CN117616008A - 9-氨甲基四环素类化合物的合成方法 - Google Patents

9-氨甲基四环素类化合物的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN117616008A
CN117616008A CN202280048637.0A CN202280048637A CN117616008A CN 117616008 A CN117616008 A CN 117616008A CN 202280048637 A CN202280048637 A CN 202280048637A CN 117616008 A CN117616008 A CN 117616008A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
solution
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280048637.0A
Other languages
English (en)
Inventor
M·奇里亚尼
R·奥利韦拉
R·安蒂内斯
C·阿丰索
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hovione Scientia Ltd
Original Assignee
Hovione Scientia Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hovione Scientia Ltd filed Critical Hovione Scientia Ltd
Publication of CN117616008A publication Critical patent/CN117616008A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

公开一种用于合成9‑氨甲基四环素化合物的方法。所述方法包括：a)使米诺环素与羟甲基酰胺衍生物反应生成2,9‑(甲酰胺取代的)米诺环素和2‑(甲酰胺取代的)米诺环素；b)使来自步骤a)的2,9‑(甲酰胺取代的)米诺环素与胺或二胺反应形成9‑氨甲基四环素中间体；和c)使来自步骤b)的9‑氨甲基四环素中间体与醛在还原剂存在下反应形成9‑氨甲基四环素化合物；或d)使来自步骤b)的9‑氨甲基四环素中间体与烷基卤化物或烷基试剂反应形成9‑氨甲基四环素化合物。步骤b)可以在没有氢化反应的情况下操作。该方法是半连续或连续流动工艺。任选地，在半连续流动工艺中，步骤a)、b)和c)或d)中的两个可以如下进行：不使用间歇式反应器，不需要在反应步骤之间分离中间产物，例如，步骤b)和c)或步骤b)和d)可以以连续方式操作，其中步骤b)中形成的9‑氨基甲基四环素中间体可以直接用于步骤c)或d)。在步骤c)或d)中形成的9‑氨甲基四环素化合物可以是奥马环素。

Description

9-氨甲基四环素类化合物的合成方法
技术领域
本发明涉及从现有技术(US 9365500 B2)已知的制备9-氨甲基四环素化合物，包括但不限于奥马环素(omadacycline)的新的改进方法。
背景技术
抗生素是必不可少的救命药物，从1928年青霉素的发现开始，它彻底改变了医学(Singh,S.；Barrett,J.Empirical Antibacterial Drug Discovery-Foundation inNatural Products.Biochem.Pharmacol.2006,71,1006–1015)。从那时起，已经发现并开发了许多高效抗生素，用于临床治疗细菌感染(Brown,E.；Wright,G.Antibacterial DrugDiscovery in the Resistance Era.Nature 2016,529,336–343)。这些抗生素中的许多具有广谱活性，可有效治疗由革兰氏阳性菌(Gram-positive)和革兰氏阴性菌(Gram-negative)引起的感染，而其他一些抗生素仅对革兰氏阳性菌有效。理想的抗生素是无论感染部位如何，都能杀死或抑制宿主体内有害细菌的生长，而不会影响有益微生物(如肠道/皮肤菌群)的抗菌剂。在任何情况下，无论理想与否，抗生素都不会永远是有效的抗生素，主要是因为过度或不适当的处方，这导致了多重耐药细菌的不断出现和传播(Singh,S.B.；Young,K.；Silver,L.L.What Is an“Ideal”Antibiotic？Discovery Challenges and PathForward.Biochem.Pharmacol.2017,133,63–73)。
抗生素耐药性(AMR)降低了我们治疗传染病的能力，并威胁到我们进行常规手术的能力。正如AMR欧盟同一健康行动计划(EU One Health Action Plan)(欧洲委员会(European Commission).A European One Health Action Plan against AntimicrobialResistance(AMR)；2017)和美国政府关于抗生素耐药性威胁的报告(美国卫生与公众服务部(U.SDepartment of Health and Human Services)，Antibiotic Resistance Threatsin the United States-Report 2019；2019)所强调的那样，这是具有严重的健康和经济影响的全球关注的问题。一个重要的挑战是在动物和人类医疗保健中过度和不适当地使用抗菌剂，导致耐药性的发展，每年在EU/EEA造成约33,000人死亡，在美国造成超过35,000人死亡(Cassini,A.；L.D.；Plachouras,D.；Quattrocchi,A.；Hoxha,A.；Simonsen,G.S.；Colomb-Cotinat,M.；Kretzschmar,M.E.；Devleesschauwer,B.；Cecchini,M.；Ouakrim,D.A.；Oliveira,T.C.；Struelens,M.J.；Suetens,C.；Monnet,D.L.AttributableDeaths and Disability-Adjusted Life-Years Caused by Infections withAntibiotic-Resistant Bacteria in the EU and the European Economic Area in2015:A Population-Level Modelling Analysis.Lancet 2019,19,56–66)。据估计，如今每1分23秒就有一人死于耐药性感染，并且到2050年，如果新药和疗法的研发继续以这种速度进行，死亡人数可能是惊人的每3秒就有一人死亡(O’Neill,J.Tackling Drug-Resistant Infections Globally:Final Report and Recommendations；2016)。当前的激励模式没有提供可持续的解决方案；需要新的商业方法，包括开发抗菌剂的新激励措施以及新的定价体系。
对创新药物和治疗方法的研发进行投资对于在预防和治疗疾病方面取得进展至关重要。获得安全、高质量和有效的药物是社会福祉的一个关键因素(EuropeanCommission.Pharmaceutical Strategy for Europe 2020；2020)。新抗菌剂的持续开发被认为对人类健康非常重要。面对日益增加的耐药性，需要适用于治疗患者感染的新抗菌剂。此外，近年来，已经开始重新评估一些许可药物的剂量方案，以最大限度地提高其疗效，并最大限度地降低选择耐药细菌的风险(EMEA Guideline on the Evaluation ofMedicinal Products Indicated for Treatment of Bacterial Infections(Draft).EMEA Eur.Med.Agency 2010,44(February),1–26)。然而，由于缺乏商业利益，很少有新的抗生素推向市场(Wright,G.D.Perspective Antibiotics:ANew Hope.Chem.Biol.2012,19(1),3–10)。目前，由于缺乏商业利益或科学的局限性，投资不一定集中在最大的未满足需求上。例如，缺乏针对新出现的健康威胁(包括covid-19疫情，如严重急性呼吸综合征冠状病毒2型(SARS-CoV-2)或中东呼吸综合征(MERS))的新抗菌剂、治疗方法或疫苗的开发，也缺乏针对特定人群(如孕妇和哺乳期妇女以及老年人)的治疗方法。鉴于缺乏解决AMR的治疗方案，开发新的抗菌剂或替代品是未满足医疗需求的一个主要实例。确定新的生化靶标以制造不同类别的药物是复杂的，此外还有与低投资回报相关的经济挑战。突破性的新抗生素在没有细菌耐药性的情况下进入市场，因此指导方针是保留这些药物作为所有其他治疗方案都失败的情况下的最后手段，因此销售额微乎其微。为了补充这个问题，临床上已经有许多抗生素，包括成本较低的仿制药(Sertkaya,A.；Eyraud,J.；Birkenbach,A.；Franz,C.；Ackerley,N.；Overton,V.Analytical Framework for Examining the Value ofAntibacterial Products.；Washington D.C.,2014)。
2012年，GAIN(立即产生抗生素激励法案(Generating Antibiotic IncentivesNow)在美国签署成为法律，作为食品药品监督管理局安全和创新法案的一部分。为申办方提供激励措施，将旨在治疗严重或危及生命的感染的抗菌和抗真菌药物(称为QIDP-Qualified Infectious Disease Products，合格传染病产品)推向市场。申办方可以请求GAIN药物，FDA将审查该请求并在提交后60天内做出回应(FDAGenerating AntibioticsIncentive Now；2017)。
开发并提交QIDP申请的申办方可能有资格通过GAIN获得激励。GAIN中包含的主要激励因素是，被指定为QIDP使该药物有资格获得5年的营销独家经营权，这是对《食品、药品和化妆品法案》已经提供的某些独家经营权的补充。GAIN还使被指定为QIDP的药品有资格获得快速通道指定。最后，GAIN要求FDA优先审查第一份提交批准QIDP的申请。
四环素类
四环素类抗生素是通过抑制蛋白质合成来抑制细菌生长的广谱抗生素。一般来说，它们与细菌30S核糖体亚单位结合，阻止氨基酸添加到增长中的多肽链中(US 9365500B2,Bradford,P.；Jones,C.Antibiotic Discovery and Development-Chapter 5(Tetracyclines)；Springer,Boston,MA,2012)。自从第一个四环素被发现以来，七十多年来四环素类化合物已经被证明是安全有效的(Bradford,P.；Jones,C.AntibioticDiscovery and Development-Chapter 5(Tetracyclines)；Springer,Boston,MA,2012)。
式11-四环素类化合物的一般结构：碳编号和环识别(cycles identification)
1945年，Benjamin Duggar从细菌培养物中分离出7-氯四环素(化合物1，式2)(Duggar,B.M.Aureomycin:AProduct of the Continuing Search for New Antibiotics.Ann.N.Y.Acad.Sci.1948,51,177–181)，该药物于1948年被批准用于人类(LederleLaboratories:https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝overview.process&ApplNo＝050404)。两年后，由辉瑞(Pfizer)科学家分离出5-土霉素(化合物2，式2)(Finlay,A.；Hobby,G.；Regna,P.；Routien,J.；Seeley,D.；Shull,G.Terramycin,a New Antibiotic.Science(80)1950,11(27),85–85)，并由FDA(Pfizer.https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm？event＝ overview.proc ess&ApplNo＝050286)批准人类使用(U.SDepartment of Health andHuman Services.Antibiotic Resistance Threats in the United States-Report2019；2019)。1953年，辉瑞化学家对7-氯四环素进行修饰，制备出被称为四环素的分子(化合物3，式2错误！未找到参考源)的更有活性的抗生素(Bradford,P.；Jones,C.AntibioticDiscovery and Development-Chapter 5(Tetracyclines)；Springer,Boston,MA,2012)。
Lederle Laboratories领导了这项发现工作，而辉瑞公司以及最近的ParatekPharmaceuticals和Tetraphase公司为四环素类抗生素增加了价值。令人遗憾的是，在过去的十年中，发现和开发新的和改良的抗菌剂以使它们不受常见的细菌四环素抗性机制影响的努力已经下降(Bradford,P.；Jones,C.Antibiotic Discovery and Development-Chapter 5(Tetracyclines)；Springer,Boston,MA,2012)。
由于四环素特异性外排泵和核糖体保护机制的表达，显著的基于类别的耐药性降低了四环素的有效性。在1999年，替加环素(tigecycline，化合物4，式2)，其是glicylcycline亚类中的米诺环素(minocycline)衍生物，作为广谱四环素出现，可以避免核糖体保护和主动外排抗性机制，其具有针对耐药革兰氏阴性和革兰氏阳性生物的活性(Glycylcyclines:Third-Generation Tetracycline Antibiotics Ian Chopra.2001,464–469；Bush,K.Improving Known Classes of Antibiotics:An Optimistic Approachfor the Future.Curr.Opin.Pharmacol.2012,12(5),527–534)。2005年，它被批准用于治疗复杂的皮肤和软组织以及复杂的腹腔感染(Babinchak,T.；Ellis-Grosse,E.；Dartois,N.；Rose,G.；Loh,E.The Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment ofComplicated Intra-Abdominal Infections:Analysis of Pooled Clinical TrialData.Clin.Infect.Dis.2005,41(s5),S354–S367)。2008年，它被FDA批准用于治疗社区获得性细菌性呼吸道感染(Stein,G.E.；Babinchak,T.Tigecycline:An Update.Diagn.Microbiol.Infect.Dis.2013,75(4),331–336)。然而，它是仅通过静脉注射给药的药物。它比其他四环素类药物引起更多的恶心和呕吐(Shen,F.；Han,Q.；Xie,D.；Fang,M.；Zeng,H.；Deng,Y.；Efficacy and Safety of Tigecycline for the Treatment of SevereInfectious Diseases:An Updated Meta-Analysis of RCTs.International Journal ofInfectious Diseases.2015,pp 25–33)，并可能在治疗期间导致革兰氏阴性外排泵中的突变(Pournaras,S.；Koumaki,V.；Spanakis,N.；Gennimata,V.Current Perspectives onTigecycline Resistance in Enterobacteriaceae Susceptibility Testing Issuesand Mechanisms of Resistance.Int.J.Antimicrob.Agents 2016,48,11–18)。最近，新一代四环素类药物问世，以克服替加环素的毒性，即奥马环素(5)、依拉环素(Eravacycline)(6)和萨瑞环素(Sarecycline)(7)-式2。
来自Paratek Pharmaceuticals的奥马环素被称为NuzyraTM，是米诺环素的新型氨甲基取代衍生物(化合物8，式2)。NuzyraTM于2018年10月获得FDA批准(https:// www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/ob/results_product.cfm？Appl_Type＝N&Appl_ No＝209817)-以片剂形式(NDA 209816)和粉末形式(NDA 209817)-用于治疗社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)(ParatekPharmaceuticals.Full Prescribing Information NUZYRA(omadacycline).ParatekPharmaceuticals,Inc 2018)。
式2–27-氯四环素(1)、5-土霉素(2)、四环素(3)、替加环素(4)、奥马环素(5)、依拉环素(6)、萨瑞环素(7)、米诺环素(8)的化学结构。
奥马环素
奥马环素是新型的原始创新(first-in-class)氨甲基环素，其是米诺环素的半合成衍生物(Honeyman,L.；Ismail,M.；Nelson,M.L.；Bhatia,B.；Bowser,T.E.；Chen,J.；Mechiche,R.；Ohemeng,K.；Verma,A.K.；Cannon,E.P.；Macone,A.；Tanaka,S.K.；Levy,S.Structure-Activity Relationship of the Aminomethylcyclines and theDiscovery of omadacycline.Antimicrob.Agents Chemother.2015,59(11),7044–7053)。根据式1(US 9365500 B2)，其特征在于四环素D环C9位具有氨甲基取代基。该位置的修饰导致抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌的活性增强，克服了已知影响老一代四环素类化合物的耐药机制(即外排和核糖体保护)(Chopra,I.；Roberts,M.Tetracycline Antibiotics:Mode of Action,Applications,Molecular Biology,and Epidemiology of BacterialResistance.Microbiol.Mol.Biol.Rev.2001,65(2),232–260；Gotfried,M.H.；Horn,K.；Garrity-Ryan,L.；Villano,S.；Tzanis,E.；Chitra,S.；Manley,A.；Tanaka,S.K.；Rodvoldb,K.A.Comparison of omadacycline and Tigecycline Pharmacokinetics inthe Plasma,Epithelial Lining Fluid,and Alveolar Cells of Healthy AdultSubjects.Antimicrob.Agents Chemother.2017,61(9),1–13)。
奥马环素的主要作用是抑制细菌蛋白质合成，并具有很强的效力(Draper,M.P.；Weir,S.；Macone,A.；Donatelli,J.；Trieber,C.A.；Tanaka,S.K.；Levy,S.B.Mechanism ofAction of the Novel Aminomethylcycline Antibioticomadacycline.Antimicrob.Agents Chemother.2014,58(3),1279–1283)。它通过结合细菌mRNA翻译复合物中的30S核糖体亚单位并抑制氨酰基-tRNA与mRNA-核糖体复合物的结合而起作用，从而抑制蛋白质的表达(Gotfried,M.H.；Horn,K.；Garrity-Ryan,L.；Villano,S.；Tzanis,E.；Chitra,S.；Manley,A.；Tanaka,S.K.；Rodvoldb,K.A.Comparison ofomadacycline and Tigecycline Pharmacokinetics in the Plasma,Epithelial LiningFluid,and Alveolar Cells of Healthy Adult Subjects.Antimicrob.AgentsChemother.2017,61(9),1–13)。
2013年1月，FDA已将奥马环素指定为静脉注射和口服制剂的QIDP，用于治疗急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)和社区获得性细菌性肺炎(CABP)(Liapikou,A.；Cilloniz,C.；Mensa,J.；Torres,A.Pulmonary Pharmacology&Therapeutics NewAntimicrobial Approaches to Gram Positive Respiratory Infections.Pulm.Pharmacol.Ther.2015,32,137–143；Berg,J.K.；Tzanis,E.；Garrity-Ryan,L.；Bai,S.；Chitra,S.；Manley,A.；Villano,S.Pharmacokinetics and Safety of omadacycline inSubjects with Impaired Renal Function.Antimicrob.Agents Chemother.2018,62(2),1–9)。ABSSSI包括蜂窝组织炎/丹毒、伤口感染和严重的皮肤脓肿(FDA Acute BacterialSkin and Skin Structure Infections:Developing Drugs for Treatment；2013)。CABP是成人的常见疾病，每年每1000人中有5.16至7.06例(Marrie,T.J.；Huang,J.Q.Epidemiology of Community-Acquired Pneumonia in Edmonton,Alberta:AnEmergency Department-Based Study.Can.Respir.J.2005,12(3),139–143)。
2018年10月，奥马环素获得FDA批准(Paratek Pharmaceuticals.FullPrescribing Information NUZYRA(omadacycline).Paratek Pharmaceuticals,Inc2018；FDA Omadacycline Injection and Oral Products https://www.fda.gov/drugs/development-resources/omadacycline-injection-and-oral-products(accessed Mar1,2021))用于治疗罹患严重皮肤和软组织感染以及社区获得性细菌性肺炎的患者(CAPB)(O’Riordan,W.；Green,S.；Overcash,J.S.；Puljiz,I.；Metallidis,S.；Gardovskis,J.；Garrity-Ryan,L.；Das,A.F.；Tzanis,E.；Eckburg,P.B.；Manley,A.；Villano,S.A.；Steenbergen,J.N.；Loh,E.omadacycline for Acute Bacterial Skin and Skin-Structure Infections.N.Engl.J.Med.2019,380(6),528–538；Stets,R.；Popescu,M.；Gonong,J.R.；Mitha,I.；Nseir,W.；Madej,A.；Kirsch,C.；Das,A.F.；Garrity-Ryan,L.；Steenbergen,J.N.；Manley,A.；Eckburg,P.B.；Tzanis,E.；McGovern,P.C.；Loh,E.omadacycline for Community-Acquired Bacterial Pneumonia.N.Engl.J.Med.2019,380(6),517–527；Chopra,T.；Sandhu,A.；Theriault,N.；Meehan,J.；Tillotson,G.omadacycline:A Therapeutic Review ofUse in Community-Acquired BacterialPneumonia and Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections.FutureMicrobiol.2020,15(14),1319–1333；Lakota,E.A.；Van Wart,S.A.；Trang,M.；Tzanis,E.；Bhavnani,S.M.；Safir,M.C.；Friedrich,L.；Steenbergen,J.N.；Ambrose,P.G.；Rubino,C.M.Population Pharmacokinetic Analyses for omadacycline Using Phase 1and3Data.Antimicrob.Agents Chemother.2020,64(7),1–10；US2018/0153908 A1)。
奥马环素可以静脉或口服给药。其广谱活性优于多西环素(Draper,M.P.；Weir,S.；Macone,A.；Donatelli,J.；Trieber,C.A.；Tanaka,S.K.；Levy,S.B.Mechanism ofAction of the Novel Aminomethylcycline Antibioticomadacycline.Antimicrob.Agents Chemother.2014,58(3),1279–1283)、米诺环素、克林霉素、利奈唑胺(O’Riordan,W.；Cardenas,C.；Shin,E.；Sirbu,A.；Garrity-Ryan,L.；Das,A.F.；Eckburg,P.B.；Manley,A.；Steenbergen,J.N.；Tzanis,E.；McGovern,P.C.；Loh,E.Once-Daily Oral omadacycline versus Twice-Daily Oral Linezolid for AcuteBacterial Skin and Skin Structure Infections(OASIS-2):A Phase 3,Double-Blind,Multicentre,Randomised,Controlled,Non-Inferiority Trial.LancetInfect.Dis.2019,19(10),1080–1090；Noel,G.J.；Draper,M.P.；Hait,H.；Tanaka,S.K.；Arbeit,R.D.A Randomized,Evaluator-Blind,Phase 2Study Comparing the Safety andEfficacy of omadacycline to Those of Linezolid for Treatment of ComplicatedSkin and Skin Structure Infections.2012,56(11),5650–5654)或万古霉素(Macone,A.B.；Caruso,B.K.；Leahy,R.G.；Donatelli,J.；Weir,S.；Draper,M.P.；Tanaka,S.K.；Levy,S.B.In Vitro and in Vivo Antibacterial Activities of omadacycline,aNovel Aminomethylcycline.Antimicrob.Agents Chemother.2014,58(2),1127–1135)。它对革兰氏阳性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(Methicillin Resistant StaphylococcusAureus,MRSA)、多重耐药肺炎链球菌(S.pneumonia)、耐万古霉素肠球菌(enterococci)、粪肠球菌(E.faecalis)或屎肠球菌(E.faecium)以及肺炎链球菌(S.pneumoniae)菌株(包括青霉素和多重耐药菌株以及厌氧艰难梭菌(Clostridium difficille))具有有效的抑菌活性(WO2017/165729A1,2016)。还针对革兰氏阴性流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)、大肠杆菌(E.coli)和军团菌(Legionella)(Huband,M.D.；Pfaller,M.A.；Shortridge,D.；Flamm,R.K.Surveillance of omadacycline Activity Tested againstClinical Isolates from the United States and Europe:Results from the SENTRYAntimicrobial Surveillance Programme,2017.J.Glob.Antimicrob.Resist.2019,19,56–63；US 9724358 B2)。因此，对于流行病学表明耐药病原体难以解决的流行的感染患者，奥马环素可能是重要且理想的治疗选择(Macone,A.B.；Caruso,B.K.；Leahy,R.G.；Donatelli,J.；Weir,S.；Draper,M.P.；Tanaka,S.K.；Levy,S.B.In Vitro and in VivoAntibacterial Activities of omadacycline,a Novel Aminomethylcycline.Antimicrob.Agents Chemother.2014,58(2),1127–1135)。还描述了使用奥马环素治疗尿路感染(UTI)、由生物武器引起的细菌感染和调节基因表达的方法(US 9724358 B2；Bal,A.M.；David,M.Z.；Garau,J.；Gottlieb,T.；Mazzei,T.；Scaglione,F.；Tattevin,P.；Gould,I.M.Future Trends in the Treatment of Methicillin-Resistant StaphylococcusAureus(MRSA)Infection:An in-Depth Review of Newer Antibiotics Active againstan Enduring Pathogen.J.Glob.Antimicrob.Resist.2017,10,295–303；WO 2017/192516A1；WO 2016/154332A1；WO 2007/133798A1；WO 2018/026987A1；US 9078811B2；WO 2009/120389 A1)。用于通过血液透析对伤口感染的糖尿病患者进行组织渗透(NCT04144374)和治疗糖尿病足感染(NCT04714411)正在进行1期临床试验。治疗成人急性肾盂肾炎(NCT03757234)和口服治疗女性急性膀胱炎(NCT03425396)的2期临床试验已经完成(Overcash,J.S.；Bhiwandi,P.；Garrity-ryan,L.；Steenbergen,J.；Bai,S.；Chitra,S.；Manley,A.；Tzanis,E.Pharmacokinetics,Safety,and Clinical Outcomes ofomadacycline in Women with Cystitis:Results from a Phase 1bStudy.Antimicrob.Agents Chemother.2019,63(5),1–10)。
2019年，Paratek Pharmaceuticals Inc.获得了一份价值高达2.85亿美元的BARDA项目BioShield 5年合同，以支持Paratek用于治疗肺炭疽的(奥马环素)的开发，并有权为国家战略库存(SNS)采购多达10,000个疗程的/>用于应对潜在的生物威胁(Paratek Pharmaceuticals.Paratek Awarded BARDA ProjectBioShield Contract for/> https://www.globenewswire.com/news-release/ 2019/12/18/1962517/0/en/Paratek-Awarded-BARDA-Project-BioShield-Contract-for- NUZYRA.html(2021年3月5日访问)。
路线1中描述的奥马环素的当前合成已用于数千克的制备，并在专利US 9434680B2中有所描述(在US 9434680 B2中也公开了除奥马环素以外的9-氨甲基四环素化合物)。
路线1-以米诺环素为底物，N′-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺为试剂合成奥马环素。
米诺环素具有几个反应性官能团，且C2伯酰胺对亲电试剂的反应性比C9或C10更强(式1)。由于这一事实，路线1的第一步需要三氟甲磺酸中近三当量的N′-(羟甲基)-邻苯二甲酰亚胺，产生双取代的氨甲基-邻苯二甲酰亚胺四环素化合物。在路线1的第二步中，邻苯二甲酰亚胺在醇溶液中被大量过量的甲胺去保护，得到双取代的氨甲基四环素中间体。在路线1的第三步中，所得中间体在氢化条件下与氢反应，形成C9取代的氨甲基四环素中间体。在路线1的第四步中，形成的化合物在氢化条件下与新戊醛反应，得到奥马环素。经过反相色谱纯化、pH调节和沉淀后，所需产物以无定形、不稳定固体的形式提供。对于长期生产路线，必须克服氨甲基中间体和色谱柱纯化步骤的不稳定性挑战。
描述了使用酰基亚铵离子(acyliminium ion)作为起始原料，通过电子调节的单氯酰基亚铵(electronically tuned mono chloro acyliminium)Friedel Crafts反应(Tscherniac-Einhorn反应)以15～18％的总产率三步合成奥马环素(见路线2和Chung,J.Y.L.；Hartner,F.W.；Cvetovich,R.J.Synthesis Development of anAminomethylcycline Antibiotic via an Electronically Tuned AcyliminiumFriedel-Crafts Reaction.Tetrahedron Lett.2008,49(42),6095–6100)。
路线2-使用米诺环素作为底物和由2-氯乙酸酐、多聚甲醛和新戊胺制备的酰胺试剂合成奥马环素。
所述酰基亚铵(acyliminium)试剂由新戊胺和多聚甲醛制备以提供三氮烷(triazane)，随后用酸酐处理(Chung,J.Y.L.；Hartner,F.W.；Cvetovich,R.J.SynthesisDevelopment of an Aminomethylcycline Antibiotic via an Electronically TunedAcyliminium Friedel-Crafts Reaction.Tetrahedron Lett.2008,49(42),6095–6100；Taguchi,M.；Aikawa,N.；Tsukamoto,G.Reaction of Rifamycin S with Hexahydro-1,3,5-Triazines Prepared from Formaldehyde and Primary Aliphatic Amines.Bull ChemSoc Jpn 1988,61,2431–2436；Anderson,J.；Casarini,D.；Ijeh,A.EclipsedConformation for Both Axial and Equatorial N-CH2 Bonds in N,N’,N”-Tris(Neopentyl)-1,3,5-Triazane.J.Am.Chem.Soc.1995,117(11),3054–3056)。三氟甲磺酸是使用的溶剂，因为根据Chung J.等人，米诺环素在三氟甲磺酸中的溶液对空气氧化、C4差向异构化和其他方式的降解是稳定的。在路线2的第一步中，使用5当量的酰基亚铵在35/40℃下24小时，优化产率为83％。第二步包括除去氯乙酰基，将氯乙酰中间体在3N HCl中于70℃加热20小时。在氯化钙和乙醇胺存在下，将奥马环素(粗)在正丁醇水溶液中的外消旋混合物加热至105℃，由此进行反向差向异构化。所得的无定形固体在0℃以上的温度下和暴露在空气中时不稳定，因此有必要制备稳定的盐。奥马环素的结晶盐(单甲苯磺酸盐、二盐酸盐和甲磺酸盐)在25℃下是稳定的(US 2018/0104262 A1)。然而，在这种合成中，纯化步骤必须从色谱系统转变为千克级可行操作。
US 9365500 B2描述了基于Tscherniac-Einhorn反应的奥马环素的合成路线，并在路线3中描述。在路线3的第一步中，氨甲基中间体可以使用氨基甲酸N′-(羟甲基)苄酯在25℃的酸性介质中使用米诺环素作为底物合成24小时。第二步包括中间体的还原胺化，得到奥马环素(US 9365500 B2)。
路线3-使用Tscherniac-Einhorn反应条件和N’-(羟甲基)苄基氨基甲酸酯作为试剂制备奥马环素。
1983年，Baillargeon等人(Baillargeon,V.；Stille,J.Direct Conversion ofOrganic Halides to Aldehydes with Carbon Monoxide and Tin Hydride Catalyzedby Palladium.J.Am.Chem.Soc.1983,105,7175)描述了在一氧化碳存在下钯催化的有机卤化物底物的甲酰化，以良好的产率得到醛类。Seyedi F.等人在US 9522872 B2中描述了以99％产率制备9-碘米诺环素和随后制备9-甲酰基米诺环素的方法。所得中间体与三乙酰氧基硼氢化钠反应得到奥马环素。
路线3-使用米诺环素作为底物和n-碘琥珀酰亚胺制备奥马环素，在使用乙酸钯与一氧化碳甲酰化后得到9-碘米诺环素，得到9-甲酰基米诺环素。第三步包括使用新戊胺对甲酰基进行还原胺化。
奥马环素已被证明是安全的，并且对多重耐药革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌非常有效，但是，就发明人所知，所有描述的合成9-氨甲基四环素化合物的方法都存在低产率、低选择性和纯化步骤中的巨大困难。对于工业规模的合成方法，当制备这种类型的化合物时，仍然需要优化以获得更好的产率和减少的杂质。本发明提供一种使用创新化学策略的新方法。利用连续流动技术，发明人利用工艺强化(例如高温和高压)和改进的质量和热传递来提高选择性并克服纯化、低产率和分离不稳定中间体的挑战。此外，牢记绿色化学的概念，发明人开发了一种尽可能选择环保溶剂和试剂的方法。
发明人寻求开发新的、更环保、更便宜和更好的方法来合成9-氨甲基四环素化合物，特别是奥马环素，这些方法最终可以使患者、公司和环境受益。本发明满足这些目标，因为它提供了一种减少或消除上述已知方法的一个或多个问题的方法。
根据本发明，发明人开发了一种可以作为半连续或连续工艺操作的方法，该方法用于以尽可能生态清洁的方式制备氨基烷基四环素化合物，例如9-氨基甲基米诺环素，减少时间和浪费。发明人已经发现，通过使用流动化学技术，可以使用环境友好的溶剂，避免敏感中间体的降解并控制差向异构体的形成，这使得可以获得纯度高于50％，优选在70-80％之间，更优选在81-100％之间的氨甲基四环素化合物。此外，总产率(也称为累积产率)高于30％，优选在50-70％之间，更优选在71-100％之间。可以通过本发明的方法制备的氨甲基四环素化合物的一个实例是奥马环素。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供一种合成式3的9-氨甲基四环素化合物的方法，其中R是氢或C1至C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基(任选被卤素、羟基、酮和醚中的至少一种取代)、C3至C10或C6至C10芳基、取代的C3至C10或C6至C10芳基(任选被卤素、羟基、酮和醚中的至少一种取代)或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基，
9-氨甲基四环素类化合物的一般结构
所述方法包括：
a)使米诺环素与羟甲基酰胺衍生物反应，生成2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和2-(甲酰胺取代的)米诺环素；
b)使步骤a)中的2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素与胺或二胺反应，形成9-氨甲基四环素中间体；以及
c)使步骤b)中的9-氨甲基四环素中间体与醛在还原剂存在下反应，形成9-氨甲基四环素化合物；或
d)使来自步骤b)的9-氨甲基四环素中间体与烷基卤化物或烷基试剂反应，形成9-氨甲基四环素化合物。
本发明的方法是一种多步骤方法，在步骤a)中使用米诺环素和羟甲基酰胺衍生物之间的亲电芳香取代以得到2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素，在步骤b)中使用2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和胺或二胺之间的氨解反应以得到9-氨甲基四环素中间体，在步骤c)中使用9-氨甲基中间体与醛、还原剂之间的还原胺化反应或在步骤d)中使用9-氨甲基中间体与烷基卤化物或烷基试剂之间的N’-烷基化以形成所需的9-氨甲基四环素化合物。本文使用的术语“多步化学合成”通常涉及包括多个化学反应的合成方法。该术语并不旨在涵盖其中仅一个化学反应可以在多个步骤中进行的合成方法。
步骤a)中使用的羟甲基酰胺衍生物可以是根据式4：
其中R1为C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、C2-C10直链烯基、C3-C20支链烯基、C2-C10直链炔基、C3-C20支链炔基、C3至C10或C6至C10芳基、包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基或选自氯、溴和碘的卤素；R2是C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、C2-C10直链烯基、C3-C20支链烯基、C2-C10直链炔基、C3-C20支链炔基、C3至C10或C6至C10芳基或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基。R2任选地连接到R1以形成4-8元环，其中该环可以任选地被其它官能团取代，例如卤素、羟基、酮、醚、酯和酰胺，并且包含碳原子和/或杂原子，例如氧、氮和硫。任选地，步骤a)中的羟甲基酰胺衍生物是N’-羟甲基邻苯二甲酰亚胺。
本文使用的术语烷基是指通过从烷烃的任何碳原子上除去氢原子而从烷烃衍生的基团的通用术语，它包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)、支链烷基(例如异丙基、叔丁基、异丁基等)和环烷基(例如环丙基、环戊基等)。术语烷基还包括还可以包含氧、氮、硫或磷原子的烃基。
本文使用的术语芳基是指通过从芳环的任何碳原子上除去氢原子而衍生自芳烃(也称为芳香烃)的任何芳香基团的通用术语。
步骤b)中使用的胺或二胺可以是根据式5：
NHR3R4式5
其中R3和R4是氢原子、C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基或取代的烷基(任选被醇或醚取代)。优选地，R3和R4选自C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基或取代的烷基。任选地，步骤b)中的胺或二胺选自甲胺、乙醇胺和正丙胺。
在步骤b)中可以使用过量的胺或二胺。任选地，过量的胺或二胺可以在步骤c)或d)之前连续除去。
与一些现有技术的方法相反，步骤b)可以在没有氢化反应的情况下进行。也就是说，使2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素与胺或二胺反应直接形成9-氨甲基四环素中间体，而不需要对化合物进行氢化反应来形成中间体。
步骤c)中使用的醛可以是根据式6：
R5COH式6
其中R5是氢、C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基(任选被醇、酰胺或醚取代)、C3至C10或C6至C10芳基、取代的C3至C10或C6至C10芳基或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基。任选地，步骤c)中使用的醛选自新戊醛、乙醛和苯甲醛。
步骤c)中使用的还原剂可以是固定化还原剂，任选固定化氰基硼氢化钠。
在步骤d)中使用烷基卤化物的情况下，该烷基卤化物可以是根据式7：
R6X式7
其中R6可以是C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基、C3至C10或C6至C10芳基、取代C3至C10或C6至C10芳基或包含氧、氮、硫或磷原子中的至少一种的C3至C10杂芳基，以及X是选自氯、溴和碘的卤素。任选地，步骤d)中使用的烷基卤化物包括1-氯-2,2-二甲基丙烷、1-溴-2,2-二甲基丙烷或1-碘-2,2-二甲基丙烷。
在步骤d)中使用烷基试剂的情况下，该烷基试剂可以具有良好的离去基团，例如甲磺酰基或甲苯磺酰基。任选地，烷基试剂是4-甲基苯磺酸新戊酯、甲磺酸新戊酯或其混合物。
步骤c)或d)中的反应可以在质子受体存在下进行，可选地，质子受体选自三乙胺、氨和4-二甲氨基吡啶。
步骤c)中的反应可以在有机酸如甲酸或乙酸、无机酸或其混合物存在下进行。
步骤a)、b)和c)或d)中每个步骤中使用的反应物的比例可以从1：1变化到1:30。
当有连续的试剂/原料进料到反应器中，并且连续的产品物流离开反应器时，方法可以被定义为连续的流动工艺。连续流动工艺所利用的设备、材料和条件允许使用流动反应器以连续模式进行化学合成。本文使用的连续流动方法不包括传统的分批化学合成方法。
本发明的方法可以是半连续或连续流动工艺。因此，在连续流动工艺中，本发明方法的整个合成序列可以从步骤a)中反应的米诺环素到步骤d)中形成的9-氨甲基四环素化合物进行，而不使用间歇式反应器，不需要分离步骤b)中形成的9-氨甲基四环素中间体，并且在步骤c)或d)之前没有氢化反应。或者，在半连续流动工艺中，步骤a)、b)和c)或d)中的两个可以如下进行：不使用间歇式反应器，不需要在反应步骤之间分离中间产物。本发明方法的步骤a)和b)可以以连续方式操作，本发明方法的步骤b)和c)可以以连续方式操作，或者本发明方法的步骤b)和d)可以以连续方式操作。在步骤b)和c)或步骤b)和d)以连续方式操作的情况下，步骤b)中形成的9-氨基甲基四环素中间体可以直接用于步骤c)或d)。
在半连续流动工艺中，本发明的一些但不是全部的反应步骤可以在连续流动反应器中进行。在连续流动工艺中，本发明的所有反应步骤可以在单个连续流动反应器中或在彼此流体连通的多个连续流动反应器中进行。
本发明方法的步骤a)可以包括将包含米诺环素的溶液或悬浮液和包含合适溶剂或溶剂混合物中的羟甲基酰胺衍生物的溶液或悬浮液连续进料到流动反应器中，该流动反应器在出口处连续产生包含可变量的2-(甲酰胺取代的)米诺环素化合物的溶液或悬浮液。本发明方法的步骤b)可以包括将2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素化合物的溶液或悬浮液和包含胺或二胺的合适溶剂的溶液或悬浮液进料到流动反应器中，该流动反应器在出口处连续产生包含可变量的9-氨甲基四环素中间体的溶液或悬浮液。本发明方法的步骤c)可以包括将9-氨基甲基四环素中间体的溶液或悬浮液、醛在合适溶剂中的溶液或悬浮液进料到含有还原剂的流动反应器中，该流动反应器在出口处连续产生含有所需9-氨基甲基四环素化合物的溶液或悬浮液。或者，本发明方法的步骤d)可以包括将9-氨甲基四环素中间体的溶液或悬浮液、烷基卤化物或烷基试剂在合适溶剂中的溶液或悬浮液加入流动反应器，该流动反应器在出口处连续产生含有所需9-氨甲基四环素化合物的溶液或悬浮液。奥马环素是可以通过图1所示的合成顺序制备的抗生素。
令人惊讶的是，已经发现可以通过使用较高的温度直接从2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素化合物合成9-氨甲基四环素中间体，这只有通过在低停留时间使用流动化学技术才是可行的。
步骤a)、b)和c)或d)中反应的停留时间可以是12秒至2小时，任选地是12秒至30分钟。每个反应步骤的停留时间可以不同于其他反应步骤的停留时间。
试剂沿着连续流反应器的选定距离的停留时间可以从1分钟变化到2小时，该连续流反应器与步骤a)中的亲电芳香取代反应、步骤b)中的氨解反应、步骤c)中的还原胺化反应和步骤d)中的N’-烷基化相关。每个反应步骤的产率可以是约5％或更高，优选50％或更高，并且更优选80％或更高。来自步骤a)或b)的所得反应粗品的色谱纯度可以是约50％或更高，并且更优选80％或更高。
本发明方法中使用的溶剂可以是普通有机溶剂、水性溶剂、水基溶剂、水或其混合物。可以使用任何相容的溶剂或溶剂体系。所使用的溶剂体系可以包括胶体悬浮液或乳液。所使用的溶剂体系可以包括醇、水或两者的混合物。溶剂体系可以包括水可混溶的有机溶剂和水的混合物。它们还可以包括与水接触或不与水接触的水不混溶的有机溶剂。可以使用上述溶剂的任何特定组合。本发明的方法步骤可能不是在相同的溶剂或溶剂体系中最佳地进行的，并且当且如果必要时，溶剂/溶剂组合物或溶剂切换的调整可以以连续的方式进行-例如，不需要分离或纯化中间体。
步骤a)中使用的米诺环素可以是溶液或悬浮液，任选地，其中该溶液或悬浮液包含选自有机酸或无机酸的溶剂，例如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、发烟硫酸65％ SO3或其混合物。任选地，可以在步骤a)中使用浓度为130至230mg/mL的米诺环素在硫酸中的溶液或悬浮液。步骤a)中使用的羟甲基酰胺衍生物可以是溶液或悬浮液，任选地，其中该溶液或悬浮液包含选自有机酸或无机酸的溶剂，例如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、发烟硫酸65％ SO3或其混合物。任选地，在步骤a)中可以使用浓度为100-160mg/mL的羟甲基酰胺衍生物在硫酸中的溶液或悬浮液。因此，当米诺环素和羟甲基酰胺衍生物都在溶液中时，当一种在溶液中而另一种在悬浮液中时，或者当这两种都在悬浮液中时，可以使米诺环素和羟甲基酰胺衍生物一起反应。此外，米诺环素和羟甲基酰胺衍生物可以在包含相同溶剂或溶剂混合物、或不同溶剂组合的溶液或悬浮液中。此外，米诺环素和羟甲基酰胺衍生物可以相同或不同浓度存在于溶液或悬浮液中。
步骤b)中使用的2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素可以是溶液或悬浮液，任选地，其中该溶液或悬浮液包含选自醇如苯甲醇、极性非质子溶剂如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷或其混合物的溶剂。任选地，在步骤b)中可以使用浓度为50-200mg/mL的2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素的溶液或悬浮液。步骤b)中使用的胺或二胺可以是溶液或悬浮液，任选地，其中该溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇，极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。任选地，在步骤b)中可以使用浓度为50-200mg/mL的胺或二胺的溶液或悬浮液。因此，当2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和胺或二胺两者都处于溶液中时，当一个处于溶液中而另一个处于悬浮液中时，或者当两者都处于悬浮液中时，它们都可以一起反应。此外，2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和胺或二胺可以在包含相同溶剂或溶剂混合物、或不同溶剂、或不同溶剂组合的溶液或悬浮液中。此外，2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和胺或二胺可以在相同或不同浓度的溶液或悬浮液中。
步骤c)或d)中使用的9-氨甲基四环素中间体可以是溶液或悬浮液，任选地，其中溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇、乙醇或甲醇，极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。任选地，在步骤c)或d)中可使用浓度为20-100mg/mL的9-氨甲基四环素中间体的溶液或悬浮液。步骤c)中使用的醛可以是溶液或悬浮液，任选地，其中该溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇、乙醇或甲醇，极性非质子溶剂，例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或它们的混合物。任选地，在步骤c)中可以使用浓度为5-100mg/mL的醛的溶液或悬浮液。因此，当9-氨甲基四环素中间体和醛两者都在溶液中时，当一个在溶液中而另一个在悬浮液中时，或者当两者都在悬浮液中时，它们都可以一起反应。此外，9-氨甲基四环素中间体和醛可以在包含相同溶剂或溶剂混合物、或不同溶剂、或不同溶剂组合的溶液或悬浮液中。此外，9-氨甲基四环素中间体和醛可以在相同或不同浓度的溶液或悬浮液中。
在本发明方法的每个步骤中使用的溶液或悬浮液的浓度将取决于所用反应物的溶解度。
在连续流反应器如管式反应器中作为连续工艺运行本发明方法的一个优点是，与间歇反应器中使用的溶剂相比，溶剂的体积大大减少。这反过来导致随后流出物的减少，从而使这些方法更加环保。
连续流动工艺的使用可以提供以改进的选择性、反应产率和产品纯度曲线进行化学反应的能力，减少浪费，是进行化学合成的环境友好的方法。在许多情况下，连续流反应器可用于进一步减少合成所需产品所需的时间和成本，因为它们允许工艺强化(例如高温和高压)。例如，连续流动工艺可以包括将包含一种或多种前体物质的流体样品流入流通系统，并在这种系统的管道内进行化学反应，以将前体物质转化为所需的产物。
连续流反应器的使用可以提供使用在间歇工艺中不容易达到的温度和压力的能力。使用高温和高压可以促进前体物质转化为反应产物，而不需要添加剂或促进剂物质。
在某些情况下，步骤a)、b)和c)或d)中的反应在至少10℃、至少20℃、至少75℃、至少100℃、至少125℃、至少150℃、至少175℃、至少200℃、至少225℃、至少250℃、至少275℃、至少300℃、或在某些情况下更高的温度下进行。任选地，步骤a)、b)和c)或d)中的化学反应在20℃至150℃，优选20℃至120℃的温度下进行。任选地，步骤a)的反应在25℃至200℃或25℃至50℃的温度进行。任选地，步骤b)的反应在25℃至200℃或100℃至200℃的温度进行。任选地，步骤c)的反应在至少10℃或在20℃至80℃的温度下进行。任选地，步骤d)的反应在25℃至200℃或20℃至50℃的温度下进行。
在某些情况下，步骤a)、b)和c)或d)中的反应在至少100psi(689KPa)、至少125psi(862KPa)、至少150psi(1034175KPa)、至少175psi(1207KPa)、至少200psi(1379KPa)、至少225psi(1551KPa)、至少250psi(1724KPa)、至少275psi(1896KPa)、至少300psi(2068KPa)、至少400psi(2758KPa)、至少500psi(3447KPa)、或在某些情况下更大的压力下进行。任选地，步骤a)、b)和c)或d)中的反应在100-2000KPa的压力下进行。任选地，步骤b)中的反应在至少300KPa的压力下进行，例如在300-2000KPa的压力下进行。
术语“流通系统”是指由一个或多个反应器组成的系统，这些反应器能够在连续的流动中发生化学反应。本发明的方法可以在管道反应器、塞流反应器、盘管反应器、管式反应器、微芯片、连续板式反应器、填充床反应器、连续搅拌釜式反应器(CSTR)、或另一种市售连续流反应器、或两个或更多这样的反应器的组合中进行，以形成流通系统。流通系统可以被设计和制造成能够承受大范围的溶剂和化学条件，包括高温、高压、暴露于各种溶剂和试剂等。
连续流反应器可以由任何合适的相容材料制成，包括玻璃、不同类型的聚合物(PFA、ETFE、PEEK等)、碳化硅、不锈钢和/或一种或多种高性能合金。连续流反应器可以包括静态混合设备。连续流反应器可以处理适合承受温度或温度范围和/或适合承受压力的浆料。当使用一个或多个相同的连续流反应器或上面列出的不同连续流反应器的组合时，反应器可以彼此连接，使得流体连通是可能的。关于“连通”一词，这应理解为连续流反应器不一定需要彼此直接连接，但反应器应与至少一个其他反应器流体连通。然而，如果需要，反应器可以直接彼此连接。
使用填充床反应器的优点之一是，这种类型的反应器提供任何固定化试剂的更高有效摩尔浓度，从而减少反应时间。此外，任何固定化的试剂都包含在基质中，因此没有必要将反应混合物从这些试剂中分离出来
在一些情况下，反应概况(reaction profile)(例如，反应时间、总产率、反应产物的分布等)可以基本上独立于流体样品体积，使得化学反应可以在更大的规模下进行，而反应概况没有实质性的变化。
本发明的方法可包括至少一个连续进行且产物分离的化学反应步骤。此外，本发明的方法可以包括以连续压缩模式(continuous-telescope mode)进行的至少两个化学反应步骤，而没有反应产物/工艺中间体分离，只有在反应步骤之间改变溶剂和/或去除过量的试剂。此外，反应步骤b)的产物是中间体，其在反应步骤c)中用作反应物以制备所需产物。
如果需要，本发明的方法可以包括一个或多个附加步骤。所述附加步骤可包括一个或多个洗涤步骤、一个或多个纯化步骤、一个或多个分离步骤或其组合。
在使用连续流反应器的情况下，可以控制一个或多个连续流反应器内的条件。例如，可以这样做以使特定的反应发生或获得期望的反应速率。控制一个或多个连续流反应器内的条件可以包括调节或改变以下一个或多个：一个或多个连续流反应器内的温度；一个或多个连续流反应器内的压力；一个或多个流动反应器内的溶剂或溶剂体系；以及一个或多个连续流反应器内的流速。步骤a)、b)和c)或d)中使用的每种溶液或悬浮液的浓度影响反应物的流速、停留时间和比例。因此，调节或改变步骤a)、b)和c)或d)中使用的每种溶液或悬浮液的浓度也有助于控制一个或多个连续流反应器内的所述条件。
由连续流反应器中通过的试剂流速可以根据反应器内进行的反应来控制、改变或调节。沿着连续流反应器的一个或多个选定距离，试剂的流速可以不同。与反应步骤相关联的试剂的流速可以影响与后续反应步骤相关联的流速。试剂可以以不同的流速沿着连续流反应器的选定距离行进。由连续流反应器中通过的试剂流速可以使用泵来控制、调节或改变。
如本文所用，术语“反应”是指在两个或多个组分之间形成一个或多个键以产生可分离的稳定化合物(分子间反应)，或者在同一分子的两个或多个部分之间形成一个或多个键以形成可分离的稳定化合物(分子内反应)。也就是说，术语“反应”不是指可能有助于促进与一个或多个组分反应的发生的溶剂、催化剂、碱、配体或其他材料的相互作用。
每个反应都在非均相或均相环境中进行。连续流反应器可适于在非均相和/或均相环境中进行反应。特别地，一个或多个连续流反应器可以适于进行非均相和/或均相反应。例如，连续流反应器可以在其中(例如在它们的孔内)包含一种或多种试剂或催化剂。所述催化剂相对于反应物、试剂和/或溶剂可以是非均相的或均相的。
可以调节每个单独反应步骤的反应速率、通过每个流通系统的流速和溶剂的变化速率，使得由用于实施本发明方法的整个系统中通过的流速不需要在中间体阶段使用储存罐。但在某些情况下，在下游作业中使用储罐可能是一种选择。
在使用连续流反应器的情况下，可以小心地控制一个或多个连续流反应器的输出，使得关于中间体、反应物、杂质和溶剂等的组合物适于进料到随后的连续流反应器中，以允许最佳的反应条件。
在使用流通系统的情况下，流通系统(例如，包括多个管式反应器的系统)中的条件可以在很大范围内变化。特别地，所述条件可以从均相反应条件变化到非均相条件。例如，在步骤c)中的还原胺化反应中可以使用非均相反应，其中连续流动反应器，例如管式反应器，填充有多相催化剂。该多相催化剂可以例如是还原剂。
也可以应用连续的溶剂提取/洗涤步骤或膜纯化来去除杂质、过量的试剂或其他不需要的物质，这些物质可能对随后的化学反应或最终产品的纯度有害。流通系统内每个反应器中的压力可以是大气压或高于大气压，温度可以从低于环境温度变化到高于200℃。
当需要时，最终产品的纯化、分离和干燥也可以使用连续提取、膜、结晶、过滤和干燥过程以连续方式进行。
实施例
实施例1
使用图2所示的连续流动装置进行流动实验(其中“TI”表示温度仪器，盘管反应器#1是反应盘管，盘管反应器#2是冷却盘管)。溶液A是通过将米诺环素(10.00g)溶解在硫酸(50mL)中来制备的。溶液B是通过将N’-(羟甲基)邻苯二甲酰亚胺(7.75g)溶解在硫酸(50mL)中来制备的。以2：1的比例泵送溶液A和B，以在80℃的盘管反应器(504μL)中停留5分钟。所得溶液显示100％的起始原料转化，产生50％的2,9-甲基邻苯二甲酰亚胺米诺环素和50％的2-甲基邻苯二甲酰亚胺米诺环素。
实施例2
流动实验是使用错误！未找到参考源图3中显示的连续流动设置进行的(其中“TI”表示温度仪器，“PI”表示压力仪器，“BPR”表示背压调节器，“HPLC泵”表示高效液相色谱泵，盘管反应器#1是反应盘管，盘管反应器#2是冷却盘管)。溶液A是通过将2,9-甲基邻苯二甲酰亚胺米诺环素(15.00g)溶解在苯甲醇(150mL)中来制备的。溶液B是通过混合甲胺乙醇溶液(33％)(41.85g)和苯甲醇(94.65mL)来制备的。溶液A和B以1：1的比例泵送，以在115℃和7bar(700KPa)背压下在盘管反应器(10mL)中停留6分钟。在30℃下，在含有无水乙醇(200mL)的圆底烧瓶中的出口处收集产物流。蒸馏混合物得到含有残余量甲胺的溶液(溶液C)。混合新戊醛(4.90mL)、三乙胺(2.52mL)和苯甲醇(292.6mL)，由此制备溶液D。以1：1的比例泵送溶液C和D，并彻底混合，以在25℃的温度在含有固定化氰基硼氢化钠(25g)的填充床反应器中停留30分钟。一旦达到稳定状态，收集级分并适当稀释用于HPLC分析。所得溶液的转化率为78％。
实施例3
使用图3所示的连续流动设置进行流动实验。溶液A是通过在二氯甲烷(3mL)中溶解(4S,12aS)-9-(氨甲基)-4,7-双(二甲基氨基)-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-4a,5,5a,6-四氢-4H-并四苯-2-甲酰胺(0.50g，1mmol)来制备的。。溶液B是通过在二氯甲烷(3mL)混合三乙胺(0.21g，2.1mmol)和1-氯-2,2-二甲基丙烷(0.22g，2.1mmol)中来制备的。溶液A和B以1：1的比例泵送，以在35℃和2bar背压下在盘管反应器(1mL)中停留1小时。产生了定量的原料产率。
实施例4
实验室规模的纳滤设备(MetCell横流系统)用于分离甲胺、反应副产物和9-氨甲基四环素中间体。根据过滤池直径制备膜盘，并该系统组装有兼容的o-形圈。将9-氨甲基四环素中间体的粗溶液加入METCell罐底，并再循环10分钟。向该系统施加30bar(3000KPa)压力，并用计时器计算渗透流速(Qperm＝0.133mL/min)。以0.2mL/min的恒定流速将新的乙醇溶液加入该系统中超过5小时。通过HPLC和GC分析渗透样品和最终滞留液溶液。获得200mL滞留液溶液(45wt％BnOH、5wt％甲胺、43％ EtOH、8wt％溶质)。在该操作步骤期间，9-氨甲基四环素中间体的膜截留率为99％。
实施例5
进料1含有9-氨甲基四环素中间体的苯甲醇溶液(3.3mmol，55mL)，并且进料2含有新戊醛(1.08mL)、三乙胺(0.46mL)和苯甲醇，达到55mL。使用两个高压液体泵(P1和P2，Knauer)以0.1mL/min的速度泵送两个料流。将两个液体料流在T型混合器中组合，并在Uniqsis玻璃静态混合器中混合(578μL，T：175s)：在进入含有固定化氰基硼氢化钠(5.33g，84.8mmol)的填充床反应器(T：30分钟)之前。将填充床放置在加热至25℃的HPLC烘箱上。通过泵送系统的控制平台测量和监控HPLC泵的流速和压力。一旦达到稳态，收集级分并适当稀释用于HPLC分析。通过HPLC测定转化率和产率。组合级分测得75.53％的转化率。
实施例6
将反应溶液缓慢加入含有甲基叔丁基醚(MTBE)和正庚烷混合物的烧瓶中。过滤固体，用MTBE洗涤，并在炉子上干燥，直到在不高于30℃的温度和氮气扫掠下达到恒定重量。将该固体重新悬浮在i-PrOH(70mL，7mL/g)中，向悬浮液中加入对甲苯磺酸，然后在室温、氮气气氛下以550rpm搅拌24小时。甲苯磺酸奥马环素的收率为77.08％mol。

Claims (33)

1.用于合成根据式3的9-氨甲基四环素化合物的方法，其中R为氢或C1至C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基、C3至C10芳基、C6至C10芳基、取代的C3至C10芳基、取代的C6至C10芳基或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基，
所述方法包括：
a)使米诺环素与羟甲基酰胺衍生物反应，形成2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素和2-(甲酰胺取代的)米诺环素；
b)使来自步骤a)的2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素与胺或二胺反应，形成9-氨甲基四环素中间体；和
c)使来自步骤b)的9-氨甲基四环素中间体与醛在还原剂存在下反应，形成9-氨甲基四环素化合物；或
d)使来自步骤b)的9-氨甲基四环素中间体与烷基卤化物或烷基试剂反应，形成9-氨甲基四环素化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，其中步骤b)是在没有氢化反应的情况下操作。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述方法是半连续或连续流动工艺。
4.根据权利要求3所述的方法，其中(i)本发明方法的步骤a)和b)以连续方式操作，(ii)本发明方法的步骤b)和c)以连续方式操作，或(iii)本发明方法的步骤b)和d)以连续方式操作。
5.根据权利要求3或4所述的方法，其中步骤a)、b)和c)或d)中的反应的停留时间为12秒至30分钟。
6.根据权利要求3、4或5所述的方法，其中步骤a)、b)和c)或d)中的反应在管道反应器、塞流反应器、盘管反应器、管式反应器、微芯片、连续板式反应器、填充床反应器、连续搅拌釜式反应器(CSTR)或另一种市售连续流反应器、或两个或更多此等反应器的组合中进行。
7.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)中的米诺环素处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：有机酸或无机酸，如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、发烟硫酸65％SO3或其混合物。
8.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)中的所述羟甲基酰胺衍生物处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：有机酸或无机酸，如硫酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、发烟硫酸65％SO3。
9.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)中的所述羟甲基酰胺衍生物是如式4所示：
其中R1为C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、C2-C10直链烯基、C3-C20支链烯基、C2-C10直链炔基、C3-C20支链炔基、C3至C10芳基、C6至C10芳基、包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基、或选自氯、溴和碘的卤素；以及R2是C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、C2-C10直链烯基、C3-C20支链烯基、C2-C10直链炔基、C3-C20支链炔基、C3至C10芳基、C6至C10芳基、或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基，任选地其中R2连接到R1以形成4-8元环，以及任选地其中该环是被取代的并且包含碳原子和/或诸如氧、氮和硫的杂原子。
10.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)中的所述羟甲基酰胺衍生物是N’-羟甲基邻苯二甲酰亚胺。
11.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述2,9-(甲酰胺取代的)米诺环素处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇，极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。
12.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述胺或二胺处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇，极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。
13.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述胺或二胺是如式5所示：
NHR3R4式5
其中R3和R4是氢原子、C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、或取代的烷基，优选地，R3和R4选自C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基、或取代的烷基。
14.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤b)中的所述胺或二胺选自甲胺、乙醇胺和正丙胺。
15.根据任何前述权利要求所述的方法，其中在步骤b)中使用过量的胺或二胺。
16.根据权利要求15所述的方法，其中在步骤c)或d)之前连续除去过量的胺或二胺。
17.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤c)或d)中的所述9-氨甲基四环素中间体处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，如苯甲醇、乙醇或甲醇，极性非质子溶剂，如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。
18.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤c)中的所述醛处于溶液或悬浮液中，任选地其中所述溶液或悬浮液包含选自以下的溶剂：醇，例如苯甲醇、乙醇或甲醇，极性非质子溶剂，例如二甲基亚砜、二甲基甲酰胺或二氯甲烷，或其混合物。
19.根据前述权利要求所述的方法，其中步骤c)中的所述醛是如式6所示：
R5COH式6
其中R5是氢、C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基、C3至C10芳基、C6至C10芳基、取代的C3至C10芳基、取代的C6至C10芳基或包含至少一个氧、氮、硫或磷原子的C3至C10杂芳基。
20.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤c)中的所述醛选自新戊醛、乙醛和苯甲醛。
21.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤c)中的所述还原剂是固定化还原剂。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述固定化还原剂是固定化氰基硼氢化钠。
23.根据任何前述权利要求所述的方法，其中所述烷基卤化物是如式7所示：
R6X式7
其中R6可以是C1-C10直链烷基、C3-C20支链烷基、取代的烷基、C3至C10芳基、C6至C10芳基、取代的C3至C10芳基、取代的C6至C10芳基或包含氧、氮、硫或磷原子中的至少一种的C3至C10杂芳基，以及X是选自氯、溴和碘的卤素。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述烷基卤化物选自1-氯-2,2-二甲基丙烷、1-溴-2,2-二甲基丙烷和1-碘-2,2-二甲基丙烷。
25.根据任何前述权利要求所述的方法，其中反应步骤c)或d)是在质子受体存在下进行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述质子受体选自三乙胺、氨和4-二甲氨基吡啶。
27.根据任何前述权利要求所述的方法，其中反应步骤c)或d)在诸如甲酸或乙酸的有机酸、无机酸或其混合物的存在下进行。
28.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)、b)、c)和/或d)中的反应在10℃或更高的温度下进行，任选地在20℃至200℃、100℃至200℃、25℃至50℃、20℃至120℃、20℃至80℃或25℃至50℃的温度下进行。
29.根据任何前述权利要求所述的方法，其中步骤a)、b)、c)和/或d)中的反应在100至2000kPa的压力下进行。
30.根据任何前述权利要求的方法，其中在步骤c)或d)中形成的所述9-氨甲基四环素化合物是奥马环素。
31.根据任何前述权利要求所述的方法，其中在步骤c)或d)之后，进行反离子交换以形成奥马环素盐。
32.根据权利要求30或31所述的方法，其中所形成的奥马环素或奥马环素盐的纯度高于50％，任选地为70至80％或为81至100％。
33.根据权利要求30、31或32所述的方法，其中所形成的奥马环素或奥马环素盐具有小于10％、任选小于2％的差向异构体含量。
CN202280048637.0A 2021-05-26 2022-05-26 9-氨甲基四环素类化合物的合成方法 Pending CN117616008A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PT117254A PT117254B (pt) 2021-05-26 2021-05-26 Método de síntese de compostos 9-aminometil tetraciclinas
PT117254 2021-05-26
PCT/GB2022/051341 WO2022248865A1 (en) 2021-05-26 2022-05-26 Method for synthesizing 9-aminomethyl tetracycline compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117616008A true CN117616008A (zh) 2024-02-27

Family

ID=82100108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280048637.0A Pending CN117616008A (zh) 2021-05-26 2022-05-26 9-氨甲基四环素类化合物的合成方法

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240279160A1 (zh)
EP (1) EP4347555A1 (zh)
KR (1) KR20240013184A (zh)
CN (1) CN117616008A (zh)
AU (1) AU2022279648A1 (zh)
CA (1) CA3220200A1 (zh)
IL (1) IL308844A (zh)
PT (1) PT117254B (zh)
WO (1) WO2022248865A1 (zh)

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1991236A2 (en) 2006-01-24 2008-11-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of increasing oral bioavailability of tetracyclines
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
AU2008246119A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods for synthesizing and purifying aminoalkyl tetracycline compounds
BRPI0823405A2 (pt) 2007-07-06 2012-12-25 Paratek Pharm Innc mÉtodos para sintetizar compostos de tetraciclina substituÍda
WO2009111064A2 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Minocycline compounds and methods of use thereof
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
MX2017012073A (es) 2015-03-24 2018-02-21 Paratek Pharm Innc Compuestos de minociclina para biodefensas.
SG10201913559VA (en) 2016-03-24 2020-02-27 Paratek Pharm Innc Methods for treating and preventing c. difficile infection
WO2017192516A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl minocycline compounds and methods of use thereof in urinary tract infection (uti) treatment
TW202206081A (zh) 2016-08-03 2022-02-16 美商派瑞泰Ｓｐｖ２有限公司 ９—胺甲基米諾四環素化合物及其用途
EP3534908A4 (en) 2016-11-01 2020-05-27 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-AMINOMETHYL-MINOCYCLINE COMPOUNDS AND USE THEREOF IN THE TREATMENT OF AMBULANTLY ACQUIRED BACTERIAL PNEUMONIA (CABP)

Also Published As

Publication number Publication date
PT117254A (pt) 2022-12-30
US20240279160A1 (en) 2024-08-22
IL308844A (en) 2024-01-01
EP4347555A1 (en) 2024-04-10
WO2022248865A1 (en) 2022-12-01
AU2022279648A1 (en) 2023-12-14
KR20240013184A (ko) 2024-01-30
PT117254B (pt) 2024-04-18
CA3220200A1 (en) 2022-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sun et al. A robust platform for the synthesis of new tetracycline antibiotics
US20230023607A1 (en) Methods for practical synthesis of deuterated amino acids
CA3012046A1 (en) Process for the preparation of an antibody-rifamycin conjugate
AU2021314310A1 (en) Stapled peptides and methods thereof
Liang et al. Cu-catalyzed hydroxycyclopropanol ring-opening cyclization to tetrahydrofurans and tetrahydropyrans: short total syntheses of hyperiones
WO2011047190A1 (en) Gamma amino acid building blocks
CN117616008A (zh) 9-氨甲基四环素类化合物的合成方法
Wang et al. Acid-mediated four-component tandem cyclization: Access to multifused 1, 3-benzoxazine frameworks
US11674136B2 (en) DNA-templated macrocycle library
Hu et al. Exploratory studies en route to 5-alkyl-hyacinthacines: synthesis of 5-epi-(-)-hyacinthacine A3 and (-)-hyacinthacine A3
Nagasawa et al. Selective Synthesis of 1, 3-Substituted Cuneanes: En Route to Potent Bioisosteres of m-Substituted Benzenes
Weng et al. Enantioselective synthesis of syn-2-amino-1, 3-diols via organocatalytic sequential oxa-Michael/α-amination reactions of α, β-unsaturated aldehydes
CN113121357B (zh) 2-硝基乙烯基环丙烷类化合物及其合成方法
CN114230504B (zh) 一种吡咯烷酮中间体的合成方法
CN106831474B (zh) 一种含α-芳基-α，β-二氨基酸酯衍生物及其合成方法和应用
CN113024572B (zh) 螺旋-γ-内酰胺化合物及其合成方法与应用
CN106565578A (zh) 一种光学活性四氢吡咯衍生物及其合成方法和应用
Tang et al. Enones from aldehydes and alkenes by carbene-catalyzed dehydrogenative couplings
Billard et al. From fluoral to heterocycles: a survey of polyfluorinated iminiums chemistry
CN115160331B (zh) 一种氧化吲哚螺烯丙基取代色满骨架及其制备方法
WO2022092295A1 (ja) βストランド型架橋ペプチド
Humpel et al. Deoxycyanation of Alkyl Alcohols
CN108178716B (zh) 一种具有多取代基的手性环丙烷化合物及其合成方法
Ramos Synthesis of Yaku'amide A Analogues and Progress Toward Synthesis of Virosine A
CN117447483A (zh) 一种氧化吲哚螺二氢呋喃骨架及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination