CN117624153A - 4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1h-吡唑-5-醇合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种砜吡草唑中间体的合成方法，其反应步骤为：由2‑甲基‑3‑丁炔‑2‑醇和对甲苯磺酰氯在缚酸剂作用下反应得到化合物A，化合物A与羟胺在催化剂作用下反应得到化合物B,化合物B在碱性条件下合环得到化合物C，化合物C和硫单质反应得到化合物D，化合物D与化合物E反应生成4‑[[(4,5‑二氢‑5,5‑二甲基‑3‑异恶唑基)硫]甲基]‑1‑甲基‑3‑(三氟甲基)‑1H‑吡唑‑5‑醇（砜吡草唑中间体F）。本发明的合成方法具有合成过程简单、产品容易分离、对设备要求不高的等特点，通过对反应条件的优化，产物纯度以及收率都较高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及砜吡草唑中间体的合成方法，具体涉及一种合成过程简单、操作简单的砜吡草唑中间体F（4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇）的合成方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
砜吡草唑是日本组合化学株式会社开发的，化学名为:3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基］-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑，具有如下所示的结构：
砜吡草唑可用于大多数作物田的芽前土壤处理剂，施用后被杂草幼根与幼芽吸收，抑制幼苗早期生长，破坏分生组织与胚芽鞘，是植物体内VLCFA（极长侧链脂肪酸）（C20～C30）生物合成中严重的潜在抑制剂。
砜吡草唑3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基］-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑，有以下现有技术报道：
（1）专利CN102666503中公开了其可采用以下路径合成：
具体包括以下步骤：在碱性条件下，1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇、甲醛水溶液与5，5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐在水中进行缩合反应，再与氟利昂烷基化，得到砜吡草唑中间体3-[[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基]甲基硫烷基]-5,5-二甲基-4H-1,2-噁唑，再与双氧水氧化得到砜吡草唑3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基］-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异噁唑。但是，该合成方法中存在产物收率过低、存在含硫废水、三废难以处理等缺点。
（2）专利CN101213181A中报道了以下路线合成砜吡草唑关健中间体的方法:
上述方法在碱性条件下发生取代反应，但由于底物活性和水体系溶解度差的原因，导致反应收率很低，低于70%。
发明内容
针对现有技术存在的不足，本发明提供了一种砜吡草唑中间体的合成方法，该方法为砜吡草唑中间体F的合成提供了新的路线，该路线反应步骤少、反应速度快、合成过程简单、产品容易分离，且反应过程中产生的三废少，环保性好，产物的纯度和收率也较高，适合工业化应用。
本发明提供的砜吡草唑中间体（4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇）的结构式如下：
。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供了一种砜吡草唑中间体（4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇）的合成方法，该砜吡草唑中间体F是由2-甲基-3-丁炔-2-醇和对甲苯磺酰氯在缚酸剂的作用下反应得到化合物A；化合物A与羟胺在催化剂作用下反应得到化合物B；化合物B在碱性条件下合环得到化合物C；化合物C和S8反应得到化合物D；化合物D与化合物E反应得到4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇（砜吡草唑中间体F）。
具体反应式如下：
。
进一步的，合成化合物A时，2-甲基-3-丁炔-2-醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.03～1.2；反应温度为-5-0℃，所用的缚酸剂为无机或有机类的缚酸剂。
优选的，所述缚酸剂包括但不限于：碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾、三乙胺。
本发明提供的合成方法，合成化合物A时，反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于：苯类溶剂、烷烃类溶剂；优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯、环己烷。
进一步的，合成化合物B时，化合物A与羟胺的摩尔比为1：1.03～1.3。所用溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷；反应温度为40-90℃；所用的催化剂为金催化剂；优选的，所述金催化剂为Ph3PAuNTf2、Ph3PAuCl或SPhosAuNTf2；所述催化剂的用量为化合物A摩尔量的1%～5%。
进一步的，合成化合物C时，所用溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、DMF、DMAC；反应温度为60-100℃；所用的碱为KOH、NaOH、碳酸铯。
进一步的，合成化合物D时，化合物C与硫粉（S）的摩尔比为1：1.03～2.5。所用溶剂包括但不限于DMF，DMAC；反应温度为60-100℃。
进一步的，合成化合物F时，化合物D与化合物E的摩尔比为1：1.03～1.3。所用溶剂包括但不限于DMF、DMAC、水；反应温度为0-30℃；缩合反应过程中，化合物D和化合物E混合后，加入碱；所述碱为NaOH、KOH；反应结束后，加酸调pH值；所述酸为盐酸。
本发明提供了一种合成砜吡草唑中间体的新方法，相对于现有的合成方法，本发明具有以下优点：
（1）本发明反应条件温和，无需高压，对设备要求不高；
（2）本发明原料价廉易得、工艺操作简便；
（3）本发明得到的产品容易分离，后处理简单粗放，适合大规模生产；
（4）本发明合成过程中产生的三废少、易处理，环保性好。
附图说明
图1为实施例1合成的砜吡草唑中间体F的核磁氢谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。下述说明仅是示例性的，并不对保护范围进行限制。在不脱离本发明发明构思的基础上，本领域技术人员不经创造性劳动所得的其他实施方案，也在保护范围之内。
下述实施例中，如无特别说明，所述浓度均为质量百分浓度。
下述实施例中，收率=产品的实际质量×纯度/产品的理论质量。
下述实施例中，原料2-甲基-3-丁炔-2-醇的纯度均为98%，催化剂的纯度均为98%。
实施例1
合成化合物A：室温条件下，向40.0g甲苯中加入10.0g（0.117mol） 2-甲基-3-丁炔-2-醇搅拌、降温至-5℃左右，加入碳酸钠8.1g(0.0757mol)、水24.3g，将23.6g(0.122mol)对甲苯磺酰氯用23.6g甲苯溶解后装入恒压滴液漏斗中，控制温度在-5-0℃下滴加，滴加完毕后保温2小时，经中控分析2-甲基-3-丁炔-2-醇＜0.5%反应完毕，加入60g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用60g甲苯萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的甲苯相合并，旋蒸脱溶后得到化合物A 28.0g，纯度为94.60%。
合成化合物B：在四口瓶中依次加入化合物A 28.0g（0.111mol）、二氯乙烷60g、羟胺4.12g(0.122mol)、催化剂Ph3PAuNTf21.84g（0.00244mol）搅拌升温至80℃反应6小时，经中控分析化合物A＜0.5%反应完毕，得到的化合物B反应液不用分离直接连投进行下一步合成化合物C。
合成化合物C：向化合物B反应液中滴加50%的KOH水溶液12.73g(0.113mol)。滴加完毕后升温至60℃保温反应22小时，经中控分析化合物B＜0.5%反应完毕，加入30g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用30g二氯乙烷萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的二氯乙烷相合并，旋蒸脱溶后得到化合物C 8.32g，纯度为90.0%。
合成化合物D：向四口烧瓶中依次加入化合物C 8.32g(0.0755mol)、溶剂DMF 80g、硫粉4.95g(0.151mol)。升温至100℃搅拌反应3小时，经中控分析化合物C＜0.5%反应完毕，过滤后得到化合物D的反应液。
合成化合物E：将34.2g的1-甲基-3-三氟甲基-5-羟基-1H-吡唑(0.2mol、97％、1.0eq)，200ml的乙醇，80.0g的氢氧化钠溶液(0.6mol、30％、3.0eq)，控制体系温度为15℃时，逐滴滴加19.5g的甲醛水溶液(0.24mol、37％、1.2eq)，大约用时0.5h滴加完毕后，继续在10～15℃下保温反应约5h，经中控分析1-甲基-3-三氟甲基-5-羟基-1H-吡唑＜0.5%反应完毕，得化合物E的碱性水溶液；
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液33.07g(0.067mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钠溶液12.85g（0.128mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体20.98g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为52.4%。
合成的产物4-[[(4,5-二氢-5,5-二甲基-3-异恶唑基)硫]甲基]-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇的结构式为：
实施例2
按照实施例1的方法制备化合物F，不同的是：合成化合物A时，缚酸剂由碳酸钠变为三乙胺。如下：
合成化合物A：室温条件下，向40.0g甲苯中加入10.0g（0.117mol） 2-甲基-3-丁炔-2-醇搅拌、降温至-5℃左右，加入三乙胺15.48g(0.151mol)、水24.3g，将23.6g(0.122mol)对甲苯磺酰氯用23.6g甲苯溶解后装入恒压滴液漏斗中，控制温度在-5-0℃下滴加，滴加完毕后保温2小时，经中控分析2-甲基-3-丁炔-2-醇＜0.5%反应完毕，加入60g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用60g甲苯萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的甲苯相合并，旋蒸脱溶后得到化合物A 26.0g，纯度为94.80%。
合成化合物B：在四口瓶中依次加入化合物A 26.0g（0.103mol）、二氯乙烷60g、羟胺3.83g(0.114mol)、催化剂Ph3PAuNTf21.72g（0.00228mol）搅拌升温至80℃反应6小时，经中控分析化合物A＜0.5%反应完毕，得到的化合物B反应液不用分离直接连投进行下一步合成化合物C。
合成化合物C：向化合物B反应液中滴加50%的KOH水溶液11.84g(0.105mol)。滴加完毕后升温至60℃保温反应22小时，经中控分析化合物B＜0.5%反应完毕，加入30g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用30g二氯乙烷萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的二氯乙烷相合并，旋蒸脱溶后得到化合物C 7.75g，纯度为90.0%。
合成化合物D：向四口烧瓶中依次加入化合物C 7.75g(0.0703mol)、溶剂DMF 80g、硫粉4.60g(0.141mol)。升温至100℃搅拌反应3小时，经中控分析化合物C＜0.5%反应完毕，过滤后得到化合物D的反应液。
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液30.78g(0.063mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钠溶液11.95g（0.119mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体19.52g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为48.75%。
实施例3
按照实施例1的方法制备化合物F，不同的是：合成化合物B时，催化剂由Ph3PAuNTf2变为Ph3PAuCl。如下：
合成化合物A：见实施例1。
合成化合物B：在四口瓶中依次加入化合物A 28.0g（0.111mol）、二氯乙烷60g、羟胺4.12g(0.122mol)、催化剂Ph3PAuCl 1.23g（0.00244mol）搅拌升温至80℃反应6小时，经中控分析化合物A＜0.5%反应完毕，得到的化合物B反应液不用分离直接连投进行下一步合成化合物C。
合成化合物C：向化合物B反应液中滴加50%的KOH水溶液11.97g(0.107mol)。滴加完毕后升温至60℃保温反应22小时，经中控分析化合物B＜0.5%反应完毕，加入30g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用30g二氯乙烷萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的二氯乙烷相合并，旋蒸脱溶后得到化合物C 7.83g，纯度为90.0%。
合成化合物D：向四口烧瓶中依次加入化合物C 7.83g(0.0711mol)、溶剂DMF 80g、硫粉4.65g(0.142mol)。升温至100℃搅拌反应3小时，经中控分析化合物C＜0.5%反应完毕，过滤后得到化合物D的反应液。
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液31.13g(0.063mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钠溶液12.09g（0.121mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3左右，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体19.74g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为49.31%。
实施例4
按照实施例1的方法制备化合物F，不同的是：合成化合物C时，碱由KOH变为NaOH。如下：
合成化合物A：见实施例1。
合成化合物B：见实施例1。
合成化合物C：向化合物B反应液中滴加50%的NaOH水溶液9.07g(0.113mol)。滴加完毕后升温至60℃保温反应22小时，经中控分析化合物B＜0.5%反应完毕，加入30g水洗涤，用盐酸将pH值调为中性。分层，水相再次用30g二氯乙烷萃取第二次，再次分层。两次萃取分层的二氯乙烷相合并，旋蒸脱溶后得到化合物C 8.12g，纯度为90.0%。
合成化合物D：向四口烧瓶中依次加入化合物C 8.12g(0.0737mol)、溶剂DMF 80g、硫粉4.82g(0.147mol)。升温至100℃搅拌反应3小时，经中控分析化合物C＜0.5%反应完毕，过滤后得到化合物D的反应液。
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液32.25g(0.066mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钠溶液12.53g（0.125mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3左右，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体20.45g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为51.08%。
实施例5
按照实施例1的方法制备化合物F，不同的是：合成化合物D时，温度由100℃变为60℃。如下：
合成化合物A：见实施例1。
合成化合物B：见实施例1。
合成化合物C：见实施例1。
合成化合物D：向四口烧瓶中依次加入化合物C 8.32g(0.0755mol)、溶剂DMF 80g、硫粉4.95g(0.151mol)。升温至60℃搅拌反应3小时，经中控分析化合物C＜0.5%反应完毕，过滤后得到化合物D的反应液。
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液31.13g(0.063mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钠溶液12.09g（0.121mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3左右，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体19.74g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为49.30%。
实施例6
按照实施例1的方法制备化合物F，不同的是：合成化合物F时，碱由氢氧化纳溶液变成氢氧化钾溶液。如下：
合成化合物A：见实施例1。
合成化合物B：见实施例1。
合成化合物C：见实施例1。
合成化合物D：见实施例1。
合成化合物F：向化合物D的反应溶液中滴加化合物E的碱性水溶液33.07g(0.067mol)，滴加完毕后再滴加40%的氢氧化钾溶液18.02g（0.128mol）。滴加完毕后20-30℃保温反应3小时，经中控分析化合物D＜0.5%反应完毕，用盐酸调pH值在2-3左右，降温至0℃析出固体，过滤，加入30g水洗涤滤饼，烘干得到白色固体21.19g，即为化合物F。经检测纯度为90.0%，收率以2-甲基-3-丁炔-2-醇计5步收率为52.94%。
Claims (10)
1.一种砜吡草唑中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（A）缩合反应：由2-甲基-3-丁炔-2-醇和对甲苯磺酰氯在缚酸剂的作用下反应得到化合物A；
；
（B）加成反应：由化合物A与羟胺在催化剂作用下反应得到化合物B；
；
（C）合环反应：由化合物B在碱性条件下合环得到化合物C；
；
（D）缩合反应：由化合物D与化合物E反应生成4-((5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-基)硫基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，即砜吡草唑中间体F；
。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，2-甲基-3-丁炔-2-醇与对甲苯磺酰氯的摩尔比为1：1.03～1.2；所述缚酸剂为无机或有机类的缚酸剂；优选的，所述缚酸剂为碳酸钠、碳酸铯、碳酸钾或三乙胺；反应温度为-5-0℃。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（A）中，所述缩合反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于：苯类溶剂、烷烃类溶剂；优选的，所述溶剂为甲苯、二甲苯或环己烷。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（B）中，化合物A与羟胺的摩尔比为1：1.03～1.3；所述催化剂为金催化剂；优选的，所述金催化剂为Ph3PAuNTf2、Ph3PAuCl或SPhosAuNTf2中的一种或多种；所述催化剂的用量为化合物A摩尔量的1%～5%；反应温度为40-90℃。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于，步骤（B）中，所述加成反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（C）中，所述合环反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于二氯甲烷、二氯乙烷、二氧六环、DMF、DMAC；所用的碱为KOH、NaOH、碳酸铯；反应温度为60-100℃。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（D）中，化合物C与S8的摩尔比为1：1.03～2.5；反应温度为60-100℃。
8.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，步骤（D）中，所述硫化反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于DMF、DMAC。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（E）中，化合物D与化合物E的摩尔比为1：1.03～1.3；反应温度为0-30℃；缩合反应过程中，化合物D和化合物E混合后，加入碱；所述碱为NaOH、KOH；反应结束后，加酸调pH值；所述酸为盐酸。
10.根据权利要求1或9所述的合成方法，其特征在于，步骤（E）中，所述缩合反应在溶剂中进行；所述溶剂包括但不限于DMF、DMAC、水。
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