CN117717565A - 反义寡核苷酸在制备治疗食管癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及反义寡核苷酸在制备治疗食管癌药物中的应用,具体涉及一种以胰岛素样生长因子‑1受体IGF1R基因为靶标的反义寡核苷酸或其组合物在抑制食管癌细胞增殖和治疗食管癌中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及食管癌的基因疗法领域,具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制食管癌细胞增殖和治疗食管癌中的用途。
背景技术
反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide,ASODN)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段,长度多为15~30个核苷酸,主要通过碱基互补配对原则,干扰靶基因的转录和翻译,从而实现基因的靶向治疗。ASODN具有候选靶点丰富,定向合理设计,体内外作用高效和可人工大规模合成等优势,被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年,随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破,ASODN药物研发掀起了新的浪潮,国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
表1已上市的反义寡核苷酸药物
食管癌(又称食道癌)是全世界范围高发并且严重威胁人类健康及生命的恶性肿瘤之一。食管癌在世界癌症发病中占第8位,位居全球癌症死因的第6位。食管癌预后较差,对人类健康的危害严重。我国是食管癌高发国家,也是世界上食管癌新发病例最多的国家,全球超过一半的食管癌患者在中国。以中国肿瘤登记数据为基础,2015年中国食管癌新发病例为47.79万,男性明显高于女性,居所有癌症发病数的第3位;死亡人数37.5万,居所有癌症死亡数的第4位。中国食管癌发病人群的病理类型以鳞状上皮细胞癌为主,该组织学类型占我国食管癌发病的90%以上。半个多世纪以来,尽管在食管癌诊断、治疗及发病机制等方面的研究取得重大进展,但患者的5年生存率一直徘徊在30%左右,且其发病率及病死率仍有逐年升高的趋势。
食管癌的治疗目前大致有4种方法:1、手术治疗:手术切除是目前对食管癌患者首选的治疗方法,是切除有肿瘤的一段食管,然后将腹腔内的胃上提到胸腔内或颈部,再将上段剩下的食管和胃相连接吻合,使胃同时起到食管的作用。2、放射治疗:食管癌的放射治疗已在近年得到比较广泛的应用。主要有个体照射及食管腔内照射两种方式。一般而言,食管上段及中段的食管癌对放射治疗比较敏感,治疗效果较好,食管下段癌则效果较差;手术治疗联合术前或术后放射治疗,要较单纯手术或放射治疗效果好。3、抗癌药物化疗:抗癌药物对食管癌的治疗效果并不十分理想,目前仅作为手术治疗以后的辅助方法,可以达到巩固手术的效果,防止复发和转移。单纯依靠化疗,并不能奏效。4、中医中药治疗:不是主要方法,仅作为食管癌的辅助治疗。中医强调辩证施治,可以调理气血,增强病人的免疫功能,有一定的作用,尤其对体质较弱、年龄较大的患者,帮助较多,并可以减轻放疗、化疗的不适反应,也可作为手术后的辅助治疗手段。
因此,本领域存在开发新型药物用于食管癌治疗的需求。
发明内容
对此,本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的反义寡核酸S-ASODN-1来治疗食管癌,结果显示该反义寡核苷酸治疗食管癌,解决了上述技术问题。
本公开首次发现,针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长,用于治疗食管癌。实质上,现有的已经批准或者进入临床阶段的治疗食管癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。此外,目前在研的以IGF1R受体为靶点的药物的适应症中并不涉及食管癌(具体描述见下表2和表3)。此外,并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗食管癌,本公开细胞增殖抑制实验结果显示,此系列全硫代反义寡核苷酸对食管癌细胞的抑制活性差别很大。例如,S-ASODN-1活性具有显著的抑制作用,与阳性对照顺铂的效果相当;而其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2,S-ASODN-3,S-ASODN-4,S-ASODN-5均不能抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长,不能用于治疗食管癌(参见实施例2)。
食管癌是常见的消化道肿瘤,全世界每年约有30万人死于食管癌。其发病率和死亡率各国差异很大。我国是世界上食管癌高发地区之一,每年平均病死约15万人。男多于女,发病年龄多在40岁以上。食管癌典型的症状为进行性咽下困难,先是难咽干的食物,继而是半流质食物,最后水和唾液也不能咽下。
食管癌的病因不完全明确,大量数据表明,除遗传因素外,后续肿瘤形成的原因还包括化学因素刺激,如体内亚硝酸盐过高;生物性病因,如消化道中的真菌感染;以及其他致癌因素刺激,如烟草、酒精、饮食不平衡等都是导致食管癌发病率增加的原因。
表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于食管癌治疗的相关药物,由表2可见,目前在研究的治疗食管癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。
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胰岛素样生长因子(IGFs),亦称生长调节素,包括IGF-I和IGF-II,这些生长因子只有与其受体IGF1R结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体IGF1R属受体酪氨酸激酶家族,位于细胞膜上,与IGFs结合后发生二聚化,酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化,随即激活胞内RAS-RAF-MAPK、PI3K-PKB/AKT等细胞增殖相关的信号通路。IGF1R的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
表3显示了目前在研的以IGF1R受体为靶点的药物的适应症情况,其中并不涉及食管癌。
表3在研以IGF1R受体为靶点的药物信息
简单来说,本公开根据已公开的胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列BC113610.1作为靶标进行抗肿瘤反义寡核酸的设计,通过与GeneBank联机blast序列比对,所选择的靶序列具有很好的特异性,不会干扰人类其他正常基因的表达。对设计的若干反义寡核苷酸进行了全硫代修饰,以延长在体内的作用时间,并通过固相方法进行合成。
本公开细胞增殖抑制实验结果表明,并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸都能够治疗食管癌,此系列全硫代反义寡核苷酸对食管癌细胞的活性抑制效果差别很大。其中,S-ASODN-1活性具有显著的抑制作用,与阳性对照顺铂的效果相当;而其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2,S-ASODN-3,S-ASODN-4,S-ASODN-5均不能抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长,不能用于治疗食管癌。
此外,在100~1600nM浓度范围内,S-ASODN-1对人食管癌TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞的增殖均有不同程度的抑制作用。其中,S-ASODN-1对人食管癌细胞系ECA109的抑制效果最好。S-ASODN-1对TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞的抑制率在给药浓度为1600nM时,作用时间48h的抑制率分别为:52.71%、31.40%、28.88%、51.75%和61.81%;在作用时间72h的抑制率分别为:71.57%、40.97%、49.48%、63.26%和65.04%。
而且S-ASODN-1对多种食管癌细胞的增殖抑制作用是剂量依赖的,随着S-ASODN-1的浓度的增加,对细胞增殖的抑制作用逐渐增强。S-ASODN-1对多种人食管癌细胞系的增殖抑制作用是持续的。一至三天S-ASODN-1抑制细胞增殖活性逐渐增加。
人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109移植瘤模型生长抑制实验结果表明,S-ASODN-1各给药组对人食管癌细胞肿瘤生长均有抑制作用,中剂量组(7.5mg/kg)的抑制效果与阳性对照索拉非尼组(20mg/kg)相当,高剂量组(15mg/kg)的抑制效果显著优于阳性对照索拉非尼,不同剂量组均能有效地抑制食管癌肿瘤的生长。
因此,针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R用于治疗食管癌。
具体来说,本公开提供了如下技术方案:
一方面,本公开涉及治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制食管癌细胞增殖和/或在患有食管癌的受试者中治疗食管癌的药物中的用途,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列(5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’)具有80%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列,优选具有85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列;更优选地,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
术语“核苷酸同一性”是指两个核苷酸序列中相同的核苷酸数量占其中一个核苷酸序列中核苷酸数量的百分比,比如,序列1为5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(20个核苷酸),序列2为TCCTCCGGAGCCAGACTT(18个核苷酸),序列2与序列1具有90%的核苷酸同一性。
“治疗有效量”或“治疗有效剂量”为当给予患者时能改善疾病或症状的治疗剂的量或者剂量。“预防有效量”或“预防有效剂量”为当给予受试者时能预防疾病或症状的预防剂的量或者剂量。构成“治疗有效量”的治疗剂的量或“预防有效量”的预防剂的量随着治疗剂/预防剂、疾病状态及其严重性、待治疗/预防的患者/受试者的年龄、体重等而变化。本领域普通技术人员可根据其知识以及本公开常规地确定治疗有效量和预防有效量。
同理,构成“治疗有效剂量”的治疗剂的剂量或“预防有效剂量”的预防剂的剂量随着治疗剂/预防剂、疾病状态及其严重性、待治疗/预防的患者/受试者的年龄、体重等而变化。本领域普通技术人员可根据其知识以及本公开常规地确定治疗有效剂量和预防有效剂量。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种:锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰、2位氧甲基修饰。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂,或治疗剂和非治疗剂的组合。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,所述至少一种另外的活性剂是治疗剂,其选自以下中的一种或多种:埃万妥单抗(amivantamab)、沙西妥昔单抗(cetuximab saratolacan)、维汀-恩弗妥单抗(enfortumabvedotin)、伊立替康脂质体(Onivyde)、瑞拉利单抗(relatlimab)、SYP-0704A、维汀-替索妥单抗(tisotumab vedotin)、阿法替尼、阿帕替尼、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、埃克替尼、安罗替尼、奥拉帕利、贝伐珠单抗、吡咯替尼、表柔比星、卟吩姆、达尔西利、度伐利尤单抗、多纳非尼、多西他赛、厄洛替尼、恩度、二氧化铪、氟唑帕利、戈沙妥珠单抗、吉非替尼、卡博替尼、卡马替尼、卡莫氟、卡瑞利珠单抗、拉帕替尼、鲁卡帕尼、仑伐替尼、马蔺子素、纳武利尤单抗、奈达铂、尼拉帕利、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、派安普利单抗、硼替佐米、曲妥珠单抗、去甲斑蝥素、塞来昔布、赛帕利单抗、舒格利单抗、舒尼替尼、丝裂霉素、斯鲁利单抗、索拉非尼、他拉泊芬、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、妥卡替尼、西妥昔单抗、消癌平、硝卡芥、信迪利单抗、伊马替尼、伊匹木单抗、依维莫司、长春地辛、紫杉醇、紫杉醇白蛋白、拉康舒集(contusugene ladenovec)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、阿得贝利单抗、波齐替尼、卡度尼利单抗、首克注利单抗、替西木单抗、伊立替康脂质体、恩塞喹达(encequidar)、阿利色替(alisertib)、阿舒莫肽(asudemotide)、贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)、必特芙普α(bintrafusp alfa)、普拉鲁单抗(capivasertib)、CER-001、西利单抗(cetrelimab)、克劳地昔单抗(claudiximab)、DHA-紫杉醇(DHA-paclitaxel)、度纳利单抗(domvanalimab)、依兰泊特(eprenetapopt)、依瑞利单抗(erfonrilimab)、菲诺利单抗(finotonlimab)、G17DT、JMT101、MK-4280A、MK-7684A、萨善利单抗(sasanlimab)、SHR-1701、司利珠单抗(spartalizumab)、Sym004、替瑞利尤单抗(tiragolumab)、TQB2450、曲巴尼布(trebananib)、泽尼达妥单抗(zanidatamab)、法米替尼、莱洛替尼、利妥木单抗、欧司珀利单抗、QL1604、SI-B001、他那莫单抗、[68Ga]FAPI-46、Ad5-hGCC-PADRE、艾基奥仑赛(afamitresgene autoleucel)、AMG 337、阿伐苏单抗(ascrinvacumab)、贝索塞替尼(berzosertib)、BO-112、替卡利尤单抗(camidanlumab tesirine)、CDX-1140、CRS-207、CYH33、DEP-伊立替康、DKN-01、DS-7300、DTX-SPL8783、依马色替(emavusertib)、EMI-137、埃本利单抗(ezabenlimab)、HPPH、INCAGN2385、JAB-3068、纬拉妥珠单抗(ladiratuzumabvedotin)、LY01610、MBP-426、迈纳利单抗(miptenalimab)、MK-4830、MM-111、OBI-3424、PD-1敲除T细胞、匹姆瑞妥单抗(pimurutamab)、PRV111、QBS10072S、RAPA-201、rhLT28-171、RO7121661、RO7247669、S-488410、SCT200、simlukafusp alfa、西马洛色替(simurosertib)、索替利单抗(sotigalimab)、STI-A1015、舒拉艾若(suratadenoturev)、THOR-707、氨基噻二唑、多西他赛聚合物胶束、福大赛因、华卟啉钠、乐基仑赛、马妥珠单抗、苔藓虫素1、依非白介素α、抗MUC1 CAR-T细胞、AO-176、ASP0739、BLU-222、BT1718、BT8009、CX-2029、DF6002、依更妥单抗(elgemtumab)、依利地新(elisidepsin)、ES101、ESG-401、GB1275、GEN1044、GLG-801、JAB-8263、NGM120、NGM707、ORIN1001、S095033、TNO155、Valecobulin、阿贝西利、[18F]BMS-986229、AB308、AMC303、APG-2449、ATRC-101、AV-203、BA1105、BAY 2701439、CDX-527、GNX102、INCB099280、INCB099318、iNeo-Vac-P01、IPH5301、JS003、KF-0210、LYL132、尤佐米帕妥单抗(mipasetamab uzoptirine)、MT-5111、NGM438、NGM831、OCDC疫苗、ONC-392、palupiprant、PCA062、PF-06939999、PF-06940434、PGV002、托思诺妥单抗(serclutamab talirine)、SGN-B6A、SGN-PDL1V、SGN-STNV、Sym021、Sym024、TJ-CLDN4B、TT16、肿瘤抗原致敏DC疫苗、ZSP1241、麦他替尼、西利替尼、PR301、SNG2003、BGC0222、JS105。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述非治疗剂选自:止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药、降压药。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述非治疗剂选自:昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀、拉西地平。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,,根据病理学分类,所述食管癌的选自:髓质型食管癌、覃伞型食管癌、溃疡型食管癌、缩窄型食管癌、腔内型食管癌以及其组合。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述食管癌病症选自:原发性食管癌、继发性食管癌、复发性食管癌、突变型食管癌、难治性食管癌以及其组合。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,根据病理学分类,其中所述选自食管癌选自胃食管交界处癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、神经内分泌癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌、混合型腺神经内分泌癌、各种肉瘤和黑色素瘤。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,根据病理细胞学分类,其中食管鳞状细胞癌所涉及的细胞选自以下的一种或多种:人食管癌细胞系TE1、人食管癌细胞系TE3、人食管癌细胞系TE12、人食管癌细胞系EC9706、人食管癌细胞系ECA109。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌组合施用。
在一个优选的实施方案中,在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述抗癌疗法选自:手术治疗、化学疗法、放射疗法、生物疗法、光动力疗法、光热疗法、声动力疗法。
在一个优选的实施方案中,在本公开的治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中,其中所述生物疗法选自以下:免疫疗法、靶向治疗、基因疗法、骨髓移植、干细胞移植、生物疫苗。
根据本公开的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物或者治疗组合依不同情况包括特定药物的药代动力学、药物动力学、给药模式、给药途径、受者的年龄、精神状态、胃肠功能状态、疾病的严重程度及治疗时限等,以适宜的剂量给药。
本公开所取得的有益效果至少如下:
本公开以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列为靶标,设计并合成出的全硫代反义寡核酸S-ASODN-1具有良好的抑制人食管癌细胞系TE1、人食管癌细胞系TE3、人食管癌细胞系TE12、人食管癌细胞系EC9706、人食管癌细胞系ECA10增殖活性的效果。
实验结果显示,并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸都能够治疗食管癌,此系列全硫代反义寡核苷酸对食管癌细胞的抑制活性差别很大。其中,S-ASODN-1活性具有显著的抑制增殖作用,与阳性对照顺铂的效果相当;而其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2,S-ASODN-3,S-ASODN-4,S-ASODN-5均不能有效抑制食管癌细胞增殖和食管癌肿瘤的生长,不能用于治疗食管癌。
S-ASODN-1对TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞的抑制率在给药浓度为1600nM时,作用时间48h的抑制率分别为:52.71%、31.54%、29.49%、51.75%和61.81%;在作用时间72h的抑制率分别为:71.57%、41.97%、49.48%、63.26%和65.04%。
并且S-ASODN-1对多种食管癌细胞的增殖抑制作用是剂量依赖的,随着S-ASODN-1的浓度增加,抑制细胞增殖的作用逐渐增强。S-ASODN-1对多种人食管癌细胞系的增殖抑制作用是持续的。一至三天S-ASODN-1抑制细胞增殖活性逐渐增加。
人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109移植瘤模型生长抑制实验结果表明,S-ASODN-1各给药组对人食管癌细胞肿瘤生长均有抑制作用,中剂量组(7.5mg/kg)与阳性对照索拉非尼组(20mg/kg)相当,高剂量组(15mg/kg)的抑制效果显著优于阳性对照索拉非尼,不同剂量组均能有效地抑制食管癌肿瘤的生长,S-ASODN-1可用于治疗食管癌。
附图说明
图1为不同浓度及处理时间的S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE1的增殖抑制作用的效果图;
图2为不同浓度及处理时间的S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE3的增殖抑制作用的效果图;
图3为不同浓度及处理时间的S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE12的增殖抑制作用的效果图;
图4为不同浓度及处理时间的S-ASODN-1对人食管癌细胞系EC9706的增殖抑制作用的效果图;
图5为不同浓度及处理时间的S-ASODN-1对人食管癌细胞系ECA109的增殖抑制作用的效果图;
图6为S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE1的小鼠肿瘤重量的影响;
图7为S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE3的小鼠肿瘤重量的影响;
图8为S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE12的小鼠肿瘤重量的影响;
图9为S-ASODN-1对人食管癌细胞系EC9706的小鼠肿瘤重量的影响;
图10为S-ASODN-1对人食管癌细胞系ECA109的小鼠肿瘤重量的影响。
具体实施方式
实施例
实施例1:全硫代反义寡核苷酸的合成
1.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1的合成
采用固相合成方法合成S-ASODN-1(序列为:5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(SEQID NO:1)),所用仪器为美国GE公司OligoPilot 400合成仪,合成步骤如下:
1)脱保护
以二氯乙酸的甲苯溶液作为脱保护试剂,脱去载体上起始核苷dA(bz)的5'-DMT保护基,游离出5'-羟基。
2)偶联
以乙腈为溶剂,使用5-乙硫基四氮唑作为活化剂,对dC(bz)亚磷酰胺单体进行活化,形成活性中间体,再与核苷dA(bz)的5'-羟基发生缩合反应,进行偶联。
3)硫代
以氢化黄原素为硫代试剂,将亚磷酸酯氧化成稳定的硫代磷酸酯。
4)羟基保护
以乙酸酐为保护试剂,对未发生偶联反应的核苷的5'-羟基进行保护。
重复上述步骤1)-4),直至S-ASODN序列偶联完成。
5)脱保护
以二氯乙酸为脱保护试剂,脱去最后一个核苷dT的DMT保护基,得到与载体相连的S-ASODN-1。
6)氨解
加入浓氨水进行氨解反应,水解载体与核苷酸之间的酯键,脱掉磷酸、腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶上的保护基。过滤,用乙醇水溶液淋洗,收集滤液。
7)纯化
滤液用反相柱层析,冻干得产品,纯度93.2%。
2.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2~5的合成
全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2(序列为:5’-TTCATTCCTTTTATTTGGGA-3’(SEQ IDNO:2))、S-ASODN-3(序列为:5’-GGACCCTCCTCCGGAGCC-3’(SEQ ID NO:3))、S-ASODN-4(序列为:5’-GAGAAACAGGAGCCCCCACA-3’(SEQ ID NO:4))和S-ASODN-5(序列为:5’-GCGCGGCTGGAAAGCGCGTT-3’(SEQ ID NO:5))的合成方法同上,纯度分别为91.1%、93.5%、92.4%和92.8%。
实施例2:细胞增殖抑制实验
1实验材料
受试样品:实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1、S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5。
细胞种类:人食管癌细胞系TE1、人食管癌细胞系TE3、人食管癌细胞系TE12、人食管癌细胞系EC9706、人食管癌细胞系ECA10
阳性对照药品:顺铂(Cisplatin)
药物溶媒:氯化钠注射液
2实验方法
采用类MTT法检测受试样品对人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706、ECA10的生长抑制情况,顺铂为阳性对照。
2.1细胞培养
取传代培养的TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA10细胞株,将对数生长的细胞用10%胎牛血清RPMI 1640培养液(补充青霉素、链霉素各100μL/mL),置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中培养,每天换液一次。用0.25%胰酶消化传代,1000r/min离心5分钟后,弃上清液,加入新鲜培养基传代培养。
2.2细胞转染
提前将细胞接种到96孔板,每孔5000个细胞,并在确保细胞贴壁的情况下,在实验前更换成新的培养基。向5μL Opti-MEM培养基加入0.3μL Lipo3000转染试剂,震荡混匀,并瞬时离心。另向5μL Opti-MEM培养基分别加入对应浓度待转染样品(终浓度分别为:0nM,100nM,200nM,400nM,800nM,1600nM)和0.4μL P3000试剂,震荡混匀,并瞬时离心。在每管已稀释的Lipo3000试剂中加入稀释的待转染样品。每个混合管中含有试剂成分。室温孵育15分钟,将孵育好的转染试剂加入到准备好的细胞中。
另外设置空白对照组(不添加任何试剂,只包含细胞)和阳性对照组(顺铂给药浓度为5μM)。
2.3细胞增殖检测
使用WST-1细胞增殖及细胞毒性试剂盒进行检测。100μL培养液加入10μL WST-1溶液。在细胞培养箱内继续孵育1小时后,把细胞培养板置于摇床上摇动一分钟,充分混匀,在450nm测定吸光度(OD)。
2.5数据处理
计算细胞存活率(%)和增殖抑制率(%),计算公式为:
存活率(%)=(实验组OD值/空白对照组OD值)×100%;
抑制率(%)=1-存活率(%)。
3实验结果
3.1作用时间为72h时,S-ASODN-1对多种人食管癌细胞均具有显著抑制作用,S-ASODN-2~5无抑制作用
实验结果显示,作用时间为72h时,S-ASODN-1对人食管癌TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞增殖抑制作用效果最好,在浓度为100nM时即显示出抑制活性,S-ASODN-2~5在0~1600nM的浓度范围内对人食管癌细胞生长均无抑制作用。
具体实验结果如下:
表4反义寡核苷酸S-ASODN系列对人食管癌细胞增殖抑制作用
从表4可以看出,合成的全硫代反义寡核苷酸序列S-ASODN-2~5在0~1600nM浓度范围内,对人食管癌TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞生长无抑制作用。S-ASODN-1的细胞增殖抑制作用最好,在100nM时即显示出抑制活性,且随着浓度的增加,抑制作用增强。此外,作用时间为72h时,不同给药浓度的S-ASODN-1对TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞的抑制率分别为:
在给药浓度为400nM时,作用时间72h的抑制率分别为:63.69%、40.97%、47.67%、59.58%和61.50%。
在给药浓度为800nM时,作用时间72h的抑制率分别为:70.48%、41.64%、47.76%、60.24%和62.72%。
在给药浓度为1600nM时,作用时间72h的抑制率分别为:71.57%、41.97%、49.48%、63.26%和65.04%。
由此可知,以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列为靶标的反义寡核苷酸序列对不同细胞系食管癌细胞的抑制作用差别很大。并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸都能够治疗食管癌,例如针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制多种食管癌细胞增殖,用于治疗食管癌。相反,本公开的其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5均不能抑制食管癌细胞增殖,不能用于治疗食管癌。
3.2处理时间24h~72h内,S-ASODN-1对多种人食管癌细胞增殖均具有显著的抑制作用,其中对ECA109的抑制作用最好。
上述实验探究了反义寡核苷酸序列S-ASODN-1~5系列对人食管癌TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞增殖抑制作用,可知仅S-ASODN-1对上述人食管癌细胞系均具有显著的抑制作用,其他S-ASODN-2~5并无抑制作用。
以下内容对不同浓度的S-ASODN-1在24h~72h作用时间内对不同细胞系的人食管癌细胞增殖抑制作用的效果进行进一步探究。
结果发现:在24h~72h内,S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109的增殖均具有抑制作用,并且对ECA109的抑制作用最好。
具体实验结果如下:
表5反义寡核苷酸S-ASODN-1对人食管癌细胞增殖抑制作用
从表5可以看出,S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109的增殖均具有抑制作用。
1)对TE1细胞系的抑制作用
S-ASODN-1在100nM浓度下即可抑制TE1细胞系增殖,48h抑制率为41.92%,72h抑制率为48.29%;200nM浓度下对TE1细胞系48h抑制率为42.69%,72h抑制率为60.00%;400nM、800nM和1600nM作用效果高于阳性对照顺铂,800nM和1600nM在72h抑制率可达70%以上(参见图1)。
2)对TE3细胞系的抑制作用
S-ASODN-1在100nM浓度下即能实现抑制TE3细胞系的增殖,随着作用时间的延长,在100nM~1600nM浓度下,抑制率呈稳定增加趋势。在100nM~1600nM浓度下,其抑制率与阳性对照顺铂相当(参见图2)。
3)对TE12细胞系的抑制作用
S-ASODN-1在100nM浓度下即能实现抑制TE12细胞系增殖的效果,虽然24h时的抑制率低于阳性对照顺铂。但在100nM~1600nM浓度下,随着作用时间的延长,48h~72h后,抑制率与阳性对照顺铂相当(参见图3)。48h条件下,100nM、200nM、400nM、800nM和1600nM不同给药浓度下,抑制率分别为26.94%、28.64%、28.88%、29.13%和29.49%;72h条件下,100nM、200nM、400nM、800nM和1600nM不同给药浓度下,抑制率分别为46.63%、46.91%、47.67%、47.76%和49.48%。
4)对EC9706细胞系的抑制作用
S-ASODN-1在100nM~1600nM范围浓度下均能抑制EC9706细胞系增殖,其中任一浓度条件下,S-ASODN-1在48h的抑制率均显著优于阳性对照顺铂的抑制率,其抑制率最高能达到51.75%,较阳性对照顺铂的抑制率(33.36%)高出19%(参见图4)。
200nM~800nM范围内的任一浓度下,S-ASODN-1在72h的细胞增殖抑制率与阳性对照顺铂相当,其抑制率在58%左右;1600nM浓度的抑制效果(63.26%)高于阳性对照顺铂(58.99%)。
5)对ECA109细胞系的抑制作用
S-ASODN-1在100nM浓度下即能显著抑制ECA109细胞系的增殖,并且浓度范围在100nM~1600nM时,24h~72h作用时间下,S-ASODN-1对ECA109细胞系的增殖抑制作用均显著优于与阳性对照顺铂(参见图5)。
100nM浓度下,S-ASODN-1作用24h的抑制率为28.63%,随浓度的增加,抑制率呈平稳升高趋势,至1600nM浓度时抑制率达到35.79%,较阳性对照顺铂抑制率(24.64%)高出11.15%。
在100nM~1600nM浓度条件下,S-ASODN-1作用48h的抑制率保持在60%左右,较阳性对照顺铂抑制率(38.58%)高出20%以上,表现出显著的抑制优势;在100nM~1600nM浓度条件下,S-ASODN-1作用72h的抑制率由60.69%提高至65.04%,高于阳性对照顺铂抑制率(59.11%)。
由此可知,以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列作为靶标的反义寡核苷酸序列S-ASODN-1对人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109的增殖均具有显著的抑制作用。由表1和图1-图5发现,通过统计学分析,S-ASODN-1在第一天对TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109共5种细胞系都表现出了显著的生长抑制作用。其中S-ASODN-1对人食管癌细胞系ECA109的抑制效果最高。给药浓度为1600nM时,S-ASODN-1对TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞作用48h的抑制率分别为:52.71%、31.40%、29.49%、51.75%和61.81%;作用时间72h时的抑制率分别为:71.57%、41.97%、49.48%、63.26%和65.04%。
相较于对照顺铂抑制率,其中S-ASODN-1对各细胞系的增殖抑制作用提高幅度顺序(按较对照顺铂抑制率提高程度由大到小)为:ECA109>EC9706>TE1>TE12>TE3,抑制效果显著。
3.3 S-ASODN-1对多种人食管癌细胞系的增殖抑制作用具有显著性
基于上述表5中不同时间和浓度下S-ASODN-1对人食管癌细胞增殖抑制作用的结果对细胞增殖抑制试验存活率进行显著性分析。
将不同浓度(100nM,200nM,400nM,800nM,1600nM)的存活率分别与阴性组(0nM)和空白对照组(仅包含相同细胞,不添加试剂的Mock组),进行显著性分析。
对各株肿瘤细胞的增殖抑制试验重复进行3次,计算存活率,参见下表。
用EXCEL软件中t-检验程序进行组间统计学分析。分析不同浓度待转染样品相对于空白组以及不同浓度待转染样品相对于阴性组的显著性差异大小。其中,p<0.05,*,表示轻微差异;p<0.01,**,表示显著性差异;p<0.001,***,表示高度显著性差异。
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由上表可知,对于不同细胞系的人食管癌细胞,随着给药浓度从100nM~1600nM增加,以及作用时间由24h~72h延长,测试得到的p值远远小于0.05,表示实验组的成活率与空白组或者阴性组具有差异;并且,上表中整体数据的p<0.001,表示实验组的成活率与空白组或者阴性组具有高度显著性差异,即,S-ASODN-1对人食管癌TE1、TE3、TE12、EC9706和ECA109细胞系的存活率均具有显著的改善和提高。
3.4 S-ASODN-1对食管癌细胞系的增殖抑制存在剂量依赖
由上述实验结果可知,S-ASODN-1对多种食管癌细胞系的增殖具有显著的抑制作用。
我们进一步探究了S-ASODN-1对多种食管癌细胞系的增殖抑制作用与S-ASODN-1剂量的相关关系,证明其抑制作用是剂量依赖的。
细胞转染后第一天的结果显示,随着浓度升高(100nM~1600nM),S-ASODN-1对人食管癌细胞系的增殖抑制作用明显增强(参见表4)。
具体来说:作用时间72h的条件下,逐渐增加给药浓度,即,给药浓度分别为100nM、200nM、400nM、800nM和1600nM时,
S-ASODN-1对TE1细胞的抑制率分别为:48.29%、60.00%、63.69%、70.48%和71.57%;
S-ASODN-1对TE3细胞的抑制率分别为:38.67%、39.15%、40.97%、41.64%和41.97%;
S-ASODN-1对TE12细胞的抑制率分别为:46.63%、46.91%、47.67%、47.76%和49.48%;
S-ASODN-1对EC9706细胞的抑制率分别为:55.48%、57.13%、59.58%、60.24%和63.26%;
S-ASODN-1对ECA109细胞的抑制率分别为:60.69%、60.89%、61.50%、62.72%和65.04%。
由以上数据可知,S-ASODN-1对不同的人食管癌细胞系的增殖抑制率均随着给药浓度的增加而增加,说明S-ASODN-1对食管癌细胞系的增殖抑制存在剂量依赖。
3.5 S-ASODN-1对人食管癌细胞系的增殖抑制作用具有持续性
除了上述对S-ASODN-1作用效果的剂量依赖性的探究,还在多种人食管癌细胞系中探究了S-ASODN-1的增殖抑制作用的持续时间,结果发现:S-ASODN-1对多种人食管癌细胞系的增殖抑制作用是持续的。
作用的持续时间不仅是评价反义核酸药物的一个重要指标,同时对于给药方案具有重要的参考价值。由上述实验结果可以看出在食管癌细胞中,一至三天S-ASODN-1抑制细胞增殖活性逐渐增加。第三天时S-ASODN-1对食管癌细胞增殖抑制率最高能达到60%~70%以上,表现出对食管癌细胞增殖的显著抑制作用(参见表5)。
具体来说:当S-ASODN-1在给药浓度为1600nM时,随着给药时间的延长,在给药时间分别为24h、48h和72h时,对TE1细胞的抑制率分别为:25.74%、52.71%和71.57%;对TE3细胞的抑制率分别为:12.64%、31.54%和41.97%;对TE12细胞的抑制率分别为:10.37%、29.49%和49.48%;对EC9706细胞的抑制率分别为:27.68%、51.75%和63.26%;对ECA109细胞的抑制率分别为:35.79%、61.81%和65.04%,随给药时间的延长,对人食管癌TE1细胞、TE3细胞、TE12细胞、EC9706细胞和ECA109细胞均发挥出显著的抑制作用。
基于上述实施例中的实验结果发现S-ASODN-1对人食管癌TE1细胞、TE3细胞、TE12细胞、EC9706细胞和ECA109细胞均发挥出显著的增殖抑制作用,且该作用具有剂量依赖和持续性的特点。其中,S-ASODN-1对人食管癌细胞系ECA109的抑制效果最高。此外,还对S-ASODN-1对人食管癌皮下荷瘤裸鼠肿瘤模型生长抑制情况进行了实验探究。
实施例3:S-ASODN-l对人食管癌皮下荷瘤裸鼠肿瘤模型生长抑制实验
1实验材料
受试样品:实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1
细胞种类:人食管癌细胞系TE1、TE3、TE12、EC9706、ECA10
阳性药物:索拉非尼(Sorafenib)
药物溶媒:氯化钠注射液
实验动物:4~6周Nu/Nu裸鼠,体重20.0±2g,雌雄各100只,购自北京维通利华实验动物技术有限公司。受试动物饲养于无菌的独立送风IVC笼中,每笼5~6只。垫料为60Co辐射消毒的玉米芯垫料,粒径4~6mm。饲以专门为小鼠配制的消毒饲料,自由饮用纯净水。动物实验室内温度保持在25℃左右,相对湿度保持在40~70%,每日光照12小时。
2实验方法
2.1细胞培养
TE1、TE3、TE12、EC9706、ECA109细胞培养于含10%胎牛血清的RPMI 1640细胞培养液中(补充青霉素、链霉素各100μL/mL),置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中,每天换液一次。用0.25%胰酶消化传代,1000r/min离心5分钟后,弃上清液,加入新鲜培养基传代培养。
2.2皮下移植瘤模型保种
将传代培养的人食管癌细胞TE1、TE3、TE12、EC9706、ECA109,在无菌条件下消化成悬液,以氯化钠注射液冲洗重悬成悬液,给予裸鼠右前肢腋部皮下接种保种。
2.3实验分组及处理方案
肿瘤细胞接种后1周,肉眼可观察到肿瘤组织凸起后,肿瘤大小相似的动物按动物体重随机分组,小鼠被随机分为5组,即实验预设空白模型对照组(空白对照组)、S-ASODN-1低剂量(3.75mg/kg)组、S-ASODN-1中剂量(7.5mg/kg)组、S-ASODN-1高剂量(15mg/kg)组及阳性对照索拉非尼(20mg/kg)组。
各组具体的给药和处理方法:
空白模型对照组:按照上述方法构建小鼠食管癌模型,造模成功后,纯净水间隔24小时灌胃给药一次,共计20天。
S-ASODN-1低、中、高剂量组:按照上述方法构建小鼠食管癌模型,造模成功后,各组小鼠按照给定剂量分别尾静脉注射给药,剂量分别为低剂量组:3.75mg/kg、中剂量组:7.5mg/kg和高剂量组:15mg/kg,每间隔48小时给药一次,连续给药10次,共计20天。
阳性对照组:按照上述方法构建小鼠食管癌模型,造模成功后,索拉非尼间隔24小时灌胃给药一次,共计20天。
实验结束后,颈部脱臼处死动物。解剖取出肿瘤组织,剥离肉眼可见肿瘤,称重。
2.4数据处理
原位移植瘤重量数据用X±S(平均值±标准偏差)表示;
肿瘤净重量抑制率=(空白模型对照组肿瘤净重量-给药组肿瘤净重量)/空白模型对照组肿瘤净重量×100%。
3实验结果
肿瘤重量直接反应了食管癌肿瘤的大小,不同组别的曲线趋势表明,S-ASODN-1的中剂量组(7.5mg/kg)与阳性药物索拉非尼组抑制食管癌效果相当,且S-ASODN-1受试药的食管癌抑制率存在剂量依赖性(参见图6-图10)。
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如上表所示,给药期间除空白模型对照组外,各组动物均有死亡。
低剂量组动物给药,TE1细胞系死亡1只,TE3细胞系死亡2只,TE12细胞系死亡2只,EC9706细胞系死亡4只,ECA109细胞系死亡2只。
中剂量组动物给药,TE1细胞系死亡1只,TE3细胞系死亡1只,TE12细胞系死亡2只,EC9706细胞系死亡2只,ECA109细胞系死亡1只。
高剂量组动物给药,TE1细胞系死亡2只,TE3细胞系死亡1只,TE12细胞系死亡3只,EC9706细胞系死亡2只,ECA109细胞系死亡1只。
阳性对照组动物给药,TE1细胞系死亡2只,TE3细胞系死亡2只,TE12细胞系死亡3只,EC9706细胞系死亡2只,ECA109细胞系死亡3只。
对于TE1细胞系而言,各组肿瘤重量分别为:空白模型对照组为114.5±84.65mg、阳性对照索拉非尼组为48.73±40.84mg、S-ASODN-1低剂量组为65.89±48.73mg、中剂量组为52.56±37.96mg、高剂量组为40.68±32.39mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长。其中,中剂量组和高剂量组与阳性对照索拉非尼相当。
对于TE3细胞系而言,各组肿瘤重量分别为:空白模型对照组为90.73±72.97mg、阳性对照索拉非尼组为57.67±43.54mg、S-ASODN-1低剂量组为70.7±56.81mg、中剂量组为43.72±35.89mg、高剂量组为28.78±20.13mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长。其中,高剂量组抑瘤效果最好,其次为中剂量组,二者的抑瘤效果显著优于阳性对照索拉非尼。
对于TE12细胞系而言,各组肿瘤重量分别为:空白模型对照组为87.29±70.49mg、阳性对照索拉非尼组为50.95±43.74mg、S-ASODN-1低剂量组为53.71±41.09mg、中剂量组为45.4±35.25mg、高剂量组为37.65±29.8mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长。其中,高剂量组抑瘤效果最好,其次为中剂量组,二者的抑瘤效果优于阳性对照索拉非尼,低剂量组与阳性对照索拉非尼相当。
对于EC9706细胞系而言,各组肿瘤重量分别为:空白模型对照组为106.18±83.9mg、阳性对照索拉非尼组为59.32±47.37mg、S-ASODN-1低剂量组为71.64±62.77mg、中剂量组为48.37±36.31mg、高剂量组为31.73±29.96mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长。其中,虽然低剂量组的抑瘤效果比阳性对照索拉非尼略低,但是高剂量组和中剂量组,二者的抑瘤效果显著优于阳性对照索拉非尼。
对于ECA109细胞系而言,各组肿瘤重量分别为:空白模型对照组为102.03±83.37mg、阳性对照索拉非尼组为61.08±47.12mg、S-ASODN-1低剂量组为75.23±55.53mg、中剂量组为59.82±45.78mg、高剂量组为37.15±27.4mg,与空白模型对照组比较,各给药组均可显著抑制肿瘤生长。其中,高剂量组抑瘤效果最好,中剂量组比阳性对照索拉非尼效果相当。
与空白模型对照组比较,不同实验组中阳性对照索拉非尼组肿瘤净重量抑制率分别为TE1:57.44%,TE3:36.44%,TE12:41.63%,EC9706:44.14%,ECA109:40.13%;低剂量组肿瘤净重量抑制率分别为TE1:42.45%,TE3:22.07%,TE12:38.47%,EC9706:32.53%,ECA109:26.26%;中剂量组肿瘤净重量抑制率分别为TE1:54.10%,TE3:51.81%,TE12:47.99%,EC9706:54.45%,ECA109:41.37%;高剂量组肿瘤净重量抑制率分别为TE1:64.47%,TE3:68.28%,TE12:56.86%,EC9706:70.12%,ECA109:63.59%。
从以上数据可知,S-ASODN-1各给药组对人食管癌细胞肿瘤生长均有明显的抑制作用,中剂量组与阳性对照索拉非尼组相当,高剂量组的抑制效果显著优于阳性对照索拉非尼,不同剂量组的S-ASODN-1均能显著抑制食管癌肿瘤的生长,用于食管癌治疗。
Claims (17)
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制食管癌细胞增殖和/或在患有食管癌的受试者中治疗食管癌的药物中的用途,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列,优选具有85%、90%、95%、96%、97%、98%、99%以上的核苷酸同一性的核苷酸序列;更优选地,所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途,其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种:锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂,或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂,其选自以下中的一种或多种:埃万妥单抗(amivantamab)、沙西妥昔单抗(cetuximab saratolacan)、维汀-恩弗妥单抗(enfortumab vedotin)、伊立替康脂质体(Onivyde)、瑞拉利单抗(relatlimab)、SYP-0704A、维汀-替索妥单抗(tisotumab vedotin)、阿法替尼、阿帕替尼、阿替利珠单抗、阿维鲁单抗、埃克替尼、安罗替尼、奥拉帕利、贝伐珠单抗、吡咯替尼、表柔比星、卟吩姆、达尔西利、度伐利尤单抗、多纳非尼、多西他赛、厄洛替尼、恩度、二氧化铪、氟唑帕利、戈沙妥珠单抗、吉非替尼、卡博替尼、卡马替尼、卡莫氟、卡瑞利珠单抗、拉帕替尼、鲁卡帕尼、仑伐替尼、马蔺子素、纳武利尤单抗、奈达铂、尼拉帕利、尼妥珠单抗、帕博利珠单抗、帕尼单抗、帕妥珠单抗、派安普利单抗、硼替佐米、曲妥珠单抗、去甲斑蝥素、塞来昔布、赛帕利单抗、舒格利单抗、舒尼替尼、丝裂霉素、斯鲁利单抗、索拉非尼、他拉泊芬、特瑞普利单抗、替雷利珠单抗、妥卡替尼、西妥昔单抗、消癌平、硝卡芥、信迪利单抗、伊马替尼、伊匹木单抗、依维莫司、长春地辛、紫杉醇、紫杉醇白蛋白、拉康舒集(contusugene ladenovec)、瑞弗利单抗(retifanlimab)、阿得贝利单抗、波齐替尼、卡度尼利单抗、首克注利单抗、替西木单抗、伊立替康脂质体、恩塞喹达(encequidar)、阿利色替(alisertib)、阿舒莫肽(asudemotide)、贝玛妥珠单抗(bemarituzumab)、必特芙普α(bintrafusp alfa)、普拉鲁单抗(capivasertib)、CER-001、西利单抗(cetrelimab)、克劳地昔单抗(claudiximab)、DHA-紫杉醇(DHA-paclitaxel)、度纳利单抗(domvanalimab)、依兰泊特(eprenetapopt)、依瑞利单抗(erfonrilimab)、菲诺利单抗(finotonlimab)、G17DT、JMT101、MK-4280A、MK-7684A、萨善利单抗(sasanlimab)、SHR-1701、司利珠单抗(spartalizumab)、Sym004、替瑞利尤单抗(tiragolumab)、TQB2450、曲巴尼布(trebananib)、泽尼达妥单抗(zanidatamab)、法米替尼、莱洛替尼、利妥木单抗、欧司珀利单抗、QL1604、SI-B001、他那莫单抗、[68Ga]FAPI-46、Ad5-hGCC-PADRE、艾基奥仑赛(afamitresgene autoleucel)、AMG 337、阿伐苏单抗(ascrinvacumab)、贝索塞替尼(berzosertib)、BO-112、替卡利尤单抗(camidanlumabtesirine)、CDX-1140、CRS-207、CYH33、DEP-伊立替康、DKN-01、DS-7300、DTX-SPL8783、依马色替(emavusertib)、EMI-137、埃本利单抗(ezabenlimab)、HPPH、INCAGN2385、JAB-3068、纬拉妥珠单抗(ladiratuzumab vedotin)、LY01610、MBP-426、迈纳利单抗(miptenalimab)、MK-4830、MM-111、OBI-3424、PD-1敲除T细胞、匹姆瑞妥单抗(pimurutamab)、PRV111、QBS10072S、RAPA-201、rhLT28-171、RO7121661、RO7247669、S-488410、SCT200、simlukafuspalfa、西马洛色替(simurosertib)、索替利单抗(sotigalimab)、STI-A1015、舒拉艾若(suratadenoturev)、THOR-707、氨基噻二唑、多西他赛聚合物胶束、福大赛因、华卟啉钠、乐基仑赛、马妥珠单抗、苔藓虫素1、依非白介素α、抗MUC1 CAR-T细胞、AO-176、ASP0739、BLU-222、BT1718、BT8009、CX-2029、DF6002、依更妥单抗(elgemtumab)、依利地新(elisidepsin)、ES101、ESG-401、GB1275、GEN1044、GLG-801、JAB-8263、NGM120、NGM707、ORIN1001、S095033、TNO155、Valecobulin、阿贝西利、[18F]BMS-986229、AB308、AMC303、APG-2449、ATRC-101、AV-203、BA1105、BAY 2701439、CDX-527、GNX102、INCB099280、INCB099318、iNeo-Vac-P01、IPH5301、JS003、KF-0210、LYL132、尤佐米帕妥单抗(mipasetamab uzoptirine)、MT-5111、NGM438、NGM831、OCDC疫苗、ONC-392、palupiprant、PCA062、PF-06939999、PF-06940434、PGV002、托思诺妥单抗(serclutamab talirine)、SGN-B6A、SGN-PDL1V、SGN-STNV、Sym021、Sym024、TJ-CLDN4B、TT16、肿瘤抗原致敏DC疫苗、ZSP1241、麦他替尼、西利替尼、PR301、SNG2003、BGC0222、JS105。
7.根据权利要求5所述的用途,其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途,其中所述非治疗剂选自:止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药和降压药。
9.根据权利要求8所述的用途,其中所述非治疗剂选自:昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀和拉西地平。
10.根据权利要求1~9任一项所述的用途,其中,根据病理学分类,所述食管癌选自:髓质型食管癌、覃伞型食管癌、溃疡型食管癌、缩窄型食管癌、腔内型食管癌以及其组合。
11.根据权利要求1~9任一项所述的用途,其中,根据病理学分类,所述食管癌选自:胃食管交界处癌、食管鳞状细胞癌、食管腺癌、神经内分泌癌、腺样囊性癌、腺鳞癌、粘液表皮样癌、混合型腺神经内分泌癌、各种肉瘤和黑色素瘤。
12.根据权利要求11所述的用途,其中食管鳞状细胞癌所涉及的细胞选自以下中的一种或多种:人食管癌细胞系TE1、人食管癌细胞系TE3、人食管癌细胞系TE12、人食管癌细胞系EC9706、人食管癌细胞系ECA109。
13.根据权利要求1~9任一项所述的用途,其中,所述食管癌选自:原发性食管癌、继发性食管癌、复发性食管癌、突变型食管癌、难治性食管癌以及其组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌治疗、一种或多种细胞抑制、细胞毒性或抗癌剂、靶向治疗或前述任何一种的组合联合使用。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用途,其中所述抗癌疗法选自:手术治疗、化学疗法、放射疗法、生物疗法、光动力疗法、光热疗法、声动力疗法。
17.根据权利要求16所述的用途,其中所述生物疗法选自以下:免疫疗法、靶向治疗、基因疗法、骨髓移植、干细胞移植、生物疫苗。
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