CN117679433A - 反义寡核苷酸在制备治疗胃癌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及反义寡核苷酸在制备治疗胃癌药物中的应用，具体涉及一种以胰岛素样生长因子‑1受体IGF1R基因为靶标的反义寡核苷酸或其组合物在抑制胃癌细胞增殖和治疗胃癌中的用途。
Description
技术领域
本公开涉及胃癌的基因疗法领域，具体涉及一种以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R基因为靶标的全硫代反义寡核苷酸或其组合物在抑制胃癌细胞增殖和治疗胃癌中的用途。
背景技术
反义寡聚脱氧核糖核苷酸(antisense oligonucleotide，ASODN)是一类经过人工合成的寡核苷酸片段，长度多为15～30个核苷酸，主要通过碱基互补配对原则，干扰靶基因的转录和翻译，从而实现基因的靶向治疗。ASODN具有候选靶点丰富，定向合理设计，体内外作用高效和可人工大规模合成等优势，被认为是极具潜力的基因治疗药物。近几年，随着核苷酸化学修饰技术和递送技术的突破，ASODN药物研发掀起了新的浪潮，国内外一些著名制药企业已将反义药物作为其新药研发的重点方向之一。目前已有9款反义寡核苷酸药物上市(表1)。
表1已上市的反义寡核苷酸药物
胃癌是全球常见的恶性肿瘤，发病机制复杂，预后相对较差，严重威胁人类健康，每年大约有60万人因胃癌而死亡。根据国际癌症研究机构的统计数据，2019年全球胃癌新发病例约95.1万例，因胃癌死亡病例约72.3万例，分别位于恶性肿瘤发病率第5位、死亡率第3位。超过70％的胃癌新发病例发生在发展中国家，约50％的病例发生在亚洲东部，主要集中在中国。中国胃癌发病例数和死亡例数分别占全球胃癌发病和死亡的42.6％和45.0％，在全球183个国家中位于发病率第5位、死亡率第6位。我国是胃癌高发国家，发病和死亡例数均约占世界的50％，疾病负担严重，是癌症防治的重点。因此，在本领域有开发出治疗胃癌的药物的需求。
胃癌是世界范围内癌症死亡的主要原因，每年具有18.9/100,000的发生率。据估计，胃癌的发生率为934,000例，其中56％的新发病例发生在东亚。尽管在胃癌患者中，胃切除术是唯一的治愈性治疗，但治愈性手术后40～60％的高复发率仍是整体存活差的原因。
发明内容
对此，本公开通过设计出独特序列的靶向胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的反义寡核酸S-ASODN-1来治疗胃癌，解决了此技术问题。
本公开首次发现，针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制胃癌细胞增殖和胃癌肿瘤的生长，用于治疗胃癌。实质上，现有的目前已经批准或者进入临床阶段的治疗胃癌的药物中并没有一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。并且目前在研的与IGF1R受体为靶点的药物的适应症中并不涉及胃癌(具体描述见下表2和表3)。并且，并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸能够治疗胃癌，例如本公开的其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2，S-ASODN-3，S-ASODN-4，S-ASODN-5均不能抑制胃癌细胞增殖和胃癌肿瘤的生长，不能用于治疗胃癌(参见实施例2)。
胃癌是我国最常见的恶性肿瘤疾病之一，占恶性肿瘤发病的17.2％。在胃的恶性肿瘤中，腺癌占95％，这也是最常见的消化道恶性肿瘤，乃至名列人类所有恶性肿瘤之前茅。有研究显示，胃癌发病率居我国恶性肿瘤第二位，死亡率居我国恶性肿瘤第三位。胃癌的发病存在明显地域差异，世界范围内日本的发病率最高，美国发病率最低，二者相差十余倍。在我国是以青海、宁夏、甘肃发病率最高，其次是东南沿海的江苏、浙江、上海、福建以及东北三省，南方内陆的湖南、广东、广西相对发病率低。
胃癌的病因未明，已经明确与胃癌发病相关因素有环境、饮食习惯、生活习惯、遗传等。
表2介绍了目前已经批准或者进入临床阶段的用于治疗胃癌相关的药物，由表2中可见，目前在研究的治疗胃癌的药物中并没有任何一个以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R为靶点。
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胰岛素样生长因子(IGFs)，亦称生长调节素，包括IGF-I和IGF-II，这些生长因子只有与其受体IGF1R结合才能发挥生物效应。胰岛素样生长因子-1受体IGF1R属受体酪氨酸激酶家族，位于细胞膜上，与IGFs结合后发生二聚化，酪氨酸结构域得以靠近并引发自身磷酸化，随即激活胞内RAS-RAF-MAPK、PT3K-PKB/AKT等细胞增殖相关的信号通路。IGF1R的活化对刺激肿瘤细胞的生长和存活至关重要。
表3显示了目前在研的以IGF1R受体为靶点的药物的适应症情况，其中并不涉及胃癌。
表3在研以IGF1R受体为靶点的药物信息
简单来说，本公开根据已公开的胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列BC113610.1作为靶标进行抗肿瘤反义寡核酸的设计，通过与GeneBank联机blast序列比对，所选择的靶序列具有很好的特异性，不会干扰人类其他正常基因的表达。对设计的若干反义寡核苷酸进行了全硫代修饰，以延长在体内的作用时间，并通过固相方法进行合成。
细胞增殖抑制实验结果显示，此系列全硫代反义寡核苷酸对胃癌细胞的抑制活性差别很大，在0.11～1.80μmol/L浓度范围内，S-ASODN-2～5对人胃癌BGC-823细胞无抑制作用，S-ASODN-1活性最高，与阳性对照顺铂的效果相当。S-ASODN-1对BGC-823细胞的抑制率在0.53μmol/L时为53.49％，在0.80μmol/L时为66.00％，在1.20μmol/L时为71.99％，在1.80μmol/L时为83.66％。
人肾癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验结果表明，S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型的生长具有抑制效应，与阳性对照顺铂相当。
具体来说，本公开提供了如下技术方案：
一方面，本公开涉及治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制胃癌细胞增殖和/或在患有胃癌的受试者中治疗胃癌的药物中的用途，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO：1所示序列(5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’)具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO：1所示。
术语“核苷酸同一性”是指两个核苷酸序列中相同的核苷酸数量占其中一个核苷酸序列中核苷酸数量的百分比，比如，序列1为5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(20个核苷酸)，序列2为TCCTCCGGAGCCAGACTT(18个核苷酸)，序列2与序列1具有90％的核苷酸同一性。
“治疗有效量”或“治疗有效剂量”为当给予患者时能改善疾病或症状的治疗剂的量或者剂量。“预防有效量”或“预防有效剂量”为当给予受试者时能预防疾病或症状的预防剂的量或者剂量。构成“治疗有效量”的治疗剂的量或“预防有效量”的预防剂的量随着治疗剂/预防剂、疾病状态及其严重性、待治疗/预防的患者/受试者的年龄、体重等而变化。本领域普通技术人员可根据其知识以及本公开常规地确定治疗有效量和预防有效量。
同理，构成“治疗有效剂量”的治疗剂的剂量或“预防有效剂量”的预防剂的剂量随着治疗剂/预防剂、疾病状态及其严重性、待治疗/预防的患者/受试者的年龄、体重等而变化。本领域普通技术人员可根据其知识以及本公开常规地确定治疗有效剂量和预防有效剂量。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自：多糖K(polysaccharide K)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、德鲁替康(deruxtecan)、丝裂霉素、伊立替康、卟吩姆、卡培他滨、卡莫氟、卡铂、去氧氟尿苷、去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸、参芪扶正、多柔比星、多西他赛、奥沙利铂、尼莫司汀、帕博利珠单抗、庚铂、曲妥珠单抗、曲氟尿苷嘧啶、替加氟、替吉奥、氟尿嘧啶、消癌平、紫杉醇、紫杉醇白蛋白、纳武利尤单抗、纳米炭、维迪西妥单抗、羟喜树碱、胃复春、表柔比星、阿帕替尼、雷莫芦单抗、多索磷(Doxophos)、紫杉醇口服液(Liporaxel)、SYP-0704A及其组合。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述非治疗剂选自止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药、降压药。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述非治疗剂选自昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀、拉西地平。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述胃癌对于标准治疗是难以治疗的或所述胃癌是转移性的。
在一个优选的实施方案中，在本公开的组合物的用途中，所述胃癌选自乳头状腺癌，管状腺癌，粘液腺癌，粘液细胞癌，低分化腺癌，未分化癌，腺鳞癌，类癌，肝样腺癌，壁细胞样腺癌。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌疗法组合施用。
在一个优选的实施方案中，在本公开的硫代反义寡核苷酸或其组合物的用途中，所述抗癌疗法为外科手术切除术、内窥镜疗法、化疗、放射疗法、生物治疗、光动力疗法、光热疗法和声动力疗法。
根据本公开的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物或者治疗组合依不同情况包括特定药物的药代动力学、药物动力学、给药模式、给药途径、受者的年龄、精神状态、胃肠功能状态、疾病的严重程度及治疗时限等，以适宜的剂量给药。
本公开所取得的有益效果至少如下：
本公开以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列为靶标，设计并合成出的全硫代反义寡核酸具有良好的抑制人肾透明细胞癌细胞株增殖活性和人肾癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制活性。细胞增殖抑制实验结果显示，此系列全硫代反义寡核苷酸对胃癌细胞的抑制活性差别很大，S-ASODN-2～5对人胃癌细胞BGC-823无抑制作用，S-ASODN-1活性最高，抑制效果与阳性对照顺铂相当。S-ASODN-1对BGC-823细胞的抑制率在0.53μmol/L时为53.49％，在0.80μmol/L时为66.00％，在1.20μmol/L时为71.99％，在1.80μmol/L时为83.66％。人肾癌细胞裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验结果表明，S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型的生长具有抑制效应，与阳性对照顺铂相当。
附图说明
图1显示了S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验中各组小鼠体重的影响。
图2显示了S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验中各组小鼠荷瘤胃重的影响。
图3显示了S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验中各组小鼠肿瘤重量的影响。
具体实施方式
实施例
实施例1：全硫代反义寡核苷酸的合成
1.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1的合成
采用固相合成方法合成S-ASODN-1(序列为：5’-TCCTCCGGAGCCAGACTTCA-3’(SEQID NO：1))，所用仪器为美国GE公司OligoPilot 400合成仪，合成步骤如下：
1)脱保护
以二氯乙酸的甲苯溶液作为脱保护试剂，脱去载体上起始核苷dA(bz)的5′-DMT保护基，游离出5′-羟基。
2)偶联
以乙腈为溶剂，使用5-乙硫基四氮唑作为活化剂，对dC(bz)亚磷酰胺单体进行活化，形成活性中间体，再与核苷dA(bz)的5′-羟基发生缩合反应，进行偶联。
3)硫代
以氢化黄原素为硫代试剂，将亚磷酸酯氧化成稳定的硫代磷酸酯。
4)羟基保护
以乙酸酐为保护试剂，对未发生偶联反应的核苷的5′-羟基进行保护。
重复上述步骤1)-4)，直至S-ASODN序列偶联完成。
5)脱保护
以二氯乙酸为脱保护试剂，脱去最后一个核苷dT的DMT保护基，得到与载体相连的S-ASODN-1。
6)氨解
加入浓氨水进行氨解反应，水解载体与核苷酸之间的酯键，脱掉磷酸、腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶上的保护基。过滤，用乙醇水溶液淋洗，收集滤液。
7)纯化
滤液用反相柱层析，冻干得产品，纯度93.2％。
2.全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2～5的合成
全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-2(序列为：5’-TTCATTCCTTTTATTTGGGA-3’(SEQ IDNO：2))、S-ASODN-3(序列为：5’-GGACCCTCCTCCGGAGCC-3’(SEQ ID NO：3))、S-ASODN-4(序列为：5’-GAGAAACAGGAGCCCCCACA-3’(SEQ ID NO：4))和S-ASODN-5(序列为：5’-GCGCGGCTGGAAAGCGCGTT-3’(SEQ ID NO：5))的合成方法同上，纯度分别为91.1％、93.5％、92.4％和92.8％。
实施例2：细胞增殖抑制实验
1实验材料
受试样品：实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1、S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5。
阳性对照药物：顺铂(Cisplatin)
细胞种类：人胃癌细胞株BGC-823
2实验方法
采用MTT法检测受试样品对人胃癌细胞株BGC-823的生长抑制情况，顺铂为阳性对照。
取传代培养的人胃癌细胞BGC-823细胞株，将对数生长的细胞用10％胎牛血清DMEM培养液(补充青霉素、链霉素各100uL/mL)稀释至5～9×104个/mL，接种于96孔培养板，每孔200μL，贴壁生长24h。分设不同浓度样品组和对照组(0.11、0.16、0.24、0.36、0.53、0.80、1.20、1.80μmol/L)，各设三个复孔，继续培养48h后吸出培养液，每孔加入200μL用细胞培养液稀释为0.5mg/mL的MTT液，继续培养4h后，去上清。每孔加入200μL DMSO，微量震荡器震荡10min，使甲瓒彻底溶解，用酶标仪检测波长为570nm的吸光度(OD)值。根据公式：抑制率(％)＝[(空白对照组OD值-试验组OD值)/空白对照组OD值]×100％计算抑制率。
3实验结果
表4对人胃癌细胞株BGC-823生长的抑制作用
从表4可以看出，合成的全硫代反义寡核苷酸序列S-ASODN-2～5在0.11～1.80μmol/L浓度范围内，对人胃癌细胞BGC-823生长无抑制作用。S-ASODN-1的细胞增殖抑制作用最好，在0.11μmol/L时即显示出抑制活性，且随着浓度的增加，抑制作用增强。S-ASODN-1对BGC-823细胞的抑制率在0.53μmol/L时为53.49％，在0.80μmol/L时为66.00％，在1.20μmol/L时为71.99％，在1.80μmol/L时为83.66％，与阳性对照顺铂作用效果相当。
由此可知，以胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的mRNA序列作为靶标的反义寡核苷酸序列对肾癌细胞的抑制作用差别很大。并不是针对IGF1R的任何序列的反义寡核苷酸都能够治疗胃癌，例如本公开的其他反义寡核苷酸序列S-ASODN-2、S-ASODN-3、S-ASODN-4和S-ASODN-5均不能抑制胃癌细胞增殖，不能用于治疗胃癌。相反，针对胰岛素样生长因子-1受体IGF1R的具有特定序列的反义寡核苷酸S-ASODN-1可以有效地抑制胃癌细胞增殖，用于治疗胃癌。
实施例3：S-ASODN-1对人胃癌细胞BGC-823裸鼠原位移植瘤模型生长抑制实验
1实验材料
受试样品：实施例1中合成的全硫代反义寡核苷酸S-ASODN-1
阳性药物：顺铂
药物溶媒：氯化钠注射液
实验动物：4～6周Nu/Nu裸鼠，体重18.0～20.0g，雄性55只，购自北京维通利华实验动物技术有限公司。受试动物饲养于无菌的独立送风IVC笼中，每笼5～6只。垫料为60Co辐射消毒的玉米芯垫料，粒径4～6mm。饲以专门为小鼠配制的消毒饲料，自由饮用纯净水。动物实验室内温度保持在25℃左右，相对湿度保持在40～70％，每日光照12小时。
2实验方法
2.1细胞培养
将BGC-823细胞培养于含10％胎牛血清的DMEM细胞培养液中(补充青霉素、链霉素各100μL/mL)，置于37℃含5％CO2的细胞培养箱中，每1～2天换液一次。用0.25％胰酶消化传代，1000r/min离心5分钟后，弃上清液，加入新鲜培养基传代培养。
2.2皮下移植瘤模型保种
在无菌条件下，将传代培养的BGC-823肿瘤细胞消化成悬液，以氯化钠注射液冲洗后重悬成悬液，给予裸鼠右前肢腋部皮下接种保种。
2.3胃原位肿瘤模型的建立
待保种裸鼠皮下肿瘤生长至直径约1～2cm时(体积＞1000mm3)，无菌条件下取出瘤块，将瘤块切成约1.0×1.0mm大小的瘤块备用。将要手术接种的裸鼠以0.5％戊巴比妥10mL/kg麻醉后，将裸鼠固定在手术台上，消毒背部皮肤，在背部的正中位置胸骨末端剑状软骨处剪开约1～2cm切口，暴露胃脏，手术洞巾覆盖。将准备好的瘤块放入专用接种套管针内，用套管针将瘤块植入胃脏内，创口出血部位用消毒纱布和无菌棉棒进行止血处理。然后用4/0号手术缝合针依次缝合肌肉和皮肤。
2.4实验分组及处理方案
实验预设空白模型对照组、阳性对照顺铂(20mg/kg)组、S-ASODN-1低剂量(3.75mg/kg)组、S-ASODN-1中剂量(7.5mg/kg)组及S-ASODN-1高剂量(15mg/kg)组。
待术后3周，用动物B超检测模型肿瘤生长情况，选取已生长原位肿瘤，且肿瘤大小相似的动物按动物体重随机分组。尾静脉注射给药，每间隔48小时给药一次，共计21天；阳性对照顺铂间隔24小时灌胃给药一次，共计21天。各组小鼠于给药第12、15、18和21天称量小鼠体重。实验结束后，颈部脱臼处死小鼠。解剖取胃脏，取出荷瘤胃脏，称重。剥离肉眼可见肿瘤，称重。
2.5数据处理
重量数据用X±S(平均值±标准偏差)表示；
荷瘤胃脏生长抑制率＝(对照组荷瘤胃脏重量-给药组荷瘤胃脏重量)/对照组荷瘤胃脏重量×100％；
肿瘤抑制率＝(对照组肿瘤重量-给药组肿瘤重量)/对照组肿瘤重量×100％。
3实验结果
表5原位裸鼠体重数据
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从表5和图1可以看出，在给药第12天、第15天、第18天和第21天，与空白模型对照组相比，各给药组小鼠体重均呈下降趋势，给药第21天阳性对照顺铂组小鼠平均体重降低4.73％，低剂量组比空白对照组降低0.84％，中剂量组比空白对照组降低2.92％，高剂量组比空白对照组降低4.47％，与阳性对照顺铂组相当。可知，S-ASODN-1可显著降低小鼠体重，对肿瘤的抑制作用与阳性对照顺铂相当。
表6 S-ASODN-1对原位裸鼠肿瘤模型生长抑制影响
1.po.为口服；2.iv.为静脉注射
如表6所示，荷瘤胃重空白模型对照组为2.14±0.25g，阳性对照顺铂组为1.64±0.17g，S-ASODN-1低剂量组为1.83±0.18g，中剂量组为1.80±0.21g，高剂量组为1.63±0.15g。与空白模型对照组比较，荷瘤胃脏生长抑制率阳性对照顺铂组为56.32％，低剂量组为42.13％，中剂量组为46.32％，高剂量组为52.17％(图2)。可知与空白对照相比，S-ASODN-1可显著抑制荷瘤胃脏生长，与阳性对照顺铂相当。
平均瘤重空白模型对照组为0.92±0.10g，阳性对照顺铂组为0.36±0.07g，低剂量组为0.59±0.04g，中剂量组为0.49±0.08g，高剂量组为0.38±0.05g。与空白模型对照组比较，肿瘤抑制率阳性对照顺铂组为60.56％，低剂量组为35.47％，中剂量组为46.25％，高剂量组为59.06％(图3)。各给药组对人胃癌细胞株BGC-823裸鼠原位移植瘤模型的生长均有显著的抑制作用，与阳性对照顺铂相当，可以有效地抑制胃癌肿瘤的生长，用于治疗胃癌。
Claims (14)
1.治疗有效量的靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物在制备用于抑制胃癌细胞增殖和/或在患有胃癌的受试者中治疗胃癌的药物中的用途，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列包含与SEQ ID NO:1所示序列具有80％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列，优选具有85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％以上的核苷酸同一性的核苷酸序列；更优选地，所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸的序列如SEQ ID NO:1所示。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸还具有其他的化学修饰。
3.根据权利要求2所述的用途，其中所述其他的化学修饰选自以下的一种或多种：锁核酸修饰、2位甲氧乙基修饰和2位氧甲基修饰。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述组合物进一步包含至少一种另外的活性剂。
5.根据权利要求4所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂或非治疗剂，或治疗剂和非治疗剂的组合。
6.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是治疗剂，其选自：多糖K(polysaccharide K)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、德鲁替康(deruxtecan)、丝裂霉素、伊立替康、卟吩姆、卡培他滨、卡莫氟、卡铂、去氧氟尿苷、去甲斑蝥素、去甲斑蝥酸、参芪扶正、多柔比星、多西他赛、奥沙利铂、尼莫司汀、帕博利珠单抗、庚铂、曲妥珠单抗、曲氟尿苷嘧啶、替加氟、替吉奥、氟尿嘧啶、消癌平、紫杉醇、紫杉醇白蛋白、纳武利尤单抗、纳米炭、维迪西妥单抗、羟喜树碱、胃复春、表柔比星、阿帕替尼、雷莫芦单抗、多索磷(Doxophos)、紫杉醇口服液(Liporaxel)、SYP-0704A及其组合。
7.根据权利要求5所述的用途，其中所述至少一种另外的活性剂是非治疗剂。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述非治疗剂选自：止吐药、抗贫血药、抗黏膜炎药、降糖药、降血脂药和降压药。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述非治疗剂选自：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼、二甲双胍、辛伐他汀、拉西地平。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述胃癌对于标准治疗是难以治疗的或所述胃癌是转移性的。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述胃癌选自乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、粘液细胞癌、低分化腺癌、未分化癌、腺鳞癌、类癌、肝样腺癌和壁细胞样腺癌。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物被配制为冻干剂或者注射剂。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用途，其中所述靶向IGF1R基因的硫代反义寡核苷酸或其组合物与一种或多种抗癌疗法组合施用。
14.根据权利要求13的用途，其中所述抗癌疗法选自外科手术切除术、内窥镜疗法、化疗、放射疗法、生物治疗、光动力疗法、光热疗法和声动力疗法。
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