CN117679436A - 反义寡核苷酸在制备治疗前列腺癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及反义寡核苷酸在制备治疗前列腺癌药物中的应用,具体涉及一种以胰岛素样生长因子‑1受体IGF1R基因为靶标的反义寡核苷酸或其组合物在抑制前列腺癌细胞增殖和治疗前列腺癌中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及前列腺癌的基因疗法领域,具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制前列腺癌细胞增殖和治疗前列腺癌中的用途。
背景技术
反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide,ASODN)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段,长度多为15~30个核苷酸,主要通过碱基互补配对原则,干扰靶基因的转录和翻译,从而实现基因的靶向治疗。ASODN具有候选靶点丰富,定向合理设计,体内外作用高效和可人工大规模合成等优势,被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年,随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破,ASODN药物研发掀起了新的浪潮,国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
表1已上市的反义寡核苷酸药物
前列腺癌是指发生在前列腺的上皮性恶性肿瘤,早期几乎没有明显症状,随着肿瘤不断发展,患者逐渐出现不同的症状,如排尿困难、尿失禁、排尿疼痛以及血尿等。2020年全球有约141万人罹患前列腺癌,并有38万人死于此疾病。前列腺癌发病率位列常见肿瘤的第四位和男性肿瘤的第二位。因此,本领域存在开发出治疗前列腺癌的药物的需求。
发明内容
对此,本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的反义寡核酸S-ASODN-1来治疗前列腺癌,解决了此技术问题。
本公开首次发现,针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制前列腺癌细胞增殖和前列腺癌肿瘤的生长,用于治疗前列腺癌。实质上,现有的目前已经批准或者进入临床阶段的治疗前列腺癌的药物中并没有一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。并且目前在研的与IGF1R受体为靶点的药物的适应症中并不涉及前列腺癌(具体描述见下表2和表3)。并且,并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗前列腺癌,例如本公开的其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2,S-ASODN-3,S-ASODN-4,S-ASODN-5均不能抑制前列腺癌细胞增殖和前列腺肿瘤的生长,不能用于治疗前列腺癌(参见实施例2)。
2020年全球前列腺癌的新发病数约占成人恶性肿瘤的7.1%。世界范围内各国或各地区的发病率各不相同,总体上发达国家发病率高于发展中国家,城市地区高于农村地区,全为男性患者,发病与年龄呈正相关,50岁以下男性极少发生。据全国肿瘤防治研究办公室和卫生部卫生统计信息中心统计,我国试点市、县肿瘤发病及死亡资料显示我国前列腺癌发病率呈逐年上升趋势,已经成为我国男性恶性肿瘤发病率第6位。
前列腺癌的病因未明。已经明确的与前列腺癌发病相关因素有遗传、年龄、种族、饮食及激素等有关。
前列腺癌是增殖性病症,其特征在于源自前列腺的异常细胞的生长。增殖性病症是指其中细胞增殖比正常组织生长更快的任何细胞性病症。增殖性病症包括但不限于赘生物,其也被称为肿瘤。前列腺癌可以是上皮来源的腺癌。前列腺癌肿瘤可包含前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞、基质细胞或者前列腺管腔上皮细胞、前列腺基底上皮细胞或基质细胞的组合。前列腺癌肿瘤可包含CK8+前列腺管腔上皮细胞。前列腺癌肿瘤还可包含CK5+前列腺基底上皮细胞,其也被称为干细胞/原始生殖细胞(progenital cell)/基底上皮细胞。
表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于治疗前列腺癌的相关药物,由表2可见,目前在研究的治疗前列腺癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。
胰岛素样生长因子(IGFs),亦称生长调节素,包括IGF-I和IGF-II,这些生长因子只有与其受体IGF1R结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体IGF1R属受体酪氨酸激酶家族,位于细胞膜上,与IGFs结合后发生二聚化,酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化,随即激活胞内RAS-RAF-MAPK、PI3K-PKB/AKT等细胞增殖相关的信号通路。IGF1R的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
IGF1R在人体恶性肿瘤(如甲状腺癌,乳腺癌、肝癌、结肠癌、肺癌、胃癌等)中表达量上调,其促进肿瘤细胞的形成与增殖,与恶性肿瘤的发生、浸润和转移有关。可以通过调节肿瘤细胞表面IGF1R的表达,促进肿瘤细胞凋亡。IGF1R可作为肿瘤的早期诊断、治疗和预后指标,为临床治疗肿瘤的方法提供理论和依据。表3显示了目前在研的以IGF1R受体为靶点的药物的绝大部分适应症情况。
表3在研以IGF1R受体为靶点的药物信息
简单来说,本公开根据已公开的胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列BC113610.1作为靶标进行抗肿瘤反义寡核酸的设计,通过与GeneBank联机blast序列比对,所选择的靶序列具有很好的特异性,不会干扰人类其他正常基因的表达。对设计的若干反义寡核苷酸进行了全硫代修饰,以延长在体内的作用时间,并通过固相方法进行合成。细胞增殖抑制实验结果显示,此系列全硫代反义寡核苷酸对人前列腺癌细胞DU-145的抑制活性差别很大,在0.11~1.20μmol/L浓度范围内,S-ASODN-2~5对人前列腺癌细胞DU-145无抑制作用,S-ASODN-1活性最高,与阳性对照顺铂的效果相当。S-ASODN-1对DU-145细胞的抑制率在0.24μmol/L时为52.29%,在0.36μmol/L时为63.27%,在0.53μmol/L时为71.71%,在0.80μmol/L时为72.95%,在1.20μmol/L时为79.96%。人前列腺癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验结果表明,S-ASODN-1对前列腺癌肿瘤模型的生长具有显著抑制效应,与阳性对照索拉非尼相当。
因此,针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制人前列腺癌细胞增殖和前列腺肿瘤的生长,用于治疗前列腺癌。
具体来说,本公开提供了如下技术方案:
一方面,本公开涉及治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制前列腺癌细胞增殖和/或在患有前列腺癌的受试者中治疗前列腺癌的药物中的用途,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列(5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’)具有80%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列,优选具有85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列;更优选地,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
术语“核苷酸同一性”是指两个核苷酸序列中相同的核苷酸数量占其中一个核苷酸序列中核苷酸数量的百分比,比如,序列1为5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(20个核苷酸),序列2为TCCTCCGGAGCCAGACTT(18个核苷酸),序列2与序列1具有90%的核苷酸同一性。
术语“治疗有效量”或“治疗有效剂量”指施用于对象之后至少足以产生疗效的物质、化合物、材料或包含化合物的组合物的量。因此,其为防止、治愈、改善、阻滞或部分阻滞疾病或病症的症状所必需的量。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种:锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂,或治疗剂和非治疗剂的组合。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述至少一种另外的活性剂是治疗剂,其选自以下中的一种或多种:18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-11、APCEDEN、TLX591-CDx、fluciclovine F-18、瑞卢戈利、亮丙瑞林、卡罗单抗喷地肽、双环铂、地加瑞克、地舒单抗、尼鲁米特、布舍瑞林、帕利泊芬、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、磷酸雌莫司汀、米托蒽醌、组胺瑞林、聚磷酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、顺铂、Doxophos、FP-001及其组合。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述非治疗剂选自止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药、降压药。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀、拉西地平。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述前列腺癌对于标准治疗是难以治疗的或所述前列腺癌是转移性的。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述前列腺癌选自前列腺临床癌、前列腺潜伏癌、前列腺偶发癌和前列腺隐匿癌。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述前列腺癌选自以下:前列腺癌、腺癌(腺泡腺癌)、前列腺导管内癌、前列腺导管腺癌、前列腺尿路上皮癌、前列腺鳞状细胞癌、前列腺内膜癌、前列腺小细胞癌、前列腺腺鳞癌、前列腺肉瘤、前列腺印戒细胞癌、前列腺基底细胞癌。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌疗法组合施用。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述抗癌疗法选自以下:在未给予任何治疗情况下进行主动监视和监测直到症状出现和/或改变为止、手术、放射治疗、激素治疗、化学疗法、生物治疗、光动力疗法、光热疗法、声动力疗法以及双膦酸盐治疗。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述手术选自以下:耻骨后前列腺切除术、会阴前列腺切除术、盆腔淋巴结清扫术和经尿道前列腺切除术。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述放射治疗选自外放射治疗、进展内放射治疗(progression internal radiationtherapy)和/或α发射体放射治疗。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述激素治疗选自促黄体生成激素释放激动剂、抗雄激素例如恩杂鲁胺、阻止肾上腺产生雄激素的药物、睾丸切除术和雌激素。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述化学疗法选自以下:阿比特龙、卡巴他赛、康士得、多西他赛、恩杂鲁胺、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、泼尼松、西普鲁塞T(sipuleucelT)和二氯化镭223。
根据本公开的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物或者治疗组合依不同情况包括特定药物的药代动力学、药物动力学、给药模式、给药途径、受者的年龄、体重、肾脏、前列腺、膀胱功能状态、疾病的程度及治疗时限等,以适宜的剂量给药。
本公开所取得的有益效果至少如下:
本公开以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列为靶标,设计并合成出的全硫代反义寡核酸具有良好的抑制人前列腺癌细胞株增殖活性和人前列腺癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制活性。细胞增殖抑制实验结果显示,此系列全硫代反义寡核苷酸对人前列腺癌细胞的抑制活性差别很大,S-ASODN-2~5对人前列腺癌细胞DU-145基本无抑制作用,S-ASODN-1活性最高,抑制效果与阳性对照顺铂相当,S-ASODN-1对DU-145细胞的抑制率在0.24μmol/L时为52.29%,在0.36μmol/L时为63.27%,在0.53μmol/L时为71.71%,在0.80μmol/L时为72.95%,在1.20μmol/L时为79.96%。人前列腺癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验结果表明,S-ASODN-1对前列腺癌肿瘤模型的生长具有显著抑制效应,与阳性对照索拉非尼相当。
附图说明
图1为S-ASODN-1对人前列腺癌细胞株DU-145的细胞增殖抑制作用的剂量效应曲线。
图2为S-ASODN-1处理人前列腺癌细胞株DU-145的原位裸鼠的生物荧光光子通量曲线图。
图3为S-ASODN-1对人前列腺癌细胞株DU-145的原位裸鼠荷瘤前列腺器官重量的影响。
图4为S-ASODN-1对人前列腺癌细胞株DU-145的原位裸鼠肿瘤重量的影响。
具体实施方式
实施例
实施例1:全硫代反义寡核苦酸的合成
1.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1的合成
采用固相合成方法合成S-ASODN-1(序列为:5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(SEQID NO:1)),所用仪器为美国GE公司OligoPilot 400合成仪,合成步骤如下:
1)脱保护
以二氯乙酸的甲苯溶液作为脱保护试剂,脱去载体上起始核苷dA(bz)的5'-DMT保护基,游离出5'-羟基。
2)偶联
以乙腈为溶剂,使用5-乙硫基四氮唑作为活化剂,对dC(bz)亚磷酰胺单体进行活化,形成活性中间体,再与核苷dA(bz)的5'-羟基发生缩合反应,进行偶联。
3)硫代
以氢化黄原素为硫代试剂,将亚磷酸酯氧化成稳定的硫代磷酸酯。
4)羟基保护
以乙酸酐为保护试剂,对未发生偶联反应的核苷的5'-羟基进行保护。
重复上述步骤1)-4),直至S-ASODN序列偶联完成。
5)脱保护
以二氯乙酸为脱保护试剂,脱去最后一个核苷dT的DMT保护基,得到与载体相连的S-ASODN-1。
6)氨解
加入浓氨水进行氨解反应,水解载体与核苷酸之间的酯键,脱掉磷酸、腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶上的保护基。过滤,用乙醇水溶液淋洗,收集滤液。
7)纯化
滤液用反相柱层析,冻干得产品,纯度93.2%。
2.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2~5的合成
全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2(序列为:5’-TTCATTCCTTTTATTTGGGA-3’(SEQ IDNO:2))、S-ASODN-3(序列为:5’-GGACCCTCCTCCGGAGCC-3’(SEQ ID NO:3))、S-ASODN-4(序列为:5’-GAGAAACAGGAGCCCCCACA-3’(SEQ ID NO:4))和S-ASODN-5(序列为:5’-GCGCGGCTGGAAAGCGCGTT-3’(SEQ ID NO:5))的合成方法同上,纯度分别为91.1%、93.5%、92.4%和92.8%。
实施例2:细胞增殖抑制实验
1实验材料
受试样品:
实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1、S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5。
阳性对照药物:顺铂(Cisplatin)
细胞种类:人前列腺癌细胞株DU-145
2实验方法
采用MTT法检测受试样品对人前列腺癌细胞株DU-145的生长抑制情况,顺铂为阳性对照。
取传代培养的DU-145细胞株,将对数生长的细胞用10%胎牛血清DMEM培养液(补充青霉素、链霉素各100uL/mL)稀释至5~9×104个/mL接种于96孔培养板,每孔200μL,贴壁生长24h。分设不同浓度样品组和对照组(0.11、0.16、0.24、0.36、0.53、0.80、1.20、1.80μmol/L),各设三个复孔,继续培养48h后吸出培养液,每孔加入200μL用细胞培养液稀释为0.5mg/mL的MTT液,继续培养4h后,去上清。每孔加入200μL DMSO,微量震荡器震荡10min,使甲瓒彻底溶解,用酶标仪检测波长为570nm时的吸光度(OD)值。根据公式:抑制率(%)=[(空白对照组OD值-试验组OD值)/空白对照组OD值]×100%计算抑制率。
3实验结果
表4对人前列腺癌细胞株DU-145生长的抑制作用
从表4可以看出,合成的全硫代反义寡核苷酸序列S-ASODN-1对人前列腺癌细胞株DU-145的细胞增殖抑制作用最好,在0.11μmol/L时即显示出抑制活性,且随着浓度的增加,抑制作用增强,对DU-145细胞的增殖抑制作用具有剂量依赖性;而S-ASODN-2~5在0.11~1.20μmol/L浓度范围内,对DU-145细胞无抑制作用。S-ASODN-1对DU-145细胞的抑制率在0.11μmol/L时为38.88%,在0.16μmol/L时为42.92%,在0.24μmol/L时为52.29%,在0.36μmol/L时为63.27%,在0.53μmol/L时为71.71%,在0.80μmol/L时为72.95%,在1.20μmol/L时为79.96%,与阳性对照顺铂作用效果相当(图1)。
由此可知,以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列作为靶标的反义寡核苷酸序列对人前列腺癌细胞的抑制作用差别很大。并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗前列腺癌,例如本公开的其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5均不能抑制人前列腺癌细胞增殖和前列腺癌肿瘤的生长,不能用于治疗前列腺癌。相反,针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制人前列腺癌细胞增殖,用于治疗前列腺癌。
实施例3:S-ASODN-l对人前列腺癌细胞株DU-145裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验
1实验材料
受试样品:实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1
阳性药物:索拉非尼
药物溶媒:氯化钠注射液
实验动物:4~6周Nu/Nu裸鼠,体重18.0~20.0g,雄性50只,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。受试动物饲养于无菌的独立送风IVC笼中,每笼5~6只。垫料为60Co辐射消毒的玉米芯垫料,粒径4~6mm。饲以专门为小鼠配制的消毒饲料,自由饮用纯净水。动物实验室内温度保持在25℃左右,相对湿度保持在40~70%,每日光照12小时。
2实验方法
2.1细胞培养
DU-145细胞培养于含10%胎牛血清的DMEM细胞培养液中(补充青霉素、链霉素各100μL/mL),使用Lipofectamine试剂转染CMV启动子驱动的萤火虫荧光素酶表达构建物(pcDNA3.1-Luc)。置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中,每1~2天换液一次。用0.25%胰酶消化传代,1000r/min离心5分钟后,弃上清液,加入新鲜培养基传代培养。
2.2皮下移植瘤模型保种:
将传代培养的人前列腺癌细胞DU-145,在无菌条件下消化成悬液,以氯化钠注射液冲洗后重悬成悬液,给予裸鼠右前肢腋部皮下接种保种。
2.3肾原位肿瘤模型的建立
待保种裸鼠皮下肿瘤生长至直径约1~2cm时(体积>1000mm3),无菌条件下取出瘤块,将瘤块切成约1.0×1.0mm大小的瘤块备用。将要手术接种的裸鼠以0.5%戊巴比妥10mL/kg麻醉后,仰卧位,将裸鼠固定在手术台上,消毒下腹部皮肤,在下腹部正中横切口1cm,暴露膀胱和精囊腺,用棉签轻压膀胱顶壁、腹侧壁,并向下游离至膀胱颈,推开肌肉及生殖腺,可见呈粉红色,有明显腺体特征的前列腺组织。手术洞巾覆盖。将准备好的瘤块放入专用接种套管针内,用针头轻轻挑起右侧前列腺包膜,缓慢进针,确定针尖进入包膜后缓慢推注。恢复脏器解剖位置,创口出血部位用消毒纱布和无菌棉棒进行止血处理,用4/0号手术缝合针依次缝合腹壁肌肉层和皮肤层。
2.4实验分组及处理方案
实验预设空白模型对照组、S-ASODN-1低剂量(3.75mg/kg)组、S-ASODN-1中剂量(7.5mg/kg)组、S-ASODN-1高剂量(15mg/kg)组及阳性对照索拉非尼(20mg/kg)组。
待术后3周,用动物B超检测模型肿瘤生长情况,肉眼观察,各组手术接种的前列腺中均有无肿瘤形成者,选取已生长原位肿瘤,且肿瘤大小相似的动物按动物体重随机分组。受试药尾静脉注射给药,每间隔48小时给药一次,连续给药10次;阳性药索拉非尼间隔24小时灌胃给药一次。
生物荧光成像采用IVIS200成像系统进行。体内成像时,小鼠腹腔注射底物D-荧光素(150mg/kg),然后麻醉。在显示的图像上识别肿瘤周围的区域。
实验结束后,颈部脱臼处死动物。解剖取前列腺,取出荷瘤前列腺,剥离肉眼可见肿瘤,称重。
2.5数据处理
原位移植瘤重量数据用X±S(平均值±标准偏差)表示;
荷瘤前列腺生长抑制率=(对照组荷瘤前列腺重量-给药组荷瘤前列腺重量)/对照组荷瘤前列腺重量×100%;
肿瘤净重量抑制率=(对照组肿瘤净重量-给药组肿瘤净重量)/对照组肿瘤净重量×100%;
前列腺系数=前列腺重/体重×100%。
用EXCEL软件中t-检验程序进行组间统计学分析。p<0.05,*,表示轻微差异;p<0.01,**,表示显著性差异;p<0.001,***,表示高度显著性差异。
3实验结果
生物荧光成像实验数据通过Living软件(Xenogen)量化光子通量(p/s),生物荧光的光子通量反应了前列腺肿瘤的大小,不同组别的曲线趋势表明,S-ASODN-1的中剂量组(7.5mg/kg)与阳性药物索拉非尼组抑制前列腺癌效果相当,且S-ASODN-1受试药的前列腺癌抑制率存在剂量依赖性(图2)。
本组实验中多数荷瘤在小鼠前列腺实质内生长,遂纵向剖开前列腺组织,取出小鼠的前列腺器官,并用天平对前列腺荷瘤进行称重,随后剥离肉眼可见肿瘤并称重。根据前列腺荷瘤及肿瘤的重量,分别计算各处理组前列腺系数、荷瘤前列腺的生长抑制率和肿瘤净重量抑制率。
表5 S-ASODN-1对人前列腺癌细胞株DU-145的原位裸鼠肿瘤模型生长抑制影响
1.po.为口服;2.iv.为静脉注射
如表5所示,给药期间各组动物均有死亡,低剂量组动物给药第15天死亡1只,第17天死亡2只,第19天死亡1只;中剂量组动物给药第16天死亡1只,第18天死亡1只,第20天死2只;高剂量组动物给药第17天死亡1只,第18天死亡1只,第20天死2只;阳性对照组动物给药第15天死亡1只,第16天死亡1只;空白模型对照组动物给药第14天死亡1只,第17天死亡1只。
前列腺器官重量空白模型对照组为230.44±541.71mg、阳性对照索拉非尼组为109.18±301.42mg、S-ASODN-1低剂量组为181.23±375.93mg、中剂量组为142.79±220.49mg、高剂量组为119.88±443.47mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著降低前列腺器官重量,对肿瘤抑制作用与阳性对照索拉非尼相当(图3)。
肿瘤重量空白模型对照组为153.14±488.97mg、阳性对照索拉非尼组为67.21±197.30mg、S-ASODN-1低剂量组为130.96±193.18mg、中剂量组为77.46±138.16mg、高剂量组为60.05±153.43mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长,与阳性对照索拉非尼相当(图4)。
与空白模型对照组比较,阳性对照索拉非尼组荷瘤前列腺生长抑制率为52.62%,肿瘤净重量抑制率为56.11%;低剂量组荷瘤前列腺生长抑制率为21.35%,肿瘤净重量抑制率为14.48%;中剂量组荷瘤前列腺生长抑制率为38.04%,肿瘤净重量抑制率为49.42%;高剂量组荷瘤前列腺生长抑制率为47.98%,肿瘤净重量抑制率为60.79%。从以上数据可知,S-ASODN-1各给药组对人前列腺癌细胞DU-145裸鼠原位移植瘤生长均有抑制作用,与阳性对照拉非尼组相当,可以有效地抑制前列腺癌肿瘤的生长,用于治疗前列腺癌。
Claims (19)
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制前列腺癌细胞增殖和/或在患有前列腺癌的受试者中治疗前列腺癌的药物中的用途,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列,优选具有85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列;更优选地,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ IDNO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种:锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂,或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂,其选自以下中的一种或多种:18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-11、APCEDEN、TLX591-CDx、fluciclovine F-18、瑞卢戈利、亮丙瑞林、卡罗单抗喷地肽、双环铂、地加瑞克、地舒单抗、尼鲁米特、布舍瑞林、帕利泊芬、戈舍瑞林、曲普瑞林、比卡鲁胺、氟他胺、磷酸雌莫司汀、米托蒽醌、组胺瑞林、聚磷酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、顺铂、Doxophos、FP-001及其组合。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述非治疗剂选自:止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药和降压药。
9.根据权利要求8所述的用途,其中所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀和拉西地平。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述前列腺癌对于标准治疗是难以治疗的或所述前列腺癌是转移性的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述前列腺癌选自以下:前列腺临床癌、前列腺潜伏癌、前列腺偶发癌和前列腺隐匿癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述前列腺癌选自以下:前列腺癌、腺癌(腺泡腺癌)、前列腺导管内癌、前列腺导管腺癌、前列腺尿路上皮癌、前列腺鳞状细胞癌、前列腺内膜癌、前列腺小细胞癌、前列腺腺鳞癌、前列腺肉瘤、前列腺印戒细胞癌和前列腺基底细胞癌。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌疗法组合施用。
15.根据权利要求14的用途,其中所述抗癌疗法选自以下:在未给予任何治疗情况下进行主动监视和监测直到症状出现和/或改变为止、手术、放射治疗、激素治疗、化学疗法、生物治疗、光动力疗法、光热疗法、声动力疗法以及双膦酸盐治疗。
16.根据权利要求15的用途,其中所述手术选自以下:耻骨后前列腺切除术、会阴前列腺切除术、盆腔淋巴结清扫术和经尿道前列腺切除术。
17.根据权利要求15的用途,其中所述放射治疗选自以下:外放射治疗、进展内放射治疗(progression internal radiation therapy)和/或α发射体放射治疗。
18.根据权利要求15的用途,其中所述激素治疗选自以下:促黄体生成激素释放激动剂、抗雄激素例如恩杂鲁胺、阻止肾上腺产生雄激素的药物、睾丸切除术和雌激素。
19.根据权利要求15的用途,其中所述化学疗法选自以下:阿比特龙、卡巴他赛、康士得、多西他赛、恩杂鲁胺、醋酸戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、盐酸米托蒽醌、泼尼松、西普鲁塞T(sipuleucel T)和二氯化镭223。
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