CN117645644A - 地屈孕酮的制备方法 - Google Patents
地屈孕酮的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117645644A CN117645644A CN202311710146.0A CN202311710146A CN117645644A CN 117645644 A CN117645644 A CN 117645644A CN 202311710146 A CN202311710146 A CN 202311710146A CN 117645644 A CN117645644 A CN 117645644A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- solution
- dydrogesterone
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N dydrogesterone Chemical compound C1=CC2=CC(=O)CC[C@@]2(C)[C@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 JGMOKGBVKVMRFX-HQZYFCCVSA-N 0.000 title claims abstract description 53
- 229960004913 dydrogesterone Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 62
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 48
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 39
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 24
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 14
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 14
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 abstract description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 15
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 11
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 3
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N (22E)-cholesta-5,7,22-trien-3beta-ol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CCC(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 RQOCXCFLRBRBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000234 Abortion spontaneous Diseases 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N Ergosterol Natural products CC(C)[C@@H](C)C=C[C@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C DNVPQKQSNYMLRS-NXVQYWJNSA-N 0.000 description 2
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N ergosterol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H](CC[C@]3([C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](C)C(C)C)CC[C@H]33)C)C3=CC=C21 DNVPQKQSNYMLRS-SOWFXMKYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 208000015994 miscarriage Diseases 0.000 description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 238000006552 photochemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 208000000995 spontaneous abortion Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010000242 Abortion threatened Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010013908 Dysfunctional uterine bleeding Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008899 Habitual abortion Diseases 0.000 description 1
- 206010049513 Luteal phase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010027339 Menstruation irregular Diseases 0.000 description 1
- 206010027514 Metrorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 208000005985 Threatened Abortion Diseases 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethanol Chemical compound CCO.ClCCl FHHZOYXKOICLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 238000005502 peroxidation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种地屈孕酮的制备方法，包括以下步骤：将化合物I在含有间氯过氧苯甲酸和双氧水的第一溶液中进行选择性环氧化反应，得到化合物II；第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1倍以上；将化合物II在氢气和催化剂作用下进行还原反应，得到化合物III；将化合物III在稀酸溶液中进行水解反应，之后在第二溶液中进行羟基消除反应，得到地屈孕酮；化合物I、化合物II、化合物III以及地屈孕酮的结构式分别如下：；；；
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，特别是涉及一种地屈孕酮的制备方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)又名去氢孕酮，其化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮的化学式见下式：
。
地屈孕酮既广泛用于保胎及预防流产，还广泛用于治疗内源性孕酮不足引起的各种疾病，如:痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。
目前，地屈孕酮的现有合成路线存在副产物较多、反应收率较低的问题。因此，开发一种副产物较少、反应收率较高的地屈孕酮的制备方法已经成为本领域的重要研究方向之一。
发明内容
基于此，有必要提供一种副产物较少、反应收率较高的地屈孕酮的制备方法。
本发明提供的技术方案如下：
根据本发明的一个方面，提供了一种地屈孕酮的制备方法，包括以下步骤：
将化合物I在含有间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）和双氧水的第一溶液中进行选择性环氧化反应，得到化合物II；所述第一溶液中所述间氯过氧苯甲酸的含量为所述化合物I物质的量的1倍以上；
将所述化合物II在氢气和催化剂作用下进行还原反应，得到化合物III；及
将所述化合物III在稀酸溶液中进行水解反应，之后在第二溶液中进行羟基消除反应，得到地屈孕酮；
其中，化合物I、化合物II、化合物III以及地屈孕酮的结构式分别如下：
；/>；/>；/>。
上述制备方法通过在选择性环氧化反应中采用间氯过氧苯甲酸和双氧水共同作为氧化剂，并控制间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1倍以上，能够高选择性地将化合物I母核上5,6位碳原子上的碳碳双键发生环氧化，而使7,8位碳原子上的碳碳双键保持不变。通过在水解反应中采用稀酸溶液进行水解，能够减少母核上17位手性碳原子的消旋，提高反应收率。羟基消除反应中优先生成3位碳原子的羰基与4,5位碳原子的碳碳双键以及6,7位碳原子的碳碳双键形成共轭结构的有利构型。本发明上述的地屈孕酮的制备方法副反应较少、反应收率较高。
在任意的实施方式中，所述第一溶液中所述间氯过氧苯甲酸的含量为所述化合物I物质的量的1.1倍~2倍，所述第一溶液中过氧化氢的含量为所述化合物I物质的量的0.5倍~2倍。如此，能够使选择性环氧化反应具有较高的收率。
在任意的实施方式中，所述第一溶液中还包括碱性物质，所述第一溶液中所述碱性物质的含量为所述化合物I物质的量的1.5倍~4倍。如此，能够进一步提高反应速率，进一步减少副反应、提高反应收率。
在任意的实施方式中，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
在任意的实施方式中，所述选择性环氧化反应的反应温度为0℃~40℃。如此，可使环氧化反应较好的进行，使环氧化反应具有较高的选择性和收率。
在任意的实施方式中，所述选择性环氧化反应的反应温度为0℃~20℃。如此，能够进一步减少副反应，提高反应收率。
在任意的实施方式中，所述选择性环氧化反应的反应温度为0℃~10℃。如此，能够更进一步地减少副反应，更进一步提高反应收率。
在任意的实施方式中，所述选择性环氧化反应的反应时间为0.5h~4h。可以通过TLC（薄层色谱）监控反应的进行。
在任意的实施方式中，所述稀酸溶液包括盐酸、醋酸和硫酸中的一种或多种，所述稀酸溶液中酸的浓度为0.5mol/L~4mol/L。如此，不仅能够有效地将化合物III中的缩酮基团和环氧键进行水解，而且能够降低母核上17位手性碳原子的消旋杂质比例，提高反应收率。
在任意的实施方式中，所述第二溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和叔丁醇钾水溶液中的一种或多种。
在任意的实施方式中，所述还原反应的反应温度为0℃~40℃，反应时间为3h~8h。如此，可使还原反应具有较高的收率。
在任意的实施方式中，所述水解反应的反应温度为0℃~40℃，反应时间为0.5h~4h。如此，可使水解反应具有较高的收率。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。
地屈孕酮目前主要的合成路线有两条：第一条合成路线是从麦角甾醇出发，经过光化学合成19α构型中间体，然后经过氧化和双键转位、臭氧氧化、烯胺化，最后氧化获得地屈孕酮。该合成路线需要用到臭氧氧化，存在安全风险，且副产物较多。以麦角甾醇为原料合成地屈孕酮的反应方程式如下：
第二条合成路线是从黄体酮出发经过缩酮、氧化、腙化、脱腙得到5,7位双键的双缩酮化合物，然后经过光化反应、水解转位反应获得地屈孕酮。以黄体酮为原料合成地屈孕酮的反应方程式如下：
上述的第二条合成路线中，水解转位反应步骤中，需要使用高浓度的氯化氢乙醇，高浓度的氯化氢乙醇对设备具有强腐蚀性，且会大大增加操作的危险性；另外，在高浓度酸条件下（高浓度的氯化氢乙醇）进行水解反应会导致母核上17位手性碳原子的消旋杂质比例增大，导致整体收率较低。而如果在稀酸条件下进行水解反应，则无法发生双键的转位。
针对上述的第二条合成路线中水解转位反应需要使用高浓度的氯化氢乙醇，导致对设备腐蚀性大、操作危险性大、消旋杂质比例大、反应收率较低的问题；本发明对上述地屈孕酮的制备方法进行的改进。
本发明一实施方式提供了一种地屈孕酮的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
步骤S100：将化合物I在含有间氯过氧苯甲酸和双氧水的第一溶液中进行选择性环氧化反应，得到化合物II；其中，第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1倍以上；
步骤S200：将化合物II在氢气和催化剂作用下进行还原反应，得到化合物III；
步骤S300：将化合物III在稀酸溶液中进行水解反应，之后在第二溶液中进行羟基消除反应，得到地屈孕酮。
化合物I、化合物II、化合物III以及地屈孕酮的结构式分别如下：
；/>；/>；/>。
其中，地屈孕酮母核上的碳原子编号如下：
本发明上述的地屈孕酮的制备方法，首先将化合物I（即第二条合成路线中光化反应后的产物）在含有间氯过氧苯甲酸和双氧水的第一溶液中进行选择性环氧化反应，并控制第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1倍以上，选择性地将化合物I母核上5,6位碳原子上的碳碳双键发生环氧化，而使7,8位碳原子上的碳碳双键保持不变，得到化合物II。
然后将化合物II在氢气和催化剂作用下进行氢气还原反应，使化合物II母核上7,8位碳原子上的碳碳双键还原，得到化合物III。
再将化合物III在稀酸溶液中进行水解反应，在稀酸条件下进行水解可使化合物III中的两个缩酮基团水解为羟基，同时使环氧键开环形成羟基，并且能够避免在高浓度酸性条件下导致17位手性碳原子消旋杂质比例较大的问题，从而能够减少副反应、提高反应收率；之后在第二溶液中进行羟基消除反应，消除反应中3位碳原子上的羰基与4,5位碳原子上的碳碳双键以及6,7位碳原子上的碳碳双键共轭的结构为有利构型，从而能够高收率的得到地屈孕酮。
上述的制备方法中，在选择性环氧化反应中采用间氯过氧苯甲酸和双氧水共同作为氧化剂，并控制间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1倍以上，能够高选择性地将化合物I母核上5,6位碳原子上的碳碳双键发生环氧化，而使7,8位碳原子上的碳碳双键保持不变；若单独使用间氯过氧苯甲酸，会使反应不完全，且氧化剂用量较大；若单独使用双氧水，会使反应的选择性降低、副反应增多、反应收率下降。在水解反应中采用稀酸溶液进行水解，能够减少母核上17位手性碳原子的消旋，提高反应收率。羟基消除反应中优先生成3位碳原子的羰基与4,5位碳原子的碳碳双键以及6,7位碳原子的碳碳双键形成共轭结构的有利构型。因此，本发明上述的制备方法副反应较少、反应收率较高、安全性较好；能够有效避免使用高浓度的氯化氢乙醇进行水解转位反应导致设备腐蚀性大、操作危险性大、消旋杂质比例大、反应收率低的问题。
在其中一些实施方式中，第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1.1倍~2倍，第一溶液中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的0.5倍~2倍。如此，将第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量进一步控制在化合物I物质的量的1.1倍~2倍，第一溶液中过氧化氢的含量进一步控制在化合物I物质的量的0.5倍~2倍，能够使选择性环氧化反应具有较高的收率。
可以理解，第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量可以为但不限于化合物I物质的量的1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍；第一溶液中过氧化氢的含量可以为但不限于化合物I物质的量的0.5倍、0.6倍、0.7倍、0.8倍、0.9倍、1.0倍、1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、1.6倍、1.7倍、1.8倍、1.9倍、2倍。
在其中一个具体示例中，第一溶液中间氯过氧苯甲酸的含量为化合物I物质的量的1.1倍，第一溶液中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的0.5倍。
在其中一些实施方式中，第一溶液中还包括碱性物质，并且第一溶液中碱性物质的含量为化合物I物质的量的1.5倍~4倍。通过在第一溶液中加入含量为化合物I物质的量的1.5倍~4倍的碱性物质，能够进一步提高反应速率，进一步减少副反应、提高反应收率。可理解，第一溶液中碱性物质的含量可以为但不限于化合物I物质的量的1.5倍、1.6倍、1.8倍、2.0倍、2.2倍、2.4倍、2.5倍、2.8倍、3.0倍、3.2倍、3.4倍、3.5倍、3.8倍、4倍。
具体地，第一溶液中所用的碱性物质可以包括碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
在其中一些实施方式中，选择性环氧化反应的反应温度为0℃~40℃。将选择性环氧化反应的温度控制在0℃~40℃范围内，可使环氧化反应较好的进行，使环氧化反应具有较高的选择性和收率。可以理解，选择性环氧化反应的反应温度可以为0℃、2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃以及其中任意两个点值之间的范围值。
在其中一些实施方式中，选择性环氧化反应的反应温度为0℃~20℃。将选择性环氧化反应的反应温度进一步控制在0℃~20℃范围内，能够进一步减少副反应，提高反应收率。
在其中一些实施方式中，选择性环氧化反应的反应温度为0℃~10℃。将选择性环氧化反应的反应温度进一步控制在0℃~10℃范围内，能够更进一步地减少副反应，更进一步提高反应收率。
在其中一些实施方式中，选择性环氧化反应的反应时间为0.5h~4h。可理解地，选择性环氧化反应的反应时间可以为0.5h、0.8h、1.0h、1.2h、1.5h、1.8h、2.0h、2.2h、2.5h、2.8h、3.0h、3.2h、3.5h、3.8h、4h以及其中任意两个点值之间的范围值。
在其中一些实施方式中，第一溶液中所用的溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮中的一种或多种。
在其中一些实施方式中，化合物II进行氢气还原反应所用的催化剂可以为钯碳催化剂（Pd/C）或雷尼镍（Raney Ni）。所用溶剂可以为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃和丙酮中的一种或多种，也可以采用二氯甲烷甲醇混合溶剂或二氯甲烷乙醇混合溶剂。还原反应的反应温度控制在0℃~40℃，反应时间为3h~8h。
可以理解，还原反应的反应温度可以为0℃、2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃以及其中任意两个点值之间的范围值。还原反应的时间可以为3h、3.5h、4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h以及其中任意两个点值之间的范围值。
在其中一些实施方式中，化合物III进行水解反应所用的稀酸溶液可以为稀盐酸、醋酸和稀硫酸中的一种或多种，稀酸溶液中酸的浓度为0.5mol/L~4mol/L。采用上述的稀酸溶液对化合物III进行水解反应，不仅能够有效地将化合物III中的缩酮基团和环氧键进行水解，而且能够降低母核上17位手性碳原子的消旋杂质比例，提高反应收率。水解反应的反应温度控制在0℃~40℃，反应时间为0.5h~4h。
可以理解的是，稀酸溶液中酸的浓度可以为0.5mol/L、1mol/L、1.5mol/L、2mol/L、2.5mol/L、3mol/L、3.5mol/L、4mol/L以及其中任意两个点值之间的范围值。水解反应的反应温度可以为0℃、2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃以及其中任意两个点值之间的范围值。水解反应的时间可以为0.5h、0.8h、1h、1.2h、1.5h、1.8h、2h、2.2h、2.5h、2.8h、3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h以及其中任意两个点值之间的范围值。
在其中一些实施方式中，将水解反应后的产物在第二溶液中进行羟基消除反应时，所用的第二溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和叔丁醇钾水溶液中的一种或多种。采用上述的碱性溶液进行羟基消除反应，脱水形成母核上3位碳原子的羰基与4,5位碳原子的碳碳双键以及6,7位碳原子的碳碳双键形成共轭结构的分子构型，高收率的得到地屈孕酮。羟基消除反应的反应温度控制在0℃~40℃，反应时间为3h~8h。
可以理解的是，羟基消除反应的反应温度可以为0℃、2℃、5℃、8℃、10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃、30℃、32℃、35℃、38℃、40℃以及其中任意两个点值之间的范围值。羟基消除反应的时间可以为3h、3.2h、3.5h、3.8h、4h、4.2h、4.5h、4.8h、5h、5.2h、5.5h、5.8h、6h、6.2h、6.5h、6.8h、7h、7.2h、7.5h、7.8h、8h以及其中任意两个点值之间的范围值。
下面将结合具体实施例和对比例对本发明作进一步说明，但不应将其理解为对本发明保护范围的限制。
实施例1：
1）环氧化反应
在2L的三口烧瓶里加入600mL二氯甲烷和100.0g（0.250mol）化合物I，搅拌至溶液澄清；将39.69g碳酸氢钠（0.472mol，1.89倍化合物I当量）溶解于300mL水中，搅拌至溶液澄清；将上述的碳酸氢钠水溶液加入到化合物I的二氯甲烷溶液中，降温至0℃~5℃；然后依次加入47.4g（0.275mol，1.1倍化合物I物质的量）间氯过氧苯甲酸和14.2g双氧水（过氧化氢0.125mol，0.5倍化合物I物质的量），在0℃~10℃下反应1h，TLC（薄层色谱）监测原料反应完全；分液，有机相用碳酸氢钠水溶液洗至pH为7~8；然后将有机相在50℃以下进行浓缩，加入乙醇置换，保留约200mL乙醇，降温至-10℃~0℃析晶2h，过滤，烘干得类白色固体化合物II92.0g，化合物II的纯度为98.5%，化合物II的摩尔收率为88%。
2）氢化反应
在2L的三口烧瓶里加入450mL二氯甲烷和450mL乙醇以及90.0g（0.216mol）上述步骤1）制备的化合物II，搅拌至溶液澄清；加入9.0g钯碳催化剂，用氢气球置换三次气体；在20℃~25℃下反应4h，TLC监测原料反应完全；过滤，将有机相在50℃以下进行浓缩，加入乙醇置换，保留约180mL乙醇，降温至-10℃~0℃析晶2h，过滤，烘干得类白色固体化合物III86.2g，化合物III的纯度为98.8%，化合物III的摩尔收率为95.3%。
3）水解反应以及羟基消除反应
在1L的三口烧瓶里加入400mL二氯甲烷和80.0g（0.191mol）上述制备的化合物III，搅拌至溶液澄清；加入381mL稀盐酸(浓度为2mol/L，0.762mol)，在20℃~25℃下反应1h，TLC监测原料反应完全。
降温至0℃~5℃，加入38.2g（0.955mol）氢氧化钠，升温至35℃~40℃，反应4h，TLC监测原料反应完全；将反应液在50℃以下进行浓缩，加入水置换，保留约400mL水，过滤，湿品加入1000mL丙酮，升温到50℃至溶液澄清，加入8.0g活性炭，搅拌1h，趁热过滤，将滤液在50℃以下进行浓缩，浓缩至丙酮约120mL；然后降温至-10℃~0℃析晶2h，过滤，烘干得类白色固体地屈孕酮50.2g，地屈孕酮的纯度为99.9%，地屈孕酮的摩尔收率为84.1%。其中，地屈孕酮的纯度通过高效液相色谱测试得到；地屈孕酮的摩尔收率=地屈孕酮的摩尔量/化合物III的摩尔量。
对产物地屈孕酮进行氢谱、碳谱以及质谱检测，检测数据如下：
氢谱数据：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.18 – 6.02 (m, 2H), 5.62 (s, 1H),2.59 – 2.44 (m, 2H), 2.43 – 2.31 (m, 2H), 2.28 – 2.05 (m, 5H), 2.03 – 1.88(m, 2H), 1.84 – 1.54 (m, 7H), 1.35 – 1.18 (m, 4H), 0.66 (s, 3H)。
碳谱数据：13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 208.94 (s), 199.36 (s), 163.03(s), 140.53 (s), 127.13 (s), 123.92 (s), 63.42 (s), 49.92 (s), 44.29 (s),39.74 (s), 38.65 (s), 37.78 (s), 37.25 (s), 35.65 (s), 34.02 (s), 31.57 (s),25.23 (s), 22.63 (s), 22.36 (s), 20.62 (s), 12.14 (s)。
质谱数据：分子式C21H28O2，分子量313.0。
实施例2：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，间氯过氧苯甲酸的用量为化合物I物质的量的2倍，双氧水中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的2倍；并且不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
实施例3：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，双氧水中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的1.1倍；并且不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
实施例4：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
实施例5：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在10℃~20℃。
实施例6：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在0℃~10℃。
实施例7：
本实施例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，采用相同体积、相同物质的量浓度的氢氧化钠水溶液代替实施例1中的碳酸氢钠水溶液。
对比例1：
本对比例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，间氯过氧苯甲酸的用量为化合物I物质的量的2倍，且不添加双氧水和碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
对比例2：
本对比例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，双氧水中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的2倍，且不添加间氯过氧苯甲酸和碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
对比例3：
本对比例与实施例1的制备方法基本相同，区别在于：步骤1）环氧化反应中，间氯过氧苯甲酸的用量为化合物I物质的量的0.5倍，双氧水中过氧化氢的含量为化合物I物质的量的0.5倍；并且不添加碳酸氢钠水溶液；环氧化反应的温度控制在20℃~30℃。
以上各实施例和对比例中步骤1）的反应条件以及所得化合物II的摩尔收率数据如表1所示。表1中的“eq”表示当量，即该原料用量相对于化合物I物质的量的倍数；表1中m-CPBA用量列、过氧化氢用量列和碱及其用量列中的“/”表示不存在；表1中化合物II摩尔收率列中的“N/A”表示由于反应不完全或副产物过多而未测试收率。
表1
由表1可知，本发明各实施例的制备方法步骤1）中，所制备的化合物II的摩尔收率较高，副反应较少。相应地，本发明各实施例中最终产物地屈孕酮的收率也较高。
通过实施例2、实施例3和实施例4比较可知，将过氧化氢的用量控制在0.5倍~1.1倍化合物I物质的量，能够进一步提高化合物II的摩尔收率。通过实施例4、实施例5和实施例6比较可知，将环氧化反应的温度控制在10℃~20℃，进一步控制在0℃~10℃，能够更好地提高化合物II的摩尔收率。通过实施例1、实施例6和实施例7比较可知，在第一溶液中加入适量的碱，能够进一步提高化合物II的摩尔收率。
通过对比例1与实施例2比较可知，第一溶液中只添加间氯过氧苯甲酸作为氧化剂，不添加双氧水，会导致反应不完全。通过对比例2与实施例2比较可知，第一溶液中只添加双氧水作为氧化剂，不添加间氯过氧苯甲酸，会导致过氧化反应的选择性变差，副产物过多。通过对比例3与实施例4比较可知，第一溶液中间氯过氧苯甲酸的添加量过少，同样会导致反应不完全。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种地屈孕酮的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将化合物I在含有间氯过氧苯甲酸和双氧水的第一溶液中进行选择性环氧化反应，得到化合物II；所述第一溶液中所述间氯过氧苯甲酸的含量为所述化合物I物质的量的1倍以上；
将所述化合物II在氢气和催化剂作用下进行还原反应，得到化合物III；及
将所述化合物III在稀酸溶液中进行水解反应，之后在第二溶液中进行羟基消除反应，得到地屈孕酮；
其中，化合物I、化合物II、化合物III以及地屈孕酮的结构式分别如下：
；/>；/>；/>。
2.根据权利要求1所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中所述间氯过氧苯甲酸的含量为所述化合物I物质的量的1.1倍~2倍，所述第一溶液中过氧化氢的含量为所述化合物I物质的量的0.5倍~2倍。
3.根据权利要求1所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述第一溶液中还包括碱性物质，所述第一溶液中所述碱性物质的含量为所述化合物I物质的量的1.5倍~4倍。
4.根据权利要求3所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述碱性物质包括碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述选择性环氧化反应的反应温度为0℃~40℃；可选地，反应温度为0℃~20℃；可选地，反应温度为0℃~10℃。
6.根据权利要求1所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述选择性环氧化反应的反应时间为0.5h~4h。
7.根据权利要求1~6中任一项所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述稀酸溶液包括盐酸、醋酸和硫酸中的一种或多种，所述稀酸溶液中酸的浓度为0.5mol/L~4mol/L。
8.根据权利要求1~6中任一项所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述第二溶液包括氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液和叔丁醇钾水溶液中的一种或多种。
9.根据权利要求1~6中任一项所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述还原反应的反应温度为0℃~40℃，反应时间为3h~8h。
10.根据权利要求1~6中任一项所述的地屈孕酮的制备方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为0℃~40℃，反应时间为0.5h~4h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311710146.0A CN117645644A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 地屈孕酮的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311710146.0A CN117645644A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 地屈孕酮的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117645644A true CN117645644A (zh) | 2024-03-05 |
Family
ID=90047719
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311710146.0A Pending CN117645644A (zh) | 2023-12-13 | 2023-12-13 | 地屈孕酮的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117645644A (zh) |
-
2023
- 2023-12-13 CN CN202311710146.0A patent/CN117645644A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2021258723A1 (zh) | 一种以ba为原料合成石胆酸的方法 | |
| WO2022100722A1 (zh) | 5,6-环氧类固醇类化合物及其制备方法和应用 | |
| JPS62149695A (ja) | エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 | |
| JP4040877B2 (ja) | クラリスロマイシンの製造方法 | |
| EP2524909B1 (en) | Preparation method of 4-aminomethylbenzoic acid | |
| CN117645644A (zh) | 地屈孕酮的制备方法 | |
| GB1564807A (en) | Cholestene derivatives | |
| CN102993257A (zh) | 一种氟维司群的新的制备方法 | |
| CN110195237A (zh) | 一种以溴盐为溴化剂在水相中电催化制备多溴代苯胺化合物的方法 | |
| CN113480481B (zh) | 一种盐酸伊伐布雷定中降解杂质的制备方法 | |
| WO2023039940A1 (zh) | 一种制备n,n,n-三特戊酰化-1,3,5-三氨基苯的方法 | |
| CN112939814B (zh) | 一种氘代达卡他韦中间体的制备方法 | |
| CN113880904B (zh) | 合成地屈孕酮的新方法及化合物 | |
| KR20100063370A (ko) | 로큐로니움 브로마이드의 제조방법 | |
| CN113583074A (zh) | 一种6-甲基-17α-羟基黄体酮及其前体的制备新方法 | |
| CN112778189A (zh) | （3r,4s）-n-取代基-3-羧酸-4-乙基吡咯烷、中间体及乌帕替尼 | |
| CN112521438A (zh) | 一种β-谷甾醇的合成工艺 | |
| CN110669089A (zh) | 一种6-酮雌二醇的合成方法 | |
| CN110845504A (zh) | 合成赞布替尼的新方法 | |
| CN117567540A (zh) | 一种地屈孕酮中间体的制备方法 | |
| CN109824751B (zh) | 一种15β，16β-环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法 | |
| CN112778180B (zh) | 维生素d2的制备方法 | |
| CN116120387A (zh) | 一种地屈孕酮的合成工艺 | |
| CN112079894B (zh) | 一种左炔诺孕酮药典杂质v的制备方法 | |
| CN114751836B (zh) | 3-(4-甲基-1h-咪唑-1-基)-5-(三氟甲基)苯胺合成方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |