CN117720464A - 一种2-氯-5,6-二氢环戊基[b]吡啶-7-酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种2‑氯‑5,6‑二氢环戊基[B]吡啶‑7‑酮的制备方法，属于医药中间体领域。具体操作步骤：以2‑溴‑6‑氯吡啶为原料，与异丙基格氏试剂交换，接着与环丙酮反应得到1‑(6‑氯吡啶‑2‑基)环丙烷‑1‑醇，最后硝酸铈铵氧化得到2‑氯‑5,6‑二氢环戊基[B]吡啶‑7‑酮，本发明制备方法反应步骤短，后处理简单，产物易于分离，对工业化生产有借鉴作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，属于有机化合成技术领域。
背景技术
2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮，为类白色或黄色固体，熔点135-137℃，是一种重要的医药中间体，用于治疗自身免疫疾病和癌症，也是一种新型配体中间体。其中可与过渡金属形成稳定的配合物，应用于催化反应领域，如专利CN106478740利用这个原料制备了镍配合物，有效催化乙烯聚合；专利WO2021/252667报道以2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮为中间体可以合成WEE1抑制剂，用于治疗因细胞过度增殖而突出的癌症，该抑制剂结构式表示如下：
目前2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮合成方法主要是专利WO 2021/252667公开的。其公开的方法是以苄胺和环戊酮为原料，首先缩合成席夫碱，接着与醋酸酐和三乙胺作用下乙酰胺化，接着在三氯氧磷作用下关环，随后与邻苯二甲酸酐和双氧水氧化生成N-氧化物，随后与醋酸酐发生Boekelheide反应，随后水解，最后TEMPO催化下次氯酸钠溶液氧化得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮。其反应方程式表示如下：
通过对该路线进行实验，顺利得到目标产物，但实验过程出现以下俩点难以彻底解决：其一，三氯氧磷关环过程中出现大量焦油和刺鼻辣眼的氯苄，后处理极其困难，在放大过程中对设备腐蚀。其二，TEMPO催化氧化pH控制和次氯酸钠水溶液氧化会出现氧化过的情况，出现多种杂质，造成产物不易分离。
上述专利公开的2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的合成方法，反应步骤长，三废大，对设备腐蚀性大，TEMPO氧化反应不易控制等因素，因此，如何有效降低操作步骤，三废少成为了2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮制备领域需要亟待解决的技术问题之一。
发明内容
针对现有技术中存在的上述问题，本发明公开了一种2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，以2-溴-6-氯吡啶为原料，与格氏试剂交换，接着与环丙酮反应得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇，最后硝酸铈铵氧化得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮，本发明的制备方法得到的2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮，后处理简单，产物易于分离，步骤短，对工业化生产有借鉴作用。
本发明所述一种2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，反应路线表示如下：
所述该制备方法包括如下步骤：
步骤A：将2-溴-6-氯吡啶与异丙基格氏试剂交换反应，得到6-氯吡啶-2-卤化镁，接着与环丙酮反应得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇；
步骤B：将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇在硝酸铈铵存在下反应，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮。
进一步地，所述步骤A操作为：将2-溴-6-氯吡啶与有机溶剂混合，降温-10～0℃，缓慢加入格氏试剂，0℃反应2小时，再次降温至-25～-20℃，滴加环丙酮，缓慢升温至10℃，经后处理得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇；
进一步地，所述步骤B操作为：将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇、有机溶剂、相转移催化剂和水混合，降温至0-5℃，分批加入硝酸铈铵氧化，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮。
进一步地，所述步骤A中有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
进一步地，所述步骤A中异丙基格氏试剂选自异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液或异丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液。
进一步地，所述步骤A中2-溴-6-氯吡啶、格氏试剂与环丙酮摩尔比为1：1.05-1.10：1.20-1.30。
进一步地，所述步骤B中有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
进一步地，所述步骤B中相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵即劳拉氯铵。
进一步地，所述步骤B中1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇与硝酸铈铵摩尔比为1：1.35-1.50。
进一步地，所述步骤B后处理用异丙醇升温打浆纯化。
发明有益效果
1本发明步骤简、短三废少、质量稳定、收率高，后处理简单，产物易于分离。
2利用相转移催化剂下应用硝酸铈铵不仅提高反应速度，并且较少杂质过多的生成，易于控制。
附图说明
图1为实施例3中得到产品的HNMR谱图。
具体实施方式
本发明通过以下具体实施例更详细描述本发明，可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
实施例1
氮气氛围保护下，将2-溴-6-氯吡啶96.2(0.5mol,1.0eq)和2-甲基四氢呋喃500mL加入反应瓶中，降温至-10℃，滴加2M异丙基溴化镁275mL(0.55mol,1.1eq)，-5～0℃范围内搅拌2小时。
取样加入水淬灭，GC检测原料剩余4.7％，降温至-25℃，缓慢滴加环丙酮36.4g(0.65mol,1.3eq)与2-甲基四氢呋喃100mL的混合溶液，-25～-20℃反应3小时，缓慢升温至10℃，加入2.5％盐酸酸淬灭，pH调节至2.0-3.0，静置分层，水相用2-甲基四氢呋喃萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥。
过滤，有机相浓缩至干，加入二氯甲烷100mL和甲基叔丁基醚800mL，降温至-5～0℃，缓慢滴加98％浓硫酸45g(0.45mol，0.9eq)，过滤，滤饼用MTBE淋洗，滤饼重新投入反应瓶内，加入二氯甲烷和水，降温至10℃，加入30％氢氧化钠调节pH＝10-11，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至干得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇48.8g，收率57.5％，HPLC98.7％。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.86-7.82(m,1H),7.53(d,1H),7.34(d,1H),5.84(s,1H),1.42-1.22(m,4H).
实施例2
氮气氛围保护下，将2-溴-6-氯吡啶96.2(0.5mol,1.0eq)和四氢呋喃700mL加入反应瓶中，降温至-10℃，滴加1.3M异丙基溴化镁404mL(0.525mol,1.05eq)，-5～0℃范围内搅拌2小时。取样加入水淬灭，GC检测原料剩余1.6％。
降温至-25℃，缓慢滴加环丙酮36.4g(0.65mol,1.3eq)与四氢呋喃100mL混合溶液，-25～-20℃反应3小时，缓慢升温至10℃，加入2.5％盐酸酸淬灭，pH调节至2.0-3.0，静置分层，水相用乙酸乙酸萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，有机相浓缩至干，加入二氯甲烷100mL和甲基叔丁基醚800mL，降温至-5～0℃，缓慢滴加98％浓硫酸45g(0.45mol，0.9eq)，过滤，滤饼用MTBE淋洗，滤饼重新投入反应瓶内，加入二氯甲烷和水，降温至10℃，加入30％氢氧化钠调节pH＝10-11，二氯甲烷萃取，合并有机相，减压浓缩至干得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇57.1g，收率67.3％，HPLC 99.4％。
实施例3
氮气保护下，将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇42.4g(0.25mol)、十二烷基二甲基苄基氯化铵二氯甲烷4.2g、二氯甲烷600mL和500mL水加入反应瓶中，降温至0℃，分批加入硝酸铈铵198.8g(0.375mol,1.5eq)，加完搅拌1小时TLC检测原料几乎无剩余，静置分层，水相二氯甲烷300mL萃取，合并有机相，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，随后碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇130mL升温至45℃打浆，随后降温至10℃，过滤，滤饼用冷异丙醇淋洗，烘干得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮33.8g。HPLC99.2％，收率80.6％。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.15(d,H),7.72(d,1H),3.10-3.08(m,2H),2.72-2.69(m,2H).
实施例4
氮气保护下，将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇42.4g(0.25mol)、十二烷基二甲基苄基氯化铵二氯甲烷4.2g、氯仿600mL和600mL水加入反应瓶中，降温至0℃，分批加入硝酸铈铵185.6g(0.35mol,1.4eq)，加完搅拌1小时TLC检测原料几乎无剩余，静置分层，水相氯仿300mL萃取，合并有机相，10％硫代硫酸钠溶液洗涤，随后碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，有机相无水硫酸镁干燥，滤液减压浓缩至干，加入异丙醇130mL升温至45℃打浆，随后降温至10℃，过滤，滤饼用冷的异丙醇淋洗，烘干得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮35.2g。HPLC 99.3％，收率84.1％。
本说明书所述的内容仅仅是对发明构思实现形式的列举，本发明的保护范围不应当被视为仅限于实施例所陈述的具体形式。
Claims (9)
1.一种2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：将2-溴-6-氯吡啶与异丙基格氏试剂交换反应，得到6-氯吡啶-2-卤化镁，接着与环丙酮反应得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇；
步骤B：将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇在硝酸铈铵存在下反应，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮。
2.根据权利要求1所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：步骤A操作为，将2-溴-6-氯吡啶与有机溶剂混合，降温-10～0℃，缓慢加入异丙基格氏试剂，0℃反应2小时，再次降温至-25～-20℃，滴加环丙酮，缓慢升温至10℃，经后处理得到1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇。
3.根据权利要求1所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：步骤B操作为，将1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇、有机溶剂、相转移催化剂和水混合，降温至0-5℃，分批加入硝酸铈铵氧化，后处理得到2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮。
4.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，有机溶剂选自四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。
5.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，异丙基格氏试剂选自异丙基氯化镁-氯化锂四氢呋喃溶液或异丙基溴化镁2-甲基四氢呋喃溶液。
6.根据权利要求2所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤A中，2-溴-6-氯吡啶、格氏试剂与环丙酮摩尔比为1：1.05-1.10：1.20-1.30。
7.根据权利要求3所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，有机溶剂选自二氯甲烷或氯仿。
8.根据权利要求3所述2-氯-5,6-二氢环戊基[B]吡啶-7-酮的制备方法，其特征在于：所述步骤B中，相转移催化剂选自十二烷基二甲基苄基氯化铵。
9.根据权利要求3所述的一种顺式-2-吡啶-2-基环己醇的制备方法，其特征在于，所述步骤B中，1-(6-氯吡啶-2-基)环丙烷-1-醇与硝酸铈铵摩尔比为1：1.35-1.50。
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