶中加入4-苯基丁腈(0.740ml，5.0mmol)并溶解于无水乙醇(3.47ml)，一边用冷水冷却一边向其缓慢滴加乙酰氯(2.82ml，40mmol)。然后在室温下搅拌2小时50分钟，蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(油状物质，928mg，收率：97％)。
实施例86-3：(2S,4S)-4-苯基-2-(5-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯19-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例86-1中制备的化合物19-0(6.6mg，22μmol)、实施例86-2中制备的4-苯基丁亚胺酸乙酯(21.1mg，0.108mmol)及三乙胺(4.5μL，32.4μmol)并溶解于超脱水乙醇(1.08ml)，在氮气气氛下于95℃搅拌22小时30分钟。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝98:2)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物19-1(无定形固体)6.9mg(16μmol，74％)。
实施例87
(S)-2-(5-(3-苯基丙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯20-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例84-1中制备的化合物17-0(25.3mg，0.104mmol)、实施例86-2中制备的4-苯基丁亚胺酸乙酯(60.9mg，0.312mmol)及三乙胺(21.6μL，0.156mmol)并溶解于超脱水乙醇(1.30ml)，在氮气气氛下于95℃搅拌18小时，并在110℃下搅拌19小时。
去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物20-1(无定形固体)32.3mg(87μmol，84％)。
实施例88
5-((2S)-1-(叔丁基亚磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2W
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(19.6mg，72μmol)、CH2Cl2(0.722ml)、三乙胺(45.1μL，0.325mmol)，最后缓慢加入叔丁基亚磺酰氯(18.8μL，0.108mmol)，在室温下搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。回收高极性非对映异构体，蒸除溶剂后，得到目标化合物2W(油状物质)4.9mg(13μmol，18％)。此处，化合物2W中亚砜的立体化学尚未确定。
实施例89
(S)-5-(1-(叔丁基磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2X
在10ml茄形烧瓶中加入实施例88中制备的化合物2W(11.8mg，31μmol)并溶解于CH2Cl2(1.05ml)，缓慢加入65％间氯过氧苯甲酸(10.8mg，41μmol)，在室温下搅拌40分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液及饱和亚硫酸纳水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2X(油状物质)12.9mg(33μmol，87％)。
实施例90
(S)-N-((5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺21B
实施例90-1：(S)-((5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯21-2
在25ml茄形烧瓶中加入N-Fmoc-L-哌啶羧酸(200mg，0.569mmol)并溶解于二氯甲烷(2.29ml)。之后加入HATU(260mg，0.683mmol)和二异丙基乙基胺(0.198ml，1.14mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌7分钟。然后一边用二氯甲烷(1.5ml)洗涤一边加入(N-羟基甲脒基甲基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.626mmol)，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂并真空干燥后，蒸除溶剂，之后用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到340mg中间体缩合物与脲化合物的混合物。对其加入分子筛4A(1.49g)和超脱水甲苯(3.79ml)，并在110℃下搅拌13小时30分钟。用硅藻土过滤去除固态物，蒸除溶剂后，用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物21-2(油状物质)79.9mg(0.283mmol，50％)。
实施例90-2：(S)-((5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯21-3
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例90-1中制备的化合物21-2(40.3mg，0.143mmol)、CH2Cl2(0.827ml)、吡啶(57.6μL，0.714mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.6ml)洗涤后加入环己烷磺酰氯(54.5mg，0.357mmol)，在室温下搅拌51小时。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物21-3(油状物质)18.4mg(43μmol，30％)。
实施例90-3：(S)-N-((5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-甲酰胺21B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例90-2中制备的化合物21-3(9.0mg，21μmol)，并加入二氯甲烷(0.42ml)和TFA(84μL)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将溶液用硫酸镁干燥后过滤，并蒸除溶剂，由此得到不含胺的中间体5.7mg(17.4μmol)。之后依次加入二氯甲烷(0.70ml)、HATU(10.4mg，27μmol)、胡椒基酸(4.3mg，26μmol)，最后加入二异丙基乙基胺(36.6μL，0.21mmol)，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物21B(白色无定形固体)5.5mg(11.5μmol，55％(2步后))。
实施例91
(S)-3-甲基-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)丁烷-1-酮2Q
在4ml小瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(5.4mg，19.9μmol)、CH2Cl2(0.398ml)、三乙胺(33.1μL，0.239mmol)，最后加入异戊酰氯(7.34μL，59.7μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟，加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2Q(油状物质)5.0mg(14μmol，70％)。
实施例92
(S)-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)己烷-1-酮2R
在4ml小瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(5.2mg，19μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.383ml)、三乙胺(31.9μL，0.230mmol)、乙酰氯(4.15μL，57.5μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2R(油状物质)4.7mg(15μmol，78％)。
实施例93
(S)-苯基(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮2S
在4ml小瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(5.2mg，19μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.383ml)、三乙胺(31.9μL，0.230mmol)、苯甲酰氯(6.8μL，57.5μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20ml)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2S(油状物质)6.5mg(17.3μmol，71％)。
实施例94
(S)-2-苯基-1-(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)己烷-1-酮2P
在4ml小瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(5.0mg，18.4μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.369ml)、三乙胺(30.6μL，0.221mmol)、苯乙酰氯(7.7μL，55μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20ml)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2P(油状物质)4.8mg(12.3μmol，67％)。
实施例95
(S)-环己基(2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)甲酮2Y
在4ml小瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(7.0mg，25.8μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.516ml)、三乙胺(42.9μL，0.310mmol)、环己烷甲酰氯(10.7μL，77.4μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(20μL)终止反应，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2Y(油状物质)9.1mg(23.9μmol，93％)。
实施例96
(S)-5-(1-异戊基哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2T
一边用THF(0.33ml)洗涤一边将异戊醛(13.8μL，0.125mmol)加入至4ml小瓶中的实施例9-2中制备的化合物2-2(6.8mg，25μmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(15.9mg，75μmol)，在室温下搅拌15小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2T(油状物质)8.4mg(24.6μmol，98％)。
实施例97
(S)-5-(1-乙基哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2Z
将乙醛(28μL，0.494mmol)和THF(0.33ml)加入至4ml小瓶中的实施例9-2中制备的化合物2-2(6.7mg，25μmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(26.2mg，0.123mmol)，在室温下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2Z(油状物质)3.2mg(24μmol，43％)。
实施例98
(S)-5-(1-苄基哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2AA
将苯甲醛(12.9μL，0.125mmol)和THF(0.33ml)加入至4ml小瓶中的实施例9-2中制备的化合物2-2(6.8mg，25μmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(15.9mg，75μmol)，在室温下搅拌15小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用NH柱DNH-30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AA(油状物质)8.6mg(23.8μmol，94％)。
实施例99
(S)-5-(1-苯乙基哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2AB
将苯基乙醛(26.5μL，0.118mmol)和THF(0.31ml)加入至4ml小瓶中的实施例9-2中制备的化合物2-2(6.4mg，24μmol)，在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(15mg，71μmol)，在室温下搅拌14小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用NH柱DNH-30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～87:13)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AB(膜状)2.0mg(5.33μmol，22％)。
实施例100
(S)-5-(1-(环己基甲基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2U
一边用THF(0.33ml)洗涤一边将环己基甲醛(15.4μL，0.125mmol)加入至4ml小瓶中的实施例9-2中制备的化合物2-2(6.8mg，25μmol)。在室温下搅拌10分钟后，加入三乙酰氧基硼氢化物(15.9mg，75μmol)，在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用NH柱DNH-30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2U(油状物质)8.0mg(21.8μmol，87％)。
实施例101
(S)-1-((2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)哌啶-4-羧酸乙酯2AC
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(37.3mg，0.138mmol)、CH2Cl2(0.775ml)、吡啶(55.5μL，0.687mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.6ml)洗涤后加入1-氯磺酰基哌啶-4-羧酸乙酯(92.5mg，0.344mmol)，在室温下搅拌165小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AC(油状物质)19.5mg(39.7μmol，29％)。
实施例102
(S)-3-(3-苯基丙基)-5-(1-(哌啶-1-基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑2AD
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(31.2mg，0.115mmol)、CH2Cl2(0.70ml)、吡啶(46.4μL，0.575mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.45ml)洗涤后加入哌啶-1-磺酰氯(54.5mg，0.297mmol)，在室温下搅拌111小时30分钟。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AD(油状物质)20.3mg(48.5μmol，43％)。
实施例103
(S)-4-((2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)磺酰基)吗啉2AE
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(33.7mg，0.124mmol)、CH2Cl2(0.792ml)、吡啶(50.1μL，0.621mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.45ml)洗涤后加入吗啉-4-磺酰氯(61.6mg，0.315mmol)，在室温下搅拌112小时30分钟。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AE(油状物质)20.2mg(48μmol，39％)。
实施例104
(S)-2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯22-1
实施例104-1：4-(3,4-二甲氧基苯基-N'-羟基丁脒(hydroxybutanimidamide)
在茄形烧瓶中加入4-(3,4-二甲氧基苯基丁腈(603mg，2.94mmol)和50％羟胺水溶液(0.780ml，13.22mmol)并溶解于无水乙醇(3.67ml)，在95℃下加热回流7小时30分钟。蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(白色固体，625mg，收率：89％)。
实施例104-2：(S)-2-(3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯22-1
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(200mg，0.872mmol)并溶解于二氯甲烷(2.36ml)。之后加入HATU(365mg，0.960mmol)和二异丙基乙基胺(0.304ml，1.745mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(6ml)洗涤一边加入4-(3,4-二甲氧基苯基-N'-羟基丁脒(218mg，0.916mmol)，在室温下搅拌1小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(4.36ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌17小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物22-1(无定形固体)331mg(0.767mmol，88％(2步后))。
实施例105
(S)-5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑22B及副产物22B'
实施例105-1：(S)-3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-5-(哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑22-2
在10ml茄形烧瓶中加入实施例104-2中制备的化合物22-1(304mg，0.704mmol)，并加入二氯甲烷(1.76ml)和TFA(0.587ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。将溶液用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂，由此得到目标化合物22-2(无定形固体)204mg(0.616mmol，88％)。
实施例105-2：(S)-5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)丙基)-1,2,4-噁二唑22B及副产物22B'
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例104-2中制备的化合物22-2(39.4mg，0.119mmol)、CH2Cl2(0.589ml)、吡啶(48μL，0.594mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.6ml)洗涤后加入环己烷磺酰氯(58.3mg，0.303mmol)，在室温下搅拌118小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物22B(无定形固体)9.0mg(18.8μmol，16％)、及副产物22B'(无定形固体)5.8mg(11.7μmol，10％)。
实施例106
(S)-2-(3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯23-1
实施例106-1：(S)-2-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯23-0
在25ml茄形烧瓶中加入N-Boc-L-哌啶酸(150mg，0.654mmol)并溶解于二氯甲烷(3.27ml)。之后加入HATU(274mg，0.720mmol)和二异丙基乙基胺(0.228ml，1.308mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后一边用二氯甲烷(0.8ml)洗涤一边加入3-羟基氨基-3-亚氨基丙酸乙酯(100mg，0.687mmol)，在室温下搅拌1小时20分钟。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝84:16～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒。向其加入预干燥的吡啶(0.327ml，4.05mmol)并溶解于超脱水DMF(3.27ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌18小时30分钟。蒸除溶剂，加入水并用二乙醚萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物23-0(油状物质)120mg(0.352mmol，54％(2步后))。
实施例106-2：(S)-2-(3-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯23-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例106-1中制备的化合物23-0(59.4mg，0.175mmol)并溶解于四氢呋喃(0.467ml)、甲醇(0.70ml)、水(0.233ml)，加入一水氢氧化锂(22mg，0.530mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。然后加入1M盐酸水溶液(0.6ml)使其呈酸性，蒸除有机溶剂后，用乙酸乙酯萃取。将溶液用硫酸镁干燥后过滤蒸除溶剂，由此得到羧酸54.5mg(0.175mmol)。之后加入二氯甲烷(1.75ml)、HATU(79.9mg，0.210mmol)、二异丙基乙基胺(76.2μL，0.438mmol)，最后加入苯胺(17.8μL，0.193mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物23-1(白色无定形固体)66mg(0.170mmol，98％(2步后))。
实施例107
5-((2S)-1-(叔丁基亚磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2W’
在10ml茄形烧瓶中依次加入实施例9-2中制备的化合物2-2(23.4mg，86μmol)、CH2Cl2(0.862ml)、三乙胺(53.8μL，0.388mmol)，最后缓慢加入叔丁基亚磺酰氯(17.9μL，0.103mmol)，在室温下搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用连接的硅胶柱Q-pack SI30尺寸10×2(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，回收低极性非对映异构体，得到目标化合物2W'(油状物质)6.1mg(16μmol，19％)。但是，化合物2W'中亚砜的立体化学尚未确定。
实施例84-实施例107中制备的化合物的物理性质数据示于表21。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表21
表21(续表)
表21(续表2)
表21(续表3)
表21(续表4)
表21(续表5)
表21(续表6)
实施例108
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯24-1
实施例108-1：(1R,3S,4S)-3-(肼羰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯24-0
在10ml茄形烧瓶中加入2-Boc-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(606mg，2.512mmol)并溶解于DMF(3.0ml)。之后加入HATU(1.05g，2.76mmol)和二异丙基乙基胺(0.875ml，5.02mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用DMF(1.779ml)洗涤一边将该溶液滴加至1-水合肼(623μL，12.56mmol)溶解于DMF(1.5ml)的10ml茄形烧瓶中，在室温下搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂后，用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸60(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物24-0(无定形固体)508mg(1.99mmol，79％)。
实施例108-2：2-(1H-吲哚-3-基)乙酰亚胺酸乙酯
在茄形烧瓶中加入3-吲哚乙腈(200mg，1.28mmol)并溶解于无水乙醇(0.89ml)，一边用冷水冷却一边缓慢向其滴加乙酰氯(0.724ml，10.2mmol)。然后在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂后真空干燥15分钟。将残渣溶解于乙酸乙酯并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并真空干燥后，得到标题化合物(浅棕色固体，258mg，收率：100％)。
实施例108-3：(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯24-1
在25ml茄形烧瓶中加入实施例108-3中制备的2-(1H-吲哚-3-基)乙酰亚胺酸乙酯(99.4mg，0.481mmol)，一边将实施例108-1中制备的化合物24-0(108.5mg，0.425mmol)溶解于超脱水甲苯(8.50ml)一边向其中加入，在氮气气氛下于60℃搅拌2小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(白色固体)124mg(0.301mmol，71％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(6.03ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌22小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～93:7)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物24-1(浅棕色固体)110mg(0.280mmol，93％)。
实施例109
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-苄基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺24F及24F'
在10ml茄形烧瓶中加入实施例108-3中制备的化合物24-1(46.5mg，0.118mmol)，并向其中加入4N盐酸/二噁烷(1.18ml)和水(0.118ml)，在室温下搅拌1小时15分钟。去除搅拌棒并蒸除溶剂后真空干燥，由此得到三盐酸盐42.4mg(0.105mmol，89％)。将三盐酸盐24-2盐酸盐8.0mg(20μmol)溶解于超脱水四氢呋喃(0.397ml)，加入三乙胺(33μL，0.238mmol)和异氰酸苄酯(3.0μL，24μmol)，在室温下搅拌1小时15分钟。加入水终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～93:7)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物24F(膜状)2.4mg(5.6μmol，28％)，及副产物24F'(无定形固体)3.4mg(6.1μmol，31％)。
实施例110
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(叔丁基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺24H
在试管中加入实施例109中制备的作为三盐酸盐的24-2盐酸盐(7.6mg，18.9μmol)，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，并用氯仿萃取。用分相器过滤有机层后，蒸除溶剂，得到4.4mg化合物24-2(15.0μmol，80％)。通过将其真空干燥，得到三盐酸盐42.4mg(0.105mmol，89％)。将其溶解于超脱水四氢呋喃(0.25ml)，一边用超脱水四氢呋喃(0.25ml)洗涤一边加入异氰酸叔丁酯(2.0μL，16μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～93:7)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物24H(膜状)4.4mg(11.2μmol，77％)。
实施例111
(1R,3S,4S)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25-1
实施例111-1：3-(吡啶-4-基)丙亚胺酸乙酯盐酸盐
在茄形烧瓶中加入3-吡啶-4-基-丙腈(200mg，1.513mmol)并溶解于无水乙醇(1.05ml)，一边用冷水冷却一边缓慢向其滴加乙酰氯(0.856ml，12.1mmol)。然后在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂后真空干燥15分钟，得到标题化合物(白色固体，250mg，收率：99％)。
实施例111-2：(1R,3S,4S)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯25-1
在10ml茄形烧瓶中加入实施例108-1中制备的化合物24-0(19mg，74μmol)，并加入3-(吡啶-4-基)丙亚胺酸乙酯盐酸盐(21mg，83μmol)及三乙胺(30.9μL，0.223mmol)，溶解于超脱水甲苯(0.992ml)和二噁烷(0.496ml)，在氩气气氛下于60℃搅拌2小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(白色固体)10.6mg(27.4μmol，37％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(0.912ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌17小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物25-1(油状物质)6.3mg(17.7μmol，62％)。
实施例112
化合物25AD'
在10ml茄形烧瓶中加入实施例111-2中制备的化合物25-1(22mg，60μmol)，向其加入4N盐酸/二噁烷(0.595ml)和水(60μL)，在室温下搅拌2小时30分钟。去除搅拌棒并蒸除溶剂后真空干燥，由此得到三盐酸盐22.5mg(60μmol，100％)。将其溶解于二氯甲烷(0.444ml)，并加入吡啶(95.9μL，1.188mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.150ml)洗涤后加入哌啶-1-磺酰氯(26.2mg，0.143mmol)，在室温下搅拌21小时，并在50℃下搅拌71小时30分钟。蒸除溶剂后，加入水并用氯仿洗涤后，向水层加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，用氯仿萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇:水＝100:0:0～65:25:4)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物25AD'(膜状)2.4mg(5.76μmol，10％)。
实施例113
(1R,3S,4S)-2-(异丁基磺酰基)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷25A
实施例113-1：(1R,3S,4S)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷25-2
在试管中加入实施例112中制备的三盐酸盐25-2盐酸盐(28mg，74μmol)，加入水并用氯仿洗涤后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，再次用氯仿洗涤，用分相器滤去有机层。蒸除剩余水层的水后，使用超声波清洗器用氯仿/甲醇＝3/1的溶液洗涤残渣，滤去固体，浓缩所得的滤液后，得到15mg化合物25-2(55.7μmol，72％)。
实施例113-2：(1R,3S,4S)-2-(异丁基磺酰基)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷25A
在10ml茄形烧瓶中加入实施例111-2中制备的化合物25-2(5.7mg，21μmol)，并依次加入超脱水THF(0.423ml)、三乙胺(7.6μL，55μmol)、DMAP(0.78mg，6μmol)，加入异丁基磺酰氯(3.7μL，28μmol)，在室温下搅拌1小时45分钟。加入甲醇(30μL)搅拌5分钟后，加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～70:30)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物25A(无定形固体)2.0mg(5.1μmol，25％)。
实施例114
(1R,3S,4S)-2-(哌啶-1-基磺酰基)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷25AD及25AD”
在10ml茄形烧瓶中加入实施例111-2中制备的化合物25-2(15mg，55.7μmol)并溶解于二氯甲烷(0.496ml)，加入吡啶(13.5μL，0.167mmol)，最后冰冷后，用CH2Cl2(0.30ml)洗涤后加入哌啶-1-磺酰氯(13.3mg，72μmol)，在室温下搅拌25小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇:水＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物25AD(膜状)3.1mg(7.4μmol，13％)和副产物25AD”(膜状)7.0mg(12.4μmol，30％)。
实施例115
5-((2S)-1-((金刚烷-1-基)亚磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2AF及2AF'
在10ml茄形烧瓶中加入实施例9-2中制备的化合物2-2(41mg，0.151mmol)，并依次加入二氯甲烷(1ml)、三乙胺(94.2μL，0.680mmol)，最后一边用二氯甲烷(0.51ml)洗涤一边缓慢加入金刚烷-1-亚磺酰氯(44.5mg，0.193mmol)，在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～75:25)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AF(高极性非对映异构体，油状物质)9.9mg(21.8μmol，14％)和2AF'(低极性非对映异构体，油状物质)11.2mg(24.7μmol，16％)。但是，化合物2AF及化合物2AF'中亚砜的立体化学尚未确定。
实施例116
5-((S)-1-((金刚烷-1-基)磺酰基)哌啶-2-基)-3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑2AG
在10ml茄形烧瓶中加入实施例115中制备的化合物2AF(13.5mg，30μmol)并溶解于CH2Cl2(0.992ml)，缓慢加入65％间氯过氧苯甲酸(10.3mg，39μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液及饱和亚硫酸纳水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～83:17)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物2AG(油状物质)11.4mg(24.3μmol，81％)。
实施例117
(S)-N-((5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-1-萘甲酰胺26B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例90-2中制备的化合物21-3(9.4mg，21.9μmol)，并加入二氯甲烷(0.439ml)和TFA(88μL)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将溶液用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂，由此得到不含胺的中间体7.2mg(21.9μmol)。之后，对不含胺的中间体(4.0mg，12.2μmol)依次加入二氯甲烷(0.406ml)、HATU(6.0mg，15.8μmol)、1-萘甲酸(2.57mg，14.6μmol)，最后加入二异丙基乙基胺(21.2μL，0.122mmol)，在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物26B(白色无定形固体)3.5mg(7.25μmol，59％(2步后))。
实施例118
(S)-N-((5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)-3,4-二甲氧基苯甲酰胺27B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例90-2中制备的化合物21-3(9.4mg，21.9μmol)，并加入二氯甲烷(0.439ml)和TFA(88μL)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将溶液用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂，由此得到不含胺的中间体7.2mg(21.9μmol)。之后，对不含胺的中间体(3.2mg，9.7μmol)依次加入二氯甲烷(0.322ml)、HATU(4.8mg，12.5μmol)、3,4-二甲氧基苯甲酸(2.15mg，11.6μmol)，最后加入二异丙基乙基胺(16.8μL，97μmol)，在室温下搅拌2小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层后，蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～25:75)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物27B(白色无定形固体)3.1mg(6.29μmol，65％(2步后))。
实施例119
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯28-1
实施例119-1：2-(1H-吲哚-2-基)乙酰亚胺乙酯
在茄形烧瓶中加入2-吲哚乙腈(50mg，0.32mmol)并溶解于无水乙醇(0.796ml)，一边用冷水冷却一边缓慢向其滴加乙酰氯(0.181ml，2.56mmol)。然后在室温下搅拌3小时，蒸除溶剂后真空干燥20分钟。将残渣溶解于乙酸乙酯并缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂并真空干燥后，得到标题化合物(黑褐色固体，59.4mg，收率：92％)。
实施例119-2：(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯28-1
在25ml茄形烧瓶中加入实施例119-1中制备的2-(1H-吲哚-2-基)乙酰亚胺乙酯(59.4mg，0.294mmol)，一边将实施例108中制备的化合物24-0(57.7mg，0.226mmol)溶解于超脱水甲苯(4.52ml)一边向其中加入，在氮气气氛下于60℃搅拌2小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(氯仿:甲醇＝100:0～93:7)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(黑色固体)79.8mg(0.194mmol，86％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(3.88ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌23小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物28-1(浅棕色固体)33.4mg(84.9μmol，44％)。
实施例108-实施例119中制备的化合物的物理性质数据示于表22。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表22
表22(续表)
表22(续表2)
表22(续表3)
实施例120
(1R,3S,4S)-2-(环己基磺酰基)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷29B
实施例120-1：(1R,3S,4S)-2-(环己基磺酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-碳酰肼29-0
在10ml茄形烧瓶中加入2-环己基磺酰基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(18.5mg，64μmol)并溶解于DMF(0.3ml)。之后加入HATU(26.9mg，71μmol)和二异丙基乙基胺(22.4μL，0.129mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用DMF(0.3ml)洗涤一边将该溶液滴加至1-水合肼(22.3μL，0.451mmol)溶解于DMF(0.205ml)的10ml茄形烧瓶中，在室温下搅拌1小时15分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物29-0(无定形固体)19.2mg(63.7μmol，99％)。
实施例120-2：(1R,3S,4S)-2-(环己基磺酰基)-3-(5-(2-(吡啶-4-基)乙基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷29B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例120-1中制备的化合物29-0(19.2mg，64μmol)、3-(吡啶-4-基)丙亚胺酸乙酯盐酸盐(19.5mg，0.108mmol)，溶解于超脱水甲苯(1.5ml)，在氩气气氛下于60℃搅拌2小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～87:13)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(白色固体)20mg(46μmol，72％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.53ml)和二噁烷(0.51ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌28小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～87:13)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物29B(白色固体)15.3mg(36.8μmol，80％)。
实施例121
(S)-(4-(3-(5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯30B
实施例121-1：(4-(4-氨基-4-(羟基亚氨基)丁基)苄基)氨基甲酸叔丁酯
在茄形烧瓶中加入4-(3-氰基丙基)苄基胺基甲酸叔丁酯(38.4mg，0.140mmol)和50％羟胺水溶液(83μL，1.4mmol)并溶解于无水乙醇(1.0ml)，在95℃下加热回流4小时。蒸除溶剂后真空干燥，得到标题化合物(无定形固体，42.6mg，收率：99％)。
实施例121-2：(S)-(4-(3-(5-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)丙基)苄基)氨基甲酸叔丁酯30B
在10ml茄形烧瓶中加入(S)-1-(环己基磺酰基)哌啶-2-羧酸(35mg，0.127mmol)并溶解于二氯甲烷(0.471ml)。之后加入HATU(53.2mg，0.140mmol)和二异丙基乙基胺(44.3μL，0.254mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后，一边用二氯甲烷(0.8ml)洗涤一边滴加实施例121-1中制备的(4-(4-氨基-4-(羟基亚氨基)丁基)苄基)氨基甲酸叔丁酯(43mg，0.140mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒(无定形固体)59.3mg(0.105mmol，83％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.05ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌15小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物30B(无定形固体)45.5mg(83.2μmol，79％)。
实施例122
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(喹啉-3-基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺24AH
实施例122-1：(1R,3S,4S)-3-(肼羰基)-N-(喹啉-3-基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺31-0
在10ml茄形烧瓶中加入2-((喹啉-3-基甲基)氨基甲酰基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羧酸(22mg，68μmol)并溶解于DMF(0.345ml)。之后加入HATU(28.3mg，74.4μmol)和二异丙基乙基胺(23.6μL，0.135mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌10分钟。然后，一边用DMF(0.3ml)洗涤一边将该溶液滴加至1-水合肼(23.5μL，0.473mmol)溶解于DMF(0.20ml)的10ml茄形烧瓶中，在室温下搅拌55分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物31-0(无定形固体)11.9mg(35μmol，52％)。
实施例122-2：(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-3-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(喹啉-3-基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺24AH
在10ml茄形烧瓶中加入2-(1H-吲哚-3-基)乙酰亚胺酸乙酯(8.4mg，41μmol)，并向其中加入实施例122-1中制备的化合物31-0(5.5mg，16μmol)、超脱水甲苯(0.81ml)及超脱水THF(0.405ml)，在氮气气氛下于60℃搅拌5小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(白色固体)4.4mg(8.88μmol，55％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(0.888ml)和二噁烷(0.444ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌20小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物24AH(白色固体)2.8mg(5.86μmol，67％)。
实施例123
(1R,3S,4S)-3-(5-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基)-N-(喹啉-3-基甲基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酰胺28AH
在10ml茄形烧瓶中加入2-(1H-吲哚-3-基)乙酰亚胺酸乙酯(15.6mg，77μmol)，并向其中加入化合物31-0(6.4mg，19μmol)、超脱水甲苯(0.943ml)及超脱水THF(0.471ml)，在氮气气氛下于60℃搅拌7小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～80:20)进行纯化。蒸除溶剂后，得到亚氨基肼中间体(黄黑褐色固体)7.0mg(14.1μmol，75％)。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(1.41ml)和二噁烷(0.71ml)。安装回流冷凝管，在100℃下搅拌22小时。用棉塞过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(氯仿:甲醇＝100:0～90:10)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物28AH(浅棕色固体)3.1mg(6.49μmol，46％)。
实施例124
(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯32B
实施例124-1：(S)-2-((S)-1-(环己基磺酰基)哌啶-2-甲酰胺)-3-氧代丁酸甲酯32-1
在10ml茄形烧瓶中加入(S)-1-(环己基磺酰基)哌啶-2-羧酸(50mg，0.182mmol)和苏氨酸甲酯盐酸盐(34.9mg，0.200mmol)并溶解于二氯甲烷(0.471ml)。之后加入二异丙基乙基胺(0.127ml，0.726mmol)和HATU(76.0mg，0.200mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体酰胺(无定形固体)69.5mg(0.178mmol，98％)。将中间体(68mg，0.174mmol)溶解于二氯甲烷(2.47ml)，加入Dess-Martin试剂(132.2mg，0.312mmol)，在室温下搅拌3小时30分钟。加入饱和碳酸氢钠水溶液终止反应，并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物32-1(无定形固体)63.7mg(0.164mmol，94％)。
实施例124-2：(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噁唑-4-羧酸甲酯32B
在10ml茄形烧瓶中加入三苯膦(16.4mg，60μmol)和碘(15.4mg，60μmol)并溶解于二氯甲烷(0.567ml)。然后缓慢加入三乙胺(16.5μL，0.119mmol)，之后，一边用二氯甲烷(0.60ml)洗涤一边缓慢加入实施例124-1中制备的酰胺32-1(13.6mg，0.35mmol)，在氩气气氛下于室温搅拌4小时。加入饱和硫代硫酸钠水溶液及饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物32B(无定形固体)11.5mg(31μmol，88％)。
实施例125
(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噁唑-4-羧酸33B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例124中制备的化合物32B(8.5mg，23μmol)并溶解于四氢呋喃(0.671ml)、水(63μL)。加入一水氢氧化锂(17.4mg，0.414mmol)，在室温下搅拌24小时。然后，加入甲醇(0.189ml)，进而搅拌3小时。加入1M盐酸水溶液使其呈酸性(约为pH值4)，用二氯甲烷萃取。用分相器(3ml)滤去有机层后，蒸除溶剂，由此得到目标化合物33B(无定形固体)8.2mg(23μmol，100％)。
实施例126
(S)-N-苄基-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噁唑-4-甲酰胺34B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例125中制备的化合物33B(6.4mg，18μmol)并溶解于二氯甲烷(0.718ml)。之后加入二异丙基乙基胺(9.4μL，54μmol)和HATU(8.9mg，23.3μmol)，在氩气气氛下于室温搅拌1小时30分钟。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:00～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物34B(白色固体)6.3mg(14.1μmol，79％)。
实施例127
(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸甲酯35B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例124-1中制备的化合物32-1(14mg，36μmol)，然后一边用四氢呋喃(1.2ml)洗涤一边加入劳森试剂(27.6mg，68μmol)，在氩气气氛下于80℃搅拌46小时。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物35B(无定形固体)1.7mg(4.4μmol，12％)。
实施例128
(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噻唑-4-羧酸36B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例127中制备的化合物35B(11.1mg，29μmol)并溶解于四氢呋喃(0.84ml)、甲醇(0.235ml)、水(78μL)。加入一水氢氧化锂(21.7mg，0.517mmol)，在室温下搅拌17小时。加入1M盐酸水溶液使其呈酸性(约为pH值4)，用氯仿萃取。用分相器(3ml)滤去有机层后，蒸除溶剂，由此得到目标化合物36B(无定形固体)7.7mg(23.5μmol，72％)。
实施例129
(S)-N-苄基-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基噻唑-4-甲酰胺37B
在10ml茄形烧瓶中加入实施例128中制备的化合物36B(5.5mg，15μmol)并溶解于二氯甲烷(0.591ml)。之后加入二异丙基乙基胺(7.7μL，44μmol)和HATU(7.9mg，20.7μmol)，在氩气气氛下于室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:00～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物37B(白色固体)5.8mg(12.6μmol，85％)。
实施例120-实施例129中制备的化合物的物理性质数据示于表23。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表23
表23(续表)
表23(续表2)
实施例130
(S)-2-(1-(环己基磺酰基)哌啶-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸甲酯38B
在10ml茄形烧瓶中加入化合物32-1(22.1mg，57μmol)，加入甲苯(0.25ml)进行1次共沸操作。然后加入甲苯(0.948ml)、三氟乙酸(8.7μL，0.114mmol)、2M氨的乙醇溶液(57μL，0.114mmol)，在氩气气氛下于110℃搅拌18小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物38B(无定形固体)2.4mg(6.5μmol，12％)。
参考例1
(S)-2-(1-苄基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯39-1
在10ml茄形烧瓶中加入(S)-2-乙炔基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯39-0(32.3mg，0.165mmol)并溶解于叔丁醇(2.363ml)和水(0.551ml)。然后，依次加入苄基叠氮(28.6μL，0.215mmol)、抗坏血酸酸钠(13.4mg，66μmol)、硫酸铜(8.3mg，33μmol)，在氩气气氛下于室温搅拌3小时30分钟。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物39-1(无定形固体)44mg(0.134mmol，81％)。
实施例131
(S)-1-苄基-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑39AJ
实施例131-1：(S)-1-苄基-4-(吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑39-2
在10ml茄形烧瓶中加入化合物39-1(38.6mg，0.118mmol)，加入4N HCl/二噁烷(1.18ml)和水(0.118ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液使其呈碱性，之后用氯仿萃取。用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，得到目标化合物39-2(白色固体)27.3mg(0.118mmol，100％)。
实施例131-2：(S)-1-苄基-4-(1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)-1H-1,2,3-三唑39AJ
在10ml茄形烧瓶中一边用二氯甲烷(0.745ml)洗涤一边加入化合物39-2(8.5mg，37.2μmol)，并依次加入吡啶(12μL，0149mmol)、DMAP(1.4mg，11μmol)，最后加入4-氟苯磺酰氯(14.6mg，74μmol)，在室温下搅拌1小时20分钟。加入甲醇(20μL)搅拌5分钟终止反应，蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物39AJ(无定形固体)11.6mg(30μmol，81％)。
实施例132
S)-1-(环己基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶40B
实施例132-1：(S)-1-(环己基磺酰基)-N-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-2-甲酰胺40-1
在10ml茄形烧瓶中加入(S)-1-(环己基磺酰基)哌啶-2-羧酸(50mg，0.182mmol)和2-氨基-1-(苯基)乙酮盐酸盐(36.1mg，0.200mmol)并溶解于二氯甲烷(1.82ml)。之后，加入二异丙基乙基胺(0.127ml，0.726mmol)和HATU(76.0mg，0.200mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌1小时。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝80:20～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物40-1(无定形固体)53.6mg(0.137mmol，75％)。
实施例132-2：S)-1-(环己基磺酰基)-2-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)哌啶40B
在10ml茄形烧瓶中加入化合物40-1(8.4mg，21μmol)，加入甲苯(0.2ml)进行1次共沸操作。然后，加入甲苯(1.07ml)和另外制备的三氟乙酸铵(70.1mg，0.535mmol)，在氩气气氛下于130℃加热回流16小时。蒸除溶剂后，加入水和饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～60:40)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物40B(无定形固体)2.5mg(6.7μmol，31％)。
实施例133
(2S,4S)-4-氰基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯41-1
在25ml茄形烧瓶中加入1-Boc-4-氰基吡咯烷-2-羧酸(92mg，0.383mmol)并溶解于二氯甲烷(1.829ml)。之后加入HATU(160.2mg，0.421mmol)和二异丙基乙基胺(0.133ml，0.766mmol)，在氮气气氛下于室温搅拌5分钟。然后一边用二氯甲烷(2.0ml)洗涤一边加入N'-羟基-4-苯基丁脒(78.5mg，0.44mmol)，在室温下搅拌1.5小时。去除搅拌棒并蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝100:0～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒与脲化合物的混合物。向其加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(3.33ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌17小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝80:20～34:66)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物41-1(油状物质)75.4mg(0.197mmol，51％(2步后))。
实施例134
(3S,5S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲腈41AJ
实施例135
(3S,5S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺42AJ
实施例134-1：(3S,5S)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲腈41-2
实施例135-1：(3S,5S)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺42-2
在10ml茄形烧瓶中加入化合物41-1(38.9mg，0.102mmol)，并加入4N盐酸/二噁烷(1.02ml)和水(0.1ml)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，得到目标化合物41-2与42-2的混合物(油状物质)24.4mg(86μmol，约85％)。
实施例134-2：(3S,5S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲腈41AJ
实施例135-2：(3S,5S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-5-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-3-甲酰胺42AJ
在10ml茄形烧瓶中一边用二氯甲烷(0.718ml)洗涤一边加入化合物41-2与42-2的混合物(11.5mg，40.7μmol)，并依次加入吡啶(26.2μL，0.326mmol)、DMAP(1.5mg，12μmol)，最后一边用二氯甲烷(0.6ml)洗涤一边加入4-氟苯磺酰氯(24.0mg，0.122mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入甲醇(40μL)搅拌5分钟终止反应，蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～0:100)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物41AJ(油状物质)8.6mg(19.5μmol，48％)、42AJ(白色固体)5.9mg(12.9μmol，32％)。
实施例136
(2S,4S)-N,4-二苯基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺7AQ
在4ml小瓶中加入化合物7-2(8.5mg，25μmol)，并依次加入THF(0.34ml)、异硫氰酸苯酯(4.6μL，38μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入水并用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物7AQ(无定形固体)11.9mg(25μmol，100％)。
实施例137
(2S,4S)-N-苄基-4-苯基-2-(3-(3-苯基丙基)-1,2,4-噁二唑-5-基)吡咯烷-1-硫代甲酰胺7AR
在4ml小瓶中加入化合物7-2(8.3mg，25μmol)，并依次加入THF(0.33ml)、异硫氰酸苄酯(4.0μL，30μmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。加入水并用乙酸乙酯萃取，蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI20尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物7AR(无定形固体)8.4mg(17.4μmol，70％)。
实施例138
((5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯43AJ
实施例138-1：(9H-芴-9-基)甲基(2S,4S)-2-(3-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1,2,4-噁二唑-5-基)-4-苯基吡咯烷-1-羧酸酯43-1
在25ml茄形烧瓶中加入1-Fmoc-4-苯基吡咯烷-2-羧酸(131mg，0.317mmol)并溶解于二氯甲烷(1.97ml)。之后加入HATU(144.6mg，0.380mmol)和二异丙基乙基胺(0.110ml，0.634mmol)，在氩气气氛下于室温搅拌5分钟。然后一边用二氯甲烷(1.2ml)洗涤一边加入叔丁基(N-羟基甲脒基甲基)胺基甲酸酯(68.7mg，0.349mmol)，在室温下搅拌1.5小时。蒸除溶剂后，用硅胶柱Q-PACK SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝80:20～40:60)进行纯化。蒸除溶剂后，得到中间体脒(白色固体)138.8mg(0.237mmol，75％)。对该中间体(84.5mg，0.145mmol)加入预干燥的并溶解于超脱水甲苯(2.89ml)。安装回流冷凝管，在110℃下搅拌14小时。用硅藻土过滤去除后蒸除溶剂，将得到的残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸20(己烷:乙酸乙酯＝85:15～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物43-1(油状物质)12.1mg(21.4μmol，15％)。
实施例138-2：((5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯43AJ
在10ml茄形烧瓶中加入化合物43-1(17.4mg，31μmol)，并加入二氯甲烷(0.61ml)和哌啶(47μL，0.461mmol)，在室温下搅拌1小时30分钟。然后去除搅拌棒，蒸除溶剂，之后将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝50:50，及氯仿:甲醇＝100:0～95:5)进行纯化。蒸除溶剂后，得到不含N的中间体(无色无定形固体)9.8mg(28.5μmol，92％)。之后在10ml茄形烧瓶中一边用二氯甲烷(0.213ml)洗涤一边加入该中间体，并依次加入吡啶(18.4μL，0.228mmol)、DMAP(1.0mg，9μmol)，最后一边用二氯甲烷(0.6ml)洗涤一边加入4-氟苯磺酰氯(22.4mg，0.114mmol)，在室温下搅拌1小时。加入甲醇(30μL)搅拌5分钟终止反应，蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂后，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝100:0～66:34)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物43AJ(白色固体)12.7mg(25.3μmol，89％)。
实施例139
N-((5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺45AJ
实施例139-1：(5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲胺44AJ
在10ml茄形烧瓶中加入化合物44AJ(11.0mg，21.9μmol)、4N盐酸/二噁烷(0.292ml)及水(29μL)，在室温下搅拌1小时。然后，去除搅拌棒并蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取。将有机层用硫酸镁干燥后过滤，蒸除溶剂后，得到目标化合物44AJ(油状物质)8.7mg(22μmol，100％)。
实施例139-2：N-((5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹啉-2-甲酰胺45AJ
在4ml小瓶中加入化合物44AJ(4.0mg，9.9μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.398ml)、HATU(6.1mg，15.9μmol)、2-喹啉羧酸(2.6mg，14.9μmol)，最后加入二异丙基乙基胺(17.3μL，99μmol)，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝90:10～50:50)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物45AJ(白色无定形固体)5.2mg(9.3μmol，95％)。
实施例140
N-((5-((2S,4S)-1-((4-氟苯基)磺酰基)-4-苯基吡咯烷-2-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基)喹啉-3-甲酰胺46AJ
在4ml小瓶中加入化合物44AJ(4.7mg，11.7μmol)，并依次加入二氯甲烷(0.467ml)、HATU(7.1mg，18.7μmol)、3-喹啉羧酸(3.1mg，17.5μmol)，最后加入二异丙基乙基胺(20.3μL，0.117mmol)，在室温下搅拌1小时。蒸除溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(0.5ml)，并用乙酸乙酯(1ml×2)萃取。蒸除溶剂，将残渣用硅胶柱Q-pack SI30尺寸10(己烷:乙酸乙酯＝66:34～20:80)进行纯化。蒸除溶剂后，得到目标化合物46AJ(白色无定形固体)6.3mg(11.3μmol，97％)。
上述实施例130-实施例140记载的化合物及其物理性质数据示于表24。
表中示出了以下LC/MS洗脱条件下的保持时间(RT)及[M+H]。
洗脱条件：
流速0.9mL/min，流动相A＝0.05％(v/v)甲酸水溶液，流动相B＝含0.05％(v/v)甲酸的乙腈；
0-0.9分钟线性梯度A:B(95:5)-A:B(10:90)，0.9-3分钟A:B(10:90)
表24
表24(续表)
表24(续表2)
对本发明的化合物检测了RSV生长抑制活性。
试验例1
体外抗RSV生长抑制活性试验
将Vero细胞(3.4×105细胞/mL)与人RSV A2株(1.7×104TCID50/mL)的混合液(添加有10％FCS的EMEM培养基)以50μL/孔添加至96-孔平板后，将受检化合物调整为最终目标浓度的添加有10％FCS的EMEM培养基以50μL/孔进行添加，并在37℃且5％CO2存在下进行培养。培养3天后，去除上清液，用PBS(-)洗涤细胞后，以50μL/孔滴加SingleShot(注册商标)Cell Lysis Kit(Bio-Rad)中包含的细胞裂解缓冲液以裂解细胞，得到细胞裂解液。
使用iTaq Universal SYBR Green One-Step Kit(Bio-Rad)，通过定量RT-PCR测量细胞裂解液中的人RSV RNA拷贝数。即，使用靶向人RSVN基因的引物(Rameix-Welti etal,Nat Commun.5:5104,2014.doi:10.1038/ncomms6104)，按照试剂盒所附的说明书制备反应液，PCR反应和信号检测使用96-well PikoReal Real-Time PCR System(TCR0096，Thermo Fisher Scientific)。
以未添加化合物的病毒感染细胞作为对照，使用利用比较Ct法的相对法来计算拷贝数，结果示于表25-表29。结果按如下IC50范围显示抗病毒活性：
A:IC50<10μM,
B:IC50 10μM～50μM,
C:IC50>50μM
表25
表26
表27
表28
表29
下面，将表7-3及表8-3中制备的化合物的抗病毒活性以同样的方式示于表30。
表30
下面，将表9-3及表10-3中制备的化合物的抗病毒活性以同样的方式示于表31。
表31
工业上的可利用性
本发明对治疗或预防RS病毒感染症有用。

Claims (13)

1.一种化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(I)表示：
式中，Y1、Y2、Y3及X4各自独立地为-O-、-N＝、-S-、-NR1-、或-CR2＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝或-NR1-；
R1为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、未经取代或经取代的羰基、未经取代或经取代的磺酰基、未经取代或经取代的亚磺酰基、未经取代或经取代的酰基、或未经取代或经取代的硫代酰基；
R6、R7、R8、R9及R10各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素，或
R7及R8与其所要键合的碳交联在一起，形成C3-6螺环，
R6及R9交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-，或
R8及R10交联在一起，形成-CH2-或-CH2-CH2-；
n为整数1或2；
此处，“可经取代”中的取代基选自以下：
羟基、卤素、氰基、氨基甲酰基、氨基、脒基氨基、羧基、C6-10芳基、经C1-4烷氧基羰基取代的5～10元杂芳基、经C1-4烷基取代的C6-10芳基、经羟基取代的C6-10芳基、经卤素取代的C6-10芳基、经C1-4烷氧基取代的C6-10芳基、(可经取代的氨基)-C6-10芳基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基氨基、5～6元杂环烷基、C3-6环烷基、5～10元杂芳基、经(经卤素取代的C1-6烷基)取代的C6-10芳基、及三烷基硅烷氧基、烷基芳基硅烷氧基、三芳基硅烷氧基、或保护基；
其中，在由Y1、Y2、Y3及X4构成的芳香族5元环为经苯甲基取代的1,2,3-三唑的情况下，R5不为叔丁氧基羰基。
2.根据权利要求1所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，Y1为-O-、-N＝、-S-、或-NR1-；
Y2为-O-、-N＝、-NR3-、或-CR2＝；
Y3为-N＝、-NR4-或-CR18＝；
X4为-N＝或-CH＝；
此处，Y1、Y2、Y3及X4中的至少1个为-N＝、-NR2-或-NR3-；
R1、R3及R4各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基；
R2及R18各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、或可经取代的C6-10杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团(此处，R15为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R16为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基)]。
4.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团，此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基；
R17为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基。
5.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团，此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基。
6.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团，此处，R12及R13各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基。
7.根据权利要求6所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：
为由式：
表示的基团，此处，R13为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基、可经取代的C1-6烷硫基、可经取代的C1-6烷基氨基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基。
8.根据权利要求1或2所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团，此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
n为整数1或2。
9.根据权利要求8所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由式(I)表示：
式中，基团：
为由式：
表示的基团，此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
q为整数1～4。
10.根据权利要求9所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中基团：
为由式：
表示的基团，此处，R为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、氨基甲酰基或卤素；
R5为可经取代的磺酰基。
11.根据权利要求7所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐，其中所述化合物由下式表示：
式中，R13为由式：
表示的基团，此处，Z为氢、氨基、二甲氨基、卤素、羟基、氰基、氨基甲酰基、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C1-6烷氧基；
n为整数1～5；
R7为由式：
表示的基团，此处，X为氢、氨基、卤素、羟基、甲氧基、或可经取代的C1-4烷基；
R11为甲基或由式：
表示的基团，此处，R14各自独立地为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的C6-10杂芳基、可经取代的羰基、可经取代的磺酰基、可经取代的亚磺酰基、可经取代的酰基、或可经取代的硫代酰基；
R19为氢、可经取代的C1-6烷基、可经取代的C6-10芳基、可经取代的羰基、羟基、烷氧基、或烷氧基甲基；
Z与上述含义相同。
12.一种医药组合物，其含有权利要求1至11中任一项所述的化合物、其对映体、或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求12所述的医药组合物，其用于治疗或预防RSV感染。
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