CN117647653A - 一种与子痫前期相关的生物标志物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及分子生物学领域，特别是涉及一种与子痫前期相关的生物标志物及其应用。本发明首次发现了MICB+&MCAM+亚型外泌体作为子痫前期预测标志物的新应用，通过实验验证子痫前期患者血清中该亚型的外泌体水平显著高于正常妊娠者，用此种差异蛋白组合外泌体亚型做受试者工作曲线分析，其AUC值可达0.952，可见，此种血清外泌体亚型可以作为子痫前期早期筛查及预测标志物，从而可以弥补目前子痫前期的早期筛查及预测技术中尚未有血清学特异标志物的缺陷。本发明提供的生物标志物对子痫前期患者有很好的早筛和预测临床价值，此项技术可以弥补目前对此种疾病早期筛查和预测疾病发展方面的空缺。
Description
技术领域
本发明涉及分子生物学领域，特别是涉及一种与子痫前期相关的生物标志物及其应用。
背景技术
子痫前期作为妊娠期高血压疾病的一种，也是妊娠期所特有的一种多系统进展性疾病，其又叫做先兆子痫，通常在妊娠20周后表现为新发高血压和蛋白尿，或新发高血压和终末器官功能障碍伴或不伴蛋白尿，发病率为6％-10％，病情可呈持续性进展，若未及时得到有效治疗，可能会导致不良预后，甚至可以导致母体及胎儿的死亡。因此，对此种疾病及早发现并进行对症治疗是十分重要的。目前子痫前期的诊断多采用临床症状及化验指标结合，诊断时候只能对症治疗直至分娩，缺少相关特异性血清学预测标志物预测该疾病的发生发展。
外泌体属于细胞外囊泡的一种，其可以作为细胞间信息传递的信使，实现分子信号的传递，其携带了来源细胞的蛋白、核酸和脂质等大分子，通过表面蛋白靶向其他组织和器官，实现信号分子的传递，从而参与多种信号分子的调控。近些年研究发现，此种囊泡对于子痫前期疾病的发生发展密切相关，甚至可以作为子痫前期疾病预测的血清学标志物及药物治疗靶点，但是外泌体为一群物理特性和生理功能复杂的复合体，其单个外泌体或某些亚型外泌体的功能及其在疾病中的作用尚不明确。
发明内容
本发明的目的是提供一种与子痫前期相关的生物标志物及其应用，以解决上述现有技术存在的问题。本发明提供了一种与子痫前期相关的生物标志物，利用该生物标志物能够有效预测孕妇是否患有子痫前期。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供了一种与子痫前期相关的生物标志物，所述生物标志物包括MICB+&MCAM+亚型外泌体。
本发明提供了检测上述的生物标志物含量的试剂在制备预测患子痫前期风险产品中的应用。
优选的，所述产品包括试剂、芯片或试剂盒。
本发明提供了一种预测患子痫前期风险的试剂盒，所述试剂盒包括检测上述的生物标志物含量的试剂。
优选的，所述试剂包括MICB抗体和MCAM抗体；所述MICB抗体用于检测MICB+&MCAM+亚型外泌体表面标志性蛋白质MICB，所述MCAM抗体用于检测MICB+&MCAM+亚型外泌体表面标志性蛋白质MCAM。
优选的，所述MICB抗体为PE标记的MICB抗体；所述MCAM抗体为PE标记的MCAM抗体。
优选的，所述试剂盒的待检测样本为血清。
优选的，所述血清、PE标记的MICB抗体和PE标记的MCAM抗体的体积比为10:1:1。
本发明公开了以下技术效果：
本发明首次发现了MICB+&MCAM+亚型外泌体作为子痫前期预测标志物的新应用，通过实验验证子痫前期患者血清中该亚型的外泌体水平显著高于正常妊娠者，用此种差异蛋白组合外泌体亚型做受试者工作曲线分析，其AUC值可达0.952，可见，此种血清外泌体亚型可以作为子痫前期早期筛查及预测标志物，从而可以弥补目前子痫前期的早期筛查及预测技术中尚未有血清学特异标志物的缺陷。因此，本发明提供的生物标志物对子痫前期患者有很好的早筛和预测临床价值，此项技术可以弥补目前对此种疾病早期筛查和预测疾病发展方面的空缺。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为实施例1子痫前期妊娠者血清样本和正常妊娠者血清样本总外泌体含量的检测结果图；
图2为实施例2中5份样本检测结果，其中A为血清样本总外泌体含量的检测结果图，B为流式检测结果图，P1为有荧光的外泌体(阳性外泌体)，P2为没有荧光的外泌体；
图3为实施例3子痫前期妊娠者血清样本和正常妊娠者血清样本的单个外泌体-MICB+&MCAM+亚型外泌体的检测结果，其中A为血清样本总外泌体含量的检测结果图，B为流式检测结果图，P1为有荧光的外泌体(阳性外泌体)，P2为没有荧光的外泌体；
图4为评估MICB+&MCAM+亚型外泌体作为子痫前期预测的标志物，构建受试者工作曲线进行AUC值计算的结果。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1
子痫前期妊娠者及正常妊娠者血清均来源于广州医科大学附属第三医院产科，本实施例进行相关血清外泌体研究时，选取30位孕妇20孕周之前的血清，之后跟踪调查，发现30位孕妇中有11位孕妇确诊子痫前期，19名孕妇为正常。
对30位孕妇的血清提取总外泌体的方法具体为：
1、吸取血清1mL，储存于1.5mL离心管中，置于高速离心机中设置300×g离心10min，收集上清液，并将上清转移至新的离心管中。弃沉淀，去除样本中游离的血细胞。
2、经第1步处理过的上清液置于高速离心机中设置离心力2000×g，离心10min，收集上清液，将上清液转移至新的离心管中。弃沉淀，去除样本中游离的细胞碎片。
3、经第2步处理过的上清液置于高速离心机中设置离心力10000×g，离心10min，收集上清液，将上清液转移至新的离心管中。弃沉淀，去除样本中的凋亡小体。
4、经第3步处理过的上清液加入PBS至总量10mL，4℃，10,0000×g离心90min，去除上清液，沉淀物富含我们所需的血清外泌体。
5、吸取1mL体积的1×PBS溶液均匀吹打离心沉淀物，待其充分悬浮于PBS后，将悬液转移至新的1.5mL离心管中，此溶液即为富含外泌体的溶液。
6、对富含外泌体的溶液进行总外泌体含量的检测，检测结果见表1和图1。
表1总外泌体相关参数及含量的检测结果
由表1和图1可知，提取得到的血清中外泌体粒径的平均数为93.18nm，浓度为6.35×1012个颗粒/mL。
实施例2子痫前期妊娠者血清样本和正常妊娠者血清样本的单个外泌体检测方法构建
将实施例1中提取的富含外泌体的溶液(EV)的样本与PE标记的CD9抗体(厂家：Bioss，货号：BC03075793)混合，CD9抗体特异性地识别外泌体膜中CD9蛋白。CD9蛋白是外泌体膜公认的标志性蛋白，因此，以此蛋白为目标蛋白摸索构建单个外泌体检测方法，具体实验步骤如下：
取实施例1中提取的富含外泌体的溶液500μL，分为5管，每管100μL，分别加入PE标记的CD9抗体0μL、1μL、2.5μL、5μL和10μL，避光孵育30min，加1000μL PBS，混匀，52000rpm离心24min，去上清，1000μL PBS重悬，再次离心，去上清，100μL PBS重悬，分别上机检测5份样本的荧光微粒比例，其中10μL的PE标记CD9抗体检测的CD9+外泌体亚型效果最好，其检测结果见表2和图2。
表2CD9+外泌体相关参数及含量的检测结果
由表2和图2可知，10μL PE标记的CD9抗体检测的CD9+外泌体亚型粒径平均数为80.83，浓度为1.28×109个/mL。
实施例3子痫前期妊娠者血清样本和正常妊娠者血清样本的单个外泌体-MICB+&MCAM+外泌体亚型的检测
1.将实施例子1中提取的外泌体(EV)的样本与PE标记的MICB抗体(厂家：Abcam，货号：ab300485)和PE标记的MCAM抗体(厂家：Cell Signaling，货号：68706)混合，MICB和MCAM抗体特异性地识别外泌体膜中MICB蛋白和MCAM蛋白，具体实验步骤如下：
取实施例1中提取的富含外泌体的溶液100μL，加入PE标记的MICB抗体10μL，PE标记的MCAM抗体10μL，避光孵育30min，加1000μL PBS，混匀，52000rpm离心24min，去上清，1000μLPBS重悬，再次离心，去上清，100μLPBS重悬，上机检测MICB+&MCAM+亚型外泌体荧光微粒比例，检测结果见表3和图3。
表3MICB+&MCAM+外泌体相关参数及含量的检测结果
由表3和图3可知，MICB抗体和MCAM抗体检测的MICB+&MCAM+外泌体粒径平均数为79.85，浓度为1.33×109个/mL。
同时为了评估MICB+&MCAM+外泌体亚型作为子痫前期预测的标志物，构建受试者工作曲线进行AUC值计算。通过上面检测的MICB+&MCAM+亚型外泌体结果，进行受试者工作曲线分析，可以得出其AUC值可达0.952，因此，可以判断MICB+&MCAM+亚型外泌体对先兆子痫的预测有较好的性能，是一个较好的子痫前期早期筛查和预测标志物。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (8)
1.一种与子痫前期相关的生物标志物，其特征在于，所述生物标志物包括MICB+&MCAM+亚型外泌体。
2.检测权利要求1所述的生物标志物含量的试剂在制备预测患子痫前期风险产品中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述产品包括试剂、芯片或试剂盒。
4.一种预测患子痫前期风险的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括检测权利要求1所述的生物标志物含量的试剂。
5.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂包括MICB抗体和MCAM抗体；所述MICB抗体用于检测MICB+&MCAM+亚型外泌体表面标志性蛋白质MICB，所述MCAM抗体用于检测MICB+&MCAM+亚型外泌体表面标志性蛋白质MCAM。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其特征在于，所述MICB抗体为PE标记的MICB抗体；所述MCAM抗体为PE标记的MCAM抗体。
7.根据权利要求4所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒的待检测样本为血清。
8.根据权利要求7所述的试剂盒，其特征在于，所述血清、PE标记的MICB抗体和PE标记的MCAM抗体的体积比为10:1:1。
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN117647653B (zh) | 2024-05-07 |
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