CN117623883A - 4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化工领域，特别涉及4,4’‑二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，合成路线如下：
Description
技术领域
本发明涉及化工领域，特别涉及4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法。
背景技术
4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷(DMTr-Cl)的结构如下：
DMTr-Cl在核苷酸和核苷酸化学领域具有至关重要的地位，常被作为合成这些重要生化物质时的羟基保护试剂。这一技术领域包括精密而专业的化学合成领域，在其中，对反应物、条件和纯化过程的精密控制至关重要。其中，DMTr-Cl的合成尤为重要，因为它的质量直接影响下游核苷酸和核苷酸类似物的质量和功效，而这些物质在制药、诊断和分子生物学等领域有广泛的应用。因此，如何高效可靠地生产DMTr-Cl尤为重要。
伴随着技术进步，本领域内的技术人员过去已经探索了多种合成DMTr-Cl的方法。这些先前技术方法是理解传统DMTr-Cl生产所涉及的挑战和局限的重要参考。以下是一些显著的先前技术方法：
格氏试剂合成：历史上，DMTr-Cl的合成始于通过对p-甲氧基溴化镁格氏试剂和对甲氧基苯苯酮的反应形成4,4'-二甲氧基三苯甲醇。尽管在原理上有效，但这种方法需要使用高度挥发性且有潜在爆炸风险的溶剂，如醚或四氢呋喃，作为格氏试剂。与这些溶剂相关的安全风险限制了它们在大规模生产中的实用性。(参考资料：《美国化学学会期刊》，第111卷，1989年，第11期；《化学学会，Perkin转化2：物理有机化学》，1989年)。
茴香醚和三氯甲苯法：还开发了一种使用茴香醚和三氯甲苯作为4,4'-二甲氧基三苯甲醇主要原材料的替代方法。然而，这种方法存在问题，包括低反应产率、纯化困难以及在工业规模应用中的挑战。(参考资料：《印度化学杂志，B：有机化学，包括药物化学》，1995年；CN1432553A)。
这些先前技术方法在推进我们对DMTr-Cl合成的理解方面发挥了重要作用。然而，它们存在重大局限，包括安全问题、低产率和纯化过程的复杂性。这些传统方法的缺点凸显了对DMTr-Cl合成的创新和改进方法的需求，而本发明正是为了解决这一问题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种合成DMTr-Cl的方法。这种方法环保易操作，产物收率高，纯度高，适用于DMTr-Cl的工业生产。
为此，本发明提供了一种4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷(DMTr-Cl)的合成方法，其合成路线如下。
方案一：DMTr-Cl的合成
包括以下步骤：
在聚乙二醇溶剂中，使苯甲醚和三氯甲苯发生反应。
对粗产品进行重结晶，以获得纯净的4,4'-二甲氧基三苯基氯化物。
聚乙二醇(PEG)是一种聚醚化合物，通常被称为聚合物。它是由乙二醇单体合成的，因此得名。从化学上来说，PEG由HO(CH2CH2O)nH的式子表示。由于其独特的性质，PEG在各种应用中得到广泛使用。PEG是水溶性、生物相容性和无毒的化合物。其物理状态根据其分子量的不同而变化。通常，低分子量PEG是黏稠的液体，而高分子量PEG则是蜡状固体。在制药行业，PEG起到多种作用，包括作为溶剂、催化剂、增塑剂、表面活性剂和药膏基料。
在本发明中，PEG被用作催化剂和反应溶剂，这简化了操作，提高了原材料的利用率，避免使用金属盐，减少了废水排放，使该方法环保。PEG提高了反应的转化率，从而提高了4,4'-二甲氧基三苯基氯化物的产量和纯度。
利用PEG作为催化剂，合成4,4'-二甲氧基苯甲醇的机制涉及以下步骤，它通过与起始物质形成复合物，通过从起始物质中接受电子对来启动反应。一旦形成复合物，PEG-600有助于促进离开起始物质的离开基团的离开。这一步导致三苯基阳离子的形成。三苯基阳离子高度反应性，可以与另一个分子发生反应。这一步导致通过对三苯基阳离子的亲核攻击生成4,4'-二甲氧基苯甲醇。
PEG-600的再生：在反应结束后，作为Lewis酸催化剂的PEG-600应当恢复到其原始状态，以准备进行另一轮反应。这个再生步骤可能涉及将负电子从亲核分子转移回PEG-600。
最好的选择是，在使用PEG-100、PEG-600和PEG-1000的系列反应中，选择PEG-600。
综上所述，本发明具有以下有益效果：
在PEG-600介质中进行4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷的一锅法合成成功，产率高且纯度好，相对于以往的方法具有显著优势。
氯化铝产生更多废水，导致环境污染。使用PEG-600避免使用氯化铝，从而使该方法变得环保。
处理氯化铝废水会导致4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷的生产成本上升。
PEG-600的使用及其可至少重复使用五次的能力显著降低了4,4'-二甲氧基三苯氯甲烷的生产成本。
具体实施方式
以下对本发明作进一步详细说明。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。
实施例1：使用PEG-100合成4,4'-二甲氧基三苯基氯化物：
将225克PEG-100和150克三氯甲苯加入1升圆底瓶中，并冷却至5-10℃。然后，以5-10℃缓慢滴加174.3克苯甲醚。将温度升至25℃，然后进一步升至40℃。在40℃下保持反应混合物3小时。将反应混合物冷却至25℃，加入1升水并搅拌1小时。过滤固体并用水充分洗净。
粗产品的重结晶：
将粗产品溶解在500克二氯甲烷中，在25℃下搅拌1小时。然后缓慢加入1000克己烷，保持3小时，直到重新结晶所有产物。过滤产物并用冰冷的二氯甲烷洗净。产物收率：168.6克(64.85％)高效液相色谱(HPLC)纯度：99.79％。
实施例2：使用PEG-600合成4,4'-二甲氧基三苯基氯化物
将225克PEG-600和150克三氯甲苯加入1升圆底瓶中，并冷却至5-10℃。然后，以5-10℃缓慢滴加174.3克苯甲醚。将温度升至25℃，然后进一步升至40℃。在40℃下保持反应混合物3小时。将反应混合物冷却至25℃，加入1升水并搅拌1小时。过滤固体并用水充分洗净。
粗产品的重结晶：
将粗产品溶解在500克二氯甲烷中，在25℃下搅拌1小时。然后缓慢加入1000克己烷，保持3小时，直到重新结晶所有产物。过滤产物并用冰冷的二氯甲烷洗净。产物收率：228.78克(88％)HPLC纯度：99.86％。
实施例3：使用PEG-1000合成4,4'-二甲氧基三苯基氯化物
将225克PEG-1000和150克三氯甲苯加入1升圆底瓶中，并冷却至5-10℃。然后，以5-10℃缓慢滴加174.3克苯甲醚。将温度升至25℃，然后进一步升至40℃。在40℃下保持反应混合物3小时。将反应混合物冷却至25℃，加入1升水并搅拌1小时。过滤固体并用水充分洗净。
粗产品的重结晶：
将粗产品溶解在500克二氯甲烷中，在25℃下搅拌1小时。然后缓慢加入1000克己烷，保持3小时，直到重新结晶所有产物。过滤产物并用冰冷的二氯甲烷洗净。产物收率：112.5克(43.27％)HPLC纯度：99.59％。
实施例4：PEG-600的再利用：
为了再利用PEG-600，将水在60℃下真空蒸馏出，然后用醚洗涤PEG-600并在60℃下干燥3小时。使用回收的PEG-600重复示例2中的程序。产物收率：221.76克(85.3％)HPLC纯度：99.81％。
PEG-600成功重复使用五次，而产物的产量和质量没有显著差异。
Claims (7)
1.4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，合成路线如下：
包括以下步骤：
步骤一、在聚乙二醇溶剂中，使苯甲醚和三氯甲苯发生反应；
步骤二、对粗产品进行重结晶，以获得纯净的4,4'-二甲氧基三苯基氯化物。
2.根据权利要求1所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，步骤一具体包括：
将聚乙二醇和三氯甲苯加入容器中后冷却至5-10℃，以5-10℃缓慢滴加苯甲醚，将温度升至25℃，然后进一步升至40℃，在40℃下保持反应混合物3小时，将反应混合物冷却至25℃，加水并搅拌1小时，过滤固体并用水充分洗净。
3.根据权利要求1所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，步骤二具体包括：
将粗产品溶解在二氯甲烷中，在25℃下搅拌1小时，然后缓慢加入己烷，保持3小时，直到重新结晶所有产物，过滤产物并用冰冷的二氯甲烷洗净，测试产物收率。
4.根据权利要求1所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，聚乙二醇的分子量为100、600或1000中的一种。
5.根据权利要求4所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，聚乙二醇的分子量优选为600。
6.根据权利要求1所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，在反应结束后，作为催化剂的聚乙二醇应当恢复到其原始状态，以准备进行另一轮反应。
7.根据权利要求6所述的4,4’-二甲氧基三苯基氯甲烷环保合成方法，其特征在于，将聚乙二醇恢复到其原始状态的步骤包括：
将水在60℃下真空蒸馏出，然后用醚洗涤聚乙二醇并在60℃下干燥3小时。
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