WO2022092295A1 - βストランド型架橋ペプチド - Google Patents

βストランド型架橋ペプチド Download PDF

Info

Publication number
WO2022092295A1
WO2022092295A1 PCT/JP2021/040138 JP2021040138W WO2022092295A1 WO 2022092295 A1 WO2022092295 A1 WO 2022092295A1 JP 2021040138 W JP2021040138 W JP 2021040138W WO 2022092295 A1 WO2022092295 A1 WO 2022092295A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
substituted
optionally substituted
group
peptide
alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2021/040138
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一広 林
道行 松田
Original Assignee
Ｘｅｎｏ－Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ株式会社
国立大学法人京都大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ｘｅｎｏ－Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ株式会社, 国立大学法人京都大学 filed Critical Ｘｅｎｏ－Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ株式会社
Priority to US17/616,146 priority Critical patent/US20230174576A1/en
Priority to CN202180088755.XA priority patent/CN116710116A/zh
Priority to EP21886412.2A priority patent/EP4238979A1/en
Priority to JP2022559278A priority patent/JPWO2022092295A1/ja
Publication of WO2022092295A1 publication Critical patent/WO2022092295A1/ja

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K4/00—Peptides having up to 20 amino acids in an undefined or only partially defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • This disclosure relates to chemical biology, more specifically peptide chemistry.
  • the biologically active structure of peptides is such that secondary structures such as ⁇ -helices, ⁇ -sheets, ⁇ -strands, turns, and loops play an important role.
  • secondary structures such as ⁇ -helices, ⁇ -sheets, ⁇ -strands, turns, and loops play an important role.
  • Various techniques have been proposed to stabilize the secondary structure of peptides.
  • the present disclosure provides a novel crosslinked peptide.
  • a peptide having no hydrogen bond for inducing or maintaining a secondary structure for example, a crosslinked peptide obtained by stably cross-linking a peptide having a ⁇ -strand structure is provided.
  • the disclosure includes: (Item 1) A crosslinked peptide containing a crosslinked moiety and a peptide moiety, wherein the ⁇ -position is tertiary or quaternary when the carbon bonded to the peptide is the ⁇ -position. peptide. (Item 2) The crosslinked peptide according to item 1, wherein the peptide does not have a hydrogen bond for inducing or maintaining a secondary structure. (Item 3) The crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein the peptide contains a ⁇ -strand structure.
  • the ⁇ -strand structure is a single substance or a combination of ⁇ -structure with other secondary structures such as ⁇ -hairpin, ⁇ -sheet, ⁇ -helix, 310 - helix, ⁇ - ⁇ - ⁇ structure or ⁇ - ⁇ - ⁇ structure.
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein the ⁇ -position is quaternary.
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein the ⁇ -position contains a functional group having at least one substituent having a size of a methyl group or more.
  • the functional group bonded to the ⁇ -position is a) Is the van der Waals volume 7.24 ⁇ 3 ? b) Is the van der Waals radius 1.2 ⁇ ?
  • At least one of the functional groups bonded to the ⁇ -position is a) Van der Waals volume is 21.6 ⁇ 3 or more. b) Is the van der Waals radius greater than or equal to 2.00 ⁇ ?
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein the A-value is 1.74 (kcal / mol) or more.
  • the ⁇ -position substituent may be hydrogen, substituted alkyl, alken, alkyne, substituted heteroalkyl, imine, nitrile, or substituted, respectively.
  • Secondary amines optionally substituted tertiary amines, optionally substituted quaternary ammonium, sulfones (SO 2 ), sulfoxides, or carbon atom substituents, or two substituents.
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, which may form a good heteroaryl, provided that the two substituents are not both hydrogen.
  • the ⁇ -position substituents are independently substituted alkyl, substituted alkyne, substituted alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, optionally substituted secondary amine, and the like.
  • It may be a substituted tertiary amine, optionally substituted quaternary ammonium, sulfone (SO 2 ), sulfoxide, or carbon atom substituent, or the two substituents may be bonded.
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, which may be formed, but the two substituents are not both hydrogen.
  • the ⁇ -position substituents are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, a secondary amine, and a tertiary amine (substituted with methyl).
  • Methyl-substituted quaternary ammonium, halogen-substituted methyl, or the two substituents, together with the attached carbon atom, are unsubstituted saturated C 3-12 non-aromatic.
  • the carbocycle or optionally substituted saturated 3- to 12-membered non-aromatic heterocycles may be formed, provided that the two substituents are not both hydrogen, according to any one of the above items.
  • Cross-linked peptide may be formed, provided that the two substituents are not both hydrogen, according to any one of the above items.
  • the ⁇ -position substituent is independently substituted with a secondary amine substituted with methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, a tertiary amine (substituted with methyl), and methyl, respectively.
  • Is quaternary ammonium, a halogen-substituted methyl, or the two substituents, together with the attached carbon atom, are unsubstituted saturated C 3-12 non-aromatic carbocycles or substituted.
  • the crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein a saturated 3- to 12-membered non-aromatic heterocycle may be formed, wherein the two substituents are not both hydrogen.
  • the cross-linked peptide has a cross-linking formed by a cross-linking method selected from the group consisting of olefin metathesis, alkyne metathesis, click chemistry, reductive amination, Michael addition, and carbamate formation.
  • the crosslinked peptide according to item 1. (Item 14)
  • the cross-linked peptide has a cross-linking formed by a cross-linking method selected from the group consisting of olefin metathesis, alkyne metathesis, reductive amination, Michael addition, and carbamate formation, according to any one of the above items.
  • the cross-linked peptide of the description The cross-linked peptide of the description.
  • (Item 15) The crosslinked peptide according to any one of the above items, wherein the ⁇ -position is hydrogen or halogen.
  • (Item 15A) The crosslinked peptide according to any one of items 1 to 15, further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • (Item 16) A step of providing a crosslinked peptide having a ⁇ -strand structure or a raw material thereof, and ⁇ in the crosslinked peptide or the raw material when the carbon at which the crosslinked portion of the crosslinked peptide binds to the peptide is at the ⁇ -position.
  • a method comprising a step of introducing a treatment or substituent having a tertiary and / or quaternary position and, if necessary, a step of producing the crosslinked peptide using the raw material.
  • the method according to item 16A further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • (Item 17) A compound moiety for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, wherein the compound moiety has an amino acid structure, and the ⁇ -position in the amino acid structure has a tertiary or quaternary structure. Compound part.
  • (Item 17A) The compound portion according to item 17, further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • (Item 18) A cross-linked peptide containing a compound moiety for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, wherein the compound moiety has an amino acid structure, and the ⁇ -position in the amino acid structure is grade 3 or quaternary.
  • (Item 18A) The crosslinked peptide according to item 18, further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • Heteroaliphatic groups optionally substituted carbocyclyls, optionally substituted heterocyclyls, optionally substituted aryls, optionally substituted heteroaryls, optionally substituted acyls, or hydroxyls.
  • R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, and optionally substituted, respectively.
  • RX21 and RX22 may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • Good aryls or optionally substituted heteroaryls may be formed, provided that RX11 and RX12 are not both hydrogen and RX21 and RX22 are both hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • LA is independently each of-( C 0-k alkylene which may be substituted)-[alkylene which may be substituted, alkenylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, and substitution.
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10). A compound or a stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof.
  • R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, and an aliphatic group thereof, which may be substituted. Heteroaliphatic groups, optionally substituted carbocyclyls, optionally substituted heterocyclyls, optionally substituted aryls, optionally substituted heteroaryls, optionally substituted acyls, or hydroxyls. , Or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, secondary amines (substituted with methyl), tertiary.
  • RX11 and RX12 are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbocycles or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX 11 and RX 12 are not both hydrogen
  • RX 21 and RX 22 are not both hydrogen
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • LA is independently each of-( C 0-k alkylene which may be substituted)-[alkylene which may be substituted, alkenylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, and substitution. Cycloalkylene which may be substituted, cycloalkenylene which may be substituted, cycloalkynylene which may be substituted, heteroalkylene which may be substituted, heteroalkenylene which may be substituted, and heteroalkenylene which may be substituted.
  • XAA z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • n is 1
  • p is an integer from 1 to 10.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted alkyl, substituted alkene, substituted alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, even if substituted.
  • a good secondary amine, a optionally substituted tertiary amine, an optionally substituted quaternary ammonium, a sulfone (SO 2 ), a sulfoxide, or a carbon atom substituent, or RX11 and RX12 , together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted. It may form a good aryl or a heteroaryl which may be substituted, RX21 and RX22 , together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • RX11 and RX12 are not both hydrogen and RX21 and RX22 are not both hydrogen.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with methoxy, methoxymethyl, methyl, or Boc, a secondary amine, and a tertiary (substituted with methyl).
  • RX11 and RX12 are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbocycles or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are each independently methyl, methyl substituted with methyl, -OMe, methoxymethyl, t-butoxy, saturated C 3-12 carbocyclyl,-.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently halogen-substituted methyl, -OMe, methoxymethyl, t-butoxy, saturated C 3-12 carbocyclyl, -N ( Me) 2 , -CH 2 -N (Me) 2 , -N (Me)-(Boc), -CH 2 -N (Me)-(Boc), -N (t-butyl) 2 , -N + ( Me) 3 , -CH 2 -N + (Me) 3 , -S + (Me) 2 , -S + (t-butyl) 2 , -S + (3,5-di-t-butylphenyl) 2 , -S + (3,5-di-trifluoromethylphenyl) 2 , -S + (2,6-dimethyl-4-t-butylphenyl) 2 , -Si
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently methyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, or RX11 and RX12 are bound to them.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, 1-methyl substituted azetidine, 1-methyl substituted pyrrolidine, 1-methyl substituted piperidine, oxetane, tetrahydrofuran, or tetrahydropyran.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, 1-methyl substituted azetidine, 1-methyl substituted pyrrolidine, 1-methyl substituted.
  • the salt or solvate (Item 32) The compound according to any one of the above items, a stereoisomer thereof, or a stereoisomer thereof, wherein RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently fluorine-substituted alkyls. Salt or solvate. (Item 33) The compound according to any one of the above items, or a stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof, wherein RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are trifluoromethyl.
  • each LA is-(may be substituted C0 - kalkylene )-[alkenylene which may be substituted, alkinylene which may be substituted, alkinylene which may be substituted, even if it is substituted.
  • LA is independently substituted -optionally C0- kalkylene -substituted C0 -kalkylene- optionally substituted C0 - kalkylene-,-substituted.
  • C0-kalkylene-HC CH - may be substituted C0 - kalkylene-,-may be substituted C0 - kalkylene-C ⁇ C-may be substituted C 0- kalkylene-,-optionally C0 - kalkylene- (optionally substituted 5-membered heteroarylene)-optionally substituted C0 - kalkylene-,-substituted May be C0 - kalkylene-N (alkyl) -may be substituted C0 - kalkylene-,-may be substituted C0 - kalkylene-N + (H) (alkyl) -substituted C0 - kalkylene-which may be, or C0 - kalkylene-N + (alkyl) (alky
  • At least one of R 1a , R 1b , R 2 , R 4 , R 6 , RX 11 , RX 12 , RX 22 , RX 21 , RX 31 , RX 32 , and LA is -P + (replacement).
  • Alkyl may be substituted, heteroalkyl may be substituted, aryl which may be substituted or heteroaryl which may be substituted) 3 , -S + (alkyl which may be substituted, substituted.
  • -P + optionally substituted alkyl, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl
  • -S + optionally substituted alkyl, substituted).
  • DM4, DM6, and FITC are abbreviations for DiMethyl4, DiMethyl6, and FluoresceinIsoThioCyanate, respectively), the compound according to any one of the above items, or a stereoisomer thereof, or a salt or solvent thereof.
  • Japanese product. (Item 42) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • a composition comprising the compound according to any one of the above items or a stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof, for forming an aggregate of peptides and proteins or for use as an aggregation initiator. ..
  • (Item 46) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • a composition for use as a peptide mimetic which comprises the compound according to any one of the above items, a stereoisomer thereof, or a salt or a solvate thereof.
  • (Item 46A) The composition according to any one of items 42 to 46, further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • (Item 47) An amino acid or a stereoisomer thereof selected from the artificial amino acid X described in paragraph [0305] (from [Chemical 226] to [Chemical 305]) and other artificial amino acids described herein.
  • (Item 48A) An amino acid having a structure selected from the group consisting of artificial amino acids X described in paragraph [0305] (from [Chemical 226] to [Chemical 305]), a stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof.
  • the cross-linked peptide is the cross-linked peptide, compound, or stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof according to any one of the above items, according to any one of the above items.
  • Composition An amino acid having a structure selected from the group consisting of the compounds of the artificial amino acid X described in paragraph [0305] ([Chemical 226] to [Chemical 305]).
  • (Item 52) As a raw material for producing a crosslinked peptide containing an amino acid having a structure selected from the group consisting of artificial amino acids X described in paragraph [0305] (from [Chemical formula 226] to [Chemical formula 305]).
  • Composition for use Composition for use.
  • composition according to any one of the above items, wherein the crosslinked peptide has a ⁇ -position of tertiary or quaternary.
  • the cross-linked peptide is the cross-linked peptide, compound, or stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof according to any one of the above items, according to any one of the above items.
  • Composition (Item A1) A method for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, which is a material containing an amino acid structure or forming an amino acid structure after synthesis, and the ⁇ -position in the amino acid structure is grade 3.
  • a method comprising a step of producing a crosslinked peptide using a crosslinked peptide material having a quaternary structure.
  • (Item A2) A method for producing an aggregate of a peptide or protein or using it as an aggregation initiator, the crosslinked peptide according to any one of the above items, or any one of the above items.
  • a method comprising the steps of making agglomerates of peptides and proteins using, or making agglomeration pairs using as an initiator.
  • (Item A3A) A method for inhibiting an interaction with a biopolymer that can be inhibited by a ⁇ -strand structure, the crosslinked peptide according to any one of the above items, or any one of the above items.
  • a method comprising contacting an object inhibited by a ⁇ -strand structure with an effective amount of a Japanese product.
  • the method according to any one of the above items, wherein the interaction with respect to the biopolymer comprises a protein-protein interaction (PPI).
  • PPI protein-protein interaction
  • (Item A4) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • a composition for permeation of a cell membrane which comprises the compound according to any one of the above items, a stereoisomer thereof, or a salt or a solvate thereof.
  • (Item A5) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • (Item A7) The method according to any one of items A1 to A6, further comprising one or more features according to any one or more of the above or the following items.
  • (Item B1) A material that contains an amino acid structure or forms an amino acid structure after synthesis, and crosslinks a peptide portion containing a ⁇ -strand structure of a crosslinked peptide material in which the ⁇ -position in the amino acid structure has a tertiary or quaternary structure. Use for manufacturing pharmaceuticals for.
  • (Item B2) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • a pharmaceutical by forming an aggregate of a peptide and a protein of the compound according to any one of the above items or a stereoisomer thereof, or a salt or a solvate thereof, or by using the compound as an aggregation initiator. Used for manufacturing.
  • (Item B3A) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • the pharmaceutical by inhibiting the interaction of the compound according to any one of the above items, the stereoisomer thereof, or the salt or solvate thereof with respect to the biopolymer that can be inhibited by the ⁇ -strand structure. Use for manufacturing.
  • (Item B3B) The use according to any one of the above items, wherein the interaction with the biopolymer comprises a protein-protein interaction (PPI).
  • (Item B4) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item. Use of the compound according to any one of the above items, a stereoisomer thereof, or a salt or solvate thereof in the production of a pharmaceutical substance that permeates the cell membrane.
  • (Item B5) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, the compound moiety according to any one of the above items, the above item.
  • (Item C1) A cross-linked peptide that contains an amino acid structure or forms an amino acid structure after synthesis for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, and the ⁇ -position in the amino acid structure has a tertiary or quaternary structure. material.
  • (Item C2) The crosslinked peptide according to any one of the above items, any one of the above items, for forming aggregates of peptides and proteins or for use as an aggregation initiator.
  • (Item C3) The crosslinked peptide according to any one of the above items, any one of the above items, for inhibiting an interaction with a biopolymer that can be inhibited by a ⁇ -strand structure.
  • (Item C3A) The compound according to any one of the above items or a steric isomer thereof, wherein the interaction with respect to the biopolymer includes a protein-protein interaction (PPI). , Or a salt or solvate thereof.
  • PPI protein-protein interaction
  • (Item C6) The crosslinked peptide according to any one of the above items, the composition according to any one of the above items, or any one of the above items for use as a peptide mimetic.
  • (Item C7) A crosslinked peptide, composition, compound moiety, compound or stereoisomer thereof of items C1 to C6, further comprising one or more of the features according to any one or more of the above or the following items, or a stereoisomer thereof. Salt or solvate.
  • Peptides that can stabilize the ⁇ -strand structure of a polypeptide and that the ⁇ -strand structure can play an important role in important biological functions eg, interaction with membranes, agglutination formation, and initiation of agglutination).
  • FIG. 1-1 shows the measurement results of the CD spectrum of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • WT shows the wild type
  • BP is an abbreviation for Bridge peptide
  • BP4-5 is a crosslinked peptide by ⁇ -DM4 (N-terminal side) and ⁇ -DM5 (C-terminal side)
  • BP4-6 1st is.
  • BP4-6 2nd is ⁇ -DM4 (N-terminal side) and ⁇ .
  • BP5-4 is a cross-linked peptide by ⁇ -DM5 (N-terminal side) and ⁇ -DM4 (C-terminal side).
  • BP5-5 shows a cross-linked peptide by ⁇ -DM5 (N-terminal side) and ⁇ -DM5 (C-terminal side).
  • FIG. 1-2 shows the measurement results of the CD spectrum of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • BP is an abbreviation for Bridge peptide, indicating a crosslinked peptide
  • BP5-6 1st is a crosslinked peptide with ⁇ -DM5 (N-terminal side) and ⁇ -DM6 (C-terminal side), and is the first isomer fractionated by purification by HPLC.
  • BP5-6 2nd is a cross-linked peptide with ⁇ -DM5 (N-terminal side) and ⁇ -DM6 (C-terminal side), and is the second isomer separated by purification by HPLC.
  • BP6-4 is ⁇ -DM6. (N-terminal side) and ⁇ -DM4 (C-terminal side) cross-linked peptide
  • BP6-5 is ⁇ -DM6 (N-terminal side) and ⁇ -DM5 (C-terminal side) cross-linked peptide
  • BP6-6 is ⁇ -Shows a crosslinked peptide by DM6 (N-terminal side) and ⁇ -DM6 (C-terminal side).
  • FIG. 2 shows the measurement results of the CD spectrum of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • WT shows the wild type
  • BP4-6 1st is a cross-linked peptide by ⁇ -DM4 (N-terminal side) and ⁇ -DM6 (C-terminal side)
  • the isomer first fractionated by purification by HPLC is BP5-6.
  • the 1st is a cross-linked peptide with ⁇ -DM5 (N-terminal side) and ⁇ -DM6 (C-terminal side), and the isomer first fractionated by purification by HPLC
  • BP6-6 is ⁇ -DM6 (N-terminal side).
  • the cross-linked peptide by ⁇ -DM6 (C-terminal side) is shown.
  • FIG. 3 shows the results of an experiment for evaluating the stability of the crosslinked peptide of the present disclosure to heat denaturation.
  • the measured VCD spectra (top) and theoretical VCD spectra (bottom) of ⁇ DTFM4_1st_peak and ⁇ DTFM4_2nd_peak are shown.
  • FIG. 5 shows the peptide sequence in BP 4-6Z_Ala and the result of Ramachandran plot analysis.
  • FIG. 6 shows the peptide sequence in BP 4-6E_Ala and the result of Ramachandran plot analysis.
  • FIG. 7 shows the three-dimensional structure of the result of one structural optimization calculation of a crosslinked peptide containing an olefin in the crosslinked moiety.
  • base means a monovalent group unless otherwise specified.
  • non-monovalent groups include alkylene groups (divalent) and the like.
  • group may be omitted in the following description of substituents and the like.
  • the number of substituents as defined as “may be substituted” or “substituted” is not particularly limited, and is not particularly limited as long as it can be substituted. There are multiple. Unless otherwise specified, the description of each substituent also applies when the substituent is a part of another substituent or a substituent. "May be replaced” is used interchangeably with “non-replacement or replacement”.
  • a group When a group may be substituted, the group may be substituted with a monovalent substituent or a divalent substituent.
  • monovalent substituents include aliphatic groups such as alkyl, alkenyl and alkynyl, carbocyclyls such as cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkynyl, heterocyclyls, aryls, heteroaryls, hydroxys, aminos and cyanos.
  • thiocyano From the group consisting of thiocyano, nitro, halogen (F, Cl, Br, I, etc.), carboxy, sulfonyl, alkylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, carbamoyl, -trisubstituted Si (eg, alkyl, aryl, and heteroaryl). (Substituted with three selected substituents), hydroxy-protecting groups, amino-protecting groups, carbon atom substituents, monovalent groups described herein, and the like, but not limited to these.
  • the compounds, amino acids, and polypeptides described herein can contain one or more asymmetric centers and can therefore exist as various isomer forms such as enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds, amino acids, and polypeptides described herein can be in the form of individual enantiomers, diastereomers, or geometric isomers, or in the form of mixtures of stereoisomers (racemic mixtures and). Containing a mixture enriched with one or more stereoisomers).
  • the isomers can be isolated from the mixture by methods known to those of skill in the art, including chiral high performance liquid chromatography (HPLC) and the formation and crystallization of chiral salts.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • preferred isomers can be prepared by asymmetric synthesis.
  • Jacques et al. Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, New York, 1981), Wilen et al., Tetrahedron 33: 2725 (1977); Eliel, E.L. ), And Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. Of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972).
  • the present disclosure also includes the compounds, amino acids, and polypeptides described herein as a mixture of individual isomers that are substantially free of other isomers and instead various isomers. ..
  • C 1-6 alkyl is C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 1-6 , C 1-5 , C 1-4 , C 1-3 , C 1 -2 , C 2-6 , C 2-5 , C 2-4 , C 2-3 , C 3-6 , C 3-5 , C 3-4 , C 4-6 , C 4-5 , and C It is intended to include 5-6 alkyl.
  • substituent names ending in the suffix "en” refer to biradicals derived from the removal of additional hydrogen atoms from the monoradical groups defined herein.
  • the monoradical alkyl defined herein becomes a biradical alkylene by the removal of additional hydrogen atoms.
  • alkenyl is alkenylene
  • alkynyl is alkynylene
  • heteroalkyl is heteroalkylene
  • heteroalkenyl is heteroalkenylene
  • heteroalkynyl is heteroalkynylene
  • carbocyclyl is carbocyclylene
  • heterocyclyl is heterocyclyl
  • Cyclylene, aryl is allylen, and heteroaryl is heteroallylen.
  • C0- kalkylene means an alkylene having 0 to k carbons.
  • C0 alkylene means a single bond.
  • k is an integer of 1 or more, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, or 6 or more. In certain embodiments, k is 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, or 20, or It is an integer larger than that.
  • aliphatic as used herein includes non-aromatic and acyclic, saturated and unsaturated, linear (ie, non-branched) and branched hydrocarbons.
  • aliphatic group refers to a group produced by removing one hydrogen from the aliphatic hydrocarbon. In some embodiments, the aliphatic group may be substituted with one or more substituents and / or functional groups. As a matter of course to those skilled in the art, “aliphatic” is intended to include alkyl, alkenyl, alkynyl herein.
  • heteroaliphatic refers to an aliphatic moiety containing one or more oxygen, sulfur, nitrogen, phosphorus, or silicon atoms in place of, for example, a carbon atom. ..
  • the heteroaliphatic moiety may be branched or non-branched, but is non-aromatic and acyclic.
  • heteroaliphatic group refers to a group produced by removing one hydrogen from the heteroaliphatic.
  • the heteroalithyl group may be independently substituted with one or more substituents, wherein the substituents are an aliphatic group, a heteroalitty group, carbocyclyl, heterocyclyl.
  • Each of R xa independently includes, but is not limited to, an aliphatic group, a heteroaliphatic group, a carbocyclyl, a heterocyclyl, an aryl, a heteroaryl, an arylalkyl, or a heteroarylalkyl.
  • the aliphatic substituents, heteroaliphatic substituents, arylalkyl substituents, carbocyclyl substituents, heterocyclyl substituents, and heteroarylalkyl substituents described above and herein may be further substituted.
  • the aryl and heteroaryl substituents above and described herein may be substituted or unsubstituted. Additional examples of generally applicable substituents are exemplified by the specific embodiments shown in the examples described herein.
  • alkyl refers to a radical of a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1-30 carbon atoms (“C 1-30 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 20 carbon atoms (“C 1-20 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1-10 carbon atoms (“C 1-10 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1-9 carbon atoms (“C 1-9 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1-8 carbon atoms (“C 1-8 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1-7 carbon atoms (“C 1-7 alkyl”).
  • the alkyl group has 1 to 6 carbon atoms (“C 1-6 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1-5 carbon atoms (“C 1-5 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 4 carbon atoms (“C 1-4 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 1 to 3 carbon atoms (“C 1-3 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has one or two carbon atoms (“C 1-2 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has one carbon atom (“C1 alkyl”). In some embodiments, the alkyl group has 2-6 carbon atoms (“C 2-6 alkyl”).
  • C 1-6 alkyl groups are methyl (C 1 ), ethyl, (C 2 ), n-propyl (C 3 ), isopropyl (C 3 ), n-butyl (C 4 ), tert-butyl (C). 4 ), sec-butyl (C 4 ), isobutyl (C 4 ), n-pentyl (C 5 ), 3-pentanyl (C 5 ), amyl (C 5 ), neopentyl (C 5 ), 3-methyl-2.
  • alkyl groups include n-heptyl (C 7 ), n-octyl (C 8 ) and the like. Unless otherwise specified, each of the alkyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted alkyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted alkyl”). .. In certain embodiments, the alkyl group is an unsubstituted C 1-10 alkyl (eg — CH 3 ). In certain embodiments, the alkyl group is substituted C 1-10 alkyl.
  • Perhaloalkyl is a substituted alkyl group as defined herein in which all hydrogen atoms are independently replaced by halogens such as fluoro, bromo, chloro, or iodine.
  • the alkyl moiety has 1 to 8 carbon atoms (“C 1-8 perhaloalkyl”).
  • the alkyl moiety has 1 to 6 carbon atoms (“C 1-6 perhaloalkyl”).
  • the alkyl moiety has 1 to 4 carbon atoms (“C 1-4 perhaloalkyl”).
  • the alkyl moiety has 1 to 3 carbon atoms (“C 1-3 perhaloalkyl”).
  • the alkyl moiety has one or two carbon atoms (“C 1-2 perhaloalkyl”).
  • C 1-2 perhaloalkyl all of the hydrogen atoms are replaced by fluoro.
  • all of the hydrogen atoms are replaced by chloro.
  • perhaloalkyl groups include -CF 3 , -CF 2 CF 3 , -CF 2 CF 2 CF 3 , -CCl 3 , -CFCl 2 , -CF 2 Cl, and the like.
  • a “heteroalkyl” has 1 to 30 carbon atoms and is selected independently of oxygen, nitrogen, and sulfur contained in the main chain from 1 to 10 heteros. Refers to a radical of a linear or branched saturated hydrocarbon group, further comprising an atom (“C 1-30 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1-20 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 1-20 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1-10 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 1-10 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1-9 carbon atoms and 1-6 heteroatoms (“C 1-9 heteroalkyl”).
  • the heteroalkyl group has 1-8 carbon atoms and 1-5 heteroatoms (“C 1-8 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1 to 7 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms (“C 1-7 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 1-6 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1-5 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C 1-5 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 1 to 4 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms (“C 1-4 heteroalkyl”).
  • the heteroalkyl group has 1 to 3 carbon atoms and 1 to 2 heteroatoms (“C 1-3 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has one or two carbon atoms and one heteroatom (“C 1-2 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has one carbon atom and one heteroatom (“C1 heteroalkyl”). In some embodiments, the heteroalkyl group has 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 2-6 heteroalkyl”). Unless otherwise specified, each of the heteroalkyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted heteroalkyl”) or “substituted heteroalkyl” substituted with one or more substituents. "). In certain embodiments, the heteroalkyl group is unsubstituted C 1-10 alkyl. In certain embodiments, the heteroalkyl group is substituted C 1-10 heteroalkyl.
  • alkenyl is a straight or branched hydrocarbon having 2 to 30 carbon atoms, one or more carbon-carbon double bonds and no triple bond. Refers to the radical of the group (“C 2-30 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2 to 20 carbon atoms (“C 2-20 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-10 carbon atoms (“C 2-10 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-9 carbon atoms (“C 2-9 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-8 carbon atoms (“C 2-8 alkenyl”).
  • the alkenyl group has 2-7 carbon atoms (“C 2-7 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-6 carbon atoms (“C 2-6 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-5 carbon atoms (“C 2-5 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-4 carbon atoms (“C 2-4 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has 2-3 carbon atoms (“C 2-3 alkenyl”). In some embodiments, the alkenyl group has two carbon atoms (“C 2 alkenyl”). One or more carbon-carbon double bonds can be internal (eg in 2-butenyl) or terminal (eg in 3-butenyl).
  • Examples of C2-4 alkenyl groups are ethenyl (C 2 ), 1-propenyl (C 3 ), 2-propenyl (C 3 ), 1-butenyl (C 4 ), 2-butenyl (C 4 ), 3- Includes butenyl (C 4 ), butadienyl (C 4 ), and the like.
  • Examples of C 2-6 alkenyl groups include the aforementioned C 2-4 alkenyl groups, as well as pentenyl (C 5 ), pentadienyl (C 5 ), hexenyl (C 6 ), and the like.
  • alkenyl examples include heptenyl (C 7 ), octenyl (C 8 ), octatrienyl (C 8 ), and the like.
  • each of the alkenyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted alkenyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted alkenyl”). ..
  • the alkenyl group is unsubstituted C 2-10 alkenyl.
  • the alkenyl group is substituted C 2-10 alkenyl.
  • heteroalkenyl has 2 to 30 carbon atoms, one or more carbon-carbon double bonds, no triple bonds, and in the main chain. Refers to a radical of a linear or branched hydrocarbon group further comprising 1-10 heteroatoms independently selected from the contained oxygen, nitrogen and sulfur (“C 2-30 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-20 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 2-20 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-10 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 2-10 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-9 carbon atoms and 1-6 heteroatoms (“C 2-9 heteroalkenyl”).
  • the heteroalkenyl group has 2-8 carbon atoms and 1-5 heteroatoms (“C 2-8 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-7 carbon atoms and 1-4 heteroatoms (“C 2-7 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 2-6 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-5 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C 2-5 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2-4 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C 2-4 heteroalkenyl”).
  • the heteroalkenyl group has 2-3 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C2-3 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has two carbon atoms and one heteroatom (“C 2 heteroalkenyl”). In some embodiments, the heteroalkenyl group has 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 2-6 heteroalkenyl”). Unless otherwise specified, each of the heteroalkenyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted heteroalkenyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted hetero”). Alkenyl "). In certain embodiments, the heteroalkenyl group is an unsubstituted C 2-10 heteroalkenyl. In certain embodiments, the heteroalkenyl group is a substituted C 2-10 heteroalkenyl.
  • alkynyl has 2 to 30 carbon atoms, one or more carbon-carbon triple bonds, and optionally one or more double bonds. Refers to a linear or branched hydrocarbon group having a radical (“C 2-30 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2 to 20 carbon atoms (“C 2-20 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-10 carbon atoms (“C 2-10 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-9 carbon atoms (“C 2-9 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-8 carbon atoms (“C 2-8 alkynyl”).
  • the alkynyl group has 2-7 carbon atoms (“C 2-7 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-6 carbon atoms (“C 2-6 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-5 carbon atoms (“C 2-5 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has 2-4 carbon atoms ("C 2-4 alkynyl"). In some embodiments, the alkynyl group has 2-3 carbon atoms (“C2-3 alkynyl”). In some embodiments, the alkynyl group has two carbon atoms (“C 2 alkynyl”).
  • One or more carbon-carbon triple bonds can be internal (eg in 2-butynyl) or terminal (eg in 3-butynyl).
  • Examples of C 2-4 alkynyl groups are, without limitation, ethynyl (C 2 ), 1-propynyl (C 3 ), 2-propynyl (C 3 ), 1-butynyl (C 4 ), 2-butynyl (C 4 ). , And similar.
  • Examples of C 2-6 alkynyl groups include the aforementioned C 2-4 alkynyl groups, as well as pentynyl (C 5 ), hexynyl (C 6 ), and the like.
  • alkynyl examples include heptynyl (C 7 ), octynyl (C 8 ), and the like. Unless otherwise specified, each of the alkynyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted alkynyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted alkynyl”). .. In certain embodiments, the alkynyl group is unsubstituted C 2-10 alkynyl. In certain embodiments, the alkynyl group is substituted C 2-10 alkynyl.
  • heteroalkynyl has 2 to 30 carbon atoms, one or more carbon-carbon triple bonds, and optionally one or more double bonds. Refers to a radical of a linear or branched hydrocarbon group, further comprising 1-10 heteroatoms independently selected from oxygen, nitrogen, and sulfur contained in the main chain (“C 2-30 ”). Heteroalkynyl "). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-20 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 2-20 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-10 carbon atoms and 1-10 heteroatoms (“C 2-10 heteroalkynyl”).
  • the heteroalkynyl group has 2-9 carbon atoms and 1-6 heteroatoms (“C 2-9 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-8 carbon atoms and 1-5 heteroatoms (“C 2-8 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-7 carbon atoms and 1-4 heteroatoms (“C 2-7 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 2-6 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-5 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C 2-5 heteroalkynyl”).
  • the heteroalkynyl group has 2-4 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C 2-4 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2-3 carbon atoms and 1-2 heteroatoms (“C2-3 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has two carbon atoms and one heteroatom (“ C2 heteroalkynyl”). In some embodiments, the heteroalkynyl group has 2 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms (“C 2-6 heteroalkynyl”).
  • each of the heteroalkynyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted heteroalkynyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted hetero”). Alkyne ").
  • the heteroalkynyl group is an unsubstituted C 2-10 heteroalkynyl. In certain embodiments, the heteroalkynyl group is a substituted C 2-10 heteroalkynyl.
  • a "carbocyclyl” or “cyclic” is a non-aromatic ring having three or more ring carbon atoms and zero heteroatoms in a non-aromatic ring system.
  • Formula Refers to the radical of a hydrocarbon group.
  • the carbocyclyl group has 3-10 ring carbon atoms (“C 3-10 carbocyclyl”).
  • the carbocyclyl group has 3-8 ring carbon atoms (“C 3-8 carbocyclyl”).
  • the carbocyclyl group has 3-6 ring carbon atoms (“C 3-6 carbocyclyl”).
  • the carbocyclyl group has 3-6 ring carbon atoms (“C 3-6 carbocyclyl”). In some embodiments, the carbocyclyl group has 5-10 ring carbon atoms (“C 5-10 carbocyclyl”).
  • Exemplary C 3-6 carbocyclyl groups are, without limitation, cyclopropyl (C 3 ), cyclopropenyl (C 3 ), cyclobutyl (C 4 ), cyclobutenyl (C 4 ), cyclopentyl (C 5 ), cyclopentenyl (C). 5 ), cyclohexyl (C 6 ), cyclohexenyl (C 6 ), cyclohexadienyl (C 6 ), and the like.
  • Exemplary C 3-8 carbocyclyl groups include, without limitation, the aforementioned C 3-6 carbocyclyl groups, as well as cycloheptyl (C 7 ), cycloheptenyl (C 7 ), cycloheptadienyl (C 7 ), cycloheptatri. Enyl (C 7 ), cyclooctyl (C 8 ), cyclooctenyl (C 8 ), bicyclo [2.2.1] heptanyl (C 7 ), bicyclo [2.2.2] octanyl (C 8 ), and similar. Including things.
  • Exemplary C 3-10 carbocyclyl groups include, without limitation, the aforementioned C 3-8 carbocyclyl groups, as well as cyclononyl (C 9 ), cyclononenyl (C 9 ), cyclodecyl (C 10 ), cyclodecenyl (C 10 ), octahydro. Includes -1H-indenyl (C 9 ), decahydronaphthalenyl (C 10 ), spiro [4.5] decanyl (C 10 ), and the like.
  • the carbocyclyl group comprises a monocyclic (“monocyclic carbocyclyl”) or polycyclic (eg, condensation, cross-linking, or spirocyclic system, eg, bicyclic).
  • a system (“bicyclic carbocyclyl”) or tricyclic system (“tricyclic carbocyclyl”)) that can be saturated or contains one or more carbon-carbon double or triple bonds.
  • Carbocyclyl also includes a ring system in which the carbocyclyl ring as defined above is fused with one or more aryl or heteroaryl groups and the binding point is on the carbocyclyl ring.
  • the carbon number continuously specifies the carbon number in the carbocyclic ring system.
  • each of the carbocyclyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted carbocyclyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted carbocyclyl”). ..
  • the carbocyclyl group is an unsubstituted C 3-10 carbocyclyl. In certain embodiments, the carbocyclyl group is a substituted C 3-10 carbocyclyl.
  • “carbocyclyl” is a monocyclic saturated carbocyclyl group having 3-10 ring carbon atoms (“C 3-10 cycloalkyl”).
  • the cycloalkyl group has 3-8 ring carbon atoms (“C 3-8 cycloalkyl”).
  • the cycloalkyl group has 3-6 ring carbon atoms (“C 3-6 cycloalkyl”).
  • the cycloalkyl group has 5-6 ring carbon atoms (“C 5-6 cycloalkyl”).
  • the cycloalkyl group has 5-10 ring carbon atoms (“C 5-10 cycloalkyl”).
  • C 5-6 cycloalkyl groups include cyclopentyl (C 5 ) and cyclohexyl (C 5 ).
  • Examples of C 3-6 cycloalkyl groups include the aforementioned C 5-6 cycloalkyl groups, as well as cyclopropyl (C 3 ) and cyclobutyl (C 4 ).
  • Examples of C 3-8 cycloalkyl groups include the aforementioned C 3-6 cycloalkyl groups, as well as cycloheptyl (C 7 ) and cyclooctyl (C 8 ).
  • each of the cycloalkyl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted cycloalkyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted cyclo”). Alkyl "). In certain embodiments, the cycloalkyl group is unsubstituted C 3-10 cycloalkyl. In certain embodiments, the cycloalkyl group is substituted C 3-10 cycloalkyl.
  • non-aromatic carbon ring refers to a non-aromatic ring having three or more ring carbon atoms and zero heteroatoms in the ring system and is exemplified as a carbonicryl. Includes the cyclic structure of ring radicals.
  • two substituents eg, a combination of RX11 and RX12 , or RX21 and RX22 ) combine with the carbon atom to which they are attached to form a non-aromatic carbon ring.
  • examples of its cyclic structure include cyclopropane, cyclopropene, cyclobutane, cyclobutene, cyclopentane, cyclopentene, cyclohexane, cyclohexene, cyclohexadiene, cycloheptane, cycloheptene, cycloheptadiene, cycloheptatriene, cyclooctane, Cyclooctene, bicyclo [2.2.1] heptane, bicyclo [2.2.2] octane, cyclononane, cyclononane, cyclodecane, cyclodecene, octahydro-1H-inden, decahydronaphthalene, spiro [4.5] decane, etc. However, but not limited to these.
  • heterocyclyl or “heterocyclic” refers to radicals of a 3- to 14-membered non-aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms. Pointing, each heteroatom is independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur (“3-14 member heterocyclyl”). In a heterocyclyl group containing one or more nitrogen atoms, the bond can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence allows.
  • Heterocyclyl groups are monocyclic (“monocyclic heterocyclyl”) or polycyclic (eg, fused, crosslinked, or spirocyclic, eg bicyclic (“bicyclic heterocyclyl”) or tricyclic (“bicyclic heterocyclyl”). It can be a tricyclic heterocyclyl ”)), saturated, or contain one or more carbon-carbon double or triple bonds.
  • Heterocyclyl polycyclic ring systems may contain one or more heteroatoms in one or both rings.
  • heterocyclyl is a ring system in which the heterocyclyl ring defined above is fused with one or more carbocyclyl groups and the bonding point is on the carbocyclyl or heterocyclyl ring, or the heterocyclyl ring defined above. Also included is a ring system that is fused with one or more aryl or heteroaryl groups and has a binding point on the heterocyclyl ring. In such a case, the number of ring members continuously specifies the number of ring members in the heterocyclyl ring system.
  • each of the heterocyclyls is independently unsubstituted (“unsubstituted heterocyclyl”) or substituted with one or more substituents (“substituted heterocyclyl”).
  • the heterocyclyl group is an unsubstituted 3- to 14-membered heterocyclyl. In certain embodiments, the heterocyclyl group is a substituted 3--14 member heterocyclyl.
  • the heterocyclyl group is a 5- to 10-membered non-aromatic ring system with a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms, each heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heterocyclyl group is a 5- to 8-membered non-aromatic ring system with a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms, each heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • 5-8 member heterocyclyl is a 5- to 10-membered non-aromatic ring system with a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms, each heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the heterocyclyl group is a 5- to 6-membered non-aromatic ring system with a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms, each heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the 5- to 6-membered heterocyclyl has 1 to 3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the 5- to 6-membered heterocyclyl has one or two ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the 5- to 6-membered heterocyclyl has one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • An exemplary 3-membered heterocyclyl group containing one heteroatom comprises, without limitation, aziridinyl, oxylanyl, and tiylanyl.
  • Exemplary 4-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azetidineyl, oxetanyl, and thietanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, tetrahydrofuranyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dihydrothiophenyl, pyrrolidinyl, dihydropyrrolyl, and pyrrolyl-2,5-dione. ..
  • An exemplary 5-membered heterocyclyl group containing two heteroatoms comprises, without limitation, dioxolanyl, oxathiolanyl, and dithiolanyl.
  • Exemplary 5-membered heterocyclyl groups containing 3 heteroatoms include, without limitation, triazolinyl, oxadiazolinyl, and thiadiazolinyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, piperidinyl, tetrahydropyranyl, dihydropyridinyl, and thianyl.
  • Exemplary 6-membered heterocyclyl groups containing two heteroatoms include, without limitation, piperazinyl, morpholinyl, dithianyl, and dioxanyl.
  • An exemplary 6-membered heterocyclyl group containing two heteroatoms comprises, without limitation, triazinanyl.
  • Exemplary 7-membered heterocyclyl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepanyl, oxepanyl, and thiepanyl.
  • An exemplary 8-membered heterocyclyl group containing one heteroatom comprises, without limitation, azocanyl, oxecanyl, and thiocanyl.
  • Exemplary bicyclic heterocyclyl groups are, without limitation, indolinyl, isoindolinyl, dihydrobenzofranyl, dihydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzodiazepine, tetrahydrobenzofranyl, tetrahydroindrill, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl.
  • RX11 and RX12 contain one nitrogen atom substituted with two methyl groups, together with the carbon atom to which they are attached.
  • the nitrogen atom is quaternary.
  • non-aromatic heterocycle refers to a non-aromatic ring having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms, the cyclic structure of the heterocyclic radical exemplified as a heterocyclyl. Include. In some embodiments, two substituents (eg, a combination of RX11 and RX12 , or RX21 and RX22 ) combine with the carbon atom to which they are attached to form a non-aromatic heterocycle.
  • examples of its cyclic structure include aziridine, oxylan, thiirane, azetidine, oxetane, thietan, tetrahydrofuran, dihydrofuran, tetrahydrothiophene, dihydrothiophene, pyrrolidine, dihydro-1H-pyrrole, 1H-pyrrole-2,5.
  • aryl is a monocyclic or polycyclic (eg, bicyclic) having 6-14 ring carbon atoms and 0 heteroatoms provided in an aromatic ring system.
  • tricyclic refers to radicals in a 4n + 2 aromatic ring system (eg, having 6, 10, or 14 ⁇ electrons shared by a cyclic sequence) (“C 6-14 aryl”).
  • the aryl group has 6 ring carbon atoms (“C 6 aryl”, eg phenyl).
  • the aryl group has 10 ring carbon atoms (“C 10 aryl”, eg naphthyls such as 1-naphthyl and 2-naphthyl).
  • the aryl group has 14 ring carbon atoms (“C 14 aryl”, eg anthrasenyl).
  • Aryl also includes a ring system in which the aryl ring as defined above is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups and the radical or bonding point is on the aryl ring. In such a case, the number of carbon atoms continuously specifies the number of carbon atoms in the aryl ring system.
  • each of the aryl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted aryl”) or substituted with one or more substituents (“substituted aryl”). ..
  • the aryl group is an unsubstituted C 6-14 aryl group. In certain embodiments, the aryl group is a substituted C 6-14 aryl group.
  • Alkyl is a subset of “alkyl” and refers to an alkyl group as defined herein substituted with an aryl group as defined herein, with the binding point on the alkyl moiety.
  • a “heteroaryl” is a 5- to 14-membered monocyclic or polycyclic (eg,) having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms provided in an aromatic ring system.
  • Bicyclic or tricyclic refers to radicals in a 4n + 2 aromatic ring system (eg, having 6, 10, or 14 ⁇ electrons shared by a cyclic sequence), where each heteroatom is independently nitrogen. It is selected from oxygen and sulfur (“5-14 member heteroaryl”).
  • the bond can be a carbon or nitrogen atom as long as the valence allows.
  • a heteroaryl polycyclic ring system may contain one or more heteroatoms in one or both rings.
  • a “heteroaryl” comprises a ring system in which the heteroaryl ring defined above is fused with one or more carbocyclyl or heterocyclyl groups and the bonding point is on the heteroaryl ring. In such cases, the number of ring members continues to specify the number of ring members in the heteroaryl ring system.
  • a “heteroaryl” also includes a ring system in which the heteroaryl ring defined above is fused with one or more aryl groups and the bonding point is on an aryl or heteroaryl ring. In such cases, the number of ring members specifies the number of ring members in the condensed polycyclic (aryl / heteroaryl) ring system.
  • a polycyclic heteroaryl group in which one ring does not contain a heteroatom has a bond at which ring, i.e. a ring having a heteroatom (eg 2-indrill) or hetero. It can also be on an atom-free ring (eg 5-indrill).
  • the heteroaryl group is a 5-10 membered aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, each heteroatom being independent. It is selected from nitrogen, oxygen, and sulfur (“5-10 member heteroaryl”).
  • the heteroaryl group is a 5- to 8-membered aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, where each heteroatom is independent. It is selected from nitrogen, oxygen, and sulfur (“5-8 member heteroaryl”).
  • the heteroaryl group is a 5- to 6-membered aromatic ring system having a ring carbon atom and 1 to 4 ring heteroatoms provided in the aromatic ring system, where each heteroatom is independent. It is selected from nitrogen, oxygen, and sulfur (“5-6 member heteroaryl”).
  • the 5- to 6-membered heteroaryl has 1 to 3 ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl has one or two ring heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl has one ring heteroatom selected from nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • each of the heteroaryl groups is independently unsubstituted (“unsubstituted heteroaryl”) or substituted with one or more substituents (“substituted hetero”).
  • Aryl ").
  • the heteroaryl group is an unsubstituted 5- to 14-membered heteroaryl.
  • the heteroaryl group is a substituted 5- to 14-membered heteroaryl.
  • An exemplary 5-membered heteroaryl group containing one heteroatom comprises, without limitation, pyrrolyl, furanyl, and thiophenyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiazolyl, and isothiazolyl.
  • Exemplary 5-membered heteroaryl groups containing three heteroatoms include, without limitation, triazolyl, oxadiazolyl, and thiadiazolyl.
  • An exemplary 5-membered heteroaryl group containing 4 heteroatoms comprises tetrazolyl without limitation.
  • An exemplary 6-membered heteroaryl group containing one heteroatom comprises, without limitation, pyridinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing two heteroatoms include, without limitation, pyridadinyl, pyrimidinyl, and pyrazinyl.
  • Exemplary 6-membered heteroaryl groups containing 3 or 4 heteroatoms include, without limitation, triazineyl and tetradinyl, respectively.
  • Exemplary 7-membered heteroaryl groups containing one heteroatom include, without limitation, azepinyl, oxepynyl, and thiepinyl.
  • Exemplary 5,6-bicyclic heteroaryl groups are, without limitation, indolyl, isoindrill, indazolyl, benzotriazolyl, benzothiophenyl, isobenzothiophenyl, benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzoimidazolyl, benzoxazolyl. , Benzoisoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, indridinyl, and prynyl.
  • Exemplary 6,6-bicyclic heteroaryl groups include, without limitation, naphthyldinyl, pteridinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinoxalinyl, phthalazinyl, and quinazolinyl.
  • Exemplary tricyclic heteroaryl groups include, without limitation, phenanthridinyl, dibenzofuranyl, carbazolyl, acridinyl, phenothiazine, phenoxadinyl, and phenazinyl.
  • Heteroaralkyl is a subset of “alkyl” and refers to an alkyl group defined herein substituted with a heteroaryl group as defined herein, with the binding point on the alkyl moiety.
  • partially unsaturated refers to a group containing at least one double or triple bond.
  • the term “partially unsaturated” is intended to include rings with multiple unsaturated sites, but is intended to include aromatic groups (eg, aryl or heteroaryl moieties) as defined herein. It has not been.
  • saturated refers to a group that does not contain double or triple bonds, i.e. all contain single bonds.
  • alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl groups as defined herein may be substituted or unsubstituted (eg, "substituted” or "unsubstituted”).
  • substitution allows at least one hydrogen present on a group (eg, a carbon or nitrogen atom), with or without the term “as needed”.
  • a substituent for example, a substituent that results in a stable compound by substitution (eg, a compound that does not spontaneously undergo conversion by rearrangement, cyclization, elimination, or other reaction).
  • a "substituted" group has a substituent at one or more substitutable positions of the group, with more than one position in any given structure being replaced. When so, the substituents are the same or different at each position.
  • substitution is believed to include substitutions by any of the all acceptable substituents of the organic compound, the substituents described herein that result in the formation of stable compounds. The present disclosure considers any and all such combinations in order to reach stable compounds.
  • a heteroatom such as nitrogen, is a hydrogen substituent that satisfies the valence of the heteroatom and results in the formation of a stable moiety and / or any suitable substituent described herein. May have.
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups.
  • Each of R aa is independently C 1-10 alkyl, C 1-10 perhaloalkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 carbocyclyl, 3-14 member heterocyclyl, C 6-14 aryl. , And 5-14 membered heteroaryls, or two Raa groups linked together to form a 3-14 membered heterocyclyl or a 5-14 membered heteroaryl ring, each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, Heterocyclyls, aryls, and heteroaryls are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups.
  • R bb groups are linked to form a 3- to 14-membered heterocyclyl or 5- to 14-membered heteroaryl ring, with each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl independently 0, 1, 2, Substituted by 3, 4, or 5 R dd groups.
  • Each of R cc is independently hydrogen, C 1-10 alkyl, C 1-10 perhaloalkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-10 carbocyclyl, 3-14 member heterocyclyl, C 6- It is selected from 14 aryls and 5-14 membered heteroaryls, or two Rcc groups are linked to form a 3-14 membered heterocyclyl or a 5-14 membered heteroaryl ring.
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups.
  • Each of R dd is independently halogen, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SO 2 H, -SO 3 H, -OH, -OR ee , -ON (R ff ) 2 , -N (R).
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 Rgg groups.
  • Each of Ree independently has C 1-6 alkyl, C 1-6 perhaloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 carbocyclyl, C 6-10 aryl, 3-10 member heterocyclyl. , And 3-10 membered heteroaryls.
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R gg groups.
  • Each of R ff is independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 perhaloalkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 carbocyclyl, 3-10 member heterocyclyl, C 6- It is selected from 10 aryls and 5-10 membered heteroaryls, or two Rff groups are linked to form a 3-14 membered heterocyclyl or a 5-14 membered heteroaryl ring.
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R gg groups.
  • R gg is independently halogen, -CN, -NO 2 , -N 3 , -SO 2 H, -SO 3 H, -OH, -OC 1-6 alkyl, -ON (C 1-6 alkyl).
  • hydroxyl refers to the -OH group.
  • substituted hydroxyl or “substituted hydroxyl” further refers to a hydroxyl group in which the oxygen atom directly attached to the parent molecule is substituted with a group other than hydrogen, -OR aa , -ON (R bb ).
  • thiol refers to the -SH group.
  • R aa and R cc are as defined herein.
  • amino refers to two -NH groups.
  • substituted amino further refers to mono-substituted amino, di-substituted amino, or tri-substituted amino as defined herein.
  • the term "monosubstituted amino” refers to an amino group in which the nitrogen atom directly attached to the parent molecule is substituted with one hydrogen and one other group than hydrogen, -NH.
  • R aa , R bb , and R cc are as defined herein, and the -NH (R bb ) group R bb is not hydrogen.
  • R aa , R bb , and R cc are as defined herein, except that the nitrogen atom directly attached to the parent molecule is not replaced by hydrogen.
  • trisubstituted amino or "quaternary amino salt” or “quaternary salt” are covalently attached to four groups such that nitrogen is cationic.
  • nitrogen is cationic.
  • anionic pair ions eg , groups of formula -N (R bb ) 3 + X- and -N (R bb ) 2 + -X-
  • R bb anionic pair ions
  • a "counterion” or “anionic counterion” is a loaded electric group coupled with a cationic quaternary amino group to maintain electronic neutrality.
  • exemplary counterions are halide ions (eg F-, Cl- , Br- , I- ) , NO 3- , ClO 4- , OH- , H 2 PO 4- , HSO 4- , sulfonic acid ions (eg, F-, Cl-, Br-, I-).
  • methanesulfonic acid trifluoromethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, 10-campersulfonic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, naphthalene-1-sulfonic acid-5-sulfonic acid, ethane-1- Sulfonic acid-2-sulfonic acid (and similar), and carboxylic acid ions (eg, acetic acid, ethaneic acid, propanoic acid, benzoic acid, glyceric acid, lactic acid, tartrate acid, glycolic acid, and the like).
  • carboxylic acid ions eg, acetic acid, ethaneic acid, propanoic acid, benzoic acid, glyceric acid, lactic acid, tartrate acid, glycolic acid, and the like.
  • sulfonyl refers to a group selected from -SO 2 N (R bb ) 2 , -SO 2 R aa , and -SO 2 OR aa , where R aa and R bb are the present. As defined in the specification.
  • acyl refers to a group in which carbon directly attached to the parent molecule is sp2 mixed and substituted with an oxygen, nitrogen, or sulfur atom, such as a ketone (-C).
  • cyano refers to the group of formula-CN.
  • isocyano refers to the group of formula-NC.
  • nitro refers to the group of formula-NO 2 .
  • halo refers to fluorine (fluoro, -F), chlorine (chloro, -Cl), bromine (bromo, -Br), or iodine (iodine, -I). Point to.
  • sil refers to three -Si (R aa ) units, where R aa is as defined herein.
  • Nitrogen atoms may be substituted or unsubstituted as long as the valence allows, and include primary, secondary, tertiary, and quaternary nitrogen atoms.
  • Rcc groups attached to a nitrogen atom are linked to form a 3- to 14-membered heterocyclyl or a 5- to 14-membered heteroaryl ring.
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aryl, and heteroaryl is independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups.
  • R aa , R bb , R cc , and R dd are as defined above.
  • the substituent present on the nitrogen atom is an amino protecting group (also referred to herein as a "nitrogen protecting group").
  • Each alkyl, alkenyl, alkynyl, carbocyclyl, heterocyclyl, aralkyl, aryl, and heteroaryl are independently substituted with 0, 1, 2, 3, 4, or 5 R dd groups.
  • R aa , R bb , R cc , and R dd are as defined herein.
  • Amino protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated herein by reference. ..
  • amino protective groups include phenothiazine- (10) -acyl derivative, N'-p-toluenesulfonylaminoacyl derivative, N'-phenylaminothioacyl derivative, N-benzoylphenylalanyl derivative, N-acetylmethionine derivative, 4,5-Diphenyl-3-oxazoline-2-one, N-phthalimide, N-dithiasuccinimide (Dts), N-2,3-diphenylmaleimide, N-2,5-dimethylpyrrole, N-1,1 , 4,4-Tetramethyldisilyl azacyclopentane adduct (STABASE), 5-substituted 1,3-dimethyl-1,3,5-triazacyclohexane-2-one, 5-substituted 1,3-dibenzyl- 1,3,5-Triazacyclohexane-2-one, 1-substituted 3,5-dinitro-4-pyr
  • the substituent present on the oxygen atom is a hydroxyl protecting group (also referred to herein as an "oxygen protecting group").
  • R aa , R bb , and R cc are as defined herein.
  • Hydroxy protecting groups are well known in the art and include those described in detail in Protecting Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999, incorporated herein by reference. ..
  • oxygen protective groups are methyl, methoxymethyl (MOM), methylthiomethyl (MTM), t-butylthiomethyl, (phenyldimethylsilyl) methoxymethyl (SMOM), benzyloxymethyl (BOM), p-methoxybenzyl.
  • Triphenylmethoxyacetic acid Triphenylmethoxyacetic acid, phenoxyacetic acid, p-chlorophenoxyacetic acid, 3-phenylpropionic acid, 4-oxopentanoate (Rebrinate), 4,4- (ethylenedithio) pentanoate (Rebrinoyldithioacetal), Pivalate, Adamantate, Crotonic acid, 4-methoxycrotonic acid, benzoic acid, p-phenylbenzoic acid, 2,4,6-trimethylbenzoic acid (mesitoic acid), methylcarbonate, 9-fluorenylmethylcarbonate (Fmoc) , Ethyl carbonate, 2,2,2-trichloroethyl carbonate (Troc), 2- (trimethylsilyl) ethyl carbonate (TMSEC), 2- (phenylsulfonyl) ethyl carbonate (Psec), 2- (triphenylphosphonio) ethyl carbon
  • Thiol protecting groups are well known in the art and are incorporated herein by reference in the Protection Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene and P.G.M.Wuts, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1999. Including those described in detail in. Examples of protected thiol groups further include, but are not limited to, thioesters, allyl sulfonic acid thioethers, thio ethers, silyl thio ethers, alkyl thio ethers, aryl alkyl thio ethers, and alkyl oxyalkyl thio ethers.
  • ester groups include carbonate esters, formic acid esters, acetate esters, propionates, valeric acid esters, crotonic acid esters, and benzoic acid esters.
  • Specific examples of ester groups include formic acid ester, formic acid benzoyl, chloroacetic acid ester, trifluoroacetic acid ester, methoxyacetic acid ester, triphenylmethoxyacetic acid ester, p-chlorophenoxyacetic acid ester, 3-phenylpropionic acid ester, 4-.
  • Oxopentanoate, 4,4- (ethylenedithio) pentanoate, pivalate (trimethylacetate ester), crotonic acid ester, 4-methoxy-crotonic acid ester, benzoic acid ester, p-benyl benzoic acid ester, 2,4 , 6-trimethylbenzoic acid ester is included.
  • carbonic acid esters include 9-fluorenylmethyl, ethyl, 2,2,2-trichloroethyl, 2- (trimethylsilyl) ethyl, 2- (phenylsulfonyl) ethyl, vinyl, allyl, and p-nitrobenzyl carbonate.
  • silyl groups include trimethylsilyl, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, t-butyldiphenylsilyl, triisopropylsilyl ether, and other trialkylsilyl ethers.
  • alkyl groups include methyl, benzyl, p-methoxybenzyl, 3,4-dimethoxybenzyl, trityl, t-butyl, and allyl ether, or derivatives thereof.
  • arylalkyl groups are benzyl, p-methoxybenzyl (MPM), 3,4-dimethoxybenzyl, O-nitrobenzyl, p-nitrobenzyl, p-halobenzyl, 2,6-dichlorobenzyl, p-cyanobenzyl, Contains 2- and 4-picoryl ethers.
  • amino acid refers to a molecule that contains both an amino group and a carboxyl group.
  • Amino acids include, as non-limiting examples, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ -amino acids, ⁇ amino acids, etc. (various names are available depending on the position of the amino group, all of which may be the subject of this disclosure).
  • Examples of the structures of ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, and ⁇ -amino acid, which include both D-amino acid and L-amino acid are as follows.
  • the amino acid is an ⁇ -amino acid.
  • the amino acid is an LD-amino acid.
  • the amino acid is a natural amino acid. In certain embodiments, the amino acid is an unnatural amino acid. In certain embodiments, the amino acid is an artificial amino acid. Artificial amino acids are a type of unnatural amino acid and can be used as a synonym in relation to natural amino acids.
  • the position of the carbon atom in the side chain of the amino acid is referred to as, for example, The carbon atom to which the carbon atom (or carbon chain) to which the carboxyl group and the amino group are bonded and the group of the side chain are bonded is called the ⁇ -position, and the carbon atom from which the carbon atom is bonded toward the end of the side chain is called.
  • ⁇ -position In order, they are called ⁇ -position, ⁇ -position, and ⁇ -position (hereinafter, they are also named based on the common technical knowledge in the field). In the present specification, they may be referred to as side chain ⁇ -position, side chain ⁇ -position, side chain ⁇ -position, side chain ⁇ -position, and the like.
  • Exemplary amino acids are, without limitation, natural ⁇ -amino acids, such as the D and L isomers of the 20 common naturally occurring ⁇ -amino acids found in peptides, unnatural ⁇ -amino acids, artificial ⁇ -amino acids, Includes natural ⁇ -amino acids (eg ⁇ -alanine), unnatural ⁇ -amino acids, as well as artificial ⁇ -amino acids.
  • the amino acids used in the construction of the peptides of the present disclosure can be prepared by organic synthesis or obtained by other pathways, such as decomposition of natural sources or isolation from them. Amino acids can be commercially available or synth
  • a "peptide” or “polypeptide” comprises a polymer of amino acid residues linked together by a peptide (amide) bond.
  • the term (s), as used herein, refers to proteins, polypeptides, and peptides of any size, structure, or function.
  • the term (s), as used herein, includes crosslinked and non-crosslinked polypeptites.
  • the peptide or polypeptide is at least 3 amino acids long.
  • a peptide or polypeptide can refer to an individual protein or a set of proteins.
  • the proteins of the present disclosure preferably contain only natural amino acids, but unnatural amino acids known in the art (ie, compounds that do not occur naturally but can be incorporated into the polypeptide chain) and / or amino acid analogs thereof. Can be used instead.
  • One or more of the amino acids in a peptide or polypeptide may be, for example, a chemical entity such as a carbohydrate group, a hydroxyl group, a phosphate group, a farnesyl group, an isofarnesyl group, a fatty acid group, a complex, a functionalization, or It can be modified by the addition of a linker for other modifications.
  • the peptide or polypeptide can also be a single molecule or a multimolecular complex, eg a protein.
  • a peptide or polypeptide can be just a fragment of a naturally occurring protein or peptide.
  • Peptides or polypeptides can be naturally occurring, recombinant, synthetic, or a combination thereof.
  • a peptide or polypeptide can be crosslinked by a side chain of amino acids in the peptide or polypeptide.
  • a cross-linked peptide or a cross-linked polypeptide refers to a peptide or polypeptide in which side chains of amino acids in the peptide or polypeptide are cross-linked by metathesis reaction, click chemistry, reductive amination and the like.
  • crosslinked peptide refers to a peptide that has at least a partially crosslinked moiety within the peptide.
  • Cross-linking can be achieved by any cross-linking reaction in the art, such cross-linking can be any known in the art such as olefin metathesis, alkyne metathesis, reductive amination, click chemistry, Michael addition, carbamate formation and the like. It is achieved by using techniques and they are exemplified herein.
  • cross-linking a peptide refers to cross-linking the side chains of a polypeptide chain by covalently linking the olefin moieties with each other using an olefin metathesis reaction.
  • Cross-linking the peptide destabilizes the non- ⁇ -strand structure of the polypeptide.
  • the present disclosure provides a crosslinked polypeptide having a crosslink connecting the ⁇ carbons of two amino acids in a ⁇ strand.
  • the present disclosure further provides a pharmaceutical composition of a crosslinked polypeptide, a method of preparing a crosslinked peptide of the present disclosure, and further a method of using the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • the present disclosure also provides click chemistry and reductive amination as a means for stabilizing the structure of a polypeptide.
  • bridging moiety refers to any chemical entity that binds amino acids at least at different positions in the peptide, "bridging". Also referred to, it includes the entire cross-linking of one ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid or other amino acid bound to a second ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid or other amino acid, but the ⁇ carbon of each amino acid and them. Exclude polypeptide chains that are part of.
  • the cross-linked moiety can be a structure produced by any cross-linking technique in the art, or any structure that can be modified or derived from the structure without destroying the desired structure (eg, ⁇ -strand structure, etc.).
  • any method known in the art can be adopted, and as the modification reaction after cross-linking, for example, a reduction reaction from a triple bond to a double bond (E or Z selection). (Including target reduction); Reduction reaction from double bond to single bond (Schafmeister CE et al., "An All-Hydrocarbon Cross-Linking System for Enhancing the Helicity and Metabolic Stability of Peptides” J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 5891-5892;), etc., 1. Pd / C, H2, 2. 2,4,6-triisopropyl benzenesulphonyl hydrazide and reaction using piperidin are exemplified.
  • Examples of olefin reduction include the following reactions: (Material and quantity) Resin 30 ⁇ mol 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide 90 mg (300 ⁇ mol) Piperidine 59 ⁇ l (600 ⁇ mol) NMP 430 ⁇ l Set 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide to 0.7 M. (procedure) Mix 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl hydrazide, Piperidine and NMP and add to Resin. Heat at 47 ° C for 2 hours. Repeat this 4 times. Is exemplified.
  • salt or "pharmaceutically acceptable salt” is suitable for use in contact with human and lower animal tissues, within the scope of correct medical judgment. Refers to a salt that is free of excessive toxicity, irritation, allergic response, and the like, and is commensurate with the appropriate effect / risk ratio.
  • Pharmaceutically acceptable salts are well known in the art. For example, Berge et al. Describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66: 1-19.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compounds, amino acids, and polypeptides of the present disclosure include those derived from suitable inorganic and organic acids and bases.
  • non-toxic acid addition salts are amino group salts, with inorganic acids such as hydrochloride, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, and perchloric acid, or organic acids. It is formed, for example, by acetic acid, oxalic acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, succinic acid, or malonic acid, or by using other methods used in the art, such as ion exchange.
  • Other pharmaceutically acceptable salts are adipate, alginate, ascorbate, asparagate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, borate, butyrate, ginger acid.
  • Salts derived from suitable bases include alkali metals, alkaline earth metals, ammonium, and N + (C 1-4 alkyl) 4 salts.
  • Typical alkaline or alkaline earth metal salts include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, and the like.
  • Further pharmaceutically acceptable salts include, when appropriate, quaternary ammonium salts, such as trisubstituted amino groups as defined herein.
  • ⁇ -position when the carbon at which the cross-linked moiety binds to the peptide is the ⁇ -position refers to the carbon atom whose cross-linked moiety in the cross-linked peptide binds to the polypeptide of the main chain. According to the definition of amino acids used in the field, it refers to the ⁇ -position (C ⁇ ) when the ⁇ -position (C ⁇ ) is used.
  • no hydrogen bond to induce or maintain a secondary structure means that the polypeptide or portion of the peptide has no hydrogen bond to induce or maintain a secondary bond. , Means that no intramolecular hydrogen bond occurs. It is known that the ⁇ -hairpin structure and the like have hydrogen bonds for inducing or maintaining a secondary structure, whereas the ⁇ -strand structure does not have such hydrogen bonds.
  • ⁇ -strand structure is used interchangeably as it is commonly used in the art and refers to the secondary structure of a protein, usually in a protein, polypeptide or peptide structure. It usually exists in the length of 5-10 residues and has an almost fully extended conformation. Therefore, the amide group in the main chain refers to a structure that cannot form a hydrogen bond with a neighboring residue.
  • tertiary means a state in which an atom is bonded to one hydrogen and three atoms other than hydrogen.
  • the central carbon atom is tertiary. be.
  • the term "fourth class" means a state in which an atom is bonded to four atoms other than hydrogen.
  • the central carbon atom is quaternary.
  • a quaternary ammonium cation is typically quaternary, such as alkyl or aryl.
  • Van der Waals radius is one of the measures for expressing the size of an atom. It is calculated by dividing the distance between adjacent atoms by 2 for the element that forms a single crystal by van der Waals force. The distance between atoms is measured by using X-ray diffraction or the like.
  • van der Waals volume refers to the volume occupied by the atoms that make up a protein, and refers to the volume calculated based on the van der Waals radius. Any numerical value can be calculated by a method known in the art.
  • a Value is a general expression of steric bulk as well as the numerical value used to determine the most stable orientation of an atom in a molecule. It refers to the change (difference) in Gibbs free energy of equilibrium between eq-substituted cyclohexane and ax-substituted cyclohexane in monosubstituted cyclohexane reported by Winstein and Holness in 1955.
  • the A value can also be calculated by a method known in the art.
  • the term "functional group larger than or equal to a methyl group” refers to any functional group greater than or equal to a methyl group and is compared by van der Waals radius, van der Waals volume and / or A Value. Can be determined by. (Explanation of Preferred Embodiment)
  • preferred embodiments of the present disclosure will be described. It is understood that the embodiments provided below are provided for a better understanding of the present disclosure and the scope of the present disclosure should not be limited to the following description. Therefore, it is clear that a person skilled in the art can make appropriate modifications within the scope of the present disclosure in consideration of the description in the present specification. It is also understood that the following embodiments of the present disclosure may be used alone or in combination.
  • the present disclosure provides compounds or crosslinked peptides containing one or more ⁇ -strand structures.
  • at least one of a compound or a crosslinked peptide contains a tertiary or quaternary substituent at the ⁇ -position when the carbon at which the crosslinked moiety binds to the peptide is at the ⁇ -position based on the amino acid nomenclature. ..
  • the presence of tertiary or quaternary substituents at the ⁇ -position in the cross-linked peptide helps to destabilize non- ⁇ -strand conformations of the polypeptide while at the same time inducing a ⁇ -strand structure for cross-linking. ..
  • the disclosure also provides pharmaceutical compositions comprising the crosslinked polypeptides of the present disclosure, as well as methods of preparing and using the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • the ⁇ -strand type crosslinked peptide achieved by the technique of the present disclosure is a technique for inducing ⁇ -strand.
  • the present disclosure can be applied not only to ⁇ -strands alone, but also to ⁇ -strands contained in ⁇ -hairpins, ⁇ -sheets, ⁇ - ⁇ - ⁇ structures, etc., and one ⁇ -strand can be induced for each crosslink. .. In another embodiment, it may be preferable that the ⁇ -position contains a secondary substituent.
  • the crosslinked polypeptides of the present disclosure described herein may be useful, for example, as therapeutic agents, biological probes, or drug delivery agents in all cases where the secondary structure motifs of interest in the present disclosure are advantageous.
  • the bridged polypeptides of the present disclosure include interactions between biopolymers such as protein-protein, protein-ligand, protein-gene, protein-mRNA interactions, cell-cell, or protein-receptor binding interactions. It can function as a modulator of interactions with biopolymers.
  • the "interaction with respect to a biopolymer” is an arbitrary interaction between two or more entities (entity), and at least the biopolymer (eg, peptide, lipid, polysaccharide, etc.) is included in at least the entity.
  • the cross-linking polypeptides are such disorders of interest (eg, proliferative disorders, nervous system disorders, immune system disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hematological disorders, inflammatory disorders, and premature or premature disorders. It is useful in the treatment of disorders selected from the group consisting of disorders characterized by unwanted cell death).
  • disorders of interest eg, proliferative disorders, nervous system disorders, immune system disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, hematological disorders, inflammatory disorders, and premature or premature disorders. It is useful in the treatment of disorders selected from the group consisting of disorders characterized by unwanted cell death).
  • the disclosure also contemplates the use of the crosslinked dopolypeptides of the present disclosure as research tools, eg, in cellular or biochemical studies.
  • the cross-linked polypeptide of the present disclosure described in the present specification contains a stabilized ⁇ -strand structure, it is possible to realize what cannot be achieved with an ⁇ -helix or difficult with an ⁇ -helix. It makes it possible to realize what was not possible or substantially difficult with cross-linked peptides or other peptides.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure described herein are capable of achieving agglomerates of peptides and proteins.
  • ⁇ -strand aggregation such as ⁇ -amyloid involved in Alzheimer's disease and TDP-43 and prions involved in amyotrophic lateral sclerosis (ALS).
  • the crosslinked peptides of the present disclosure described herein can be used as an aggregation initiator.
  • prions and TDP-43 are known to aggregate by changing their structure from ⁇ -helices to ⁇ -strands. Therefore, it may be contemplated to utilize the ⁇ -strand crosslinked peptide of the present disclosure as an aggregation initiator that induces this structural change. In this way, it can be used for research in the field of proteins, pathological research, and thus treatment, diagnosis, or prevention of diseases.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure described herein can be used to control the size of aggregates.
  • the crosslinked peptide of the present disclosure for example, by mixing the ⁇ -strand crosslinked peptide with the wild-type ⁇ -amyloid peptide, it is possible to control the size of the aggregate. Therefore, it is envisioned that ⁇ -strand cross-linked peptides will be used for the purpose of preparing aggregates of different sizes depending on various cross-linking sites.
  • the bridged peptides of the present disclosure described herein interact with biopolymers associated with the body, such as those present in cells that can only be inhibited by ⁇ -strands rather than ⁇ -helices. , for example, it can be used to inhibit biopolymer interactions such as Protein-Protein Interaction (PPI).
  • PPI Protein-Protein Interaction
  • Such interactions with biopolymers such as PPI are various biological phenomena. And diseases, and by this inhibition, it can be used for bioregulation and treatment or prevention of diseases.
  • the present disclosure is a crosslinked peptide containing a crosslinked moiety and a peptide moiety, wherein the ⁇ -position when the carbon bound to the peptide by the crosslinked moiety is the ⁇ -position is tertiary or third.
  • a quaternary, cross-linked peptide is provided.
  • As the conventional cross-linked peptide a peptide having no bulkiness (no substituent) at the ⁇ -position is used.
  • secondary structures such as ⁇ -helices have been fixed by reducing the bulkiness, but in this disclosure, surprisingly, the introduction of bulkiness does not stabilize the secondary structure. It was found that the structure could be stabilized.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure are high in atomic number efficiency for binding to a target due to their linear molecules. It can be said that it can be strongly bonded to the target with a theoretically smaller number of atoms, that is, a smaller molecular weight than the ⁇ -helix or ⁇ -sheet. Further, without wishing to be bound by theory, the crosslinked peptides of the present disclosure do not have a hydrogen bond in the amide group of the main chain, so that the amide group of the main chain can also be used for binding to the target. It can be said that it can theoretically bind more strongly to the target than the ⁇ -helix or the like. Therefore, it may have an advantageous effect in terms of biological activity and the like.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure are linear molecules, so many atoms can be used in one plane, and the number of atoms is highly efficient for binding to the target. And since the amide group of the main chain is not hydrogen-bonded, these amide groups can also be used for binding to the target. In other words, it can be said that it can bond strongly with the target with a theoretically smaller number of atoms, that is, a smaller molecular weight than ⁇ -helices and ⁇ -sheets. Therefore, it may have an advantageous effect in terms of biological activity and the like.
  • artificial amino acids having a ⁇ -position of tertiary or quaternary had no general synthetic method so far, and it was considered difficult to study using them.
  • the olefin moieties of the artificial amino acids provided in the present disclosure can be structurally converted to, for example, terminal azides and alkynes suitable for click chemistry, and can also be structurally converted to alkynes suitable for alkyne metathesis.
  • the ⁇ -strand structure of the crosslinked peptides of the present disclosure does not have intramolecular hydrogen bonds that induce or maintain secondary structure, unlike ⁇ -helices and the like. Therefore, it is difficult to achieve by fixing the conformation, which is the strategy of the conventional cross-linked peptide, and there is no precedent for the conventional cross-linked peptide.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure provide applications for creating aggregates of peptides and proteins.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used as pharmaceuticals.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used as aggregation initiators that induce structural changes in prions and TDP-43. It is known in the art that prions and TDP-43 aggregate by changing their structure from ⁇ -helices to ⁇ -strands.
  • the crosslinked peptide of the present disclosure can be used as an aggregation initiator that induces structural changes in prions and TDP-43.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used to control the size of aggregates of ⁇ -amyloid and TDP-43.
  • ⁇ -amyloid and TDP-43 may be more toxic in smaller aggregates than in larger aggregates.
  • controlling the size of aggregates is currently technically difficult. For example, it is expected that the size of aggregates can be controlled by mixing the ⁇ -strand cross-linked peptide with the wild-type ⁇ -amyloid peptide.
  • the ⁇ -strand crosslinked peptides of the present disclosure can be used for the purpose of preparing aggregates of different sizes depending on various crosslinked sites.
  • the peptide in the present disclosure comprises a peptide moiety without hydrogen bonds to induce or maintain secondary structure.
  • the peptide in the present disclosure comprises a ⁇ -strand structure.
  • the ⁇ -position is quaternary. By being quaternary, bulkiness can be ensured, and ⁇ -strands can be stabilized by destabilizing conformations other than ⁇ -strands of the molecule.
  • the ⁇ -position comprises a functional group in which at least one substituent is greater than or equal to a methyl group.
  • the ⁇ -position contains a functional group having a size equal to or larger than the methyl group in which the two substituents are independently selected. This is because it is possible to more efficiently realize destabilization of conformations other than ⁇ -strands.
  • the functional group attached to the ⁇ -position is a) van der Waals volume of 7.24 ⁇ 3 or more, or b) van der Waals radius of 1.2 ⁇ or more. ..
  • At least one of the functional groups attached to the ⁇ -position is a) van der Waals volume of 21.6 ⁇ 3 or more, b) van der Waals radius of 2.00 ⁇ or more, or c) A.
  • -Value is 1.74 (kcal / mol) or more.
  • the ⁇ -position substituents are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkene, alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, substituted, respectively.
  • It may be a secondary amine, a tertiary amine which may be substituted, a quaternary ammonium which may be substituted, a sulfone (SO 2 ), a sulfoxide, or a carbon atom substituent, or two.
  • Substituents, together with the attached carbon atom may be substituted non-aromatic carbocycles, optionally substituted non-aromatic heterocycles, optionally substituted aryls or substituted. It may form a heteroaryl which may be present, provided that the two substituents are not both hydrogen.
  • the ⁇ -position substituents may be independently substituted alkyl, substituted alkyne, substituted alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, or substituted.
  • a non-aromatic carbocycle which may be substituted, a non-aromatic heterocycle which may be substituted, an aryl which may be substituted or an aryl which may be substituted, together with the attached carbon atom.
  • a good heteroaryl may be formed, provided that the two substituents are not both hydrogen.
  • each independently is substituted with a secondary amine substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, a tertiary amine (substituted with methyl), a fourth substituted with methyl.
  • Methyl is substituted with a secondary ammonium, a halogen, or the two substituents, together with the attached carbon atom, are unsubstituted saturated C 3-12 non-aromatic carbocycles or substituted. May form a saturated 3- to 12-membered non-aromatic heterocycle, although the two substituents are not both hydrogen.
  • Methyl substituted with, or the two substituents, together with the attached carbon atom is an unsubstituted saturated C 3-12 non-aromatic carbocycle or a saturated 3 which may be substituted.
  • a to 12-membered non-aromatic heterocycle may be formed, but the two substituents are not both hydrogen.
  • the cross-linked peptide has cross-linking formed by a cross-linking method selected from the group consisting of olefin metathesis, alkyne metathesis, click chemistry, reductive amination, Michael addition, or carbamate formation. In one embodiment, the cross-linked peptide has a cross-linking formed by a cross-linking method selected from the group consisting of olefin metathesis, alkyne metathesis, reductive amination, Michael addition, or carbamate formation.
  • the ⁇ -position substituent of the present disclosure may be a non-aromatic carbocycle, a non-aromatic heterocycle, or the like, although there is no upper limit as long as it is bulky, it can usually be a 3 to 10-membered ring, preferably 3 to 3 to. It can be an 8-membered ring. It can be more preferably a 3- to 7-membered ring, and even more preferably a 3- to 6-membered ring.
  • the crosslinked peptide of the present disclosure may preferably be formed by olefin metathesis.
  • the cross-linked peptide is useful because it preferably has high cross-linking cell membrane permeability and, when the cross-linked peptide is given orally, passive diffusion is usually selected as a strategy. possible.
  • the ⁇ -position is hydrogen or halogen (eg, fluorine).
  • a novel use of the crosslinked peptide of the present disclosure is provided.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used as pharmaceuticals.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure provide the use of creating aggregates of peptides and proteins.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used as pharmaceuticals.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used as aggregation initiators that induce structural changes in prions and TDP-43. It is known in the art that prions and TDP-43 aggregate by changing their structure from ⁇ -helices to ⁇ -strands. Therefore, the crosslinked peptide of the present disclosure can be used as an aggregation initiator that induces structural changes in prions and TDP-43.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure can be used to control the size of aggregates of ⁇ -amyloid and TDP-43.
  • ⁇ -amyloid and TDP-43 may be more toxic in smaller aggregates than in larger aggregates.
  • controlling the size of aggregates is currently technically difficult.
  • the size of aggregates can be controlled by mixing the ⁇ -strand cross-linked peptide with the wild-type ⁇ -amyloid peptide. Therefore, the ⁇ -strand crosslinked peptides of the present disclosure can be used for the purpose of preparing aggregates of different sizes depending on various crosslinked sites.
  • the present disclosure provides a composition for cell membrane permeation, comprising the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • the present disclosure comprises the step of providing a cross-linked peptide or raw material thereof having a ⁇ -strand structure, and in the cross-linked peptide or raw material thereof, the carbon to which the cross-linked portion of the cross-linked peptide binds to the peptide is ⁇ .
  • a method comprising a step of introducing a treatment or a substituent in which the ⁇ -position at the position is tertiary and / or quaternary, and, if necessary, a step of producing the crosslinked peptide using the raw material. I will provide a.
  • the present disclosure is a compound moiety for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, wherein the compound moiety has an amino acid structure and the ⁇ -position in the amino acid structure is tertiary or Provided are compound moieties having a quaternary structure, as well as compounds or combinations thereof that provide such compound moieties.
  • a compound moiety may be a moiety contained in the cross-linked peptide of the present disclosure, and the compound or combination thereof providing such a compound moiety may include a raw material or a combination thereof of the cross-linked peptide of the present disclosure.
  • the present disclosure is a cross-linked peptide comprising a compound moiety for cross-linking a peptide moiety containing a ⁇ -strand structure, wherein the compound moiety has an amino acid structure and the ⁇ -position in the amino acid structure is.
  • crosslinked peptides having a tertiary or quaternary structure.
  • Such a compound moiety may be a moiety contained in the cross-linked peptide of the present disclosure, and the compound or combination thereof providing such a compound moiety may include a raw material or a combination thereof of the cross-linked peptide of the present disclosure.
  • the present disclosure comprises a composition comprising a crosslinked peptide material for cross-linking a peptide moiety comprising a ⁇ -strand structure, wherein the crosslinked peptide material comprises an amino acid structure or forms an amino acid structure after synthesis.
  • Such a compound moiety may be a moiety contained in the cross-linked peptide of the present disclosure, and the compound or combination thereof providing such a compound moiety may include a raw material or a combination thereof of the cross-linked peptide of the present disclosure.
  • the present disclosure provides a crosslinked polypeptide having the characteristics represented by the following formula in at least one crosslink.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (I), Or its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer, in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a hetero-aliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , May be substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl, or R 1a and R 1b may be substituted together.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, and optionally substituted, respectively.
  • RX21 and RX22 may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted. It may form a good aryl or a heteroaryl which may be substituted, However, both RX11 and RX12 are not hydrogen, and neither RX21 nor RX22 are hydrogen. RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • LA is independently each of-( C 0-k alkylene which may be substituted)-[alkylene which may be substituted, alkenylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, and substitution.
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • the present disclosure provides a crosslinked polypeptide having the characteristics represented by the following formula in at least one crosslink.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (I), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic group, substituted thereof. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, secondary amines (substituted with methyl), tertiary.
  • RX11 and RX12 are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX 11 and RX 12 are not both hydrogen
  • RX 21 and RX 22 are not both hydrogen
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • LA is independently each of-( C 0-k alkylene which may be substituted)-[alkylene which may be substituted, alkenylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, and substitution. Cycloalkylene which may be substituted, cycloalkenylene which may be substituted, cycloalkynylene which may be substituted, heteroalkylene which may be substituted, heteroalkenylene which may be substituted, and heteroalkenylene which may be substituted.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (I), Or its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer, in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a hetero-aliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , May be substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl, or R 1a and R 1b may be substituted together.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc-substituted secondary amines, methyl or Boc-substituted tertiary amines, respectively.
  • Quaternary ammonium substituted with methyl, or methyl substituted with halogen, preferably methyl substituted with hydrogen, methyl, or halogen, or RX11 and RX12 , together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • both RX11 and RX12 are not hydrogen, and neither RX21 nor RX22 are hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • LA is independently each of-( C 0-k alkylene which may be substituted)-[alkylene which may be substituted, alkenylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, alkynylene which may be substituted, and substitution. Cycloalkylene which may be substituted, cycloalkenylene which may be substituted, cycloalkynylene which may be substituted, heteroalkylene which may be substituted, heteroalkenylene which may be substituted, and heteroalkenylene which may be substituted.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1.
  • p is an integer from 1 to 10.
  • LA may be free of substituents formed by click chemistry.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently C2 or higher or halogen-substituted alkyls, or RX11 and RX12 , together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles. May form, RX21 and RX22 , together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles. May be formed.
  • the present disclosure provides a cross-linked polypeptide having at least one cross-link having the characteristics shown as the following structure.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic group, substituted thereof. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, and optionally substituted, respectively.
  • RX21 and RX22 may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • Good aryls or optionally substituted heteroaryls may be formed, provided that RX11 and RX12 are not both hydrogen and RX21 and RX22 are both hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, and an aliphatic group which may be substituted. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, respectively.
  • Substituted secondary amines optionally substituted tertiary amines, optionally substituted quaternary ammonium, sulfones (SO 2 ), Sulfoxide, or carbon atom substituent, or RX11 and RX12 , together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted. It may form a good aryl or a heteroaryl which may be substituted, RX21 and RX22 , together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • RX11 and RX12 are not both hydrogen and RX21 and RX22 are both hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic group, substituted thereof. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, secondary amines (substituted with methyl), tertiary.
  • RX11 and RX12 are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX 11 and RX 12 are not both hydrogen
  • RX 21 and RX 22 are not both hydrogen
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers from 0 to 10, respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, and an aliphatic group which may be substituted. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc-substituted secondary amines, (methyl-substituted) tertiary amines, and methyl, respectively.
  • Substituted quaternary ammonium, halogen substituted methyl, or RX11 and RX12 , together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbocycles or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX 11 and RX 12 are not both hydrogen
  • RX 21 and RX 22 are not both hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers from 0 to 10, respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • the present disclosure provides a cross-linked polypeptide having at least one cross-link having the characteristics shown as the following structure.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or its pharmaceutically acceptable salt or its stereoisomer, in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a hetero aliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted.
  • Aryl may be substituted, heteroaryl which may be substituted, or acyl, hydroxyl which may be substituted, or R 1a and R 1b may be substituted together.
  • R2 and R4 are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic groups, optionally substituted heterolipids, respectively.
  • Group group optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted acyl, or nitrogen protected.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkene, alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, substituted, respectively.
  • RX11 and RX12 are a non-aromatic carbocycle that may be substituted, a non-aromatic carbocycle that may be substituted, together with a carbon atom that is bonded, and a carbon atom that is bonded.
  • Aromatic heterocycles, optionally substituted aryls or optionally substituted heteroaryls may be formed.
  • RX21 and RX22 are a non-aromatic carbon ring that may be substituted, a non-aromatic carbon ring that may be substituted, together with a carbon atom that is bonded, and a carbon atom that is bonded.
  • Aromatic heterocycles optionally substituted aryls or optionally substituted heteroaryls, may be formed, provided that both RX11 and RX12 are not hydrogen and RX21 and RX22 are. Both are not hydrogen, RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers from 0 to 100, respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • Each variable of formula (II) can be any combination of variables of formula (I) and L 1 can be any variable of the central substituent of LA .
  • the present disclosure is based on the following equation: A polypeptide represented by the above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogenated and optionally substituted aliphatic groups. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted A good acyl, or hydroxyl, or R 1a and R 1b together form a non-aromatic heterocycle that may be substituted or a heteroaryl ring that may be substituted.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, methyl or Boc, secondary amines (substituted with methyl), tertiary.
  • RX11 and RX12 are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX21 and RX22 together with the carbon atoms to which they are attached, are unsaturated saturated C 3-10 non-aromatic carbon rings or optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycles.
  • RX11 and RX12 are not hydrogen, and neither RX21 nor RX22 are hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group. , May be substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or the two RB groups together to form an optionally substituted non - aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers from 0 to 10, respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • L 2 is substituted alkylene, substituted alkenylene, optionally substituted alkynylene, optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted cyclo.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (II), Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a steric isomer thereof, wherein in the formula, R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic group, substituted or substituted. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted acyl, hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together form a optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring, where R 2 and R 4 are independent of each other.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 were independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, a secondary amine, methyl or Boc, which may be substituted (eg, Boc substitution), respectively.
  • Tertiary amines, quaternary ammonium substituted with methyl, methyl substituted with halogen, preferably methyl substituted with hydrogen, methyl, halogen, or RX11 and RX12 together with the attached carbon atoms form an unsubstituted saturated C 3-10 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycle.
  • an unsubstituted C 3-6 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle may be formed.
  • RX21 and RX22 together with the attached carbon atoms form an unsubstituted saturated C 3-10 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycle.
  • an unsubstituted C 3-6 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle may be formed, provided that RX11 and RX12 are present.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • L 1 and L 3 are C 0-k alkylenes which may be substituted independently, k is an integer of 6 or more, and L 2 is an alkylene which may be substituted.
  • May be substituted heteroalkenylene, optionally substituted heteroalkynylene, optionally substituted heterocycloalkylene, optionally substituted heterocycloalkenylene, optionally substituted heterocycloalkynylene May be substituted arylene, or optionally substituted heteroarylene
  • y and z are independently integers from 0 to 100, respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • L 2 is substituted alkylene, substituted alkenylene, optionally substituted alkynylene, optionally substituted cycloalkylene, optionally substituted cyclo.
  • the present disclosure provides crosslinked polypeptides having double or triple bonds in at least one crosslink.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (III), Or provide its pharmaceutically acceptable salt, Each case independently represents a single bond, double bond, or triple bond, where R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic groups, and substituted. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, and optionally substituted, respectively.
  • RX21 and RX22 may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • Good aryls or optionally substituted heteroaryls may be formed, provided that RX11 and RX12 are not both hydrogen and RX21 and RX22 are both hydrogen.
  • RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • heteroaliphatic group optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or a non - aromatic carbon ring in which two RB groups may be substituted together, an optionally substituted non-aromatic heterocycle, even if substituted.
  • Each of RL1 , RL1A and RL2 may be independently substituted C 1-1 . It is 0 alkylene and y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • the present disclosure provides crosslinked polypeptides having double or triple bonds in at least one crosslink.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (III), Or provide its pharmaceutically acceptable salt, Each case independently represents a single bond, double bond, or triple bond, where R 1a and R 1b are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic groups, and substituted. With a good heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted acyl, or hydroxyl. Yes, or R 1a and R 1b together to form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • R 2 and R 4 are independently hydrogen, an aliphatic group which may be substituted, a heteroaliphatic group which may be substituted, a carbocyclyl which may be substituted, and a heterocyclyl which may be substituted. , An aryl optionally substituted, a heteroaryl optionally substituted, or an acyl optionally substituted, or a nitrogen-protecting group.
  • RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted alkyl, optionally substituted alkene, optionally substituted alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, respectively.
  • a secondary amine which may be substituted a tertiary amine which may be substituted, a quaternary ammonium which may be substituted, a sulfone (SO 2 ), a sulfoxide, or a carbon atom substituent.
  • RX11 and RX12 together with the carbon atom to which they are attached, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted.
  • RX21 and RX22 may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, even substituted. It may form a good aryl or a heteroaryl which may be substituted, However, both RX11 and RX12 are not hydrogen, and neither RX21 nor RX22 are hydrogen. RX31 and RX32 are independently hydrogen or halogen, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • heteroaliphatic group optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted heterocyclyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or substituted It may be an acyl, a hydroxyl, or a non - aromatic carbon ring in which two RB groups may be substituted together, an optionally substituted non-aromatic heterocycle, even if substituted.
  • Each of RL1 , RL1A and RL2 may be independently substituted C 1-1 . It is 0 alkylene and y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • y and z are independently integers of 0 to 100 (preferably 0 to 10), respectively.
  • ( XAA ) y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is an integer, preferably n is 1).
  • p is an integer of 1 to 100 (preferably 1 to 10).
  • the present disclosure provides crosslinked polypeptides having double or triple bonds in at least one crosslink.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (III), Or provide its pharmaceutically acceptable salt, Each case independently represents a single bond, double bond, or triple bond,
  • Each of R 2 and R 4 is an independently hydrogen, acyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, or amino protecting group.
  • Each of R x31 and R x32 is independently hydrogen or halogen and is RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently hydrogen, optionally substituted alkyl, alkene, alkyne, optionally substituted heteroalkyl, imine, nitrile, substituted, respectively.
  • Methyl substituted with a good secondary amine, tertiary amine, quaternary ammonium, sulfone (SO 2 ), or sulfoxide, RX11 and RX12 , together with the attached carbon atom, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, optionally substituted aryls.
  • a heteroaryl which may be substituted may be formed.
  • RX21 and RX22 together with the attached carbon atom, may be substituted non-aromatic carbon rings, optionally substituted non-aromatic heterocycles, optionally substituted aryls.
  • Each of RL1 , RL1A and RL2 may be independently substituted C 1-1 . It is 0 alkylene and R 1a and R 1b are independently -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B, where R B is independently hydrogen , branched or or, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be n is 1 p is an integer from 1 to 10.
  • the present disclosure is a polypeptide of formula (III), Or provide its pharmaceutically acceptable salt, Each case independently represents a single bond, double bond, or triple bond,
  • Each of R 2 and R 4 is an independently hydrogen, acyl, optionally substituted C 1-6 alkyl, or amino protecting group.
  • R x31 and R x32 is independently hydrogen or halogen and is RX11 , RX12 , RX21 , and RX22 are independently substituted with hydrogen, methyl, methoxy, methoxymethyl, or secondary amines (such as methyl or Boc), methyl or Boc, respectively.
  • RX11 and RX12 together with the attached carbon atoms form an unsubstituted saturated C 3-10 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycle.
  • an unsubstituted C 3-6 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle may be formed.
  • RX21 and RX22 together with the attached carbon atoms form an unsubstituted saturated C 3-10 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted saturated 3-10 member non-aromatic heterocycle. It may form an unsubstituted C 3-6 non-aromatic carbocycle or a optionally substituted 4- to 6-membered non-aromatic heterocycle, provided that both RX11 and RX12 are hydrogenated. None, neither RX21 nor RX22 are hydrogen.
  • Each of RL1 and RL2 is a C 1-10 alkylene that may be substituted independently.
  • R 1a and R 1b are independently -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B, where R B is independently hydrogen , branched or or, respectively.
  • R 6 is -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B , where RB is an independently hydrogenated, optionally substituted aliphatic group.
  • y is a peptide composed of y amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and y amino acids are different even if they are the same as each other.
  • May be ( XAA ) z is a peptide composed of z amino acids selected from the group consisting of natural amino acids, unnatural amino acids and their derivatives, and the z amino acids are different even if they are the same as each other.
  • SR L1- Yes, RL1 and RL1A are C 1-10 alkylenes which may be substituted independently of each other.
  • L 1 is a optionally substituted C 1-10 alkylene.
  • L 1 is a substituted C 1-10 alkylene.
  • L 1 is ⁇ (CH 2 ) g ⁇ , where g is 0 or an integer from 1 to 10. In some embodiments g is 0 and L 1 is a bond. In some embodiments g is 1. In some embodiments g is 2. In some embodiments g is 3. In some embodiments g is 4. In some embodiments g is 5. In some embodiments g is 6. In some embodiments g is 7. In some embodiments g is 8. In some embodiments g is 9. In some embodiments g is 10. In certain embodiments, RL1 is a substituted C 1-10 alkylene. In certain embodiments, RL1 is ⁇ (CH 2 ) g1 ⁇ , where g1 is an integer of 1-10. In some embodiments g1 is 1.
  • g1 is 2. In some embodiments g1 is 3. In some embodiments g1 is 4. In some embodiments g1 is 5. In some embodiments g1 is 6. In some embodiments g1 is 7. In some embodiments g1 is 8. In some embodiments g1 is 9. In some embodiments g1 is 10.
  • h is 6. In some embodiments, h is 7. In some embodiments, h is 8. In some embodiments, h is 9. In some embodiments, h is 10.
  • RL 2 is a substituted C 1-10 alkylene. In certain embodiments, RL3 is ⁇ (CH 2 ) h1 ⁇ , where h1 is an integer of 1-10. In some embodiments h1 is 1. In some embodiments h1 is 2. In some embodiments h1 is 3. In some embodiments h1 is 4. In some embodiments h1 is 5. In some embodiments h1 is 6. In some embodiments, h1 is 7. In some embodiments, h1 is 8. In some embodiments, h1 is 9. In some embodiments, h1 is 10.
  • p is 1. In one embodiment p is 2. In one embodiment p is 3. In one embodiment p is 4. In one embodiment p is 5. In one embodiment p is 6. In one embodiment p is 7. In one embodiment p is 8. In one embodiment p is 9. In one embodiment p is 10.
  • each of R and R' is independently hydrogen or a suitable amino acid side chain as defined herein, with R 1a and R 1b as defined herein.
  • Suitable amino acid side chains include, but are not limited to, both natural and unnatural amino acid side chains provided in Tables 1-3 and described herein.
  • each of XAAs is an ⁇ -amino acid.
  • each of the XAAs is the native L-amino acid provided in Table 1.
  • each of the XAAs is a native L-amino acid provided independently in Table 1 or an unnatural D-amino acid provided in Table 2.
  • each of the XAAs is a natural amino acid. In certain embodiments, each of XAAs is an ⁇ -amino acid. In certain embodiments, each of the XAAs is a natural L-amino acid provided in Table 1. In certain embodiments, each of the XAAs is a native L-amino acid independently provided in Table 1 or an unnatural amino acid provided in Tables 2, 3, and / or 4.
  • unnatural amino acids are 4-hydroxyproline, desmosin, ⁇ -aminobutyric acid, ⁇ -cyanoalanine, norvaline, 4- (E) -butenyl-4 (R) -methyl-N-methyl- L-threonine, N-methyl-L-leucine, 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid, 1-amino-2-phenyl-cyclopropanecarboxylic acid, 1-amino-cyclobutanecarboxylic acid, 4-amino-cyclopentenecarboxylic acid, 3-Amino-cyclohexanecarboxylic acid, 4-piperidylacetic acid, 4-amino-1-methylpyrrole-2-carboxylic acid, 2,4-diaminobutyric acid, 2,3-diaminopropionic acid, 2,4-diaminobutyric acid, 2 -Aminoheptan diic acid, 4- (aminomethyl) benzoic acid
  • amino acids for use in the present disclosure may be derivatized and include hydroxylated, phosphorylated, sulfonated, acylated, alkylated, farnesylated, geranylated, and / or glycosylated amino acid residues. ..
  • R 1a and R 1b correspond to the N-terminus of the polypeptide.
  • -[ XAA ]- is the formula Corresponding to the ⁇ -amino acid of, as a result, in certain embodiments, R 1a ⁇ ( XAA ) y ⁇ is of the formula.
  • R 1a and R 1b are independently -RB, -OR B, -N (RB) 2, or -SR B, where R B is independently hydrogen , branched or or, respectively.
  • Non-branched aliphatic groups branched or non-branched heteroaliphatic groups, carbocyclyls, heterocyclyls, aryls, heteroaryls, acyls, resins, or hydroxyl, amino, or thiol protecting groups.
  • R 1a and R 1b are independent, optionally linked labels, wherein the linker may be substituted, cyclic or acyclic, branched or unbranched.
  • the group R 6 corresponds to the C -terminus of the peptide chain and corresponds to the variables -RB , -OR B , -N (RB) 2 , or -SR B , RB.
  • -[ XAA ]- is the formula (Here, R 9 is synonymous with R 2. )
  • R 9 is synonymous with R 2.
  • - [ XAA ] z -R 6 is of the formula.
  • hydrogen optionally substituted aliphatic group, optionally substituted heteroaliphatic group, optionally substituted carbocyclyl, optionally substituted.
  • Heterocyclyl optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted acyl, hydroxyl, or even if the two RB groups are substituted together.
  • a good non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring can be formed.
  • R 6 is —OR B , where R B is independently hydrogen, an aliphatic group that may be substituted, a hetero aliphatic group that may be substituted, or even if substituted.
  • R B is independently hydrogen, an aliphatic group that may be substituted, a hetero aliphatic group that may be substituted, or even if substituted.
  • the RB is ⁇ SRB , where the RBs are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic groups, optionally substituted heterolipid group, and substituted. Good carbocyclyls, optionally substituted heterocyclyls, optionally substituted aryls, optionally substituted heteroaryls, or optionally substituted acyls, hydroxyls.
  • the RB is ⁇ N ( RB ) 2
  • the RBs are independently hydrogen, optionally substituted aliphatic group, optionally substituted heteroaliphatic group, substituted, respectively.
  • the B groups together form an optionally substituted non-aromatic heterocycle or an optionally substituted heteroaryl ring.
  • label refers to a moiety having at least one element, isotope, or functional group incorporated into a moiety that allows detection of the crosslinked peptide of the present disclosure to which the label is attached.
  • Labels include moieties that are directly (ie, by binding) attached to the polypeptide or moieties that are attached to the polypeptide by a linking group.
  • the label can be attached to the polypeptide at any position that does not interfere with the biological activity or characteristics of the crosslinked peptide of the present disclosure to be detected.
  • the label may belong to any one (or more than one) of the five types.
  • Isotope moiety which can be radioactive or heavy isotope, 2 H, 3 H, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 67 Ga, 99 mTc ( Tc-99m), 111 In, 123 I, 125 I, 169 Yb, and 186 Re, including but not limited to labels, b) immune moieties (which can be antibodies or antigens, enzymes (which can be antibodies or antigens).
  • Labels containing) that can be bound to eg, horseradish peroxidase, etc.
  • c) colored, luminescent, phosphorescent, or labels that are fluorescent moieties eg, fluorescently labeled FITC, etc.
  • d) one or more photoaffinities e.g., label with moieties, as well as e) labels with ligand moieties having one or more known binding partners (eg, biotin-streptavidin, FK506-FKBP). Any of those types of labels above may also be referred to as "diagnostic agents" as defined herein.
  • Exemplary labels include, but are not limited to, FITC, 5-carboxyfluorescein (FAM), and biotin.
  • the label is attached directly (ie, by binding) to the crosslinked peptide of the present disclosure. In certain embodiments, the label is bound indirectly (ie, by a linker) to the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • the linker is a cyclic or acyclic branched or non-branched alkylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is a cyclic or acyclic branched or unbranched alkenylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is a cyclic or acyclic branched or unbranched alkynylene that may be substituted.
  • the linker is a cyclic or acyclic branched or non-branched heteroalkylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is a cyclic or acyclic branched or non-branched heteroalkenylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is a cyclic or acyclic branched or non-branched heteroalkynylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is an arylene which may be substituted. In certain embodiments, the linker is a heteroarylene that may be substituted. In certain embodiments, the linker is an acylene which may be substituted.
  • it is a ⁇ -alanine ( ⁇ -Ala) linker that is linked.
  • it is the PEG linker that is linked.
  • the PEG linker is Fmoc-NH- (PEG) -COOH or Fmoc-NH- (PEG) 2 -COOH.
  • diagnostic agent refers to an imaging agent.
  • imaging agents are those used for positron emission tomography (PET), computer tomography (CAT), single photon emission tomography, x-ray, fluorescence fluoroscopy, and magnetic resonance imaging (MRI), as well as contrast imaging. Including, but not limited to, agents.
  • the label comprises an isotope that emits a radioactive isotope, preferably a detectable particle (eg, a ⁇ particle).
  • the label comprises one or more photoaffinity moieties for the direct elucidation of intramolecular interactions in a biological system.
  • photoreactive groups can be used, primarily relying on diazo compounds, azides, or photoconversions of diazirine to nitrene or carbene (all of which are incorporated herein by reference, Bayley, H.,. See Photogenerated Compounds in Biochemistry and Molecular Biology (1983), Elsevier, Amsterdam).
  • the photoaffinity label used is o-, m-, and p-azidobenzoyl substituted with one or more halogen moieties and 4-azido-2,3. Includes, but is not limited to, 5,6-tetrafluorobenzoic acid.
  • the label comprises one or more fluorescent moieties.
  • the label is a fluorescent label FITC.
  • the label comprises a ligand moiety having one or more known binding partners.
  • the label comprises a ligand partial biotin.
  • solid carrier includes, but is not limited to, the insoluble surface of the solid to which the polypeptide is attached.
  • Solid carriers include, but are not limited to, glass plates, glass beads, resins, and the like.
  • reaction refers to a substance that is useful for solid phase synthesis and to which a polypeptide is attached.
  • Solid-phase synthesis is a well-known synthetic technique. In general, Atherton, E., Sheppard, RC Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford, England, 1989 and Stewart JM, Young, J.D. Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, See 1984. The entire contents of each of them are incorporated herein by reference.
  • Exemplary resins that can be used in the present disclosure are alkenyl resins, amine functionalized resins, benzhydrylamine (BHA) resins, Br functionalized resins, chloromethyl resins, CHO functionalized resins, Cl functionalized resins, CO 2H .
  • Functionalized resin Hypo-Gel resin, I functionalized resin, MBHA resin, OH functionalized resin, oxime resin, PEG resin, Boc-Blz peptide synthetic resin, Fmoc-tBu peptide synthetic resin, thiol functionalized resin, and Wang resin. , But not limited to them.
  • Exemplary alkenyl resins include, but are not limited to, REM resins, vinyl sulfone polymer bonded resins, and vinyl-polystyrene resins.
  • Exemplary amine functionalized resins include amidine resins, N- (4-benzyloxybenzyl) hydroxylamine (polymer bonded), (aminomethyl) polystyrene, polymer bonded (R)-(+)- ⁇ -methylbenzylamine, 2-Chlorotrityl Knorr resin, 2-N-Fmoc-amino-dibenzocyclohepta-1,4-diene (polymer-binding resin), 4- [4- (1-Fmoc-aminoethyl) -2-methoxy-5- Nitrophenoxy] Butylamide methyl-polystyrene resin, 4-benzyloxybenzylamine (polymer bond), 4-carboxybenzenesulfonamide (polymer bond), bis (tert-butoxycarbonyl) thioisourea (polymer bond), dimethylaminomethyl- Polystyrene, Fmoc-3-amino-3- (2-nitrophenyl
  • Exemplary benzhydrylamine (BHA) resins are 2-chlorobenzhydryl chloride (polymer bond), HMPB-benzhydrylamine (polymer bond), 4-m (polymer bond), benzhydryl chloride (polymer bond). , And, but are not limited to, benzhydrylamine polymer binding resins.
  • Exemplary PEG resins include, but are not limited to, ethylene glycol polymer bonded resins.
  • bridging is synonymous with “bridging moiety", where one ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid or other amino acid is referred to as a second ⁇ -amino acid, ⁇ -amino acid. , ⁇ -Amino acids or other amino acids attached to the entire bridge, but excludes the ⁇ -carbon of each amino acid and the polypeptide chains in which they are part.
  • the two amino acids in the cross-linking are related by (i, i + 2), from ⁇ -carbon to ⁇ -carbon of the cross-linking provided in the cross-linked peptide of the present disclosure (excluding both ends), 15 as an example.
  • the following (eg, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15) consecutively bonded atoms are included. Alternatively, it may contain more than 15 carbons.
  • each of y and z is an independent integer from 0 or 1-100.
  • y is 0 or an integer from 1 to 100. In certain embodiments, y is 0. In certain embodiments, y is an integer from 1 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 75 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 50 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 25 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 15 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 10 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 5 to 100. In certain embodiments, y is an integer from 10 to 75. In certain embodiments, y is an integer of 25-50. In certain embodiments, y is an integer from 1 to 10. In certain embodiments, y is an integer of 3-6.
  • z is 0 or an integer from 1 to 100. In certain embodiments, z is zero. In certain embodiments, z is an integer from 1 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 75 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 50 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 25 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 15 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 10 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 5 to 100. In certain embodiments, z is an integer from 10 to 75. In certain embodiments, z is an integer of 25-50. In certain embodiments, z is an integer from 1 to 10. In certain embodiments, z is an integer of 1-5.
  • p is an integer from 1 to 10. In certain embodiments, p is an integer of 1-9. In certain embodiments, p is an integer of 1-8. In certain embodiments, p is an integer from 1 to 7. In certain embodiments, p is an integer of 1-6. In certain embodiments, p is an integer of 1-5. In certain embodiments, p is an integer from 1 to 4. In certain embodiments, p is an integer of 1 to 3. In certain embodiments, p is an integer of 1-2. In one embodiment p is 10. In one embodiment p is 9. In one embodiment p is 8. In one embodiment p is 7. In one embodiment p is 6. In one embodiment p is 5. In one embodiment p is 4. In one embodiment p is 3. In one embodiment p is 2. In certain embodiments, p is 1.
  • n is an arbitrary integer (eg, 1 or more, 2 or more, etc.), and n is preferably 1.
  • the polypeptide has a crosslink with one tertiary amine. In certain embodiments, the polypeptide has a crosslink with two tertiary amines. In certain embodiments, the polypeptide has a crosslink with one carbamate. In certain embodiments, the polypeptide has a crosslink with two carbamate. In certain embodiments, the polypeptide comprises both crosslinks with E and Z configurations. In certain embodiments, the crosslink has a double bond with an E configuration. In certain embodiments, the crosslink has a double bond with a Z configuration.
  • y is an integer from 1 to 10. In one embodiment y is 10. In one embodiment y is 9. In one embodiment y is 8. In one embodiment y is 7. In one embodiment y is 6. In one embodiment y is 5. In one embodiment y is 4. In one embodiment y is 3. In one embodiment y is 2. In certain embodiments, y is 1.
  • z is an integer from 1 to 10. In one embodiment z is 10. In one embodiment z is 9. In one embodiment z is 8. In one embodiment z is 7. In one embodiment z is 6. In one embodiment z is 5. In one embodiment z is 4. In one embodiment z is 3. In one embodiment z is 2. In certain embodiments, z is 1.
  • y is 1 and z is 1.
  • Exemplary secondary structure motifs of polypeptides and proteins can be secondary structures that do not form intramolecular hydrogen bonds between the amide groups of the backbone, including, but not limited to, ⁇ -strands.
  • the main secondary structural motif of the crosslinked peptide of the present disclosure is ⁇ -strand.
  • the polypeptide of the above formulas (I)-(III) or a subset thereof is a ⁇ -strand polypeptide. In certain embodiments, the polypeptide of formulas (I)-(III) above or a subset thereof is substantially a ⁇ -strand polypeptide. ⁇ -strands do not form intramolecular hydrogen bonds between main chain amide groups (like ⁇ -helices and ⁇ -sheets). A polypeptide that has a ⁇ -strand structure at least one of the amino acids provided in the polypeptide chain. There may be a plurality of ⁇ -strand structures (for example, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, 10 or more, 20 or more, 50 or more, 100 or more).
  • the crosslinked peptides of the present disclosure are homologous to known ⁇ -strand polypeptides in the amino acid sequence of the portion of the peptide chain. In certain embodiments, the crosslinked peptides of the present disclosure have an amino acid sequence in part of the peptide chain that is at least 80%, 85%, 90%, or 95% homologous to a known ⁇ -strand polypeptide.
  • the cross-linking is from the exemplary amino acids shown herein (eg, ⁇ -DM3, ⁇ -DM4, ⁇ -DM5, and ⁇ -DM6 as described in the examples). Prepared using two selected amino acids.
  • the amino acid used is an analog of one of the exemplary amino acids shown herein.
  • the compound of the present disclosure is not limited to these, but can be produced, for example, by the production method described below. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those who are proficient in synthetic organic chemistry. In the following production method, the compounds used as raw materials may use salts thereof as long as they do not interfere with the reaction.
  • the target compound can be obtained by protecting other than the reaction site as necessary and deprotecting after the reaction is completed or after a series of reactions are carried out.
  • Protecting groups used in these processes are described in the literature (T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Group in Organic Synthesis”, 3rd Ed ., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). Ordinary protecting groups can be used.
  • the protecting group can be introduced and removed by a method commonly used in synthetic organic chemistry (for example, the method described in the above document) or a method similar thereto.
  • the starting materials and intermediates in the following production methods can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing them from a known document or a known compound according to a known method.
  • salts of these starting materials and intermediates may be used as long as they do not interfere with the reaction.
  • the intermediates and target compounds in the production method of the present disclosure can also be converted into other compounds contained in the present disclosure by appropriately converting their functional groups.
  • the conversion of functional groups at that time is described in the methods commonly used in synthetic organic chemistry (eg, R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, 2nd Ed ., John Wiley and Sons, Inc., New York (1999)). It can be done by the method described above) or a method similar to them.
  • the inert solvent in the following production method is a solvent that does not react with the raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. used in the reaction (hereinafter, may be referred to as "raw materials used in the reaction"). means. Further, even when the solvent used in each step reacts with the raw material or the like used in the reaction, it can be used as an inert solvent as long as the target reaction proceeds and the target compound is obtained.
  • the present disclosure also relates to a method for preparing a polypeptide of formula (I) and a salt thereof.
  • the present disclosure also provides intermediates in the synthesis of the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • examples of synthetic schemes include the olefin metathesis reaction schematically shown below.
  • the olefin metathesis reaction is a catalytic reaction in which binding recombination occurs between two types of olefins.
  • Two olefins in the molecule react with a carbene complex by the following mechanism to give a volatile alkene together with a cyclic alkene.
  • Synthesis typically comprises preparing non-crosslinked polypeptide precursors of formulas (i) to (v) or salts thereof, as shown below.
  • Equation (i) R 1 , R 2 , R 4 , R 6 , R X31 , R X11 , R X12 , R X32 , R X21 , R X22 , L 1 , L 3 , p, n, y, z, and XAA are equations ( As defined in III).
  • the non-crosslinked polypeptide precursor is then treated with an olefin metathesis catalyst to provide the crosslinked polypeptide of the present disclosure of formula (II).
  • Equation (ii) R 1 , R 6 , R 2 , R 4 , R X31 , R X11 , R X12 , R X32 , R X21 , R X22 , L 1 , L 3 , p, n, y, z, and XAA are equations ( As defined in III).
  • the non-crosslinked polypeptide precursor is then treated with an alkyne metathesis catalyst to provide the crosslinked polypeptide of the present disclosure of formula (II).
  • click chemistry is a [3 + 2] type cycloaddition reaction by the reaction of an alkyne with an azide compound.
  • click chemistry of Cu (I) and Ru (II) known in the art can be used in the present disclosure.
  • Equation (v) R 1 , R 6 , R 2 , R 4 , R X31 , R X11 , R X12 , R X32 , R X21 , R X22 , L 1 , L 3 , p, n, y, z, and XAA are equations ( As defined in III).
  • R 4 1 and R 42 are combinations of functional groups that undergo reductive amination, and those skilled in the art will readily understand such combinations.
  • R 41 is a group containing a ketone group or an aldehyde group
  • R 42 is a group containing an amine group.
  • the non-crosslinked polypeptide precursor is then treated with a reductive amination catalyst to provide the crosslinked polypeptide of the present disclosure of formula (II) (eg, https://en.wikipedia.org/wiki/).
  • A2% E3% 83% 9F% E3% 83% 8E% E5% 8C% 96 can be referenced).
  • reductive amination is a general term for chemical reactions that convert aldehydes or ketones into amines. The reaction can be divided into the following two stages.
  • the carbonyl group reacts with the amine to produce an imine (or an iminium cation when a secondary amine is used).
  • the amine is obtained by a reducing agent such as sodium cyanoborohydride.
  • Reducing agents include, but are not limited to, formic acid, a boron borohydride reagent, sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN), and sodium borohydride triacetoxyborohydride (NaBH (OAc) 3 ).
  • non-crosslinked polypeptides of the present disclosure first comprises the selection of the desired sequence and number of amino acids and amino acid analogs.
  • the number of amino acid structures (natural or non-natural) selected, the steric chemistry, and the type are the size of the polypeptide to be prepared, the specific amino acid is the desired structural motif (eg, for example).
  • the desired structural motif eg, for example.
  • the synthesis of the non-crosslinked polypeptides of the present disclosure can be accomplished using standard deprotection and coupling reactions.
  • Peptide bond formation and polypeptide synthesis are techniques well known to those of skill in the art and include both solid phase and solution phase methods.
  • Bodanszky and Bodanszky The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1984, Atherton and Sheppard, Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach, IRL Press at Oxford University Press Oxford, England, 1989, and Stewart and See Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984. The entire contents of each of them are incorporated herein by reference.
  • the method is disclosed herein by ligating to another polypeptide or protein according to the strategy described in International Application No. PCT / US2010 / 001952, also incorporated herein by reference. Includes binding cross-linked peptides.
  • the method for synthesizing a polypeptide comprises solution phase synthesis of the non-crosslinked polypeptide precursor of formula (i).
  • the solution phase synthesis described above is a well-known technique for the construction of polypeptides.
  • An exemplary solution phase synthesis is (1) providing an amino acid whose N-terminal is protected by an amino-protecting group, (2) providing an amino acid whose C-terminal is protected by an oxygen-protecting group, (3) N.
  • the step of coupling the protected amino acid to the C-protected amino acid (4) the step of deprotecting the product of the coupling reaction at the N-terminal or the C-terminal, and (5) the step until the desired polypeptide is obtained.
  • At least two of the amino acids coupled in any of the above steps contain an artificial amino acid, and the artificial amino acid is a terminal unsaturated amino acid side chain, a terminal azide.
  • the artificial amino acid is a terminal unsaturated amino acid side chain, a terminal azide.
  • At least one selected from the group consisting of unsaturated amino acid side chains, terminal alkin-containing amino acid side chains, and (reducing amination amine groups and other functional groups used in any of the cross-linking methods described herein).
  • various parameters including, but not limited to, the amino acid arrangement of the artificial amino acid, the stereochemistry of the amino acid, the length and functionality of the artificial amino acid side chain, and the amino acid residues used) are changed. Can be.
  • the method comprises solid phase synthesis of the non-crosslinked polypeptide precursor of formula (i) or (ii).
  • the solid phase synthesis described above is a well-known technique for the construction of polypeptides.
  • Exemplary solid phase synthesis is (1) providing a resin-bound amino acid, (2) deprotecting the resin-bound amino acid, (3) coupling the amino acid to the deprotected resin-bound amino acid, (4). ) Including the step of repeating step (3) until the desired peptide is obtained, at least two of the amino acids coupled in any of the above steps are at least two of the amino acids coupled in any of the above steps.
  • various parameters including, but not limited to, the amino acid arrangement of the artificial amino acid, the stereochemistry of the amino acid, the length and functionality of the artificial amino acid side chain, and the amino acid residues used) are changed. Can be.
  • the polypeptides of formulas (i) to (V) are contacted with a specific catalyst to promote cross-linking and provide the polypeptides of formulas (I) to (III). do.
  • the resin-bound polypeptide can be contacted with the catalyst to promote cross-linking, or it can first be cleaved from the resin and then contacted with the catalyst to promote cross-linking.
  • amino acids containing terminal unsaturated amino acid side chains, terminal azido group-containing amino acid side chains, or (reducing amino acid ketone groups or aldehyde groups and other functional groups used in any of the cross-linking methods described herein) can be used.
  • Those side chains can be in the same plane or on the same side of the polypeptide chain in any given conformation of the polypeptide.
  • their proximal side chains react with each other by cross-linking to provide a conformationally stabilized polypeptide.
  • the proximal side chains are arranged such that the resulting crosslinks do not interfere with the biological / therapeutic activity of the crosslinked polypeptides of the present disclosure.
  • the method may further comprise additional synthetic modifications (s). Any chemical or biological modification can be made to the crosslinked polypeptide.
  • the intermediate and the target compound in the above production method are simply subjected to a purification method commonly used in synthetic organic chemistry (for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc.). It can be de-purified. Further, each intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • a purification method commonly used in synthetic organic chemistry for example, neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatographies, etc.
  • An optically active compound of the compound of the present disclosure can be produced by using an optically active starting material or an intermediate, or by optically resolving an intermediate or a racemic mixture of a final product.
  • the method of optical resolution is not limited to these, and examples thereof include a separation method using an optically active column and a separation method such as a fractional crystallization method.
  • the diastereomers of the compounds of the present disclosure are not limited to these, but can be produced by, for example, a separation method such as column chromatography or a fractional crystallization method.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the crosslinked peptides or compounds provided in the present disclosure are not limited thereto, but in the present disclosure, for example, in a solvent such as water, methanol, ethanol, 2-propanol, ethyl acetate, acetone and the like. It can be produced by mixing the crosslinked peptide or compound provided in the above with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • additional modifications of the crosslinked peptide include reduction, oxidation, and nucleophilic or electrophilic addition to the double bond provided by the metathesis reaction to provide a synthetically modified polypeptide.
  • Other modifications include somewhere in the cross-linked polypeptide skeleton, such as the N-terminal of the cross-linked polypeptide, the C-terminal of the cross-linked polypeptide, the amino acid side chain of the cross-linked polypeptide, or one or more modified or unmodified. It may include complexing the cross-linked polypeptide with a therapeutically active agent, labeling, or diagnostic agent or synthetically modifying the cross-linked polypeptide, such as at the cross-linking site of. Such modifications may be useful for delivery of peptides or therapeutically active agents to cells, tissues, or organs. Such modifications may, in certain embodiments, allow targeting of a specific type of cell or tissue.
  • the coupling step comprises the use of a coupling reagent.
  • exemplary coupling reagents are benzotriazole-1-yloxy-tris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate.
  • the coupling step comprises a base.
  • bases are potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, benzyltrimethylammonium hydroxide, triethylbenzylammonium hydroxide, 1,1,3,3-tetramethylguanidine, 1,8.
  • DBU Undeca-7-ene
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • TEDA tetramethylethylenediamine
  • pyridine Py
  • 1,4-diazabicyclo [2.2] .2] Includes, but is not limited to, octane (DABCO), ⁇ , ⁇ -dimethylaminopyridine (DMAP), or triethylamine (NEt 3 ).
  • the coupling step is performed in the medium.
  • the medium is a solvent or solvent mixture, and in combination with the combined reaction partners and reagents, facilitates the progress of the reaction between them.
  • the solvent may solubilize one or more of the reaction components, or instead, the solvent may facilitate the suspension of one or more of the reaction components.
  • Solvents include ethers, halogenated hydrocarbons, aromatic solvents, aprotic polar solvents, or mixtures thereof.
  • the solvent is diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), dichloromethane (DCM), dichloroethane (DCE), acetonitrile (ACN), chloroform, toluene, benzene, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide (DMA). , Dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone (NMP), or a mixture thereof.
  • the coupling step is performed at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the coupling step comprises a coupling reagent, a base, and a medium and is performed at a temperature of about 0 ° C to about 100 ° C.
  • the method is The polypeptide of formula (i) or (ii) is treated with an olefin metathesis catalyst or an alkyne metathesis catalyst to form a polypeptide of formula (III-i). Or further include the step of providing the salt.
  • the olefin metathesis catalyst is a tungsten (W), molybdenum (Mo), or ruthenium (Ru) catalyst.
  • the olefin metathesis catalyst is a ruthenium catalyst.
  • suitable olefin grubbs catalysts are Schlock catalysts, 1st generation Grubbs catalysts or benzylidene-bis (tricyclohexylphosphine) dichlororuthenium, 2nd generation Grubbs catalysts or benzylidene [1,3-bis (2,4,6--).
  • Olefin metathesis catalysts that can be used by the above synthetic methods are Grubbs et al., Acc. Chem. Res. 1995, 28, 446-452, US Pat. No. 5,811,515, Schrock et al., Organometallics (1982).
  • the present disclosure also includes third generation Grubbs catalysts, as well as cationic catalysts. Those found in Aldrich's Grubbs catalyst can also be used (see, for example, https://www.sigmaaldrich.com/japan/chemistry/chemical-synthesis/technology-spotlights/metathesis.html).
  • the alkyne metathesis catalyst is a tungsten (W) catalyst, a molybdenum (Mo) catalyst, or the like. In certain embodiments, the alkyne metathesis catalyst is a molybdenum (Mo) catalyst.
  • suitable alkyne metathesis catalysts include, but are not limited to, alkyne metathesis catalysts.
  • the alkyne metathesis catalysts that can be used by the above synthesis method are Cromm, P.M. et al. Orthogonal ring-closing alkyne and olefin metathesis for the synthesis of small GTPase-targeting bicyclic peptides. Nat. Communi. 7: 11300 doi.
  • the click chemistry catalyst is a copper (I) (Cu (I)) or ruthenium (II) (Ru (II)) catalyst.
  • suitable click chemistry catalysts include, but are not limited to, Cp * RuCl (PPh 3 ) 2 or Cp * RuCl (cod).
  • the reducing amination catalysts are NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 , nickel (Ni) catalysts, copper (II) (Cu (II)) catalysts, palladium (Pd) catalysts, platinum (Pt).
  • suitable reductive amination catalysts include NaBH 3 CN, NaBH (OAc) 3 , Raney Ni, Cu (OAc) 2 , Pd / C, Pt / C or RuCl 2 (PPh 3 ) 3, Rh. , Not limited to them. These are incorporated herein by reference in their entirety.
  • the metathesis catalyst, click chemistry catalyst, or reductive amination catalyst can be provided in any suitable form that allows it to promote polymerization.
  • the catalyst can be combined with a suitable carrier material, such as a solvent or perhaps a solid, to form a tablet.
  • a suitable carrier material such as a solvent or perhaps a solid.
  • any such carrier material should be compatible with the other components of the curing system.
  • olefin metathesis catalysts In addition to olefin metathesis catalysts, alkyne metathesis catalysts, click chemistry catalysts and reductive amination catalysts, other reagents capable of promoting the formation of carbon-carbon or carbon-heteroatomic bonds can also be used.
  • other reactions that can be used are palladium coupling reactions, transition metal-catalyzed cross-coupling reactions, pinacol couplings (terminal aldehydes), hydrozirconations (terminal alkynes), nucleophilic addition reactions, and NHK (. Nozaki-Hiyama-Kishi (Furstner et al., J. Am. Chem. Soc.
  • the cross-linking step results in one cross-linking product as the preferred product.
  • "favorable product” refers to one structural isomer present as a major component in a mixture of isomers. In certain embodiments, the "favorable product” is at least about 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 98 of the mixture of isomers. %, Or one structural isomer present as a 99% component.
  • the method modifies the double bond of the polypeptide of formula (vii) formula (I-x) to modify the polypeptide of formula (I-y), the polypeptide of formula (I-y).
  • R 1a , R 1b , R 2 , R 4 , R 6 , R X 31 , R X 11 , R X 12 , R X 32 , R X 21 , R X 22 , L 1 , L 3 , p, n, y, z, and XAA are as defined above, and each of R 1Y is independently substituted with hydrogen, halogen, hydroxyl, nitro, alkoxy, -N (R 2 ) 2 . It is an aliphatic group which may be used, and v is 0, 1, or 2.
  • the reactants are, for example, hydrogenation, osmilation, hydroxylation (mono or di), amination, halogenation, cyclization addition (eg, cyclopropanation, aziridine formation, epoxidation), oxymercuration. , And / or by hydroboration reaction, it is possible to react with the double bond to provide a functionalized crosslinked structure.
  • those above conversions will introduce functional groups that are compatible with the specific stabilized structure and desired biological interactions.
  • the hydrophilicity of the stabilized structure can be increased by the introduction of hydroxyl moieties.
  • those synthetic modifications will be selected to introduce a specific stabilized structure and a functionality that is compatible with the desired biological interaction.
  • the crosslinking method can be any one of those listed in Figure X.
  • the above method activates the crosslinked peptide of the present disclosure of formula (I), then complexes with the therapeutically active agent and then complexed with the therapeutically active agent. It further comprises providing the polypeptide of formula (I).
  • the above method comprises treating a polypeptide of formula (I) with a label to provide a polypeptide of formula (I) complexed with the label. Further included.
  • the above method comprises treating a polypeptide of formula (I) with a diagnostic agent to provide a polypeptide of formula (I) complexed with the diagnostic agent. Further included.
  • the bond is covalent. In other embodiments, the bonds are non-covalent. Non-covalent interactions include hydrogen bonds, van der Waals interactions, hydrophobic interactions, magnetic interactions, and electrostatic interactions. Indirect covalent interactions are when the two entities are covalently linked by a linker group as needed.
  • Agents eg, labels, diagnostic agents, therapeutically active agents
  • the agent can be covalently complexed directly or indirectly with the polypeptide at the cross-linking site or with the N- or C-terminus of the polypeptide chain.
  • the agent can be complexed directly or indirectly with the polypeptide at the cross-linking site, or with the N-terminus or C-terminus of the polypeptide chain, in a non-covalent manner.
  • Indirect covalent complexing is by one or more covalent bonds.
  • Indirect non-covalent complexing is by one or more non-covalent bonds.
  • Complexization also gains from non-covalent and covalent force / bond combinations.
  • Agents can also be complexed by covalent or non-covalent linking groups.
  • Either binding can be used to complex therapeutically active agents, labels, and / or diagnostic agents with the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • bonds include amide bonds, ester bonds, disulfide bonds, carbon-carbon bonds, carbamate, carbonates, ureas, hydrazides, and the like.
  • the bond is cleavable under physiological disorders (eg, enzymatically cleavable, high or low pH, heat, light, ultrasound, x-rays). However, in some embodiments the bond is not cleavable.
  • the present disclosure provides a method of treating a disorder of a subject in need thereof, which comprises administering to the subject an effective amount of a polypeptide of formulas (I)-(III) or a salt thereof.
  • the present disclosure provides a method of treating a disorder of a subject in need thereof, which comprises instructing the subject to take an effective amount of a polypeptide of formulas (I)-(III) or a salt thereof.
  • the present disclosure also provides polypeptides of formulas (I)-(III) or salts thereof for use in treating disorders.
  • the "subjects” that may be administered are humans (ie, men or women of any age group, eg, pediatric subjects (eg, infants, children, adolescents) or adults (eg, young adults, middle-aged). Adults or older adults)) and / or other non-human animals such as mammals (eg primates (eg cynomolgus monkeys, lizard monkeys)), commercially related mammals such as cows, pigs, horses, sheep, goats, cats , And / or dogs) and birds (eg, commercially related birds such as chickens, duck, geese, and / or turkeys), reptiles, amphibians, and fish.
  • the non-human animal is a mammal.
  • Non-human animals can be male or female at any time of development.
  • Non-human animals can be transgenic animals.
  • the terms “treat,” “treat,” and “treatment” occur while the subject is suffering from a disorder and the severity of the disorder.
  • the act of reducing or slowing or slowing the progression of the disorder (“therapeutic treatment”), which occurs before the subject begins to suffer from the disorder and inhibits or reduces the severity of the disorder. (“Preventive treatment”) is also considered.
  • the "effective amount" of a compound refers to an amount sufficient to elicit the desired biological response, i.e., to treat the disorder.
  • effective amounts of the compounds of the present disclosure may include the desired biological endpoint, pharmacokinetics of the compound, the disorder to be treated, mode of administration, and age, health, and subject. Can vary depending on the factors of. Effective amounts include therapeutic and prophylactic treatment.
  • a "therapeutic effective amount" of a compound provides a therapeutic effect in the treatment of a disorder or is associated with one or more symptoms. Refers to an amount sufficient to delay or minimize.
  • a therapeutically effective amount of a compound means the amount of therapeutic agent that provides a therapeutic effect in the treatment of a disorder, alone or in combination with other therapies.
  • the term "therapeutically effective amount” may include an amount that improves the overall therapy, reduces or prevents the symptoms or causes of the disorder, or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent.
  • a “preventive effective amount” of a compound prevents, or relapses, the disorder or one or more symptoms associated with the disorder. Is a sufficient amount.
  • a prophylactically effective amount of a compound means the amount of a therapeutic agent that provides a prophylactic effect in the prevention of disorders, alone or in combination with other agents.
  • the term "preventive effective amount” may include an amount that improves general prophylaxis or enhances the prophylactic efficacy of another prophylactic agent.
  • Exemplary disorders include proliferative disorders, nervous system disorders, immune system disorders, endocrine disorders, cardiovascular disorders, blood system disorders, inflammatory disorders, and disorders characterized by premature or unwanted cell death. Including, but not limited to them.
  • proliferative disorders include cancer, neoplastic disorders of the hematopoietic system, proliferative mammary disorders, lung proliferative disorders, colonic proliferative disorders, liver proliferative disorders, and ovarian proliferation. Including, but not limited to, sexual disorders.
  • Exemplary cancers are cancer, sarcoma or metastatic disorder, breast cancer, ovarian cancer, colon cancer, lung cancer, fibrosarcoma, myoma, liposarcoma, chondrosarcoma, osteosarcoma, spondyloma, angiosarcoma, endothelial sarcoma, lymphatic vessels.
  • Tumor lymphatic endothelial sarcoma, synovial tumor, mesopharyngeal tumor, Ewing tumor, smooth muscle tumor, rhabdomyomyoma, gastric cancer, esophageal cancer, rectal cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, prostate cancer, uterine cancer, head and neck Partial cancer, skin cancer, brain cancer, squamous epithelial cancer, sebaceous adenocarcinoma, papillary cancer, papillary adenocarcinoma, cystic adenocarcinoma, medullary cancer, bronchiogenic cancer, renal cell carcinoma, hepatoma, bile duct cancer, Villous cancer, seminoma, embryonic tumor, Wilms tumor, cervical cancer, testis cancer, small cell lung cancer, non-small cell lung cancer, bladder cancer, epithelial cancer, glioma, stellate cell tumor, myeloma, cranial pharyngoma,
  • Exemplary neoplastic disorders of the hematopoietic system include disorders involving hyperplastic / neoplastic cells of origin of the hematopoietic system, eg, bone marrow, lymphocytes, or erythrocyte system, or precursor cells thereof. Not limited.
  • the disorder results from poorly differentiated acute leukemia, such as erythroblastic leukemia and acute megakaryoblastic leukemia.
  • Additional exemplary bone marrow disorders include, but are not limited to, acute promyelocytic leukemia (APML), acute myelogenous leukemia (AML), and chronic myelogenous leukemia (CML).
  • APML acute promyelocytic leukemia
  • AML acute myelogenous leukemia
  • CML chronic myelogenous leukemia
  • Malignant tumors of the lymph system include acute lymphoblastic leukemia (ALL) including B-type ALL and T-type ALL, chronic lymphocytic leukemia (CLL), prolymphocytic leukemia (PLL), and hairy cell leukemia (HLL). ), And Waldenström-type macroglobulinemia (WM), but not limited to these.
  • Additional forms of malignant lymphoma include non-Hodgkin's lymphoma and its subtypes, peripheral T-cell lymphoma, adult T-cell leukemia / lymphoma (ATL), cutaneous T-cell lymphoma (CTCL), large granular lymphocytic leukemia (LGF), and Hodgkin. Diseases, as well as, but not limited to, Reed-Sternberg's disease.
  • Exemplary proliferative breast diseases are epithelial hyperplasia, sclerosing adenopathy, and small duct papilloma, tumors (eg, interstitial tumors (eg, breast fibrous adenomas, foliar tumors, and carcinomas)) and epithelial tumors (eg, sarcoma).
  • tumors eg, interstitial tumors (eg, breast fibrous adenomas, foliar tumors, and carcinomas)
  • epithelial tumors eg, sarcoma
  • in situ (non-invasive) carcinoma including non-invasive ductal carcinoma (including Paget's disease) and non-invasive lobular carcinoma, and invasive (invasive) carcinoma (invasive).
  • neoplasms Includes, but is not limited to, sexual ductal carcinoma, invasive lobular carcinoma, medullary carcinoma, mucinous cancer, tubular carcinoma, and invasive papillary carcinoma), and other malignant neoplasms. Including, but not limited to them.
  • Disorders of the male breast include, but are not limited to, gynecomastia and carcinoma.
  • Exemplary proliferative disorders of the lung are bronchogenic cancers (including mesothelioma syndrome, bronchial alveolar epithelial cancer, neuroendocrine tumors such as bronchial cartinoids, other tumors, and metastatic tumors), pleural lesions.
  • pleural lesions Includes, but is not limited to, inflammatory pleural, non-inflammatory pleural, pneumolar, and pleural tumors, including, but not limited to, solitary fibrous tumors (pleural fibroma) and malignant mesothelioma.
  • Exemplary proliferative disorders of the colon include, but are not limited to, non-neoplastic polyps, adenomas, familial syndromes, colorectal cancer, colorectal cancer, and cartinoid tumors.
  • Exemplary proliferative disorders of the liver include, but are not limited to, nodular hyperplasia, adenomas, and malignancies, including, but not limited to, primary and metastatic tumors of the liver.
  • Exemplary proliferative disorders of the ovary include ovarian tumors such as body cavity epithelial tumors, serous tumors, mucinous tumors, endometrial ulcers, clear cell adenocarcinomas, cystic adenomytic tumors, Brenner tumors, superficial epithelial tumors.
  • ovarian tumors such as body cavity epithelial tumors, serous tumors, mucinous tumors, endometrial ulcers, clear cell adenocarcinomas, cystic adenomytic tumors, Brenner tumors, superficial epithelial tumors.
  • Embryonic cell tumors such as mature (beneficial) malformations, monoblastic malformations, immature malignant malformations, undifferentiated embryocytomas, endometrial sinus tumors, chorionic villi cancers, sex cord interstitial tumors, eg granules. Includes, but is not limited to, membrane and pod cell tumors, pod cell tumor fibro
  • the crosslinked peptides described herein can also be used to treat, prevent, or diagnose disorders characterized by cell death due to overactive cell death or physiological injury.
  • disorders characterized by premature or unwanted cell death, or instead unwanted or excessive cell proliferation are hypocellular / hypoplastic, acellular / aplastic, or hypercellular. Includes, but is not limited to, sex / hyperplasia disorders. Such disorders include, but are not limited to, Fanconi anemia, aplastic anemia, thalassemia, congenital neutropenia, and myelodysplastic syndrome.
  • the cross-linked peptides of the present disclosure that act to reduce apoptosis can be used to treat disorders associated with undesired levels of cell death. Therefore, the anti-apoptotic peptides of the present disclosure can be used to treat disorders such as those that result in cell death associated with viral infections, such as infections associated with infection with the human immunodeficiency virus (HIV).
  • HIV human immunodeficiency virus
  • Various nervous system diseases are characterized by a gradual decrease in a specific set of neurons, and anti-apoptotic peptides can be used to treat those disorders.
  • disorders include various forms of Alzheimer's disease, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), retinitis pigmentosa, spinal muscular atrophy, and cerebellar degeneration. Cell depletion in those disorders does not induce an inflammatory response, and apoptosis appears to be the mechanism of cell death.
  • a number of blood system disorders are associated with a reduced production of blood cells. These disorders include anemia associated with chronic disease, aplastic anemia, chronic neutropenia, and myelodysplastic syndrome.
  • Impaired blood cell production such as myelodysplastic syndrome and some forms of aplastic anemia, are associated with increased apoptotic cell death in the bone marrow. These disorders can result from the activation of genes that promote apoptosis, the acquired deficiency of stromal cell or hematopoietic survival factors, or the direct effects of mediators of toxins and immune responses.
  • Two common disorders associated with cell death are myocardial infarction and stroke. In both disorders, cells within the central region of ischemia, which is produced in the event of an acute decrease in blood flow, appear to die rapidly as a result of necrosis. However, outside the central ischemic region, cells die over a longer period of time and appear morphologically to die by apoptosis.
  • the anti-apoptotic peptides of the present disclosure can be used to treat all such disorders associated with unwanted cell death.
  • Some examples of neurological disorders that can be treated with the cross-linking peptides described herein are Alzheimer's disease, Down's disease, Dutch hereditary amyloid cerebral hemorrhage, reactive amyloidosis, urticaria and familial amyloid nephropathy with hearing loss.
  • McCull Wells Syndrome Idiopathic myeloma, Macroglobulinemia myeloma, Familial amyloid polyneuropathy, Familial amyloid myopathy, Localized cardiac amyloid, Systemic senile amyloidosis, Adult-onset diabetes, Insulinoma, Localized sexual atrial amyloid, medullary cancer of the thyroid gland, familial amyloidosis, hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis, familial amyloid polyneuropathy, scrapy, thoroughfeld-Jakob disease, Gerstmann-Stroisler-Scheinker syndrome, bovine spongy encephalopathy, prion Includes, but is not limited to, mediated diseases, Huntington's disease, Pick's disease, amyloid amyloidosis (ALS), Parkinson's disease, and Levy's body disease.
  • mediated diseases Huntington's disease, Pick's disease, amyloid amyloidosis (ALS), Parkinson
  • Some examples of endocrine disorders that can be treated with the cross-linking peptides described herein include diabetes, hypothyroidism, hypopititarism, hypoparathyroidism, hypogonadism, reproductive disorders. However, it is not limited to them.
  • immune system disorders that can be treated with the cross-linking peptides described herein include organ transplant rejection, arthritis, cysts, inflammatory bowel disease (IBD), Crohn's disease, asthma, multiple sclerosis, diabetes. , Includes, but is not limited to, implant-to-host disease, autoimmune disease, psoriasis, rheumatoid arthritis.
  • cardiovascular disorders that can be treated or prevented by the cross-linked peptides described herein are atherosclerosis, myocardial infarction, stroke, thrombosis, aneurysms, heart failure, ischemic heart disease, angina, acute.
  • hypertensive heart disease e.g, arteriosclerosis, small blood vessel disease, nephropathy, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, hyperlipidemia, chlorosis, asthma, hypertension, pulmonary emphysema , And chronic lung disease
  • cardiovascular conditions associated with interventional procedures such as angioplasty, shunts, stents, synthetic or natural implants, indwelling catheters, valves, etc. Or including, but not limited to, re-stenosis after placement of other implant devices.
  • crosslinked peptides of the present disclosure may be useful in the field of materials science.
  • Molecules such as lipids and other polymer molecules can be attached to the peptide and thus give rise to biomaterials.
  • crosslinked peptides of the present disclosure can be used as ligands for transition metals capable of mimicking critical biological environments, or for specific purposes, for the study of bioinorganic chemistry or catalytic reactions. It can be used by coordinating with a transition metal catalyst to achieve the desired chemical reaction.
  • the present disclosure further provides a method of modifying an intracellular biological pathway, which comprises treating the cell with the crosslinked peptide of the present disclosure or a salt thereof.
  • Such methods include in vitro or in vivo methods.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure may be useful as research tools, for example for cell testing.
  • compositions comprising the crosslinked peptide of the present disclosure or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable additive.
  • Pharmaceutical compositions include compositions for therapeutic use, as well as cosmetological compositions. Such compositions may optionally include one or more additional therapeutically active agents.
  • a method of administering a pharmaceutical composition comprising the composition of the present disclosure to a subject in need thereof is provided.
  • the compositions of the present disclosure are administered to humans.
  • active ingredient generally refers to the crosslinked peptides or compounds described herein and the like.
  • compositions for administration to humans primarily relate to pharmaceutical compositions for administration to humans, of course to those of skill in the art, such compositions are generally referred to as all types of animals. Suitable for administration to. Modifications of pharmaceutical compositions for administration to various animals are well understood and ordinary veterinary scholars may design and / or carry out such modifications by mere conventional experimentation at best.
  • compositions described herein can be prepared by any method known in the field of pharmacology or developed in the future. In general, such preparation methods combine the active ingredient with additives and / or one or more other co-ingredients and then desired the product if necessary and / or if desired. Includes the steps of shaping and / or packaging into single or multiple dose units.
  • compositions of the present disclosure may be prepared, packaged, and / or sold in bulk as a single unit dose and / or as multiple single unit doses.
  • a "unit dose" is an individual amount of a pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of the active ingredient.
  • the amount of active ingredient is generally equal to the dose of active ingredient that will be administered to the subject and / or a convenient fraction of such dose (eg 1/2 or 1/3 of such dose). ..
  • the relative amount of active ingredient, pharmaceutically acceptable additive, and / or any additional ingredient in the pharmaceutical compositions of the present disclosure depends on the identity, size, and / or disorder of the subject being treated. It will vary depending on the route to which the composition is administered. For example, the composition may contain from 0.1% to 100% (w / w) of active ingredient.
  • pharmaceutically acceptable additives include any and all solvents, dispersion media, diluents, or other liquid bases, dispersion or suspension aids, surfactants, etc.
  • Tensioning agents, thickening or emulsifying agents, preservatives, solid binders, lubricants, and the like are included to suit the desired specific dosage form.
  • Remington's The Science and Practice of Pharmacy, 21 st Edition, A. R. Gennaro, (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006) is a variety of additives used to formulate pharmaceutical compositions and for their preparation. The known technology is disclosed.
  • Any conventional carrier medium is incompatible with a substance or derivative thereof (eg, producing any undesired biological effect, or otherwise any other component of a pharmaceutical composition (eg, any other component of a pharmaceutical composition). Its use is considered to be within the scope of this disclosure, except (due to its harmful interaction with one or more).
  • the pharmaceutically acceptable additive is at least 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, or 100% pure.
  • the additive is licensed for human and veterinary use.
  • the additive is approved by the US Food and Drug Administration.
  • the additive is pharmaceutical grade.
  • the additive meets the standards of the United States Pharmacopeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), British Pharmacopoeia, and / or the International Pharmacopoeia.
  • additives used in the manufacture of pharmaceutical compositions are inert diluents, dispersions and / or granules, surfactants and / or emulsifiers, disintegrants, binders, preservatives, buffers. Includes, but is not limited to, agents, lubricants, and / or oils. Such additives may be included in the formulations of the present disclosure as needed. Additives such as cocoa butter and suppository waxes, colorants, coatings, sweeteners, flavors, and fragrances may be present in the composition at the discretion of the formulator.
  • Exemplary diluents are calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, sodium phosphate, lactose, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol. , Sodium chloride, dried starch, corn starch, powdered sugar, and combinations thereof, but not limited to them.
  • Exemplary granulation and / or dispersants are horse bell starch, corn starch, tapioca starch, sodium starch glycolate, clay, alginic acid, guar gum, citrus pulp, agar, bentonite, cellulose and wood products, natural sponge, cation exchange resin.
  • Exemplary surfactants and / or emulsifiers are natural emulsifiers (eg, acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, wax, and lecithin).
  • natural emulsifiers eg, acacia, agar, alginic acid, sodium alginate, tragacanth, cholesterol, xanthan, pectin, gelatin, egg yolk, casein, wool fat, cholesterol, wax, and lecithin.
  • Colloidal clay eg bentnite [aluminum silicate] and bee gum [aluminum silicate]
  • long chain amino acid derivatives eg bentnite [aluminum silicate] and bee gum [aluminum silicate]
  • high molecular weight alcohols eg stearyl alcohol, cetyl alcohol, oleyl alcohol, triacetin monostearate, ethylene glycol distearate, Glyceryl monostearate, and propylene glycol monostearate, polyvinyl alcohol
  • carbomer eg, carboxypolymethylene, polyacrylic acid, acrylic acid polymers, and carboxyvinyl polymers
  • carrageenan cellulose derivatives (eg, sodium carboxymethyl cellulose, powdered cellulose, etc.) Hydroxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose), sorbitan fatty acid esters (eg polyoxyethylene sorbitan monolaurate [Tween-20], polyoxyethylene
  • Fatty acid esters eg cremophore
  • polyoxyethylene ethers eg polyoxyethylene lauryl ether [Brij-30]
  • polyvinylpyrrolidone diethylene glycol monolaurate, triethanolamine oleate, sodium oleate, potassium oleate, ethyl oleate , Oleic Acid, Ethyl Laurate, Sodium Lauryl Sulfate, Pluronic® F68, Poloxamar 188, Setri Bromide Includes, but is not limited to, monium, cetylpyridinium chloride, benzalkonium chloride, sodium doxart, and / or combinations thereof.
  • binders are starch (eg corn starch and starch paste), gelatin, sugar (eg sucrose, glucose, glucose, dextrin, molaces, lactose, lactitol, mannitol), natural and synthetic gums (eg acacia, sodium alginate, etc.).
  • starch eg corn starch and starch paste
  • sugar eg sucrose, glucose, glucose, dextrin, molaces, lactose, lactitol, mannitol
  • natural and synthetic gums eg acacia, sodium alginate, etc.
  • Exemplary preservatives may include antioxidants, chelating agents, antimicrobial preservatives, antifungal preservatives, alcohol preservatives, acidic preservatives, and other preservatives.
  • Exemplary antioxidants are ⁇ -tocopherol, ascorbic acid, ascorbic palmitate, butylated hydroxyanisole, butylated hydroxytoluene, monothioglycerol, potassium pyrosulfite, propionic acid, propyl ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium hydrogen sulfite. , Sodium pyrosulfite, and sodium bisulfite, but not limited to them.
  • Exemplary chelating agents are ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), citrate monohydrate, disodium edetate, dipotassium edetate, edetic acid, fumaric acid, malic acid, phosphoric acid, sodium edetate, tartrate, and. Contains trisodium edetate.
  • Exemplary antimicrobial preservatives are benzalkonium chloride, benzethonium chloride, benzyl alcohol, bronopol, cetrimid, cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, chlorobutanol, chlorocresol, chloroxylenol, cresol, ethyl alcohol, glycerin, hexetidine, imideurea.
  • Phenol Phenol, phenoxyethanol, phenylethyl alcohol, phenylmercuric nitrate, propylene glycol, and timerosal, but not limited to them.
  • Exemplary antifungal preservatives include butylparaben, methylparaben, ethylparaben, propylparaben, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, potassium benzoate, potassium sorbate, sodium benzoate, sodium propionate, and sorbic acid.
  • Exemplary alcohol preservatives include, but are not limited to, ethanol, polyethylene glycol, phenol, phenolic compounds, bisphenols, chlorobutanol, hydroxybenzoic acid, and phenylethyl alcohol.
  • Exemplary acidic preservatives include, but are not limited to, vitamin A, vitamin C, vitamin E, ⁇ -carotene, citric acid, acetic acid, dehydroacetic acid, ascorbic acid, sorbic acid, and phytic acid.
  • preservatives include tocopherol, tocopherol acetate, cetrimid, butylated hydroxytoluene (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), ethylenediamine, sodium lauryl sulfate (SLS), sodium lauryl ether sulfate (SLES), sodium hydrogen sulfite, Includes, but is not limited to, sodium pyrosulfite, potassium metabisulfite, potassium pyrosulfite, Glydant Plus, Phenonip, methylparaben, Germall 115, Germaben II, Neolone, Kathon, and Euxyl.
  • the preservative is an antioxidant.
  • the preservative is a chelating agent.
  • Exemplary buffers are citrate buffer, acetate buffer, phosphate buffer, ammonium chloride, calcium carbonate, calcium chloride, calcium citrate, calcium grubionate, calcium glucoheptate, calcium gluconate, D-gluconic acid.
  • Exemplary lubricants are magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, silica, talc, malt, glyceryl behenate, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, leucine, magnesium lauryl sulfate, lauryl. Includes, but is not limited to, sodium sulfate and combinations thereof.
  • oils are almond, apricot kernel, avocado, babas, bergamot, crosgly seeds, rurigisa, cade, chamomile, canola, caraway, carnauba, sunflower, cinnamon, coco avatar, coconut, cod liver, coffee, corn, cotton.
  • oils include butyl stearate, caprylic acid triglyceride, capric acid triglyceride, cyclomethicone, diethyl sebacate, dimethicone 360, isopropyl myristate, mineral oil, octyldodecanol, oleyl alcohol, silicone oil, and combinations thereof. However, it is not limited to them.
  • Liquid dosage forms for oral and parenteral administration include, but are not limited to, pharmaceutically acceptable emulsions, microemulsions, solutions, suspensions, syrups, and elixirs.
  • the liquid dosage form is an inert diluent commonly used in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers such as ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, Benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, dimethylformamide, oil (especially cottonseed, peanut, corn, germ, olive, castor, and sesame oil), glycerol, tetrahydrofurfuryl alcohol, polyethylene glycol, And sorbitan fatty acid esters, as well as mixtures thereof and the like.
  • the oral composition may include adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavors, and fragrances.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweeteners, flavors, and fragrances.
  • the complex of the present disclosure is mixed with solubilizers such as cremofol, alcohols, oils, modified oils, glycols, polysorbates, cyclodextrins, polymers, and combinations thereof.
  • Injectable preparations such as sterile aqueous or oily suspensions for injection, can be formulated according to known techniques using dispersions or wetting agents and suspending agents.
  • Sterile injectable preparations can be sterile injectable solutions, suspensions, or emulsions in non-toxic parenterally acceptable diluents or solvents, such as solutions in 1,3-butanediol. .. Acceptable bases and solvents that can be used include water, Ringer's solution (USP), and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile non-volatile oils have traditionally been used as solvents or suspension media. Any non-irritating non-volatile oil can be used for this purpose, including synthetic mono or diglycerides.
  • fatty acids such as oleic acid are used in the preparation of injections.
  • the injectable formulation is, for example, by filtration through a bacterial retainer filter, or the sterile agent in the form of a sterile solid composition, which can be dissolved or dispersed in sterile water or other sterile injectable medium prior to use. By incorporating, it can be sterilized.
  • compositions for rectal or intravaginal administration are typically suppositories, and the complex of the present disclosure is mixed with a non-irritating additive or carrier (eg, cocoa butter, polyethylene glycol, or suppository wax).
  • a non-irritating additive or carrier eg, cocoa butter, polyethylene glycol, or suppository wax.
  • Can be prepared by They are solid at room temperature but liquid at body temperature and therefore melt in the rectum or vaginal cavity to release the active ingredient.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active ingredient is mixed with at least one inert pharmaceutically acceptable additive or carrier.
  • inert pharmaceutically acceptable additive or carrier are, for example, sodium citrate or dicalcium phosphate, and / or (a) fillers or bulking agents such as starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol, and silicic acid, (b) binders such as carboxymethyl cellulose.
  • (C) Moisturizers such as glycerol
  • disintegrants such as agar, calcium carbonate, horse bell or tapioca starch, alginic acid, certain silicates, and sodium carbonate, such as alginic acid, gelatin, polyvinylpyrrolidinone, sucrose, and acacia.
  • (f) Absorption enhancers such as quaternary ammonium compounds
  • (g) Wetting agents such as cetyl alcohol and glycerol monostearate
  • Adsorbents such as kaolin.
  • the dosage form may include a buffer.
  • Solid dosage forms of tablets, sugar coatings, capsules, pills, and granules can be prepared by coatings and shells, such as enteric coatings and other coatings well known in the pharmaceutical formulation field. They may optionally contain opalescent agents and may be compositions that release the active ingredient (s) exclusively or preferentially at a site in the intestinal tract in a delayed manner as needed. Examples of embedding compositions that can be used include polymeric substances and waxes. Similar types of solid compositions can be used as fillers in soft and hard filled gelatin capsules, with additives such as lactose or lactose, as well as high molecular weight polyethylene glycols and the like.
  • the active ingredient can be in microencapsulated form with one or more of the above additives.
  • Solid dosage forms of tablets, sugar coatings, capsules, pills, and granules can be prepared by coatings and shells, such as enteric coatings, release control coatings, and other coatings known in the pharmaceutical formulation field.
  • the active ingredient can be mixed with at least one inert diluent such as sucrose, lactose, or starch.
  • Such dosage forms may, as a normal practice, include other additional substances than the inert diluent, such as tableting lubricants and other tableting aids, such magnesium stearate and microcrystalline cellulose.
  • the dosage form may include a buffer.
  • opalescent agents may optionally contain opalescent agents and may be compositions that release the active ingredient (s) exclusively or preferentially at a site in the intestinal tract in a delayed manner as needed.
  • embedding compositions include polymeric substances and waxes.
  • Dosage forms for external and / or transdermal administration of the complexes of the present disclosure may include ointments, pastes, creams, lotions, gels, powders, solutions, sprays, inhalants, and / or patches.
  • the active ingredient may be mixed as required with a pharmaceutically acceptable carrier and / or any required preservative and / or buffer in sterile disorders.
  • the present disclosure also considers the use of transdermal patches, which often have the additional advantage of providing controlled delivery of the active ingredient to the body.
  • Such dosage forms can be prepared, for example, by dissolving and / or formulating the active ingredient in a suitable medium.
  • the rate can be controlled by providing a rate control membrane and / or by dispersing the active ingredient in the polymer matrix and / or gel.
  • Suitable devices for use in delivering the intradermal pharmaceutical compositions described herein are described in US Pat. Nos. 4,886,499, 5,190,521, 5,328,483, 5,527,288, 4,270,537, 5,015,235, 5,141,496, and 5,417,662. Including things.
  • the intradermal composition can be administered by a device that limits the effective penetration length of the needle into the skin, such as those described in PCT Publication WO 99/34850 and their functional equivalents. Injection devices include, for example, U.S.
  • conventional syringes can be used in the classical Mantu method of intradermal administration.
  • Formulations for external administration include liquid and / or semi-liquid preparations such as liniments, lotions, oils in water and / or water emulsions in oils such as creams, ointments, and / or pastes, and / or solutions and /. Or include, but is not limited to, suspensions.
  • the pharmaceutical product that can be administered externally may contain, for example, about 1% to about 10% (w / w) of the active ingredient, but the concentration of the active ingredient may be as high as the solubility limit of the active ingredient in the solvent.
  • Formulations for external administration may further comprise one or more of the additional components described herein.
  • compositions of the present disclosure may be prepared, packaged, and / or sold as a formulation for oral pulmonary administration.
  • Such formulations may contain dry particles containing the active ingredient and having a diameter in the range of about 0.5 to about 7 nanometers or about 1 to about 6 nanometers.
  • Such compositions conveniently use a device comprising a dry powder leather bath, which can be guided by a flow of propellant to disperse the powder, and / or a self-propelling solvent / powder dispenser container (eg, a closed container).
  • a device containing an active ingredient dissolved and / or suspended in a low boiling point propellant in is in the form of a dry powder for administration.
  • Such powders include particles in which at least 98% of the particles by weight have a diameter greater than 0.5 nanometers and at least 95% of the particles by number have a diameter less than 7 nanometers. Instead, at least 95% of the particles by weight have a diameter greater than 1 nanometer, and at least 90% of the particles by number have a diameter less than 6 nanometers.
  • the dry powder composition may contain a solid fine powder diluent such as sugar and is conveniently provided in unit dosage form.
  • Low boiling point propellants generally include liquid propellants having a boiling point of less than 65 degrees Fahrenheit at atmospheric pressure.
  • the propellant can make up 50-99.9% (w / w) of the composition and the active ingredient can make up 0.1-20% (w / w) of the composition.
  • the propellant further comprises additional components such as liquid nonionic and / or solid anionic surfactants and / or solid diluents, which may have a particle size of the same order as the particles containing the active component. Can include.
  • compositions of the present disclosure formulated for transpulmonary delivery may provide the active ingredient in the form of droplets of a solution and / or suspension.
  • Such formulations may be prepared, packaged, and / or sold as sterile solutions and / or suspensions as needed, aqueous and / or dilute alcoholic containing the active ingredient, conveniently either nev. It can be administered using a formation and / or atomization device.
  • Such formulations may further comprise one or more additional components, which include fragrances such as sodium saccharin, volatile oils, buffers, surfactants and / or preservatives such as methylhydroxybenzoic acid. Not limited to them.
  • the droplets provided by this route of administration can have an average diameter in the range of about 0.1 to about 200 nanometers.
  • formulations described herein as useful for transpulmonary delivery are useful for intranasal delivery of the pharmaceutical compositions of the present disclosure.
  • Another formulation for intranasal administration is a coarse-grained powder, which contains the active ingredient and has an average particle size of about 0.2-500 micrometers.
  • Such formulations are administered in a manner in which snuffs are inhaled, i.e. by rapid inhalation by the nasal cavity from a container of powder held near the nostrils.
  • a formulation for nasal administration may contain, for example, as little as about 0.1% (w / w) to as much as 100% (w / w) more active ingredient and is one of the additional ingredients described herein. Or it may include two or more.
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure may be prepared, packaged and / or sold as a formulation for oral administration. Such formulations can be, for example, in the form of tablets and / or lozenges made using conventional methods, eg 0.1-20% (w / w) of active ingredient, with the balance being oral. It comprises a soluble and / or degradable composition and, optionally, one or more of the additional components described herein.
  • the formulation for oral administration may include powders and / or aerosolized and / or atomized solutions and / or suspensions containing the active ingredient.
  • Such powdered, aerosolized and / or aerosolized formulations may have an average particle size and / or droplet size in the range of about 0.1 to about 200 nanometers when dispersed and are described herein. It may further contain one or more of the additional components of.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure may be prepared, packaged, and / or sold as a formulation for intraocular administration.
  • Such formulations can be, for example, in the form of eye drops and include, for example, a 0.1 / 1.0% (w / w) solution and / or suspension of the active ingredient in an aqueous or oily liquid carrier.
  • Such drops may further comprise a buffer, a salt, and / or one or more of the additional components described herein.
  • Other useful intraocularly administrable formulations include those containing the active ingredient in microcrystalline form and / or in liposome preparations. Ear drops and / or eye drops are considered to be within the scope of this disclosure.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure provided herein are typically formulated in dosage unit form for ease of administration and dosage uniformity. However, of course, the total daily use of the compositions of the present disclosure will be determined by the attending physician within the scope of correct medical judgment.
  • the specific therapeutically effective dose level for any specific subject will depend on various factors. They are the disease to be treated, the disorder, or the severity of the disorder, the activity of the specific active ingredient used, the age, weight, general health, gender, and diet of the subject, the specific used. Includes time of administration of the active ingredient, route of administration and rate of excretion, length of treatment, drugs used in combination with or in combination with the specific active ingredient used, and similar factors well known in the medical arts.
  • polypeptides of formulas (I)-(III), salts thereof, or pharmaceutical compositions thereof can be administered by any of the routes.
  • the polypeptide of formula (I), a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof has various routes (oral, intravenous, intramuscular, intraarterial, intramedullary, intraspinal, subcutaneous, intraventricular, Percutaneous, intradermal, rectal, intravaginal, intraperitoneal, external (eg, by powder, ointment, cream, and / or drop), mucosa, nasal cavity, buccal, transintestinal, sublingual, intratracheal drip, intrabronchial Administered by infusion and / or by inhalation and / or by oral spray, nasal spray, and / or as aerosol).
  • Specific possible routes are systemic intravenous injection, local administration by blood transfusion and / or lymphatic infusion, and / or direct administration to the affected area.
  • the most appropriate route of administration will depend on a variety of factors. They include the nature of the agent (eg, its stability in the gastrointestinal environment) and / or the subject's disorder (eg, whether the subject is able to tolerate oral administration).
  • oral and / or nasal spray and / or aerosol routes are most commonly used to deliver therapeutic agents directly to the lungs and / or respiratory system.
  • this disclosure takes into account possible advances in the science of drug delivery and includes delivery of the pharmaceutical compositions of the present disclosure by any suitable route.
  • the polypeptide of formula (I), a salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof is about 0.001 mg / kg to about 100 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 50 mg / kg, about 0. 1 mg / kg to about 40 mg / kg, about 0.5 mg / kg to about 30 mg / kg, about 0.01 mg / kg to about 10 mg / kg, about 0.1 mg / kg to about 10 mg / kg, or about 1 mg / kg ⁇
  • Approximately 25 mg / kg body weight / day may be delivered one or more times daily and administered at a dose level sufficient to obtain the desired therapeutic effect.
  • the desired dose may be delivered 3 times a day, 2 times a day, once a day, every 2 days, every 3 days, every week, every 2 weeks, every 3 weeks, or every 4 weeks.
  • the desired dose is a plurality of doses (eg, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, or 15 or more doses). Can be delivered using.
  • the dose ranges described herein provide guidance for adult administration of the pharmaceutical compositions provided.
  • the amount administered to a child or adolescent may be determined by a healthcare professional or one of ordinary skill in the art and may be lower or the same as that administered to an adult.
  • the exact amount of the cross-linked peptide of the present disclosure required to achieve an effective amount is, for example, the species of interest, age, and general disability, side effects or severity of disability, specific compound (s). It varies from subject to subject depending on the nature of the drug, the mode of administration, and the like.
  • the present disclosure includes a "therapeutic cocktail" comprising the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • the crosslinked peptides of the present disclosure comprise a single species capable of binding to multiple targets.
  • different cross-linked peptides of the present disclosure comprise different targeting subsets, all of which may bind to the same target.
  • the different cross-linked peptides of the present disclosure contain different targeting subsets, all of which may bind to different targets.
  • such different targets may be associated with the same cell type.
  • such different targets may be associated with different cell types.
  • the crosslinked peptide of the present disclosure and the pharmaceutical composition of the present disclosure can be used for combination therapy.
  • the specific combination of therapies (therapeutic agents or treatments) for use in the combination regimen will take into account the suitability of the desired therapeutic agent and / or treatment and the desired therapeutic effect to be achieved.
  • the therapies used have the desired effect for the same purpose (eg, the complex of the present disclosure useful for detecting a tumor can be administered simultaneously with another agent useful for detecting a tumor). Can be achieved, or they can achieve different effects (eg, control of any side effect).
  • compositions of the present disclosure can be administered alone or in combination with one or more therapeutically active agents. It is not intended by "in combination with” that the agents must be formulated for simultaneous administration and / or co-delivery, but those methods of delivery are within the scope of the present disclosure. ..
  • the composition may be administered simultaneously, prior to, or subsequent to one or more other desired therapeutic agents or medical treatments. In general, each agent may be administered at a determined dose and / or on a time schedule for that agent.
  • the present disclosure is an agent capable of improving their bioavailability, reducing their metabolism and / or altering them, inhibiting their excretion, and / or altering their distribution in the body. Includes delivery of the pharmaceutical compositions of the present disclosure in combination with. Further, of course, the therapeutically active agents used in this combination and the crosslinked peptides of the present disclosure can be administered together as a single composition or separately as different compositions.
  • the specific combination used in the combination regimen will take into account the compatibility of the therapeutically active agent and / or treatment with the crosslinked peptides of the present disclosure and / or the desired therapeutic effect to be achieved.
  • the combinations used can achieve the desired effect for the same disorder (eg, the crosslinked peptides of the present disclosure can be administered simultaneously with another therapeutically active agent used to treat the same disorder). And / or they may achieve different effects (eg, control of any side effect).
  • therapeutic activator refers to any substance used as a pharmaceutical for the treatment, prevention, delay, reduction, or remission of a disorder, for therapy including prophylactic and therapeutic treatment. Refers to a useful substance. Therapeutic activators also include compounds that increase the efficacy or efficacy of another compound, for example by enhancing the effect of the compound of formula (I) or reducing side effects.
  • the therapeutically active agent is an anticancer agent, an antibiotic, an antiviral agent, an antiHIV agent, an antiparasitic agent, an antigenic insect agent, an anesthetic agent, an anticoagulant, an enzyme inhibitor, a steroid agent, a steroidal agent or Non-steroidal anti-inflammatory drug, anti-histamine drug, immunosuppressant, anti-tumor agent, antigen, vaccine, antibody, decongestant, sedative, opioid, analgesic, antipyretic, contraceptive, hormone, prostaglandin, progesterone action Drugs, anti-green disorder drugs, ophthalmic drugs, anticholinergic drugs, painkillers, antidepressants, antipsychotics, neurotoxins, sleeping pills, tranquilizers, antispasmodics, muscle relaxants, anti-Parkinson drugs, anti-convulsants, Muscle contraction agents, channel blockers, pupil shrinkage agents, antisecretory agents, antithrombotic agents, anticoagulants, anticholinergic agents,
  • the pharmaceutical compositions of the present disclosure treat, alleviate, ameliorate, alleviate, delay the onset of cancer, inhibit the progression of cancer, reduce the severity of cancer.
  • any therapeutically active agent or treatment eg, surgery, radiation therapy
  • any therapeutically active agent or treatment eg, surgery, radiation therapy
  • Kits The present disclosure also provides various kits comprising one or more of the crosslinked peptides of the present disclosure.
  • the present disclosure provides a kit comprising the crosslinked peptides of the present disclosure and instructions for use.
  • the kit may contain several different polypeptides.
  • the kit may contain any combination of some additional ingredients or reagents. Although not all of the various combinations are expressly shown, each combination is within the scope of the present disclosure.
  • the kit may include, for example, (i) one or more cross-linked peptides of the present disclosure to be delivered and, optionally, one or more specific therapeutically active agents. (Ii) may include instructions for administration to the subject in need thereof.
  • Kits typically include instructions, which may include, for example, a protocol and / or the production of a cross-linked peptide of the present disclosure, administration of the cross-linked peptide of the present disclosure to a subject in need thereof, new cross-linking of the present disclosure.
  • Disorders for peptide design may be described.
  • Kits typically include one or more vessels or containers, and some or all of the individual components and reagents may be contained separately.
  • the kit may also include a means for relatively tightly grouping the individual containers for commercial use, such as a plastic box. It may contain instructions, packaging materials, such as Styrofoam®.
  • Identifiers such as barcodes, radio frequency identification (ID) tags, etc. may be present in or on the surface of the kit, or on one or more of the vessels or containers included in the kit.
  • the identifier can be used to uniquely identify the kit, for example for quality control, inventory control, tracking, or transfer between workstations.
  • reagents, agents and the like that can be used in the examples can be any reagents that can be obtained from reagent distributors such as Aldrich and Wako Pure Chemical Industries.
  • Example 1 Synthesis of artificial amino acids
  • Example 2 Synthesis of artificial amino acids
  • Example 2 Synthesis of (S) - ⁇ DM3)
  • the starting material (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3,3-dimethylpenta-4-enoic acid has been reported in the literature (Paul A. Bartlett et al., J. Org). It was synthesized according to .Chem., 1982, 47, 3933-3941).
  • Nuclear magnetic resonance spectrum (NMR) was measured using ECX-400 (400 MHz) manufactured by JEOL. 1 H-NMR used tetramethylsilane (0.00 ppm) as an internal standard.
  • the crude product is dissolved in 10% aqueous sodium carbonate solution (7 mL), and tetrahydrofuran (7 mL) and N- (9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonyloxy) succinimide (306 mg, 0.91 mmol) are sequentially added at 0 ° C. In addition, it was stirred at room temperature for 12 hours. Tetrahydrofuran was distilled off, the aqueous layer was cooled to 0 ° C., and the pH was adjusted to 3 with 3% hydrochloric acid. The mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Steps 3-1 to 3-2 Synthesis of tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylbut-3-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (Step 3-1) ) (S) -2-((tert-butoxycarbonyl) amino) -3,3-dimethylpenta-4-enoic acid (2.2 g, 9.0 mmol) was dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (92 mL) and N-methylmorpholine ( 1.2 mL, 10.9 mmol) and ethyl chlorostate (1.02 mL, 10.7 mmol) were added sequentially at -10 ° C and stirred at -10 ° C for 30 minutes.
  • Step 3-2 Toluene (130 mL), acetone (59 mL) and 2,2-dimethoxypropane (164 mL, 1.34 mol) were dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.
  • Steps 3-3 to 3-5 Synthesis of tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylpenta-4-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (Steps 3-3) ) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylbuta-3-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (3.8 g, 14.0 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (117 mL).
  • Dess-Martin peryodinane (9.0 g, 21.1 mmol) and sodium hydrogen carbonate (15.7 g, 187 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours.
  • Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Steps 3-6 to 3-10 Synthesis of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3,3-dimethylhex-5-enoic acid (step 3) -6) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylpenta-4-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (283 mg, 1.0 mmol) in methanol (10 mL). , P-Toluenesulfonic acid monohydrate (20 mg, 0.105 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Steps 3-7 to 3-10) tert-butyl (S)-(1-hydroxy-3,3-dimethylhex-5-en-2-yl) carbamate (211 mg, 0.87 mmol) was dissolved in dichloromethane (7.7 mL) and Dess-Martin peryodinane (1-hydroxy-3,3-dimethylhex-5-en-2-yl) was dissolved in dichloromethane (7.7 mL). 624 mg (1.46 mmol) and sodium hydrogen carbonate (1.09 g, 13 mmol) were added at 0 ° C. and the mixture was stirred for 3 hours.
  • the crude product is dissolved in acetonitrile (16 mL) and sodium dihydrogen phosphate (215 mg, 1.79 mmol), 30% sodium hydrogen phosphate (6.8 mL) and sodium chlorite (125 mg, 1.38 mmol) are 0.
  • the mixture was sequentially added at ° C. and stirred at room temperature for 35 minutes.
  • Sodium sulfite 125 mg, 0.99 mmol was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue obtained by distilling off acetonitrile, washed twice with ether, the aqueous layer was cooled to 0 ° C., and the pH was adjusted to 2 with 3% hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the crude product was dissolved in dichloromethane (18 mL), trifluoroacetic acid (15.6 mL) and triethylsilane (1.0 mL) were added sequentially at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Step 4-1 to 4-3 tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylhexa-5-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (step 4-1) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylpenta-4-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (2.4 g, 8.43 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (71 mL).
  • Steps 4-2 to 4-3 Dissolve tert-butyl (S) -4- (5-hydroxy-2-methylpentane-2-yl) -2,2-dimethyloxazolidin-3-carboxylate (1.3 g, 4.2 mmol) in dichloromethane (37 mL) Then, Dess-Martin peryodinane (3.0 g, 7.0 mmol) and sodium hydrogen carbonate (5.2 g, 62 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Toluene solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS) (0.5 M, 17 mL) was added to a mixture of methyltriphenylphosphonium bromide (3.3 g, 9.2 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (50 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. bottom.
  • a solution of ylide (57 mL) prepared in a crude product containing an aldehyde derivative dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (6 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Steps 4-4 to 4-8 (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3,3-dimethylhepta-6-enoic acid (steps 4-4) ) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylhex-5-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (288 mg, 0.97 mmol) in methanol (10 mL). , P-Toluenesulfonic acid monohydrate (20 mg, 0.105 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • the crude product is dissolved in acetonitrile (17 mL) and sodium dihydrogen phosphate (229 mg, 1.91 mmol), 30% sodium hydrogen phosphate (7.3 mL) and sodium chlorite (133 mg, 1.47 mmol) are 0.
  • the mixture was sequentially added at ° C. and stirred at room temperature for 35 minutes.
  • Sodium sulfite (133 mg, 1.05 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue obtained by distilling off acetonitrile, washed twice with ether, the aqueous layer was cooled to 0 ° C., and the pH was adjusted to 2 with 3% hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the crude product was dissolved in dichloromethane (24 mL), trifluoroacetic acid (21.0 mL) and triethylsilane (1.32 mL) were added sequentially at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Steps 5-1 to 5-3 Synthesis of tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylhepta-6-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (Step 5-1) ) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylhex-5-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (547 mg, 1.84 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (16 mL).
  • Steps 5-2 to 5-3 Dissolve tert-butyl (S) -4- (6-hydroxy-2-methylhexane-2-yl) -2,2-dimethyloxazolidin-3-carboxylate (360 mg, 1.1 mmol) in dichloromethane (10 mL) Then, Dess-Martin peryodinane (1.24 g, 2.9 mmol) and sodium hydrogen carbonate (2.2 g, 26 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 3 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated aqueous sodium thiosulfate solution were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Toluene solution of potassium bis (trimethylsilyl) amide (KHMDS) (0.5 M, 4.6 mL) was added to a mixture of methyltriphenylphosphonium bromide (0.91 g, 2.54 mmol) and anhydrous tetrahydrofuran (14 mL) at 0 ° C, and the mixture was stirred for 1 hour. bottom.
  • a solution of ylide (15.7 mL) prepared in a crude product containing an aldehyde derivative dissolved in anhydrous tetrahydrofuran (1.7 mL) was added at ⁇ 78 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Steps 5-4 to 5-8 Synthesis of (S) -2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3,3-dimethylocta-7-enoic acid (step 5) -4) Dissolve tert-butyl (S) -2,2-dimethyl-4- (2-methylhex-5-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (230 mg, 0.74 mmol) in methanol (8 mL). , P-Toluenesulfonic acid monohydrate (16 mg, 0.084 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours.
  • Steps 5-5 to 5-8 tert-butyl (S)-(1-hydroxy-3,3-dimethylocta-7-en-2-yl) carbamate (195 mg, 0.72 mmol) was dissolved in dichloromethane (6.5 mL) and Dess-Martin peryodinane (1-hydroxy-3,3-dimethylocta-7-en-2-yl) was dissolved in dichloromethane (6.5 mL). 800 mg, 1.87 mmol) and sodium hydrogen carbonate (1.43 g, 17.0 mmol) were added at 0 ° C. and the mixture was stirred for 3 hours.
  • the crude product is dissolved in acetonitrile (14 mL) and sodium dihydrogen phosphate (183 mg, 1.53 mmol), 30% sodium hydrogen phosphate (5.84 mL) and sodium chlorite (106 mg, 1.17 mmol) are 0.
  • the mixture was sequentially added at ° C. and stirred at room temperature for 35 minutes.
  • Sodium sulfite (106 mg, 0.84 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue obtained by distilling off acetonitrile, washed twice with ether, the aqueous layer was cooled to 0 ° C., and the pH was adjusted to 2 with 3% hydrochloric acid.
  • the mixture was extracted with chloroform, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the crude product was dissolved in dichloromethane (19 mL), trifluoroacetic acid (16.5 mL) and triethylsilane (1.0 mL) were added sequentially at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 6 Synthesis of (S) - ⁇ DTFM4, (R) - ⁇ DTFM4, (S) - ⁇ DTFM6 and (R) - ⁇ DTFM6)
  • NMR nuclear magnetic resonance spectrum
  • Step 6-1A Cinnamyl alcohol (30 g, 223.6 mmol) and pyridine (120.00 g, 1.52 mol) are dissolved in dichloromethane (300 mL), and methyl chloroformate (51.2 g, 542.2 mmol) is slowly added at 0 ° C. After the temperature was brought to room temperature (15 ° C.), the mixture was heated under reflux for 15 hours. 6% hydrochloric acid (200 mL) was added at 0 ° C., the mixture was extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Step 6-1B 2-Dicyclolohexylphosphino-2', 4', 6'-triisopropylbiphenyl (XPhos) (6.25 g, 13.1 mmol) and Pd (dba) 2 (2.51 g, 4.4 mmol) in tetrahydrofuran ( It was dissolved in 200 mL) and stirred in a nitrogen atmosphere for 30 minutes.
  • Step 6-1C to Step 6-1E 2-Methyl-N-((1E, 4E) -5-Phenyl-2,2-bis (trifluoromethyl) penta-4-en-1-iriden) Propane-2 -Sulfinamide synthesis
  • Step 6-1C Methyl (E) -5-phenyl-2,2-bis (tri) dissolved in tetrahydrofuran (300 mL) in a suspension of lithium aluminum hydride (LAH) (3.56 g, 93.8 mmol) in tetrahydrofuran (300 mL). Fluoromethyl) penta-4-enoate (30.6 g, 93.8 mmol) was added slowly in a nitrogen atmosphere, stirred at 0 ° C. for 30 minutes and at room temperature for an additional 30 minutes.
  • LAH lithium aluminum hydride
  • Step 6-1D (E) -5-Phenyl-2,2-bis (trifluoromethyl) penta-4-en-1-ol (25.2 g, 84.5 mmol) was dissolved in dichloromethane (200 mL), and Dess-Martin perioji was dissolved. Nan (53.8 g, 126.8 mmol) and sodium hydrogen carbonate (32.5 g, 387.1 mmol) were added, and the mixture was stirred for 1.5 hours.
  • Step 6-1E (E) -5-Phenyl-2,2-bis (trifluoromethyl) penta-4-enal (10.0 g, 33.8 mmol) and 2-methylpropan-2-sulfinamide (7.0 g, 57.4 mmol). ) was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL), Ti (OEt) 4 (12.3 g, 54.0 mmol, 11.2 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 8 hours. The reaction was stopped with water (50 mL) and Rochelle salt (18 g), diluted with ethyl acetate (150 mL) and stirred vigorously for 2 hours.
  • Step 6-1F to Step 6-1J tert-butyl (E) -2,2-dimethyl-4- (1,1,1-trifluoro-5-phenyl-2- (trifluoromethyl) penta-4-) En-2-yl) Synthesis of oxazolidine-3-carboxylate
  • Step 6-1F Benzyloxymethyl (tributyl) stannane (2.0 g, 4.9 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and n-butyllithium (2.5 M, 1.95 mL) is slowly added at ⁇ 78 ° C. in a nitrogen atmosphere and 10 Stirred for minutes. 2-Methyl-N-((1E, 4E) -5-Phenyl-2,2-bis (trifluoromethyl) penta-4-en-1-iriden) propane-2-sulfin dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) Amide (1.5 g, 3.76 mmol) was added slowly and stirred at ⁇ 78 ° C.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was immediately used for the next reaction.
  • the obtained crude product was dissolved in dichloromethane (40 mL), BCl 3 (1 M, 17.7 mL) was added at ⁇ 70 ° C., the mixture was stirred for 30 minutes, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction was stopped with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 mL), extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Step 6-1I (E) -2-Amino-6-Phenyl-3,3-bis (trifluoromethyl) hexa-5-en-1-ol (1.2 g, 3.7 mmol) with dioxane (20 mL) and water (20 mL) Sodium carbonate (800 mg, 7.6 mmol) and Boc 2 O (1.60 g, 7.3 mmol) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred for 36 hours.
  • Step 6-1J tert-Butyl (E)-(1-hydroxy-6-phenyl-3,3-bis (trifluoromethyl) hexa-5-en-2-yl) carbamate (850 mg, 1.99 mmol) to toluene (8 mL) Dissolve, add 2,2-dimethoxypropane (3.61 g, 34.7 mmol, 4.25 mL) and p-toluenesulfonic acid H2O (85.0 mg, 446.9 ⁇ mol) in sequence, and add at 84 ° C. for 12 hours. It was stirred. The reaction was stopped with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (5 mL), extracted with chloroform, and the solvent was distilled off.
  • Step 6-1K to Step 6-1P 2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3,3-bis (trifluoromethyl) hexa-5-enoic acid ( ⁇ DTFM4)
  • Steps 6-1O and P Dissolve (9H-fluoren-9-yl) methyl (1-hydroxy-3,3-bis (trifluoromethyl) hexa-5-en-2-yl) carbamate (360 mg, 760.4 ⁇ mol) in dichloromethane (20 mL). Then, Dess-Martin peryodinane (806.3 mg, 1.90 mmol) and sodium hydrogen carbonate (575.0 mg, 6.8 mmol) were added, and the mixture was stirred for 4 hours.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 mL) and a saturated aqueous solution of sodium thiosulfate (20 mL) were added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the mixture was extracted with dichloromethane, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • the crude product obtained by distilling off the solvent was immediately used for the next reaction.
  • the crude product was dissolved in acetonitrile (20 mL) and 2-methylbut-2-ene (2.6 g, 37.1 mmol, 3.9 mL) was added.
  • the crude product is supercritical fluid chromatography (SFC) (column: DAICEL CHIRALPAK IC (250 mm * 30 mm, 10 ⁇ m); mobile phase: [0.1% NH3.H2O IPA]; B%: 15% -15%, 4 After .8 min), ⁇ DTFM4_1st_peak (80 mg, 44% yield) and ⁇ DTFM4_2nd_peak (92 mg, 50% yield) were obtained.
  • SFC supercritical fluid chromatography
  • Step 6-2A tert-Butyl 2,2-dimethyl-4- (1,1,1-trifluoro-4-oxo-2- (trifluoromethyl) butane-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (100 mg, 254.3 ⁇ mol) ) Is dissolved in acetonitrile (3 mL), 2- (diethoxyphosphinyl) ethyl acetate (68.4 mg, 305.1 ⁇ mol, 60.5 ⁇ L), DBU (54.2 mg, 355.9 ⁇ mol, 53.7 ⁇ L),. LiCl (15.1 mg, 355.9 ⁇ mol) was added and stirred for 3 hours.
  • the crude product (99 mg) was dissolved in dichloromethane (6 mL), des-Martin peryodinane (247.9 mg, 584.6 ⁇ mol) and sodium hydrogen carbonate (180 mg, 2.1 mmol) were added, and the mixture was stirred for 30 minutes. The reaction was stopped with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (3 mL) and extracted with dichloromethane. The crude product (95 mg) obtained by distilling off the solvent was immediately used for the next reaction.
  • Methyltriphenylphosphonium bromide (199.8 mg, 559.2 ⁇ mol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) under a nitrogen atmosphere, tBuOK (1 Min THF, 699 ⁇ L) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • the crude product (95 mg) dissolved in tetrahydrofuran (5 mL) was added and stirred for 2 hours. The reaction was stopped with saturated aqueous ammonium chloride solution (5 mL), extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered.
  • Step 6-2F to Step 6-2I 2-((((9H-fluorene-9-yl) methoxy) carbonyl) amino) -3,3-bis (trifluoromethyl) octa-7-enoic acid ( ⁇ DTFM6)
  • Step 6-2F and G tert-butyl 2,2-dimethyl-4- (1,1,1-trifluoro-2- (trifluoromethyl) hepta-6-en-2-yl) oxazolidine-3-carboxylate (65 mg, 155 ⁇ mol) It was dissolved in methanol (1 mL), 4M HCl / dioxane (2 mL) was added at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. The crude product (48 mg) obtained by distilling off the solvent was immediately used for the next reaction.
  • Steps 6-2H and I Dissolve (9H-fluoren-9-yl) methyl (1-hydroxy-3,3-bis (trifluoromethyl) octa-7-en-2-yl) carbamate (35 mg, 69.8 ⁇ mol) in dichloromethane (4 mL). Then, Dess-Martin peryodinane (45 mg, 0.11 mmol) and sodium hydrogen carbonate (40 mg, 0.48 mmol) were added, and the mixture was stirred for 4 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (10 mL) was added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 10 minutes.
  • the crude product (38 mg) obtained by extracting with dichloromethane and distilling off the solvent was immediately used for the next reaction.
  • the crude product (38 mg) was dissolved in acetonitrile (6 mL) and 2-methylbuta-2-ene (0.28 g, 4.0 mmol, 0.42 mL) was added.
  • Sodium dihydrogen phosphate (96.1 mg, 0.8 mmol) dissolved in water (3 mL) and sodium chlorite (22 mg, 0.24 mmol) were slowly added at 0 ° C. and stirred at room temperature for 1 hour.
  • Saturated aqueous sodium sulfite solution (5 mL) was added, and the pH was adjusted to 3 or less with 6% hydrochloric acid.
  • Example 6-3 Separation of optical isomers of ⁇ DTFM4 and ⁇ DTFM6 and determination of absolute configuration
  • Separation of optical isomers by supercritical fluid chromatography (SFC) was performed using SHIMADZU LC-30AD.
  • VCD vibrational circular dichroism
  • Conformations are generated by GMMX calculation (Force field: MMFF94), and structural optimization and theoretical VCD spectrum calculation are performed in DMSO by B3LYP / 6-311G (d, p), which is a density functional theory (DFT). rice field.
  • B3LYP / 6-311G d, p
  • DFT density functional theory
  • ⁇ DTFM4_1st_peak and ⁇ DTFM4_2nd_peak will be described, but the absolute configuration of ⁇ DTFM6 was determined by the same method.
  • ⁇ DTFM4_1st_peak was determined to be S-form
  • ⁇ DTFM4_2nd_peak was determined to be R-form.
  • the following CF 3 with a crosslink length of 3-6 can be synthesized in the same manner.
  • artificial amino acid X The scheme of another synthetic example of the artificial amino acid (in the present specification, the whole thereof is referred to as artificial amino acid X) is described below.
  • X and Y can be any substituents contained at the ⁇ -position of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • artificial amino acids can be synthesized by the following scheme.
  • X and Y can be any substituents contained in the ⁇ -position of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • the artificial amino acid X is shown below.
  • Example 8 Cross-linking construction example
  • a cross-linking reaction example is shown.
  • Olefin geometry: E or Z isomer Add bis (tricyclohexylphosphin) benziliden ruthenium (IV) dichloride (Grubbs catalyst, 1st generation) (8 mg, 9.7 ⁇ mol) dissolved in 1,2-dichloromethane (DCE) (0.6 mL) to the resin to create a nitrogen atmosphere. After reacting underneath for 2 hours, it was washed 3 times with dichloromethane. This operation was repeated until all the starting materials were exhausted.
  • DCE 1,2-dichloromethane
  • R1 to R4 represent arbitrary substituents contained in an arbitrary ⁇ -position, and n and n'are arbitrary integers.
  • R5 and R6 represent arbitrary substituents used in olefin metathesis, in which embodiments of this experiment R1 to R4 are methyl, R5 and R6 are hydrogen, and n and n'are independently 3 to n', respectively. 6 is shown. In this embodiment, those in which R1 to R4 are CF 3 are also carried out.
  • the manufacturing method is the same as above.
  • R1 to R4 represent arbitrary substituents contained in an arbitrary ⁇ -position, and n and n'are arbitrary integers.
  • R1 to R4 are methyl, and n and n'independently indicate 3 to 6, respectively.
  • Ru (II) catalyst reaction ⁇ br /> Dimethylformamide (0.5 mL) and Cp * RuCl (COD) (2.3 mg, 6 ⁇ mol) were added to the resin, and the mixture was reacted at 60 ° C for 5 hours, followed by methanol and 0.5% diethyl. Wash with sodium dithiocarbamate dimethylformamide solution, dimethylformamide, and dichloromethane three times each.
  • cross-linking can also be performed by the following Michael addition and reaction with a carbamate catalyst, and this example provides this production example.
  • Example 9 Peptide synthesis example The peptide synthesis example is shown below. (1) ⁇ -strand cross-linked peptide
  • Peptides are prepared using Fmoc chemistry, eg, with one of the following resins: 2-Chlorotrityl chloride resin, Methyl Indole AM resin, (3-formyl indrill) acetamide methyl polystyrene, Rink-PEG-PS resin (PEG: polyethylene glycol, PS: polystyrene), Rink Amide MBHA, Rink Amide MBHA Low Loading, PAL-NovaSyn TG, NovaPEG Rink Amide resin, or NovaPEG Rink Amide Low Loading resin.
  • the dry resin is typically swollen in dichloromethane and then in N-methyl-2-pyrrolidone (NMP) prior to use. Fmoc protecting groups are removed with 25% (v / v) piperidine in NMP (4 x 5 min).
  • the natural amino acid is typically 4 equivalents of Fmoc-protected amino acid for 60 minutes, 4 equivalents of (1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexa as a coupling reagent.
  • DIPEA diisopropylethylamine
  • Unnatural amino acids are typically 3 equivalents of Fmoc-protected amino acids for 120 minutes, 3 equivalents as a coupling reagent (1-cyano-2-ethoxy-2--2-cyano-2-ethoxy-2- Coupling with oxoethylideneaminooxy) dimethylamino-morpholino-carbenium hexafluorophosphate (COMU) and 6 equivalents of N, N-diisopropylethylamine (DIPEA) as a base. Using NMP, the resin (5 x 1 min) is washed between each coupling and deprotection step.
  • NMP N-diisopropylethylamine
  • the peptide is simultaneously cleaved from the resin using the following procedure, excluding the side chain protecting group.
  • the dry resin is treated with a solution of trifluoroacetic acid: triisopropylsilane: water (95: 2.5: 2.5) for 3 hours. After completion of the incubation, the volume of the solution is reduced by evaporation under the flow of N 2 (gas) and the resulting residue is treated with cold diethyl ether.
  • the precipitated peptide is pelleted by centrifugation, the supernatant is decanted, and the pellet is air dried.
  • the crude peptide is typically dissolved in a 1: 2 solution of acetonitrile: water, followed by reverse phase HPLC with acetonitrile containing 0.1% (v / v) trifluoroacetic acid and 0.1% (v / v /. v) Purify using water containing trifluoroacetic acid as a component of the mobile phase.
  • the purity of the HPLC fraction is evaluated by LC / MS, clean fractions are collected and concentrated by speedvac.
  • the peptide is then lyophilized to a dry state. By this procedure, a ⁇ -strand crosslinked peptide is obtained.
  • Example 11 Detection / confirmation of having a ⁇ -sheet structure
  • detection / confirmation of having a ⁇ -strand structure in the crosslinked peptide of the present disclosure was performed.
  • the crosslinked peptide of the present disclosure has a ⁇ -strand structure by CD.
  • NMR and molecular dynamics calculations that the crosslinked peptides of the present disclosure have a ⁇ -strand structure.
  • Circular dichroism (CD) analysis A JASCO J-820 spectrophotometer was used to analyze a peptide (concentration: 40-100 ⁇ M) by circular dichroism (CD) under the following measurement conditions. The ⁇ strand content is calculated from the experimentally obtained CD spectrum.
  • FIGS. 1-1 and 1-2 show the measurement results of the CD spectrum of the crosslinked peptide of the present disclosure. Effect of crosslink length on ⁇ -strand Measurement conditions Wavelength: 190 --260 nm Temperature: 20 ° C 50 mM sodium phosphate buffer, pH 7.4
  • FIG. 2 shows the measurement results of the CD spectrum of the crosslinked peptide of the present disclosure.
  • Example 11 Assay
  • a stability test against heat denaturation was performed.
  • the crosslinked peptide (BP4-6 1st) synthesized in the above example was subjected to a stability test against heat denaturation under the following conditions.
  • Stability evaluation experiment for thermal denaturation Measurement conditions Wavelength: 217 nm
  • FIG. 3 shows the results of an experiment for evaluating the stability of the crosslinked peptide of the present disclosure to heat denaturation.
  • Example 13 Stability to proteolytic enzyme Peptide is dissolved in trypsin digestion buffer (0.1 M ammonium hydrogen carbonate, pH 8.0). After washing the trypsin immobilized on agarose three times with trypsin digestion buffer using a centrifuge, the trypsin digestion buffer is added, and this mixture is added to the peptide dissolved in the trypsin digestion buffer.
  • trypsin digestion buffer 0.1 M ammonium hydrogen carbonate, pH 8.0
  • the stability to the degrading enzyme is evaluated by tracking the time course of the reaction using a centrifuge and quantitatively analyzing the starting material and the decomposition product by HPLC or LC / MS.
  • Example 14 Cell membrane permeability assay HeLa cells are grown in DMEM containing 10% fetal bovine serum and penicillin / streptomycin, treated with trypsin, washed twice with medium using a centrifuge, and placed in a multi-well plate. It was sown and incubated overnight. Peptides labeled with FITC were added to HeLa cells and incubated at 37 ° C. Washed twice with medium and twice with PBS and trypsinized at 37 ° C. HeLa cells were harvested and washed twice with medium and twice with PBS using a centrifuge, and PBS containing propidium iodide was added. Cell membrane permeability was quantitatively analyzed by FACS. (Peptide sequence and identification by mass spectrometry) (Evaluation of cell membrane permeability by FACS)
  • Example 15 Molecular dynamics calculation A replica exchange molecular dynamics (REMD) simulation implemented in Gromacs was performed, and the conformation of the crosslinked peptide was sampled. The free energy landscape is obtained from the conformation distribution, and the free energy of ⁇ -strand formation and the appearance ratio of ⁇ -strands are quantitatively analyzed.
  • REMD replica exchange molecular dynamics
  • the stabilizing effect was evaluated by determining the energy difference between the ⁇ -strand structure bound condition and the unbound condition with alanine.
  • the three-dimensional structure of the result of the structural optimization calculation of one of the crosslinked peptides crosslinked with olefin is shown in FIG.
  • Example 17 Evaluation of various secondary structures at ⁇ -position by quantum chemistry calculation Since the ⁇ -helix structure does not have a sufficient length of cross-linking, it depends on the cross-linking site in the ⁇ -strand, 310 helix, and polyproline II helix structure. The stabilizing effect was evaluated by Gaussian16. Structural optimization and vibration analysis calculations were performed by the density functional theory (DFT) M06-2X / 6-31G (d, p), and one-point energy calculations were performed by M06-2X / 6-311G (2d, p). ..
  • DFT density functional theory
  • This disclosure is useful in the field of pharmaceuticals and other biofunctional products.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本開示は、新規の架橋ペプチドを提供する。本開示は、架橋部分と、ペプチド部分とを含む架橋ペプチドであって、該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位が第三級または第四級である、架橋ペプチドを提供する。本開示は、新規の架橋ペプチドを提供する。特に、二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がないペプチド、例えば、βストランド構造を有するペプチドを安定的に架橋した架橋ペプチドを提供する。

Description

βストランド型架橋ペプチド
　本開示は、ケミカルバイオロジー、より特定するとペプチド化学に関する。
　ペプチドの生物活性な構造は、αヘリックス、βシート、βストランド、ターン、およびループなどに代表される二次構造が重要な特徴を担うものとされている。ペプチドの二次構造を安定化するために種々の技術が提唱されている。
　本開示は、新規の架橋ペプチドを提供する。特に、二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がないペプチド、例えば、βストランド構造を有するペプチドを安定的に架橋した架橋ペプチドを提供する。
　例えば、本開示は以下を含む。
（項目１）架橋部分と、ペプチド部分とを含む架橋ペプチドであって、該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位が第三級または第四級である、架橋ペプチド。
（項目２）前記ペプチドは、二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がない、項目１に記載の架橋ペプチド。
（項目３）前記ペプチドは、βストランド構造を含む、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目３Ａ）前記βストランド構造は、単体またはβヘアピン、βシート、αヘリックス、310ヘリックス、β－α－β構造もしくはα-β-β構造などの他の2次構造とβ構造の組み合わせでできるすべての構造とそれらの誘導体に含まれる、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目４）前記β位は、第四級である、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目５）前記β位は少なくとも１つの置換基がメチル基以上の大きさの官能基を含む、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目６）前記β位は２つの置換基が独立して選択されるメチル基以上の大きさの官能基を含む、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目７）前記β位に結合する官能基は
ａ）ファンデルワールス体積が7.24Å３であるか、
ｂ）ファンデルワールス半径が1.2Åであるか、
上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目８）前記β位に結合する官能基が少なくとも一方が
ａ）ファンデルワールス体積が21.6Å３以上であるか、
ｂ）ファンデルワールス半径が2.00Å以上であるか、
ｃ）Ａ－ｖａｌｕｅが1.74(kcal/mol)以上である、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目９）前記β位の置換基は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケン、アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１０）前記β位の置換基は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換アルケン、置換アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１１）前記β位の置換基は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１２）前記β位の置換基は、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１３）前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、クリックケミストリー、還元的アミノ化、マイケル付加、カルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１４）前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、還元的アミノ化、マイケル付加、カルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１５）前記α位は、水素またはハロゲンである、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
（項目１５Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目１～１５のいずれかに記載の架橋ペプチド。
（項目１６）βストランド構造を有する架橋ペプチドまたはその原料を提供する工程と、該架橋ペプチドまたはその原料において、該架橋ペプチドの該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位を第三級および／または第四級とする処理または置換基を導入する工程と、必要に応じて該原料をもちいて該架橋ペプチドを生成する工程とを
含む、方法。
（項目１６Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目１６に記載の方法。
（項目１７）βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分であって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、化合物部分。
（項目１７Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目１７に記載の化合物部分。
（項目１８）βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分を含む架橋ペプチドであって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、架橋ペプチド。
（項目１８Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目１８に記載の架橋ペプチド。
（項目１９）βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための架橋ペプチド材料を含む組成物であって、該架橋ペプチド材料は、アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、組成物。
（項目１９Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目１９に記載の組成物。
（項目２０）式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 により表される化合物もしくはその塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である、
化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２１）式Ｉ：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 により表される化合物もしくはその塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である、
化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２２）　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換アルケン、置換アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２３）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはない、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２４）前記化合物はβストランド構造を含む、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２５）ＲＸ１１、ＲＸ１２、およびＬＡに結合している炭素が、第四級である、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２６）ＲＸ２１、ＲＸ２２、およびＬＡに結合している炭素が、第四級である、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２７）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メチル、ハロゲンで置換されたメチル、－ＯＭｅ、メトキシメチル、t-ブトキシ、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ｔ－ブチル）２、－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－ＣＨ２－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－Ｓ＋（Ｍｅ）２、－Ｓ＋（ｔ－ブチル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）２、－Ｓ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓｉ（ｉ－ブチル）（ｔ－ブチル）２、－Ｓｉ（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（Ｍｅ）３、－Ｐ＋（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）３、もしくは－Ｐ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）３であり、または、ＲＸ１１およびＲＸ１２、もしくはＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、１個の酸素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリル、１個もしくは２個のメチル基もしくはＢｏｃ基で置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリルを形成する、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２８）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたメチル、－ＯＭｅ、メトキシメチル、t-ブトキシ、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ｔ－ブチル）２、－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－ＣＨ２－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－Ｓ＋（Ｍｅ）２、－Ｓ＋（ｔ－ブチル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）２、－Ｓ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓｉ（ｉ－ブチル）（ｔ－ブチル）２、－Ｓｉ（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（Ｍｅ）３、－Ｐ＋（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）３、もしくは－Ｐ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）３であり、または、ＲＸ１１およびＲＸ１２、もしくはＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、１個の酸素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリル、１個もしくは２個のメチル基もしくはＢｏｃ基で置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリルを形成する、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目２９）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、または、ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１－メチル置換アゼチジン、１－メチル置換ピロリジン、１－メチル置換ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランを形成してもよく、ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１－メチル置換アゼチジン、１－メチル置換ピロリジン、１－メチル置換ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランを形成してもよい、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３０）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３１）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたアルキルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３２）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、フッ素置換されたアルキルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３３）ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、トリフルオロメチルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３４）ＬＡが、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、－Ｎ（アルキル）－、－Ｎ＋（Ｈ）（アルキル）－または－Ｎ＋（アルキル）（アルキル）－］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－である、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３５）ＬＡが、それぞれ独立して、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－置換Ｃ０－ｋアルキレン－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－ＨＣ＝ＣＨ－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｃ≡Ｃ－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－（置換されていてもよい５員ヘテロアリーレン）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ＋（Ｈ）（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、または、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ＋（アルキル）（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－であり、ｋは各々独立して、５以上の整数である、項目２３～３７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３６）ＬＡが、それぞれ独立して、
－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－ＨＣ＝ＣＨ－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｃ≡Ｃ－置換されていてもよいＣ０－6アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－（非置換５員ヘテロアリーレン）－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－、または－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ＋（Ｈ）（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－、または－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ＋（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－である、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３７）前記非置換５員ヘテロアリーレンが、トリアゾールジイルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３８）前記非置換５員ヘテロアリーレンが、１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイルまたは１，２，３－トリアゾール－１，５－ジイルである、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目３９）Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２２、ＲＸ２１、ＲＸ３１、ＲＸ３２、およびＬＡの少なくとも一つが、－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２、または－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３を含む、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４０）前記－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２および－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）４の前記置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールは、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アルキルチオ、アリールチオ、置換されていてもよい－Ｓ（＝Ｏ）２－アルキル、および置換されていてもよい－Ｓ（＝Ｏ）２－アリールからなる群より選択される１個または２個以上の置換基で置換されている、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４１）前記－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２および－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）４の前記置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールは、アルキルもしくはアリールで二置換されているアミノ基で置換されている、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４１Ａ）
以下の表：
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 に示すアミノ酸位０～８またはアミノ酸位０～９のアミノ酸配列を有し、β－ＤＭ４およびβ－ＤＭ６の二重結合部分が架橋されている（ここで、表中アミノ酸は１文字表記または３文字表記のいずれかであり、ＤＭ４、ＤＭ６、およびＦＩＴＣはそれぞれＤｉＭｅｔｈｙｌ４、ＤｉＭｅｔｈｙｌ６、およびＦｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎＩｓｏＴｈｉｏＣｙａｎａｔｅの略称である）、上記項目のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４２）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチドおよびタンパク質の凝集体作成のためまたは凝集開始剤として使用するための組成物。
（項目４３Ａ）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、βストランド構造で阻害することができる生体高分子に関する相互作用を阻害するための組成物。
（項目４３Ｂ）前記生体高分子間に関する相互作用が、タンパク質間相互作用（Protein-Protein　Interaction(PPI)）を含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４４）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、細胞膜透過のための組成物。
（項目４５）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
（項目４６）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチド模倣物として使用するための組成物。
（項目４６Ａ）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える項目４２～４６のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４７）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘおよび本明細書に記載されるその他の人工アミノ酸から選択される、アミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４７Ａ）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘから選択される、アミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目４８）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘおよび本明細書に記載されるその他の人工アミノ酸からなる群より選択される構造を有するアミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、架橋ペプチドを製造するための原料として使用するための組成物。
（項目４８Ａ）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘからなる群より選択される構造を有するアミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、架橋ペプチドを製造するための原料として使用するための組成物。
（項目４９）前記架橋ペプチドは、β位が第三級または第四級である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５０）前記架橋ペプチドは、上記項目のいずれか一項に記載される架橋ペプチド、化合物、もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５１）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘの化合物からなる群より選択される構造を有するアミノ酸。
（項目５２）［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘからなる群より選択される構造を有するアミノ酸を含む、架橋ペプチドを製造するための原料として使用するための組成物。
（項目５３）前記架橋ペプチドは、β位が第三級または第四級である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５４）前記架橋ペプチドは、上記項目のいずれか一項に記載される架橋ペプチド、化合物、もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目Ａ１）βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための方法であって、該方法は、アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る架橋ペプチド材料を用いて架橋ペプチドを生成する工程を含む方法。
（項目Ａ２）ペプチドおよびタンパク質の凝集体作成を行うか、または凝集開始剤として使用する方法であって、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を用いてペプチドおよびタンパク質の凝集体作成を行うか、または凝集開始剤として用いて凝集対を作製する工程を包含する、方法。
（項目Ａ３Ａ）βストランド構造で阻害することができる生体高分子に関する相互作用を阻害するための方法であって、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を用いて、βストランド構造で阻害される対象に接触させる工程を包含する、方法。
（項目Ａ３Ｂ）前記生体高分子に関する相互作用が、タンパク質間相互作用（Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ（ＰＰＩ））を含む、上記項目のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ａ４）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、細胞膜透過のための組成物。
（項目Ａ５）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の有効量を被験体に投与する工程を包含する、被験体の疾患、障害または症状の治療または予防のための方法。
（項目Ａ６）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物をペプチド模倣物として使用する工程を包含する、ペプチド模倣物として使用する方法。
（項目Ａ７）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える、項目Ａ１～Ａ６のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｂ１）アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る架橋ペプチド材料の、βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための医薬を製造するための使用。
（項目Ｂ２）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、ペプチドおよびタンパク質の凝集体作成を行うか、または凝集開始剤として使用することによる医薬を製造するための使用。
（項目Ｂ３Ａ）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、βストランド構造で阻害することができる生体高分子に関する相互作用を阻害することによる医薬の製造のための使用。
（項目Ｂ３Ｂ）前記生体高分子に関する相互作用が、タンパク質間相互作用（Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ（ＰＰＩ））を含む、上記項目のいずれか一項に記載の使用。
（項目Ｂ４）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、細胞膜透過の医薬の製造における使用。
（項目Ｂ５）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、被験体の疾患、障害または症状の治療または予防のための使用。
（項目Ｂ６）上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物の、ペプチド模倣物による医薬の製造における使用。
（項目Ｂ７）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える、項目Ｂ１～Ｂ６のいずれか一項に記載の使用。
 
　（項目Ｃ１）βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための、アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る架橋ペプチド材料。
（項目Ｃ２）ペプチドおよびタンパク質の凝集体作成を行うか、または凝集開始剤として使用するための、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ３）βストランド構造で阻害することができる生体高分子に関する相互作用を阻害するための、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ３Ａ）前記生体高分子に関する相互作用が、タンパク質間相互作用（Ｐｒｏｔｅｉｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ　Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ（ＰＰＩ））を含む、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ４）細胞膜透過のため、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ５）被験体の疾患、障害または症状の治療または予防のための、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ６）ペプチド模倣物として使用するための、上記項目のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の組成物、上記項目のいずれか一項に記載の化合物部分、上記項目のいずれか一項のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
（項目Ｃ７）上記または下記項目のいずれか一項または複数に記載の１または複数の特徴をさらに備える、項目Ｃ１～Ｃ６の架橋ペプチド、組成物、化合物部分、化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
　本開示において、上記１または複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供されうることが意図される。本開示のなおさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　ポリペプチドのβストランド構造の安定化することができ、βストランド構造が重要な生物学的機能（例えば、膜との相互作用や凝集体形成や凝集反応開始）において重要な役割を果たし得るペプチドを提供する。
図１－１は、本開示の架橋ペプチドのＣＤスペクトルの測定結果を示す。ＷＴは野生型を示し、ＢＰはＢｒｉｄｇｅ　ｐｅｐｔｉｄｅの略で架橋ペプチドを示し、ＢＰ４－５はβ－ＤＭ４（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ５（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを、ＢＰ４－６　１ｓｔはβ－ＤＭ４　（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で最初に分取された異性体を、ＢＰ４－６　２ｎｄはβ－ＤＭ４（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で２番目に分取された異性体を、ＢＰ５－４はβ－ＤＭ５（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ４（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを、ＢＰ５－５はβ－ＤＭ５（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ５（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを示す。 図１－２は、本開示の架橋ペプチドのＣＤスペクトルの測定結果を示す。ＢＰはＢｒｉｄｇｅ　ｐｅｐｔｉｄｅの略で架橋ペプチドを示し、ＢＰ５－６　１ｓｔはβ－ＤＭ５（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で最初に分取された異性体を、ＢＰ５－６　２ｎｄはβ－ＤＭ５（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で２番目に分取された異性体を、ＢＰ６－４はβ－ＤＭ６（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ４（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを、ＢＰ６－５はβ－ＤＭ６（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ５（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを、ＢＰ６－６はβ－ＤＭ６（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを示す。 図２は、本開示の架橋ペプチドのＣＤスペクトルの測定結果を示す。ＷＴは野生型を示し、ＢＰ４－６　１ｓｔはβ－ＤＭ４　（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で最初に分取された異性体を、ＢＰ５－６　１ｓｔはβ－ＤＭ５　（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドでＨＰＬＣによる精製で最初に分取された異性体を、ＢＰ６－６はβ－ＤＭ６　（Ｎ末端側）とβ－ＤＭ６（Ｃ末端側）による架橋ペプチドを示す。 図３は、本開示の架橋ペプチドの熱変性への安定性評価実験の結果を示す。 βDTFM4_1st_peakおよびβDTFM4_2nd_peakにおける実測ＶＣＤスペクトル（上）および理論ＶＣＤスペクトル（下）を示す。 図５は、ＢＰ　４－６Ｚ＿Ａｌａにおけるペプチド配列とラマチャンドランプロット解析の結果を示す。 図６は、ＢＰ　４－６Ｅ＿Ａｌａにおけるペプチド配列とラマチャンドランプロット解析の結果を示す。 図７は、架橋部分にオレフィンを含む架橋ペプチドの１つの構造最適化計算の結果の3次元構造を示す。
　以下に、本開示をさらに詳細に説明する。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「a」、「an」、「the」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用されるすべての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　最初に本開示において使用される用語および一般的な技術を説明する。
　（定義）
　具体的な官能基および化学用語の定義を下により詳細に記載する。化学元素はＨａｎｄｂｏｏｋｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ，　７５ｔｈ　Ｅｄ．内表紙の元素周期表ＣＡＳ版に従って同定され、具体的な官能基はそこに記載の通りに一般的に定義される。加えて、有機化学の一般的な法則、さらには具体的な官能部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　Ｔｈｏｍａｓ　Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　Ｂｏｏｋｓ，　Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，　１９９９、Ｓｍｉｔｈ　ａｎｄ　Ｍａｒｃｈ　Ｍａｒｃｈ’ｓ　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，　５ｔｈ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　２００１、Ｌａｒｏｃｋ，　Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，　ＶＣＨ　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，　Ｉｎｃ．，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ，　１９８９、およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，　Ｓｏｍｅ　Ｍｏｄｅｒｎ　Ｍｅｔｈｏｄｓ　ｏｆ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，　３ｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，　１９８７に記載されている。
　「基」なる用語は、別途指定されない限り、１価基を意味する。１価基でない例としては、アルキレン基（２価）などが挙げられる。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。「置換されていてもよい」は、「非置換または置換」と互換可能に使用される。
　ある基が置換されていてもよい場合、該基は、１価置換基で置換されていてもよく、２価置換基で置換されていてもよい。１価置換基の例としては、アルキル、アルケニル、アルキニルなどの脂肪族基、ヘテロ脂肪族基、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニルなどのカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、チオシアノ、ニトロ、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ，Ｂｒ，Ｉなど）、カルボキシ、スルホニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、カルバモイル、－三置換Ｓｉ（例えば、アルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より選択される３個の置換基で置換されている）、ヒドロキシ保護基、アミノ保護基、炭素原子置換基、本明細書中に記載される１価基などが挙げられるが、これらに限定されない。２価置換基の例としては、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＨ）、置換イミノ（＝Ｎ－Ｒｂｂ）、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＯＲｃｃ、本明細書中に記載される２価置換基（ここで、Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは、本明細書中で定義されるとおりである）などが挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドは１つまたは２つ以上の不斉中心を含み得、それゆえに種々の異性体形態、例えばエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーとして存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドは、個別のエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態であり得、または立体異性体の混合物の形態であり得る（ラセミ混合物および１つまたは２つ以上の立体異性体が濃縮された混合物を含む）。異性体は当業者に公知の方法（キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成および結晶化を含む）によって混合物から単離され得る。または、好ましい異性体が不斉合成によって調製され得る。例えば、Jacques　et　al.,　Enantiomers,　Racemates　and　Resolutions　(Wiley　Interscience,　New　York,　1981)、Wilen　et　al.,　Tetrahedron　33:2725　(1977);　Eliel,　E.L.　Stereochemistry　of　Carbon　Compounds　(McGraw-Hill,　NY,　1962)、およびWilen,　S.H.　Tables　of　Resolving　Agents　and　Optical　Resolutions　p.　268　(E.L.　Eliel,　Ed.,　Univ.　of　Notre　Dame　Press,　Notre　Dame,　IN　1972)参照。本開示は、加えて、他の異性体を実質的に含まない個別の異性体およびその代わりに種々の異性体の混合物としての、本明細書に記載の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドを包含する。
　値の範囲が挙げられているときには、範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、およびＣ５－６アルキルを包含することが意図されている。
　本明細書において用いられる場合、接尾辞「エン」で終わる置換基名は、本明細書において定義されるモノラジカル基からの追加の水素原子の除去に由来する、ビラジカルを指す。それゆえに、例えば、本明細書において定義されるモノラジカルのアルキルは、追加の水素原子の除去によってビラジカルのアルキレンとなる。同様に、アルケニルはアルケニレンであり、アルキニルはアルキニレンであり、ヘテロアルキルはヘテロアルキレンであり、ヘテロアルケニルはヘテロアルケニレンであり、ヘテロアルキニルはへテロアルキニレンであり、カルボシクリルはカルボシクリレンであり、ヘテロシクリルはヘテロシクリレンであり、アリールはアリーレンであり、ヘテロアリールはへテロアリーレンである。
　本明細書中で使用される場合、用語「Ｃ０－ｋアルキレン」は、０個からｋ個の炭素を有するアルキレンを意味する。Ｃ０アルキレンは、単結合を意味する。ｋは、１以上、２以上、３以上、４以上、５以上、または６以上の整数である。ある実施形態において、ｋは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、もしくは２０、またはそれより大きい整数である。
　用語「脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、非芳香族かつ非環式の、飽和および不飽和、直鎖（すなわち非分岐）および分岐炭化水素を含む。用語「脂肪族基」は、前記脂肪族炭化水素から１個の水素を除くことにより生じる基を指す。いくつかの実施形態において、脂肪族基は１つまたは２つ以上の置換基および／または官能基によって置換されていてもよい。当業者には当然のことながら、「脂肪族」は本明細書においてはアルキル、アルケニル、アルキニルを含むことが意図されている。
　用語「へテロ脂肪族」は、本明細書において用いられる場合、１つまたは２つ以上の酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素原子を、例えば炭素原子の代わりに含有する脂肪族部分を指す。へテロ脂肪族部分は分岐であっても、非分岐であってもよいが、非芳香族かつ非環式である。用語「ヘテロ脂肪族基」は、前記へテロ脂肪族から１個の水素を除くことにより生じる基を指す。ある実施形態において、へテロ脂肪族基は、独立して１つまたは２つ以上の置換基で置換されていてもよく、前記置換基は、脂肪族基、へテロ脂肪族基、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアルコキシ、ヘテロアリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアルキルチオ、ヘテロアリールチオ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－Ｉ、－ＯＨ、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＮＨ２、－ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、－Ｃ（Ｏ）Ｒｘａ、－ＣＯ２（Ｒｘａ）、－ＣＯＮ（Ｒｘａ）２、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｘａ、－ＯＣＯ２Ｒｘａ、－ＯＣＯＮ（Ｒｘａ）２、－Ｎ（Ｒｘａ）２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｘａ、－ＮＲｘａ（ＣＯ）Ｒｘａを含むが、それらに限定されない。Ｒｘａのそれぞれは独立して脂肪族基、へテロ脂肪族基、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールアルキルを含むが、それらに限定されない。上および本明細書に記載の脂肪族置換基、へテロ脂肪族置換基、アリールアルキル置換基、カルボシクリル置換基、ヘテロシクリル置換基、およびヘテロアリールアルキル置換基は、さらに置換されていてもよい。上および本明細書に記載のアリール置換基およびヘテロアリール置換基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい。一般的に適用可能な置換基の追加の例は、本明細書に記載の例において示される具体的な実施形態によって例示される。
　本明細書において用いられる場合、「アルキル」は、１～３０個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－３０アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２０アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～９つの炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～８つの炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～７つの炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～６つの炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～５つの炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～４つの炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～３つの炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１～２つの炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は１つの炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル基は２～６つの炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例は、メチル（Ｃ１）、エチル、（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、およびｎ－ヘキシル（Ｃ６）を含む。アルキル基の追加の例はｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換アルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキル」）。ある実施形態においてアルキル基は非置換Ｃ１－１０アルキル（例えば－ＣＨ３）である。ある実施形態においてアルキル基は置換Ｃ１－１０アルキルである。
　「ペルハロアルキル」は本明細書において定義される置換アルキル基であり、水素原子の全てが独立してハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置き換えられる。いくつかの実施形態においてアルキル部分は１～８つの炭素原子を有する（「Ｃ１－８ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル部分は１～６つの炭素原子を有する（「Ｃ１－６ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル部分は１～４つの炭素原子を有する（「Ｃ１－４ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル部分は１～３つの炭素原子を有する（「Ｃ１－３ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態においてアルキル部分は１～２つの炭素原子を有する（「Ｃ１－２ペルハロアルキル」）。いくつかの実施形態において水素原子の全てはフルオロによって置き換えられる。いくつかの実施形態において水素原子の全てはクロロによって置き換えられる。ペルハロアルキル基の例は－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌ、および同様のものを含む。
　本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキル」は、１～３０個の炭素原子を有し、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐飽和炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ１－３０ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は１～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ１－２０ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～１０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ１－１０ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～９つの炭素原子および１～６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－９ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルキル基は１～８つの炭素原子および１～５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－８ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～７つの炭素原子および１～４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－７ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－６ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～５つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－５ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～４つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－４ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～３つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－３ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１～２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１－２ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は１つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ１ヘテロアルキル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキル基は２～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－６ヘテロアルキル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される「置換ヘテロアルキル」）。ある実施形態においてヘテロアルキル基は非置換Ｃ１－１０アルキルである。ある実施形態においてヘテロアルキル基は置換Ｃ１－１０ヘテロアルキルである。
　本明細書において用いられる場合、「アルケニル」は、２～３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－３０アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－２０アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～９つの炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～８つの炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～７つの炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～６つの炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～５つの炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～４つの炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２～３つの炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態においてアルケニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは２つ以上の炭素－炭素二重結合は、内部（例えば２－ブテニル中）または末端（例えば３－ブテニル中）であり得る。Ｃ２－４アルケニル基の例は、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、３－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２－６アルケニル基の例は、前述のＣ２－４アルケニル基、さらにはペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルケニルの追加の例は、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルケニル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換アルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルケニル」）。ある実施形態においてアルケニル基は非置換Ｃ２－１０アルケニルである。ある実施形態においてアルケニル基は置換Ｃ２－１０アルケニルである。
　本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルケニル」は、２～３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さず、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－３０ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２－２０ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～１０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２－１０ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアルケニル基は２～９つの炭素原子および１～６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－９ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～８つの炭素原子および１～５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－８ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～７つの炭素原子および１～４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－７ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－６ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～５つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－５ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～４つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－４ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～３つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－３ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２ヘテロアルケニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルケニル基は２～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－６ヘテロアルケニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルケニル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルケニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルケニル」）。ある実施形態においてヘテロアルケニル基は非置換Ｃ２－１０ヘテロアルケニルである。ある実施形態においてヘテロアルケニル基は置換Ｃ２－１０ヘテロアルケニルである。
　本明細書において用いられる場合、「アルキニル」は、２～３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素－炭素三重結合、および必要に応じて１つまたは２つ以上の二重結合を有する直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－３０アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－２０アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～９つの炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～８つの炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～７つの炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～６つの炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～５つの炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～４つの炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２～３つの炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態においてアルキニル基は２つの炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つまたは２つ以上の炭素－炭素三重結合は内部（例えば２－ブチニル中）または末端（例えば３－ブチニル中）であり得る。Ｃ２－４アルキニル基の例は、限定なしにエチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）、および同様のものを含む。Ｃ２－６アルキニル基の例は、前述のＣ２－４アルキニル基、さらにはペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。アルキニルの追加の例は、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。別様に指定されていない限り、アルキニル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換アルキニル」）、または１つまたは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アルキニル」）。ある実施形態においてアルキニル基は非置換Ｃ２－１０アルキニルである。ある実施形態においてアルキニル基は置換Ｃ２－１０アルキニルである。
　本明細書において用いられる場合、「ヘテロアルキニル」は、２～３０個の炭素原子、１つまたは２つ以上の炭素－炭素三重結合、必要に応じて１つまたは２つ以上の二重結合を有し、主鎖中に含まれる酸素、窒素、および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子をさらに含む、直鎖もしくは分岐炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２－３０ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２－２０ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～１０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子を有する（「Ｃ２－１０ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～９つの炭素原子および１～６つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－９ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～８つの炭素原子および１～５つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－８ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～７つの炭素原子および１～４つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－７ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－６ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～５つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－５ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～４つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－４ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～３つの炭素原子および１～２つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－３ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２つの炭素原子および１つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２ヘテロアルキニル」）。いくつかの実施形態においてヘテロアルキニル基は２～６つの炭素原子および１～３つのヘテロ原子を有する（「Ｃ２－６ヘテロアルキニル」）。別様に指定されていない限り、ヘテロアルキニル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアルキニル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアルキニル」）。ある実施形態においてヘテロアルキニル基は非置換Ｃ２－１０ヘテロアルキニルである。ある実施形態においてヘテロアルキニル基は置換Ｃ２－１０ヘテロアルキニルである。
　本明細書において用いられる場合、「カルボシクリル（carbocyclyl）」または「炭素環式」は、３個以上の環炭素原子および０個のヘテロ原子を非芳香族環系中に有する、非芳香族の環式炭化水素基のラジカルを指す。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－１０カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態においてカルボシクリル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態においてカルボシクリル基は３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態においてカルボシクリル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基は、限定なしにシクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）、および同様のものを含む。例示的なＣ３－８カルボシクリル基は、限定なしに前述のＣ３－６カルボシクリル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、および同様のものを含む。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基は、限定なしに前述のＣ３－８カルボシクリル基、さらにはシクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）、および同様のものを含む。前述の例が例示する通り、ある実施形態において、カルボシクリル基は単環式（「単環式カルボシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系を含有する。例えば二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」））であり、飽和であり得るか、あるいは１つまたは２つ以上の炭素－炭素二重または三重結合を含有し得る。「カルボシクリル」は、上で定義されたカルボシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がカルボシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合に、炭素数は、炭素環式環系中の炭素数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、カルボシクリル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換カルボシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換カルボシクリル」）。ある実施形態においてカルボシクリル基は非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。ある実施形態においてカルボシクリル基は置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。
　いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）。いくつかの実施形態においてシクロアルキル基は３～８つの環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態においてシクロアルキル基は３～６つの環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態においてシクロアルキル基は５～６つの環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態においてシクロアルキル基は５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例はシクロペンチル（Ｃ５）およびシクロヘキシル（Ｃ５）を含む。Ｃ３－６シクロアルキル基の例は、前述のＣ５－６シクロアルキル基、さらにはシクロプロピル（Ｃ３）およびシクロブチル（Ｃ４）を含む。Ｃ３－８シクロアルキル基の例は、前述のＣ３－６シクロアルキル基、さらにはシクロヘプチル（Ｃ７）およびシクロオクチル（Ｃ８）を含む。別様に指定されていない限り、シクロアルキル基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換シクロアルキル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換シクロアルキル」）。ある実施形態においてシクロアルキル基は非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。ある実施形態においてシクロアルキル基は置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。
　本明細書において用いられる場合、「非芳香族炭素環」は、３個以上の環炭素原子および０個のヘテロ原子を環系中に有する非芳香族環を指し、カルボシクリルとして例示されている炭素環ラジカルの環状構造を包含する。いくつかの実施形態において、二つの置換基（例えば、ＲＸ１１およびＲＸ１２、またはＲＸ２１およびＲＸ２２の組合せ）が、それらが結合している炭素原子と一緒になって非芳香族炭素環を形成する場合、その環状構造の例としては、シクロプロパン、シクロプロペン、シクロブタン、シクロブテン、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタン、シクロヘプテン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロオクタン、シクロオクテン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、シクロノナン、シクロノネン、シクロデカン、シクロデセン、オクタヒドロ－１Ｈ－インデン、デカヒドロナフタレン、スピロ［４．５］デカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において用いられる場合、「ヘテロシクリル（heterocyclyl）」または「ヘテロ環式（heterocyclic）」は、環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する３～１４員非芳香族環系のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「３～１４員ヘテロシクリル」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロシクリル基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は単環式（「単環式ヘテロシクリル」）または多環式（例えば、縮合、架橋、またはスピロ環系、例えば二環式系（「二環式ヘテロシクリル」）または三環式系（「三環式ヘテロシクリル」））であり得、飽和であり得るか、あるいは１つまたは２つ以上の炭素－炭素二重または三重結合を含有し得る。ヘテロシクリル多環式環系は、１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含み得る。「ヘテロシクリル」は、上で定義されたヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のカルボシクリル基と縮合しており、結合点がカルボシクリルまたはヘテロシクリル環上にある環系、あるいは上で定義されたヘテロシクリル環が１つまたは２つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合しており、結合点がヘテロシクリル環上にある環系もまた含む。かかる場合に、環員数は、ヘテロシクリル環系中の環員数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、ヘテロシクリルのそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換ヘテロシクリル」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある実施形態においてヘテロシクリル基は非置換３～１４員ヘテロシクリルである。ある実施形態においてヘテロシクリル基は置換３～１４員ヘテロシクリルである。
　いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２つの環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。
　１つのヘテロ原子を含有する例示的な３員ヘテロシクリル基は、限定なしにアジリジニル、オキシラニル、およびチイラニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な４員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにテトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、およびピロリル－２，５－ジオンを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにジオキソラニル、オキサチオラニル、およびジチオラニルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロシクリル基は、限定なしにトリアゾリニル、オキサジアゾリニル、およびチアジアゾリニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、およびチアニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は、限定なしにピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、およびジオキサニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロシクリル基は限定なしにトリアジナニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゼパニル、オキセパニル、およびチエパニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な８員ヘテロシクリル基は、限定なしにアゾカニル、オキセカニル、およびチオカニルを含む。例示的な二環式ヘテロシクリル基は、限定なしに、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ－［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニル、および同様のものを含む。
　一実施形態において、ＲＸ１１およびＲＸ１２、もしくはＲＸ２１およびＲＸ２２が、それらが結合している炭素原子と一緒になって、２個のメチル基で置換された１個の窒素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリルを形成する場合、該窒素原子は第四級である。
　本明細書において用いられる場合、「非芳香族ヘテロ環」は、環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する非芳香族環を指し、ヘテロシクリルとして例示されているヘテロ環ラジカルの環状構造を包含する。いくつかの実施形態において、二つの置換基（例えば、ＲＸ１１およびＲＸ１２、またはＲＸ２１およびＲＸ２２の組合せ）が、それらが結合している炭素原子と一緒になって非芳香族ヘテロ環を形成する場合、その環状構造の例としては、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、テトラヒドロフラン、ジヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオフェン、ピロリジン、ジヒドロ－１Ｈ－ピロール、１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン、ジオキソラン、オキサチオラン、ジチオラン、トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピリジン、チアン、ピペラジン、モルホリン、ジチアン、ジオキサン、トリアジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、アゾカン、オキセカン、チオカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において用いられる場合、「アリール」は、芳香族環系中に提供された６～１４個の環炭素原子および０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指す（「Ｃ６－１４アリール」）。いくつかの実施形態においてアリール基は６つの環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えばフェニル）。いくつかの実施形態においてアリール基は１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）。いくつかの実施形態において、アリール基は１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えばアントラセニル）。「アリール」は、上で定義されたアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、ラジカルまたは結合点がアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合に、炭素原子数はアリール環系中の炭素原子数を継続して指定する。別様に指定されていない限り、アリール基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換アリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換アリール」）。ある実施形態においてアリール基は非置換Ｃ６－１４アリール基である。ある実施形態においてアリール基は置換Ｃ６－１４アリール基である。
　「アラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
　本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」は、芳香族環系中に提供された環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する、５～１４員単環式または多環式（例えば二環式または三環式）４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環式配列によって共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する）のラジカルを指し、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１４員ヘテロアリール」）。１つまたは２つ以上の窒素原子を含有するヘテロアリール基において、結合点は原子価が許す限り炭素または窒素原子であり得る。ヘテロアリール多環式環系は１つまたは２つ以上のヘテロ原子を１つまたは両方の環内に含み得る。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合しており、結合点がヘテロアリール環上にある環系を含む。かかる場合に、環員数はヘテロアリール環系中の環員数を継続して指定する。「ヘテロアリール」は、上で定義されたヘテロアリール環が１つまたは２つ以上のアリール基と縮合しており、結合点がアリールまたはヘテロアリール環上にある環系もまた含む。かかる場合に、環員数は縮合多環式（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員数を指定する。１つの環がヘテロ原子を含有しない多環式ヘテロアリール基（例えばインドリル、キノリニル、カルバゾリルおよび同様のもの）は、結合点はいずれの環、すなわちヘテロ原子を有する環（例えば２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば５－インドリル）上でもあり得る。
　いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は芳香族環系中に提供された環炭素原子および１～４つの環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、各ヘテロ原子は独立して窒素、酸素、および硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～３つの環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１～２つの環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは窒素、酸素、および硫黄から選択される１つの環ヘテロ原子を有する。別様に指定されていない限り、ヘテロアリール基のそれぞれは独立して非置換であるか（「非置換ヘテロアリール」）、または１つもしくは２つ以上の置換基によって置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある実施形態においてヘテロアリール基は非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある実施形態においてヘテロアリール基は置換５～１４員ヘテロアリールである。
　１つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにピロリル、フラニル、およびチオフェニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにイミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、およびイソチアゾリルを含む。３つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は、限定なしにトリアゾリル、オキサジアゾリル、およびチアジアゾリルを含む。４つのヘテロ原子を含有する例示的な５員ヘテロアリール基は限定なしにテトラゾリルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は限定なしにピリジニルを含む。２つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルを含む。３または４つのヘテロ原子を含有する例示的な６員ヘテロアリール基は、限定なしにそれぞれトリアジニルおよびテトラジニルを含む。１つのヘテロ原子を含有する例示的な７員ヘテロアリール基は、限定なしにアゼピニル、オキセピニル、およびチエピニルを含む。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なしにインドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、およびプリニルを含む。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基は、限定なしにナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルを含む。例示的な三環式ヘテロアリール基は、限定なしにフェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、およびフェナジニルを含む。
　「ヘテロアラルキル」は「アルキル」の下位集合であり、本明細書において定義されるヘテロアリール基によって置換された本明細書において定義されるアルキル基を指し、結合点はアルキル部分上にある。
　本明細書において用いられる場合、用語「部分不飽和」は、少なくとも１つの二重または三重結合を含む基を指す。用語「部分不飽和」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することは意図されているが、本明細書において定義される芳香族基（例えばアリールまたはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。
　本明細書において用いられる場合、用語「飽和」は、二重または三重結合を含有しない、すなわち全て単結合を含有する基を指す。
　本明細書において定義されるアルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリール基は、置換されていてもよく、非置換であってもよい（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリール、または「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般的に、用語「置換」は、用語「必要に応じて」が先行しているか否かにかかわらず、基（例えば炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１つの水素が、許容される置換基、例えば置換によって安定な化合物（例えば、転位、環化、脱離、または他の反応による変換を自発的に受けることがない化合物）をもたらす置換基によって置き換えられるということを意味する。別様に指示されない限り、「置換」された基は基の１つまたは２つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、いずれかの所与の構造中の１つより多い位置が置換されるときには、置換基は各位置において同じかまたは異なる。用語「置換」は、有機化合物の全ての許容される置換基、安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載の置換基のいずれか、による置換を含むと考えられる。本開示は、安定な化合物に到達するためにいずれかおよび全てのかかる組み合わせを考える。本開示の目的のためには、ヘテロ原子、例えば窒素は、ヘテロ原子の原子価を満たして安定な部分の形成をもたらす水素置換基および／または本明細書に記載のいずれかの好適な置換基を有し得る。
　例示的な炭素原子置換基は、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１４カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
　あるいは炭素原子上の２つのジェミナル水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、または＝ＮＯＲｃｃによって置き換えられる。　Ｒａａのそれぞれは独立してＣ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲａａ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
　Ｒｂｂのそれぞれは独立して水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲｂｂ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
　Ｒｃｃのそれぞれは独立して水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは、２つのＲｃｃ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。
　Ｒｄｄのそれぞれは独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。あるいは２つのジェミナルＲｄｄ置換基が連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成する。
　Ｒｅｅのそれぞれは独立してＣ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、および３～１０員ヘテロアリールから選択される。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
　Ｒｆｆのそれぞれは独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、および５～１０員ヘテロアリールから選択されるか、あるいは２つのＲｆｆ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｇｇ基によって置換される。
　Ｒｇｇのそれぞれは独立してハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ペルハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールである。あるいは２つのジェミナルＲｇｇ置換基が連結されて＝Ｏまたは＝Ｓを形成し得る。Ｘ－は対イオンである。
　本明細書において用いられる場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」は－ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」は、さらに、親分子に直接的に結合された酸素原子が水素より他の基によって置換されたヒドロキシル基を指し、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、用語「チオール」または「チオ」は－ＳＨ基を指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」は、さらに、親分子に直接的に結合された硫黄原子が水素より他の基によって置換されたチオール基を指し、－ＳＲａａ、－Ｓ＝ＳＲｃｃ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、および－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａから選択される基を含む。ＲａａおよびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、用語「アミノ」は－ＮＨ２基を指す。用語「置換アミノ」は、さらに、本明細書において定義される一置換アミノ、二置換アミノ、または三置換アミノを指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「一置換アミノ」は、親分子に直接的に結合された窒素原子が１つの水素および水素より他の１つの基によって置換されたアミノ基を指し、－ＮＨ（Ｒｂｂ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＨＣＯ２Ｒａａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＨＳＯ２Ｒａａ、－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、－ＮＨ（Ｒｂｂ）基のＲｂｂは水素でない。
　本明細書において用いられる場合、用語「二置換アミノ」は、親分子に直接的に結合された窒素原子が水素より他の２つの基によって置換されたアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、および－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２から選択される基を含む。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りであり、ただし親分子に直接的に結合された窒素原子は水素によって置換されない。
　本明細書において用いられる場合、用語「三置換アミノ」または「第四級アミノ塩」または「第四級塩」は、窒素がカチオン性となるように４つの基に共有結合的に結合された窒素原子を指し、カチオン性窒素原子はさらにアニオン性対イオン（例えば式－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－および－Ｎ（Ｒｂｂ）２ ＋－Ｘ－の基など）と錯化し、ＲｂｂおよびＸ－は本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、「対イオン」または「アニオン性対イオン」は、電子的中性を維持するためにカチオン性第四級アミノ基と結びついた負荷電基である。例示的な対イオンは、ハロゲン化物イオン（例えばＦ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸、および同様のもの）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸、エタン酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、および同様のもの）を含む。
　本明細書において用いられる場合、用語「スルホニル」は－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、および－ＳＯ２ＯＲａａから選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、用語「スルフィニル」は－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ基を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、用語「アシル」は、親分子に直接的に結合された炭素がｓｐ２混成しており、酸素、窒素、または硫黄原子によって置換された基、例えば、ケトン（－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、アルデヒド（－ＣＨＯ）、エステル（－ＣＯ２Ｒａａ）、チオエステル（－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ）、アミド（－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ）チオアミド（－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）、およびイミン（－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ）、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２）から選択される基を指し、ＲａａおよびＲｂｂは本明細書において定義される通りである。
　本明細書において用いられる場合、用語「アジド」は式－Ｎ３の基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「シアノ」は式－ＣＮの基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「イソシアノ」は式－ＮＣの基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「ニトロ」は式－ＮＯ２の基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「オキソ」は式＝Ｏの基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「チオオキソ」は式＝Ｓの基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「イミノ」は式＝Ｎ（Ｒｂ）の基を指す。
　本明細書において用いられる場合、用語「シリル」は－Ｓｉ（Ｒａａ）３基を指し、Ｒａａは本明細書において定義される通りである。
　窒素原子は原子価が許す限り置換されていても、非置換であってもよく、第一級、第二級、第三級、および第四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基は、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｃｃ）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０ペルハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリールを含むが、それらに限定されない。あるいは窒素原子に結合された２つのＲｃｃ基が連結されて３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環を形成する。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは上で定義された通りである。
　ある実施形態において、窒素原子上に存在する置換基はアミノ保護基（本明細書においては「窒素保護基」ともまた言われる）である。アミノ保護基は、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、および５～１４員ヘテロアリール基を含むが、それらに限定されない。各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、およびヘテロアリールは独立して０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基によって置換される。Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、およびＲｄｄは本明細書において定義される通りである。アミノ保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting　Groups　in　Organic　Synthesis,　T.　W.　Greene　and　P.　G.　M.　Wuts,　3rd　edition,　John　Wiley　&　Sons,　1999に詳細に記載されているものを含む。
　例えば、アミノ保護基、例えばアミド基（例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）は、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ν’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロケイ皮酸アミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミド、およびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドを含むが、それらに限定されない。
　アミノ保護基、例えばカルバメート基（例えば－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）は、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート，シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、および２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートを含むが、それらに限定されない。
　アミノ保護基、例えばスルホンアミド基（例えば－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）は、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、およびフェナシルスルホンアミドを含むが、それらに限定されない。
　他のアミノ保護基は、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、第四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボロン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミダート、ジベンジルホスホロアミダート、ジフェニルホスホロアミダート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、および３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）を含むが、それらに限定されない。
　ある実施形態において、酸素原子上に存在する置換基はヒドロキシル保護基（本明細書においては「酸素保護基」ともまた言われる）である。ヒドロキシル保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３、－Ρ（＝Ｏ）２Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒｂｂ）２、および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲｂｂ）２を含むが、それらに限定されない。Ｒａａ、Ｒｂｂ、およびＲｃｃは本明細書において定義される通りである。ヒドロキシル保護基は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting　Groups　in　Organic　Synthesis,　T.　W.　Greene　and　P.　G.　M.　Wuts,　3rd　edition,　John　Wiley　&　Sons,　1999に詳細に記載されているものを含む。
　例示的な酸素保護基は、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルｔヘキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、蟻酸、蟻酸ベンゾイル、酢酸、クロロ酢酸、ジクロロ酢酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メトキシ酢酸、トリフェニルメトキシ酢酸、フェノキシ酢酸、ｐ－クロロフェノキシ酢酸、３－フェニルプロピオン酸、４－オキソペンタノアート（レブリナート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバレート、アダマンテート、クロトン酸、４－メトキシクロトン酸、安息香酸、ｐ－フェニル安息香酸、２，４，６－トリメチル安息香酸（メシト酸）、メチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨード安息香酸、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノアート、ｏ－（ジブロモメチル）安息香酸、２－ホルミルベンゼンスルホン酸、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）酪酸、２－（メチルチオメトキシメチル）安息香酸、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシ酢酸、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシ酢酸、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシ酢酸、クロロジフェニル酢酸、イソ酪酸、モノスクシナート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン酸、ｏ－（メトキシアシル）安息香酸、α－ナフトエ酸、硝酸、アルキルΝ，Ν，Ν’，Ν’－テトラメチルホスホロジアミダート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ホウ酸、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェン酸、硫酸、メタンスルホン酸（メシレート）、ベンジルスルホン酸、およびトシル酸（Ｔｓ）を含むが、それらに限定されない。
　「チオール保護基」は当分野において周知であり、参照によって本明細書に組み込まれるProtecting　Groups　in　Organic　Synthesis,　T.　W.　Greene　and　P.　G.　M.　Wuts,　3rd　edition,　John　Wiley　&　Sons,　1999に詳細に記載されているものを含む。保護されたチオール基の例は、チオエステル、スルホン酸アリルチオエーテル、チオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテル、およびアルキルオキシアルキルチオエーテルをさらに含むが、それらに限定されない。エステル基の例は、炭酸エステル、蟻酸エステル、酢酸エステル、プロピオネート、吉草酸エステル、クロトン酸エステル、および安息香酸エステルを含む。エステル基の具体的な例は、蟻酸エステル、蟻酸ベンゾイル、クロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、ｐ－クロロフェノキシ酢酸エステル、３－フェニルプロピオン酸エステル、４－オキソペンタノアート、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノアート、ピバレート（トリメチル酢酸エステル）、クロトン酸エステル、４－メトキシ－クロトン酸エステル、安息香酸エステル、ｐ－ベニル安息香酸エステル、２，４，６－トリメチル安息香酸エステルを含む。炭酸エステルの例は、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、およびｐ－ニトロベンジルカーボネートを含む。シリル基の例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテル、および他のトリアルキルシリルエーテルを含む。アルキル基の例は、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチル、およびアリルエーテル、またはその誘導体を含む。アリールアルキル基の例は、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４－ジメトキシベンジル、Ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、２－および４－ピコリルエーテルを含む。
　用語「アミノ酸」は、アミノ基およびカルボキシル基を両方含有する分子を指す。アミノ酸は非限定的な例としてα－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸、δアミノ酸など（アミノ基の位置によって、種々の呼び名があり、本開示はそのすべてが対象であり得る）を含み、Ｄ－アミノ酸およびＬ－アミノ酸のいずれをも含み、代表的な例として、α－アミノ酸、β－アミノ酸、γ－アミノ酸の構造を例示すると下記のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 ある実施形態においてアミノ酸はα－アミノ酸である。ある実施形態においてアミノ酸はＬ－Ｄ－アミノ酸である。ある実施形態においてアミノ酸は天然アミノ酸である。ある実施形態においてアミノ酸は非天然アミノ酸である。ある実施形態においてアミノ酸は人工アミノ酸である。人工アミノ酸は非天然アミノ酸の一種であり、天然アミノ酸との関係では同義としても用いられ得る。
　本明細書において、アミノ酸の側鎖の炭素原子の位置については、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 のように、カルボキシル基およびアミノ基が結合する炭素原子（または炭素鎖）と側鎖の基とが結合している炭素原子が、α位と称され、そこから側鎖の末端方向へ向けて順に、β位、γ位、δ位（これ以降も当該分野の技術常識に基づいて命名される）と称される。本明細書中では、それらが側鎖α位、側鎖β位、側鎖γ位、側鎖δ位等と称される場合もある。例示的なアミノ酸は、限定なしに、天然α－アミノ酸、例えばペプチド中に見いだされる２０個の普通の天然に起こるα－アミノ酸のＤおよびＬ異性体、非天然α－アミノ酸、人工α－アミノ酸、天然β－アミノ酸（例えばβ－アラニン）、非天然β－アミノ酸、ならびに人工β－アミノ酸を含む。本開示のペプチドの構築に用いられるアミノ酸は有機合成によって調製され得るか、または他の経路、例えば天然供給源の分解またはそれからの単離などによって得られる。アミノ酸は市販であり得るか、または合成され得る。
　「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド（アミド）結合によって一緒になって連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語（単数または複数）は、本明細書において用いられる場合、いずれかのサイズ、構造、または機能のタンパク質、ポリペプチド、およびペプチドを指す。この用語（単数または複数）は、本明細書において用いられる場合、架橋、および非架橋ポリペプチを含む。典型的には、ペプチドまたはポリペプチドは少なくとも３アミノ酸の長さである。ペプチドまたはポリペプチドは、個別のタンパク質または一連のタンパク質を指し得る。本開示のタンパク質は好ましくは天然アミノ酸のみを含有するが、当分野において公知の非天然アミノ酸（すなわち、天然には起こらないがポリペプチド鎖中には組み込まれ得る化合物）および／またはアミノ酸アナログがその代わりに用いられ得る。ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の１つまたは２つ以上は、例えば化学的実体、例えば炭水化物基、ヒドロキシル基、リン酸基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、複合体化、官能化、または他の改変のためのリンカーの付加によって改変され得る。ペプチドまたはポリペプチドは、単一の分子でもまたあり得るか、または複数分子複合体、例えばタンパク質であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に起こるタンパク質またはペプチドのただの断片であり得る。ペプチドまたはポリペプチドは、天然に起こる、組み換え、もしくは合成、またはそのいずれかの組み合わせであり得る。本明細書において、ペプチドまたはポリペプチドは、ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の側鎖によって架橋され得る。架橋ペプチドまたは架橋ポリペプチドは、ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の側鎖同士がメタセシス反応、クリックケミストリーおよび還元的アミノ化などによって架橋されたペプチドまたはポリペプチドを指す。
　本明細書において使用される場合、用語「架橋ペプチド」は、ペプチド内で少なくとも一部に架橋部分を有するペプチドをいう。架橋は当該分野で任意の架橋反応で実現することができ、そのような架橋反応は、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、還元的アミノ化、クリックケミストリー、マイケル付加、カルバメート形成など当該分野で公知の任意の手法を用いることで実現され、それらは本明細書において例示されている。　一つの実施形態では、ペプチドの架橋は、オレフィンメタセシス反応を用いてオレフィン部分同士を共有結合的に連結することによって、ポリペプチド鎖の側鎖を架橋することを指す。ペプチドの架橋は、ポリペプチドのβストランド以外の構造を不安定化する。本開示は、βストランド中の２つのアミノ酸のα炭素同士を繋ぐ架橋を有する、架橋ポリペプチドを提供する。本開示は、架橋ポリペプチドの医薬組成物、本開示の架橋ペプチドを調製する方法、さらには本開示の架橋ペプチドを用いる方法をさらに提供する。本開示は、ポリペプチドの構造を安定化するための手段として、クリックケミストリーおよび還元的アミノ化もまた提供する。
　本明細書において使用される場合、用語「架橋部分」は、架橋ペプチドにおいて使用される場合、架橋ペプチドにおけるペプチドの少なくとも異なる位置にあるアミノ酸を結合する任意の化学的実体部分をい、「架橋」ともいわれ、１つのα-アミノ酸、β-アミノ酸または他のアミノ酸を第２のα-アミノ酸、β-アミノ酸または他のアミノ酸に結合している架橋全体を包含するが、各アミノ酸のα炭素およびそれらが一部をなすポリペプチド鎖は除外する。架橋部分は、当該分野で任意の架橋手法によって生じる構造、または所望の構造（例えば、βストランド構造など）を破壊しない限り当該構造から修飾または誘導され得る任意の構造を取り得る。架橋後の修飾反応としては、当該分野で公知の任意の手法を採用することができ、架橋後の修飾反応としてはとしては、例えば、三重結合から二重結合への還元反応　(EもしくはZ選択的還元も含む)；二重結合から一重結合への還元反応(Schafmeister　CE　et　al.,　"An　All-Hydrocarbon　Cross-Linking　System　for　Enhancing　the　Helicity　and　Metabolic　Stability　of　Peptides"　J.　Am.　Chem.　Soc.　2000,　122,　5891-5892;)などを挙げることができ、1.　Pd/C,　H2、2.　2,4,6-triisopropyl　benzenesulphonyl　hydrazideとpiperidineを用いた反応が例示される。オレフィン還元の例としては、以下の反応：
（材料および量）
Resin　　30　μmol
2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl　hydrazide　　90　mg　(300　μmol)
Piperidine　　59　μl　(600　μmol)
NMP　　430　μl
2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl　hydrazideを0.7　Mにする。
(手順）
2,4,6-triisopropylbenzenesulfonyl　hydrazide、Piperidine、NMPを混ぜ、Resinに加える。
47℃で2時間加熱。これを4回繰り返す。
が例示される。
　このほか、架橋後の修飾反応としては以下の反応も可能である。
Ａ）三重結合のジブロモ化(以下)　(Orthogonal　ring-closing　alkyne　and　olefin　metathesis　for　the　synthesis　of　small　GTPase-targeting　bicyclic　peptides)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ２－２）二重結合のジヒドロキシル化
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ２－３）二重結合のエポキシ化
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 ２－４）アジリジン化
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 　　ここで、Ｒ＝ＰＲＯ、ＰＲＯは保護基等である。
ヒドロホウ素化　→　OHもしくはNH2の付加　(三重結合も含みうる)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 以上は例示であり他の誘導体化手法も本開示において利用され得る。
　本明細書において用いられる場合、用語「塩」または「医薬的に許容される塩」は、正しい医学的判断の範囲内において、ヒトおよびより下等な動物の組織と接触する使用にとって好適であって、過度の毒性、刺激、アレルギー応答、および同様のものがなく、適当な効果／リスク比に見合った塩を指す。医薬的に許容される塩は当分野において周知である。例えばBerge　et　al.は医薬的に許容される塩を詳細にJ.　Pharmaceutical　Sciences　(1977)　66:　1-19に記載している。本開示の化合物、アミノ酸、およびポリペプチドの医薬的に許容される塩は、好適な無機および有機酸および塩基に由来するものを含む。医薬的に許容される非毒性の酸付加塩の例はアミノ基の塩であり、無機酸、例えば塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸によって、または有機酸、例えば酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸によって、あるいは、当分野において用いられる他の方法、例えばイオン交換を用いることによって、形成される。他の医薬的に許容される塩は、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、しょうのう酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩、および同様のものを含む。適切な塩基に由来する塩は、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、およびＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩を含む。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩はナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、および同様のものを含む。さらなる医薬的に許容される塩は、適切なときには、第四級アンモニウム塩、例えば本明細書において定義される三置換アミノ基を含む。
　上記および他の例示的な官能基は、発明を実施するための形態、実施例、および特許請求の範囲においてより詳細に記載される。本開示は、置換基の上の例示的なリストによっていかにも限定されることは意図されていない。
　本明細書において使用される場合、句「架橋部分がペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位」は、架橋ペプチドにおける架橋部分が主鎖のポリペプチドに結合する炭素原子を、当該分野で使用されるアミノ酸の定義に従い、α位（Cα）とした場合のβ位（Cβ）を指す。
　本明細書において使用される場合、句「二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がない」は、ポリペプチド又はペプチドの部分について、二次結合を誘起または維持するための水素結合がなく、分子内水素結合が生じないことをいう。βヘアピン構造などでは二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合があるのに対して、βストランド構造では、このような水素結合がないことが知られている。
　本明細書において使用される場合、用語「βストランド構造」は、当該分野で通常使用されるのと同じ意味で用いられ、タンパク質の二次構造を指し、通常タンパク質、ポリペプチドまたはペプチド構造中では通常５－１０残基の長さで存在しているものであり、ほぼ伸びきったコンフォメーションをとっている。そのため主鎖のアミド基は、近傍の残基と水素結合を形成することができない構造をいう。
　本明細書において使用される場合、用語「第三級」は、ある原子が一つの水素、および水素以外の三つの原子と結合している状態を意味する。代表的には、炭素原子が、一つの水素と水素以外の三つの原子、例えば、一つの水素原子と三つの炭素原子とそれぞれ単結合している場合、その中心炭素原子は、第三級である。
　本明細書において使用される場合、用語「第四級」は、ある原子が水素以外の四つの原子と結合している状態を意味する。代表的には、炭素原子が、水素以外の四つの原子、例えば、四つの炭素原子とそれぞれ単結合している場合、その中心炭素原子は、第四級である。窒素原子の場合、代表的には、アルキル又はアリールなどで四置換されたアンモニウムカチオンが、第四級である。
　本明細書において使用される場合、用語「ファンデルワールス半径」は、原子の大きさを表現するための尺度のひとつである。ファンデルワールス力によって単体の結晶をつくる元素について、隣接する原子同士の距離を2で割ることで算出される。原子同士の距離は、X線回折等を利用して計測する。本明細書において使用される場合、用語「ファンデルワールス体積」は、タンパク質を構.成する原子が占める体積をいい、ファンデルワールス半径に基づいて算出された体積をいう。いずれの数値も、当該分野で公知の手法で算出することができる。
　本明細書において使用される場合、用語「A　Value（Ａ値）」とは、分子内の原子の最も安定した向きの決意に使用される数値だけでなく、立体的かさの一般的な表現であり、1955年にWinsteinとHolnessにより報告された一置換シクロヘキサンにおけるeq-置換シクロヘキサンとax-置換シクロヘキサン間の平衡のギブス自由エネルギーの変化量（差）をいう。A値もまた、当該分野で公知の手法で算出することができる。
　本明細書において使用される場合、用語「メチル基以上の大きさの官能基」は、メチル基以上の任意の官能基を言い、ファンデルワールス半径、ファンデルワールス体積および／またはＡ　Ｖａｌｕｅによる比較で判定することができる。
　（好ましい実施形態の説明）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　本開示は、１つまたは２つ以上のβストランド構造を含有する化合物または架橋ペプチドを提供する。本開示では、化合物または架橋ペプチドの少なくとも１つは架橋部分がペプチドに結合する炭素をアミノ酸の命名法に基づいてα位とした場合のβ位が第三級または第四級の置換基を含む。架橋ペプチド中のβ位における第三級または第四級の置換基の存在は、ポリペプチドのβストランド以外のコンフォメーションを不安定化させると同時にβストランド構造を誘起させることで架橋することを助ける。本開示は、本開示の架橋ポリペプチドを含む医薬組成物、ならびに本開示の架橋ペプチドを調製するおよび用いる方法もまた提供する。本開示の技術によって達成されるβストランド型架橋ペプチドはβストランドを誘起する技術である。本開示はβストランド単体だけでなく、βヘアピン、βシート、β－α－β構造などに含まれるβストランドにも応用することができ、架橋１つにつき１つのβストランドを誘起させることができる。別の実施形態において、β位が第二級の置換基を含むものが好ましい場合もあり得る。
　本明細書に記載の本開示の架橋ポリペプチドは、本開示で対象とする二次構造モチーフが有利であるあらゆる場合に、例えば治療剤、生物学的プローブ、または薬物送達剤として有用であり得る。本開示の架橋ポリペプチドは、タンパク質－タンパク質、タンパク質－リガンド、タンパク質－遺伝子、タンパク質－ｍＲＮＡ相互作用、細胞－細胞、またはタンパク質－受容体の結合相互作用などの生体高分子間の相互作用などの生体高分子に関する相互作用のモジュレータとして機能し得る。ここで「生体高分子に関する相互作用」とは、２つ以上の実体（ｅｎｔｉｔｙ）の間の任意の相互作用であって、その実体の少なくともに生体高分子（例えば、ペプチド、脂質、多糖類、タンパク質、核酸、糖、それらの誘導体、それらを組み合わせた分子、それらの複合体、それらの複合体を含む実体（例えば細胞等）等任意のものを含む）が含まれるものをいう。ある実施形態において、それらの架橋ポリペプチドは対象の障害（例えば、増殖性障害、神経系障害、免疫系障害、内分泌系障害、心血管系障害、血液系障害、炎症性障害、および尚早なまたは望まれない細胞死によって特徴づけられる障害からなる群から選択される障害）の治療に有用である。本開示は、研究ツールとしての、例えば細胞または生化学研究における本開示の架橋ドポリペプチドの使用もまた考える。
　本明細書に記載の本開示の架橋ポリペプチドは、βストランド構造が安定化されて含まれることから、以下αヘリックスではできないこと、またはαヘリックスでは困難なものを実現することができ、従来の架橋ペプチドまたは他のペプチドでは実現できなかったか実質的に困難であったことを実現可能とするものである。
　１つの実施形態では、本明細書に記載の本開示の架橋ペプチドは、ペプチドやタンパク質の凝集体作製を実現することができる。理論に束縛されることを望まないが、一例として、アルツハイマーに関与しているβアミロイドや筋萎縮性側索硬化症(ALS)に関与しているTDP-43やプリオンなどの、βストランドの凝集に関与するタンパク質などを凝集させることができ、凝集することによる生物学的な効果を達成または強化することができる。
　１つの実施形態では、本明細書に記載の本開示の架橋ペプチドは、凝集開始剤として使用することができる。一例として、プリオンやTDP-43はαヘリックスからβストランドに構造が変わることで、凝集することが知られている。そのため、この構造変化を誘起する凝集開始剤として、本開示のβストランド架橋ペプチドを利用することが企図され得る。このようにして、タンパク質分野の研究や病態研究、ひいては、疾患の治療または診断、あるいは予防において利用することができる。
　１つの実施形態では、本明細書に記載の本開示の架橋ペプチドは、凝集体の大きさを制御するために使用することができる。一例として、βアミロイドやTDP-43では大きな凝集体よりも小さい凝集体の方が実は毒性があるとされているが、凝集体の大きさの制御は現在技術的に困難とされている。他方、本開示の架橋ペプチドを用いることで、例えば、βストランド架橋ペプチドを野生型のβアミロイドペプチドと混ぜておくことで、凝集体の大きさの制御を可能とし得る。そのため様々な架橋部位により、それぞれ異なる大きさの凝集体を調製する目的で、βストランド架橋ペプチドを利用することが想定される。こちらもタンパク質分野の研究や病態研究、ひいては、疾患の治療または診断、あるいは予防において利用することができる。
　別の実施形態では、本明細書に記載の本開示の架橋ペプチドは、αヘリックスではなくβストランドでなければ阻害できない、細胞内に存在するものなどの、生体に関連する生体高分子に関する相互作用、例えばタンパク質間相互作用（Protein-Protein　Interaction　(PPI)などの生体高分子間相互作用などを阻害するために用いることができる。このようなＰＰＩなどの生体高分子に関する相互作用は種々の生体現象や疾患に関与しており、この阻害により、生体の調節や疾患の治療または予防に用いることができる。
　例えば、βストランドが関与するＰＰＩは、全PPI　(13～65万個と見積もられている)の20%以上を占めるという研究結果が発表されており、これまでに実現できなかった、βストランドによる阻害を基にした研究開発や、医薬品の提供を行うことができる。
　（ポリペプチド）
　代表的な局面において、本開示は、架橋部分と、ペプチド部分とを含む架橋ペプチドであって、該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位が第三級または第四級である、架橋ペプチドを提供する。従前の架橋ペプチドは、β位は嵩高さがない（置換基のない）ものを用いている。β位は嵩高さを小さくすることで、αヘリックスなどの二次構造を固定することがなされていたが、本開示では、驚くべきことに、嵩高さを導入することで、安定化しない二次構造を安定化させることができることが分かった。
　架橋ペプチドの分野では、二次構造の保持が重要であるが、コンフォメーションの固定以外の戦略がこれまでなかったために、コンフォメーションの固定では実現不可能なβストランドやランダムコイルやループなどは、そのコンフォメーションを再現するアイデアが存在していなかったが、本開示により、安定化する方法を見出した。すなわち、βストランドは分子内水素結合がないため、コンフォメーションの固定では実現不可能な二次構造である。そのため、コンフォメーションの固定以外のアイデアが必要であったが、本開示では、架橋ペプチドの分野では従来行っていないコンフォメーションの排除を行うことで、実現した。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドは、直線上の分子のため、標的との結合に対して原子数の効率が高い。αヘリックスやβシートに比べ、理論上少ない原子数、つまり小さい分子量で標的と強く結合可能であるといえる。さらに理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドは、主鎖のアミド基が水素結合していないため、主鎖のアミド基も標的との結合に利用できる。αヘリックス等に比べ、理論上、標的と強く結合可能であるといえる。したがって、生物活性などで有利な効果を有し得る。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドは、直線上の分子のため、１つの面で利用可能な原子が多く、標的との結合に対して原子数の効率が高い。そして主鎖のアミド基が水素結合していないため、これらのアミド基も標的との結合に利用できる。つまりαヘリックスやβシートに比べ、理論上少ない原子数、つまり小さい分子量で標的と強く結合可能であるといえる。したがって、生物活性などで有利な効果を有し得る。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示より前の状況では、α位に置換基が導入された人工アミノ酸の一般的な合成法が確立されており、そして創薬研究などへの応用が活発になされており、例えば架橋ペプチドの種類だけでも、創薬研究には適さないものも含め5～10種類報告されており、今後も増える状況である。しかし、αヘリックスの架橋技術はそのままβストランド構造には応用できず、むしろ、うまくいかないと考えられていた。その理由としては、アミノ酸もしくはアミノ酸誘導体のα位をラセミ化させることなくβ位に置換基を導入することは一般的に困難であると考えられていたからである。本開示の前は、β位が第三級または第四級である人工アミノ酸はこれまで一般的な合成法がなく、それらを用いた研究は困難と考えられていた。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドの創製において、様々な置換基をβ位に導入でき、かつ炭素数が１つずつ異なる人工アミノ酸の段階的な合成法を確立することに成功した。本開示が提供する人工アミノ酸のオレフィン部位は、例えばクリックケミストリーに適した末端アジドやアルキンへと構造変換可能であり、そしてアルキンメタセシスに適したアルキンへの構造変換も可能である。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドが有するβストランド構造はαヘリックス等とは異なり、2次構造を誘起もしくは維持する分子内水素結合がない。そのため、従来の架橋ペプチドの戦略であるコンフォメーションの固定では達成困難で、従来架橋ペプチドの前例がなかった。　(2次構造を誘起もしくは維持する分子内水素結合に基づく分類：1)　2次構造に関与する分子内水素結合があるもの：α－ヘリックス、β－シート、３１０－ヘリックス、π－ヘリックス、α－ターン、β－ターン、γ－ターンなどのターン；2)　２次構造に関与する分子内水素結合がないもの：β－ストランド、ランダムコイル、ループ）。
　本開示では、コンフォメーションの固定とは逆の発想である、αヘリックスやランダムコイルなどのコンフォメーションの排除を行うことに着目し、本開示で提供する合成法および架橋ペプチドを提供するに至った。
　理論に束縛されることを望まないが、本開示では、β位を第三級または第四級にすることにより、従来では予測することができなかった格別な効果を奏することができる。そのようなものとして、例えば、β位を第三級または第四級にすることにより、予想外にも大きなβストランド誘起能が付与されることを見出した。このことは実施例で例示されるように、CDによるコンフォメーション解析により（例えば、BP　4-6　1stのペプチド）で大きなβストランド誘起能が観察された。このように、β位がメチル基でこのように大きなβストランド誘起能を観測することは予想し得たものではなかった。例えば、実施例で例示されるβDM4とβDM6の組み合わせが良いという結果もまた、当初全く予想していなかったことである。
　従って、上述したように、理論に束縛されることを望まないが、本開示の架橋ペプチドは、ペプチドおよびタンパク質の凝集体を作成する用途を提供する。本開示の架橋ペプチドは、医薬として用いられ得る。
　理論に束縛されることを望まないが、、本開示の架橋ペプチドは、プリオンおよびTDP-43の構造変化を誘起する、凝集開始剤として用いられ得る。プリオンおよびTDP-43は、αヘリックスからβストランドに構造が変わることで、凝集することが、当該分野で公知である。そのため、本開示の架橋ペプチドは、プリオンおよびTDP-43の構造変化を誘起する凝集開始剤として用いられ得る。
　理論に束縛されることを望まないが、一例として、本開示の架橋ペプチドは、βアミロイドおよびＴＤＰ－４３の凝集体の大きさを制御するために用いられ得る。βアミロイドおよびＴＤＰ－４３は、大きな凝集体よりも小さい凝集体の方が、毒性を有し得る。しかしながら、凝集体の大きさの制御は、現在技術的に困難である。例えば、βストランド架橋ペプチドを野生型のβアミロイドペプチドと混ぜておくことで、凝集体の大きさの制御が可能になることが予期される。そのため様々な架橋部位により、それぞれ異なる大きさの凝集体を調製する目的で、本開示のβストランド架橋ペプチドが用いられ得る。
　したがって、一つの実施形態では、本開示におけるペプチドは、二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がないペプチド部分を含む。別の実施形態では、本開示におけるペプチドは、βストランド構造を含む。
　好ましい実施形態では、β位は、第四級である。第四級であることにより、嵩高さが確保でき、分子のβストランド以外のコンフォメーションを不安定化することで、βストランドが安定化させることができる。
　１つの実施形態では、β位は少なくとも１つの置換基がメチル基以上の大きさの官能基を含む。このような官能基を有することで、ポリペプチドのβストランド以外のコンフォメーションを不安定化させると同時にβストランド構造を誘起させることで架橋することを助ける。さらに好ましくは、β位は２つの置換基が独立して選択されるメチル基以上の大きさの官能基を含む。より効率よくβストランド以外のコンフォメーションの不安定化を実現することができるからである。
　別の実施形態では、本開示における架橋ペプチドにおいて、β位に結合する官能基はａ）ファンデルワールス体積が７．２４Å３以上であるか、ｂ）ファンデルワールス半径が１．２Å以上である。より好ましくは、β位に結合する官能基が少なくとも一方がａ）ファンデルワールス体積が２１．６Å３以上であるか、ｂ）ファンデルワールス半径が２．００Å以上であるか、またはｃ）Ａ－ｖａｌｕｅが１．７４　（ｋｃａｌ／ｍｏｌ）以上である。
　別の実施形態では、前記β位の置換基は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケン、アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない。
　あるいは、別の実施形態では、前記β位の置換基は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換アルケン、置換アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない。
　好ましい実施形態では、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない。
　好ましい実施形態では、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない。
　一つの実施形態では、前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、クリックケミストリー、還元的アミノ化、マイケル付加、またはカルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する。一つの実施形態では、前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、還元的アミノ化、マイケル付加、またはカルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する。
　本開示のβ位の置換基は、非芳香族炭素環、非芳香族ヘテロ環などは、嵩高さがあれば上限はないが、通常、3～10員環であり得、好ましくは、３～８員環であり得る。さらに好ましくは、３～７員環であり得、さらに好ましくは、３～６員環であり得る。
　本開示の架橋ペプチドは、オレフィンメタセシスによって形成されたものが好ましくあり得る。理論に束縛されることを望まないが、当該架橋ペプチドは、架橋の細胞膜透過能が高いことが好ましく、また架橋ペプチドを経口投与させる場合、受動拡散が通常戦略として選択されることから、有用であり得る。また、オレフィンメタセシスを用いる場合は、反応がクリックケミストリーよりもきれいに進行するため、精製なしでスクリーニングが可能であるという利点があり得る。
　１つの実施形態では、架橋ペプチドにおいて、α位は、水素またはハロゲン（例えば、フッ素）である。
　別の局面において、本開示の架橋ペプチドの新規用途を提供する。本開示の架橋ペプチドは、医薬として用いられ得る。
　別の局面において、本開示の架橋ペプチドは、ペプチドおよびタンパク質の凝集体を作成する用途を提供する。本開示の架橋ペプチドは、医薬として用いられ得る。
　一つの実施形態ではにおいて、本開示の架橋ペプチドは、プリオンおよびＴＤＰ－４３の構造変化を誘起する、凝集開始剤として用いられ得る。プリオンおよびＴＤＰ－４３は、αヘリックスからβストランドに構造が変わることで、凝集することが、当該分野で公知である。そのため、本開示の架橋ペプチドは、プリオンおよびＴＤＰ－４３の構造変化を誘起する凝集開始剤として用いられ得る。
　別の実施形態において、本開示の架橋ペプチドは、βアミロイドおよびＴＤＰ－４３の凝集体の大きさを制御するために用いられ得る。βアミロイドおよびＴＤＰ－４３は、大きな凝集体よりも小さい凝集体の方が、毒性を有し得る。しかしながら、凝集体の大きさの制御は、現在技術的に困難である。例えば、βストランド架橋ペプチドを野生型のβアミロイドペプチドと混ぜておくことで、凝集体の大きさの制御が可能になることが予期される。そのため様々な架橋部位により、それぞれ異なる大きさの凝集体を調製する目的で、本開示のβストランド架橋ペプチドが用いられ得る。
　別の局面において、本開示は、本開示の架橋ペプチドを含む、細胞膜透過のための組成物を提供する。
　別の局面において、本開示は、βストランド構造を有するか架橋ペプチドまたはその原料を提供する工程と、該架橋ペプチドまたはその原料において、該架橋ペプチドの該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位を第三級および／または第四級とする処理または置換基を導入する工程と、必要に応じて該原料をもちいて該架橋ペプチドを生成する工程とを含む、方法を提供する。
　別の局面において、本開示は、βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分であって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が第三級または第四級構造を取る、化合物部分、ならびにこのような化合物部分を提供する化合物またはその組み合わせを提供する。このような化合物部分は、本開示の架橋ペプチドに含まれる部分であり得、このような化合物部分を提供する化合物またはその組み合わせは、本開示の架橋ペプチドの原料またはその組み合わせを含みうる。
　別の局面において、本開示は、βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分を含む架橋ペプチドであって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が第三級または第四級構造を取る、架橋ペプチドを提供する。このような化合物部分は、本開示の架橋ペプチドに含まれる部分であり得、このような化合物部分を提供する化合物またはその組み合わせは、本開示の架橋ペプチドの原料またはその組み合わせを含みうる。
　さらに別の局面において、本開示は、βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための架橋ペプチド材料を含む組成物であって、該架橋ペプチド材料は、アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が第三級または第四級構造を取る、組成物を提供する。このような化合物部分は、本開示の架橋ペプチドに含まれる部分であり得、このような化合物部分を提供する化合物またはその組み合わせは、本開示の架橋ペプチドの原料またはその組み合わせを含みうる。
　本開示は、少なくとも１つの架橋中に下記式で示される特徴を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの態様において、本開示は式（Ｉ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　本開示は、少なくとも１つの架橋中に下記式で示される特徴を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの態様において、本開示は式（Ｉ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　１つの実施形態において、本開示は式（Ｉ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された二級アミン、メチルもしくはＢｏｃで置換された三級アミン、メチルで置換された四級アンモニウム、もしくはハロゲンで置換されたメチル、好ましくは、水素、メチル、もしくはハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、６以上（あるいは５以上）の整数であり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１００）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、好ましくはｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　１つの実施形態ではＬＡは、クリックケミストリーで形成される置換基が除かれていてもよい。
　１つの実施形態では、　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ
独立して、Ｃ２以上のアルキルまたはハロゲンで置換されたアルキルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよい。
　本開示は、以下の構造のように示される特徴を有する少なくとも１つの架橋を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの側面において、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　あるいは、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、
スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　あるいは、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチ
ルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　あるいは、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　本開示は、以下の構造のように示される特徴を有する少なくとも１つの架橋を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの側面において、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケン、アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい二級アミン、三級アミン、四級アンモニウム、スルホン(SO2)、もしくはスルホキシドであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、結合している炭素原子と一緒になって、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、結合している炭素原子と一緒になって、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　式（ＩＩ）の各変数は、式（Ｉ）の任意の変数の組み合わせであり得、Ｌ１はＬＡの中央の置換基の任意の変数であり得る。
　一つの実施形態において、本開示は、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 で表されるポリペプチドまたはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　１つの実施形態では、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレンである。
　一つの実施形態において、本開示は式（ＩＩ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 またはその医薬的に許容される塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、置換されていてもよい（例えばＢｏｃ置換）二級アミン、メチルもしくはＢｏｃで置換された三級アミン、メチルで置換された四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、好ましくは、水素、メチル、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、好ましくは、非置換Ｃ３－６非芳香族炭素環または置換されていてもよい４～６員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、好ましくは、非置換Ｃ３－６非芳香族炭素環または置換されていてもよい４～６員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１およびＬ３は、それぞれ独立して、置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレンであり、ｋは、６以上の整数であり、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　１つの実施形態では、Ｌ２は、置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレンである。
　本開示は、少なくとも１つの架橋中に二重結合または三重結合を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの側面において、本開示は式（III）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、ＲＬ１、およびＲＬ１Aは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンであり、
　Ｌ３は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、
　ＲＬ１、ＲＬ１AおよびＲＬ２のそれぞれは独立して、置換されていてもよいＣ１－１
０アルキレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　あるいは、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　あるいは、本開示は、少なくとも１つの架橋中に二重結合または三重結合を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの側面において、本開示は式（III）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　Ｌ１は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、ＲＬ１、およびＲＬ１Aは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンであり、
　Ｌ３は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、
　ＲＬ１、ＲＬ１AおよびＲＬ２のそれぞれは独立して、置換されていてもよいＣ１－１
０アルキレンであり、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
　あるいは、ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である。
ｚ
　あるいは、本開示は、少なくとも１つの架橋中に二重結合または三重結合を有する架橋ポリペプチドを提供する。１つの側面において、本開示は式（III）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、
　Ｒ２およびR４のそれぞれは独立して水素、アシル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはアミノ保護基であり、
　Ｒｘ３１およびＲｘ３２のそれぞれは独立して水素またはハロゲンであり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケン、アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい二級アミン、三級アミン、四級アンモニウム、スルホン(SO2)、もしくはスルホキシドで置換されたメチルであり、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールもしくは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　Ｌ１は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、ＲＬ１、およびＲＬ１Aは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンであり、
　Ｌ３は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１A）ＲＬ１－または－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－であり、
　ＲＬ１、ＲＬ１AおよびＲＬ２のそれぞれは独立して、置換されていてもよいＣ１－１
０アルキレンであり、
　Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して水素、分岐もしくは非分岐の脂肪族基、分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族基、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、または樹脂であるか、ヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　一つの実施形態では、本開示は式（III）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 またはその医薬的に許容される塩を提供し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 のそれぞれの場合は独立して単結合、二重結合、または三重結合を表し、
　Ｒ２およびR４のそれぞれは独立して水素、アシル、置換されていてもよいＣ１－６アルキル、またはアミノ保護基であり、
　Ｒｘ３１およびＲｘ３２のそれぞれは独立して水素またはハロゲンであり、
　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、置換されていてもよい（メチルまたはＢｏｃなどで）二級アミン、メチルもしくはＢｏｃで置換された三級アミン、メチルまたはＢｏｃで置換された四級アンモニウム、もしくはハロゲンで置換されたメチルであり、
　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、好ましくは、非置換Ｃ３－６非芳香族炭素環または置換されていてもよい４～６員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、非置換Ｃ３－６非芳香族炭素環または置換されていてもよい４～６員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
　Ｌ１は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－であり、
　Ｌ３は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ２－であり、
　ＲＬ１およびＲＬ２のそれぞれは独立して、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンであり、
　Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して水素、分岐もしくは非分岐の脂肪族基、分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族基、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、または樹脂であるか、ヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、
　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００の整数であり、
　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
　ｎは１であり、
　ｐは、１～１０の整数である。
　上で一般的に記載された通り、Ｌ１は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、－ＣＯＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ１－、、－Ｃ（＝ＮＲＬ１Ａ）ＲＬ１－、－Ｃ（＝ＮＯＨ）ＲＬ１－で、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲＲＬ１－，
　または－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＬ１－
あり、ＲＬ１、およびＲＬ１Aは、それぞれ独立して置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ１は置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ１は置換Ｃ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ１は－（ＣＨ２）ｇ－であり、ｇは０または１～１０の整数である。いくつかの実施形態においてｇは０であり、Ｌ１は結合である。いくつかの実施形態においてｇは１である。いくつかの実施形態においてｇは２である。いくつかの実施形態においてｇは３である。いくつかの実施形態においてｇは４である。いくつかの実施形態においてｇは５である。いくつかの実施形態においてｇは６である。いくつかの実施形態においてｇは７である。いくつかの実施形態においてｇは８である。いくつかの実施形態においてｇは９である。いくつかの実施形態においてｇは１０である。ある実施形態においてＲＬ１は置換Ｃ１-１０アルキレンである。ある実施形態においてＲＬ１は－（ＣＨ２）ｇ１－であり、ｇ１は１～１０の整数である。いくつかの実施形態においてｇ１は１である。いくつかの実施形態においてｇ１は２である。いくつかの実施形態においてｇ１は３である。いくつかの実施形態においてｇ１は４である。いくつかの実施形態においてｇ１は５である。いくつかの実施形態においてｇ１は６である。いくつかの実施形態においてｇ１は７である。いくつかの実施形態においてｇ１は８である。いくつかの実施形態においてｇ１は９である。いくつかの実施形態においてｇ１は１０である。
　上で一般的に記載された通り、Ｌ3は独立して結合、置換されていてもよいＣ１－１０アルキレン、または－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＬ3－であり、ＲＬ3は置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ3は置換されていてもよいＣ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ3は置換Ｃ１－１０アルキレンである。いくつかの実施形態においてＬ3は－（ＣＨ２）ｈ－であり、ｈは０または１～１０の整数である。いくつかの実施形態においてｈは０であり、Ｌ3は結合である。いくつかの実施形態においてｈは１である。いくつかの実施形態においてｈは２である。いくつかの実施形態においてｈは３である。いくつかの実施形態においてｈは４である。いくつかの実施形態においてｈは５である。いくつかの実施形態においてｈは６である。いくつかの実施形態においてｈは７である。いくつかの実施形態においてｈは８である。いくつかの実施形態においてｈは９である。いくつかの実施形態においてｈは１０である。ある実施形態においてＲＬ２は置換Ｃ１－１０アルキレンである。ある実施形態においてＲＬ3は－（ＣＨ２）ｈ１－であり、ｈ１は１～１０の整数である。いくつかの実施形態においてｈ１は１である。いくつかの実施形態においてｈ１は２である。いくつかの実施形態においてｈ１は３である。いくつかの実施形態においてｈ１は４である。いくつかの実施形態においてｈ１は５である。いくつかの実施形態においてｈ１は６である。いくつかの実施形態においてｈ１は７である。いくつかの実施形態においてｈ１は８である。いくつかの実施形態においてｈ１は９である。いくつかの実施形態においてｈ１は１０である。
　ある実施形態においてpは1である。ある実施形態においてpは２である。ある実施形態においてpは３である。ある実施形態においてpは４である。ある実施形態においてpは５である。ある実施形態においてpは６である。ある実施形態においてpは７である。ある実施形態においてpは８である。ある実施形態においてpは９である。ある実施形態においてpは１０である。
　ある実施形態において、－［ＸＡＡ］－は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 に対応し、ＲおよびＲ’のそれぞれは独立して水素または本明細書において定義される好適なアミノ酸側鎖であり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは本明細書において定義される通りである。好適なアミノ酸側鎖は、表１～表３において提供されるおよび本明細書に記載の天然および非天然アミノ酸側鎖を両方含むが、それらに限定されない。ある実施形態においてＸＡＡのそれぞれはα－アミノ酸である。ある実施形態において、ＸＡＡのそれぞれは表１において提供される天然Ｌ－アミノ酸である。ある実施形態において、ＸＡＡのそれぞれは独立して表１において提供される天然Ｌ－アミノ酸、または表２において提供される非天然Ｄ－アミノ酸である。γアミノ酸の例示としては、Ｆｉｓｈｅｒ　ＢＦ，　J.　Am.　Chem.　Soc.　2016,　138,　10766-10769などを参照することができる。もちろん、δアミノ酸、やその他命名法によって定義される任意のアミノ酸が本開示の対象である。
　ある実施形態においてＸＡＡのそれぞれは天然アミノ酸である。ある実施形態においてＸＡＡのそれぞれはα－アミノ酸である。ある実施形態においてＸＡＡのそれぞれは表１において提供される天然Ｌ－アミノ酸である。ある実施形態においてＸＡＡのそれぞれは独立して表１において提供される天然Ｌ－アミノ酸、または表２、３、および／もしくは４において提供される非天然アミノ酸である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
　それらのいずれかが本開示のペプチド中に含まれ得る多くの公知の非天然アミノ酸が存在している。例えば、S.　Hunt,　The　Non-Protein　Amino　Acids:　In　Chemistry　and　Biochemistry　of　the　Amino　Acids,　edited　by　G.　C.　Barrett,　Chapman　and　Hall,　1985参照。非天然アミノ酸のいくつかの追加の例は、４－ヒドロキシプロリン、デスモシン、γ－アミノ酪酸、β－シアノアラニン、ノルバリン、４－（Ｅ）－ブテニル－４（Ｒ）－メチル－Ｎ－メチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－メチル－Ｌ－ロイシン、１－アミノ－シクロプロパンカルボン酸、１－アミノ－２－フェニル－シクロプロパンカルボン酸、１－アミノ－シクロブタンカルボン酸、４－アミノ－シクロペンテンカルボン酸、３－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸、４－ピペリジル酢酸、４－アミノ－１－メチルピロール－２－カルボン酸、２，４－ジアミノ酪酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、２，４－ジアミノ酪酸、２－アミノヘプタン二酸、４－（アミノメチル）安息香酸、４－アミノ安息香酸、オルト、メタ、およびパラ置換フェニルアラニン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＯ２、－ＣＨ３によって置換される）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ６Ｈ５、－ＣＦ３、－ＣＮ、－ハロ、－ＮＯ２、－ＣＨ３によってさらに置換される）、ならびにスタチン（statine）である。さらに、本開示における使用のためのアミノ酸は誘導体化されて、ヒドロキシル化、リン酸化、スルホン化、アシル化、アルキル化、ファルネシル化、ゲラニル化、および／またはグリコシル化されたアミノ酸残基を含み得る。
　基Ｒ1ａおよびＲ１ｂはポリペプチドのＮ末端に対応する。例えば－［ＸＡＡ］－が式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 のα－アミノ酸に対応する場合、結果として、ある実施形態において、Ｒ1ａ－(ＸＡＡ)y－は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 に対応し、ｙ、Ｒ、およびＲ'は本明細書において定義される通りであり、
　Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して水素、分岐もしくは非分岐の脂肪族基、分岐もしくは非分岐のへテロ脂肪族基、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、樹脂であるか、またはヒドロキシル、アミノ、もしくはチオール保護基であり、
　ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素である。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、Ｃ１－６アルキルである。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して－ＣＨ３である。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、アミノ保護基である。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｂｏｃである。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－Ｆｍｏｃである。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、アシルである。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、－（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ３である。ある実施形態においてＲ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、標識である。ある実施形態においてＲ1は樹脂、固体担持体である。Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、上記の任意の組み合わせであって
もよい。
　ある実施形態において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、必要に応じてリンカーによって連結された標識であり、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルキレン、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルケニレン、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルキニレン、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルキレン、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルケニレン、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、または置換されていてもよいアシレンである。
　上で一般的に記載された通り、基Ｒ6はペプチド鎖のＣ末端に対応し、変数－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢに対応し、ＲＢは本明細書において定義される通りである。例えば－［ＸＡＡ］－が式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 （ここで、Ｒ９はＲ２と同義である。）
のα－アミノ酸に対応する場合、結果として、ある実施形態において－［ＸＡＡ］z－Ｒ6は式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 に対応し、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し得る。
　ある実施形態においてＲ6は－ＯＲＢであり、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルである。
　ある実施形態においてＲＢは－ＳＲＢであり、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルである。
　ある実施形態においてＲＢは－Ｎ（ＲＢ）２であり、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成する。
　本明細書において用いられる場合、「標識」は、標識が結合された本開示の架橋ペプチドの検出を可能にする部分に組み込まれた少なくとも１つの元素、同位体、または官能基を有する部分を指す。標識は、ポリペプチドに直接的に（すなわち結合によって）結合された部分または連結基によってポリペプチドに結合された部分を包含する。当然のことながら、標識は、検出されようとする本開示の架橋ペプチドの生物学的活性または特徴と干渉しないいずれかの位置で、ポリペプチドに結合され得る。一般的に、標識は５つの種類のいずれか１つ（または２つ以上）に属し得る。ａ）同位体部分（これは放射性または重同位体であり得、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、６７Ｇａ、９９ｍＴｃ（Ｔｃ－９９ｍ）、１１１Ｉｎ、１２３Ｉ、１２５Ｉ、１６９Ｙｂ、および１８６Ｒｅを含むが、それらに限定されない）を含有する標識、ｂ）免疫部分（これは抗体または抗原であり得、酵素（例えば西洋ワサビペルオキシダーゼなど）に結合され得る）を含有する標識、ｃ）有色、発光、燐光、または蛍光部分である標識（例えば蛍光標識ＦＩＴＣなど）、ｄ）１つまたは２つ以上の光親和性部分を有する標識、ならびにｅ）１つまたは２つ以上の公知の結合パートナーを有するリガンド部分を有する標識（例えばビオチン－ストレプトアビジン、ＦＫ５０６－ＦＫＢＰ）。上記の標識のそれらの型のいずれかは、本明細書において定義される「診断剤」とも言われ得る。例示的な標識はＦＩＴＣ、５－カルボキシフルオレセイン（ＦＡＭ）、およびビオチンを含むが、それらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
　ある実施形態において、標識は本開示の架橋ペプチドに直接的に（すなわち結合によって）結合される。ある実施形態において、標識は本開示の架橋ペプチドに間接的に（すなわちリンカーによって）結合される。ある実施形態において、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルキレンである。ある実施形態において，リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルケニレンである。ある実施形態において、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐アルキニレンである。ある実施形態において、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルキレンである。ある実施形態において、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルケニレンである。ある実施形態において、リンカーは、置換されていてもよい環式もしくは非環式の分岐もしくは非分岐ヘテロアルキニレンである。ある実施形態において、リンカーは置換されていてもよいアリーレンである。ある実施形態において、リンカーは置換されていてもよいヘテロアリーレンである。ある実施形態において、リンカーは置換されていてもよいアシレンである。ある実施形態において、リンクされているのはβ－アラニン（β－Ａｌａ）リンカーである。ある実施形態において、リンクされているのはPEGリンカーである。ある実施形態において、PEGリンカーはFmoc-NH-(PEG)-COOHまたはFmoc-NH-(PEG)2-COOHである。
　本明細書において用いられる場合、「診断剤」はイメージング剤を指す。例示的なイメージング剤は、ポジトロン断層法（ＰＥＴ）、コンピュータ断層撮影（ＣＡＴ）、単一光子放射断層撮影法、ｘ線、蛍光透視、および核磁気共鳴イメージング（ＭＲＩ）に用いられるもの、ならびに造影剤を含むが、それらに限定されない。
　ある実施形態において、例えば生物学的標的の同定において、標識は、放射性同位体、好ましくは検出可能な粒子（例えばβ粒子）を放出する同位体を含む。ある実施形態において、標識は、生物学的系における分子間相互作用の直接的な解明のための１つまたは２つ以上の光親和性部分を含む。種々の公知の光反応基が用いられ得、主にジアゾ化合物、アジ化物、またはジアジリンからニトレンまたはカルベンへの光変換に頼る（その全内容が参照によって本明細書に組み込まれるBayley,　H.,　Photogenerated　Reagents　in　Biochemistry　and　Molecular　Biology　(1983),　Elsevier,　Amsterdam参照）。本開示のある実施形態において、用いられる光親和性標識は１つまたは２つ以上のハロゲン部分によって置換されたｏ－、ｍ－、およびｐ－アジドベンゾイルであり、４－アジド－２，３，５，６－テトラフルオロ安息香酸を含むが、それに限定されない。ある実施形態において標識は１つまたは２つ以上の蛍光部分を含む。ある実施形態において標識は蛍光標識ＦＩＴＣである。ある実施形態において、標識は、１つまたは２つ以上の公知の結合パートナーを有するリガンド部分を含む。ある実施形態において標識はリガンド部分ビオチンを含む。
　本明細書において用いられる場合、「固体担持体」は、ポリペプチドが結合される固体の不溶性表面を含むが、それに限定されない。固体担持体はガラス板、ガラスビーズ、樹脂、および同様のものを含むが、それらに限定されない。
　本明細書において用いられる場合、「樹脂」は、固相合成に有用であり、それにポリペプチドが結合される物質を指す。固相合成は周知の合成技術である。一般的に、Atherton,　E.,　Sheppard,　R.C.　Solid　Phase　Peptide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press,　Oxford,　England,　1989およびStewart　J.M.,　Young,　J.　D.　Solid　Phase　Peptide　Synthesis,　2nd　edition,　Pierce　Chemical　Company,　Rockford,　1984参照。それらのそれぞれの全内容はここで参照によって本明細書に組み込まれる。本開示によって用いられ得る例示的な樹脂は、アルケニル樹脂、アミン官能化樹脂、ベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂、Ｂｒ官能化樹脂、クロロメチル樹脂、ＣＨＯ官能化樹脂、Ｃｌ官能化樹脂、ＣＯ２Ｈ官能化樹脂、Hypo-Gel樹脂、Ｉ官能化樹脂、ＭＢＨＡ樹脂、ＯＨ官能化樹脂、オキシム樹脂、ＰＥＧ樹脂、Ｂｏｃ－Ｂｌｚペプチド合成樹脂、Ｆｍｏｃ－ｔＢｕペプチド合成樹脂、チオール官能化樹脂、およびWang樹脂を含むが、それらに限定されない。
　例示的なアルケニル樹脂はＲＥＭ樹脂、ビニルスルホンポリマー結合樹脂、およびビニル－ポリスチレン樹脂を含むが、それらに限定されない。
　例示的なアミン官能化樹脂は、アミジン樹脂、Ｎ－（４－ベンジルオキシベンジル）ヒドロキシルアミン（ポリマー結合）、（アミノメチル）ポリスチレン、ポリマー結合（Ｒ）－（＋）－α－メチルベンジルアミン、２－クロロトリチルKnorr樹脂、２－Ｎ－Ｆｍｏｃ－アミノ－ジベンゾシクロヘプタ－１，４－ジエン（ポリマー結合樹脂）、４－［４－（１－Ｆｍｏｃ－アミノエチル）－２－メトキシ－５－ニトロフェノキシ］ブチルアミドメチル－ポリスチレン樹脂、４－ベンジルオキシベンジルアミン（ポリマー結合）、４－カルボキシベンゼンスルホンアミド（ポリマー結合）、ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）チオイソ尿素（ポリマー結合）、ジメチルアミノメチル－ポリスチレン、Ｆｍｏｃ－３－アミノ－３－（２－ニトロフェニル）プロピオン酸（ポリマー結合）、Ｎ－メチルアミノメチル化ポリスチレン、ＰＡＬ樹脂、Sieberアミド樹脂、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－メルカプトエチル）カルバメート（ポリマー結合）、およびトリフェニルクロロメタン－４－カルボキサミドポリマー結合樹脂を含むが、それらに限定されない。
　例示的なベンズヒドリルアミン（ＢＨＡ）樹脂は、２－クロロベンズヒドリルクロリド（ポリマー結合）、ＨＭＰＢ－ベンズヒドリルアミン（ポリマー結合）、４－ｍ（ポリマー結合）、ベンズヒドリルクロリド（ポリマー結合）、およびベンズヒドリルアミンポリマー結合樹脂を含むが、それらに限定されない。
　例示的なＰＥＧ樹脂はエチレングリコールポリマー結合樹脂を含むが、それに限定されない。
　本明細書において用いられる場合、「架橋」は、「架橋部分」と同義であり、１つのα-アミノ酸、β-アミノ酸、γ－アミノ酸または他のアミノ酸を第２のα-アミノ酸、β-アミノ酸、γ－アミノ酸または他のアミノ酸に結合している架橋全体を包含するが、各アミノ酸のα炭素およびそれらが一部をなすポリペプチド鎖は除外する。
　ある実施形態において、架橋中の２つのアミノ酸は（ｉ，ｉ＋２）によって関係づけられ、本開示の架橋ペプチド中に提供された架橋のα炭素からα炭素まで（両端除く）、一例として、１５個以下（例えば、１、２、３、４、５、６、７，８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５の）の連続して結合された原子を含む。あるいは、１５より多くの炭素が入っていてもよい。
　上で一般的に定義された通り、yおよびzのそれぞれは独立して０または１～１００の整数である。
　ある実施形態においてyは０または１～１００の整数である。ある実施形態においてyは０である。ある実施形態においてyは１～１００の整数である。ある実施形態においてyは７５～１００の整数である。ある実施形態においてyは５０～１００の整数である。ある実施形態においてyは２５～１００の整数である。ある実施形態においてyは１５～１００の整数である。ある実施形態においてyは１０～１００の整数である。ある実施形態においてyは５～１００の整数である。ある実施形態においてyは１０～７５の整数である。ある実施形態においてyは２５～５０の整数である。ある実施形態においてyは１～１０の整数である。ある実施形態においてyは３～６の整数である。
　ある実施形態においてzは０または１～１００の整数である。ある実施形態においてzは０である。ある実施形態においてzは１～１００の整数である。ある実施形態においてzは７５～１００の整数である。ある実施形態においてzは５０～１００の整数である。ある実施形態においてzは２５～１００の整数である。ある実施形態においてzは１５～１００の整数である。ある実施形態においてzは１０～１００の整数である。ある実施形態においてzは５～１００の整数である。ある実施形態においてzは１０～７５の整数である。ある実施形態においてzは２５～５０の整数である。ある実施形態においてzは１～１０の整数である。ある実施形態においてzは１～５の整数である。
　上で一般的に定義された通り、pは１～１０の整数である。ある実施形態においてpは１～９の整数である。ある実施形態においてpは１～８の整数である。ある実施形態においてpは１～７の整数である。ある実施形態においてpは１～６の整数である。ある実施形態においてpは１～５の整数である。ある実施形態においてpは１～４の整数である。ある実施形態においてpは１～３の整数である。ある実施形態においてpは１～２の整数である。ある実施形態においてpは１０である。ある実施形態においてpは９である。ある実施形態においてpは８である。ある実施形態においてpは７である。ある実施形態においてpは６である。ある実施形態においてpは５である。ある実施形態においてpは４である。ある実施形態においてpは３である。ある実施形態においてpは２である。ある実施形態においてpは１である。
　ある実施形態においてｎは任意の整数（例えば、１以上または２以上等）であり、好ましくはｎは１である。ある実施形態において、ポリペプチドは１つの第三級アミンを有する架橋を有する。ある実施形態において、ポリペプチドは２つの第三級アミンを有する架橋を有する。ある実施形態において、ポリペプチドは１つのカルバメートを有する架橋を有する。ある実施形態において、ポリペプチドは２つのカルバメートを有する架橋を有する。ある実施形態において、ポリペプチドは、ＥおよびＺ配置を有する両方の架橋を含む。ある実施形態において、架橋は、Ｅ配置を有する二重結合を有する。ある実施形態において、架橋は、Ｚ配置を有する二重結合を有する。
　上で一般的に定義された通り、ｙは１～１０の整数である。ある実施形態においてｙは１０である。ある実施形態においてｙは９である。ある実施形態においてｙは８である。ある実施形態においてｙは７である。ある実施形態においてｙは６である。ある実施形態においてｙは５である。ある実施形態においてｙは４である。ある実施形態においてｙは３である。ある実施形態においてｙは２である。ある実施形態においてｙは１である。
　上で一般的に定義された通り、ｚは１～１０の整数である。ある実施形態においてｚは１０である。ある実施形態においてｚは９である。ある実施形態においてｚは８である。ある実施形態においてｚは７である。ある実施形態においてｚは６である。ある実施形態においてｚは５である。ある実施形態においてｚは４である。ある実施形態においてｚは３である。ある実施形態においてｚは２である。ある実施形態においてｚは１である。
　ある実施形態においてｙは１であり、ｚは１である。
　ポリペプチドおよびタンパク質の例示的な二次構造モチーフは、主鎖のアミド基同士で分子内水素結合を形成しない二次構造であり得、β－ストランド、を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、本開示の架橋ペプチドの主な二次構造モチーフはβ－ストランドである。
　ある実施形態において、上の式（Ｉ）～（ＩＩＩ）またはその下位集合のポリペプチドはβ－ストランドポリペプチドである。ある実施形態において、上の式（Ｉ）～（III）またはその下位集合のポリペプチドは実質的にβ-ストランドのポリペプチドである。βストランドは(αヘリックスやβシートのように)主鎖のアミド基同士で分子内水素結合を形成していない。ポリペプチド鎖中に提供されたアミノ酸の少なくとも1箇所にβストランド構造をとらせるポリペプチドを指す。β-ストランド構造は、複数（例えば、２個以上、３個以上、４個以上、５個以上、１０個以上、２０個以上、５０個以上、１００個以上）あってもよい。ポリペプチドのβ-ストランド二次構造の確認は、周知の分析技術、例えばｘ線結晶解析、電子結晶解析、繊維回折、蛍光異方性、円偏光二色性（ＣＤ）、および核磁気共鳴分光法によって確認され得る。
ある実施形態において、本開示の架橋ペプチドはペプチド鎖の部分のアミノ酸配列が、公知のβ-ストランドポリペプチドと相同である。ある実施形態において、本開示の架橋ペプチドはペプチド鎖の部分のアミノ酸配列が、公知のβ-ストランドポリペプチドと少なくとも８０％、８５％、９０％、または９５％相同である。
　ある実施形態において、架橋は、本明細書中に示されている例示的なアミノ酸（例えば、実施例において記載されるようなβ-DM３、β-DM４、β-DM５および、β-DM６）から選択される２つのアミノ酸を用いて調製される。ある実施形態において、用いられるアミノ酸は本明細書中に示されている例示的なアミノ酸の１つのアナログである。
　（本開示の化合物の製造法）
　本開示の化合物の製造方法について以下に述べるが、本開示の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。
　本開示の化合物は、これらに限定されないが、例えば、下記に記した製造法によって製造することができる。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。下記製造法において、原料として用いられる化合物は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　本開示の製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（T.　W.　Greene　and　P.　G.　M.　Wuts,　“Protective　Group　in　Organic　Synthesis”,　3rd　Ed.,　John　Wiley　and　Sons,　Inc.,　New　York　(1999)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　本開示の製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本開示に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R.　C.　Larock,　“Comprehensive　Organic　Transformations”,　2nd　Ed.,　John　Wiley　and　Sons,　Inc.,　New　York　(1999)に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
　合成スキーム
　本開示は、式（I）のポリペプチドおよびその塩を調製する方法にもまた関する。
　本開示は、本開示の架橋ペプチドの合成の中間体もまた提供する。
　一例として、合成スキームの例は、以下に模式的に示されるオレフィンメタセシス反応を含む。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　このように、オレフィンメタセシス反応は、二種類のオレフィン間で結合の組換えが起こる触媒反応である。以下のような機構でカルベン錯体により分子内の二つのオレフィンが反応し、環状アルケンと共に揮発性アルケンを与える。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　合成は、以下に示す式（ｉ）から（ｖ）の非架橋ポリペプチド前駆体またはその塩を調製することを典型的には含む。
　式（ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、ＲX31、ＲX１1、ＲX１２、ＲX３２、ＲX２1、ＲX２２、Ｌ１、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは式（III）において定義された通りである。次に、非架橋ポリペプチド前駆体はオレフィンメタセシス触媒によって処理されて、式（II）の本開示の架橋ポリペプチドを提供する。
　式（ｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ４、ＲX31、ＲX１1、ＲX１２、ＲX３２、ＲX２1、ＲX２２、Ｌ１、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは式（III）において定義された通りである。次に、非架橋ポリペプチド前駆体はアルキンメタセシス触媒によって処理されて、式（II）の本開示の架橋ポリペプチドを提供する。（例えば、https://www.chem-station.com/odos/2009/07/-alkyne-metathesis.html　を参照）
　式（ｉｉｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 および
式（ｉｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ４、ＲX31、ＲX１1、ＲX１２、ＲX３２、ＲX２1、ＲX２２、Ｌ１、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは式（III）において定義された通りである。次に、非架橋ポリペプチド前駆体はクリックケミストリー触媒によって処理されて、式（II）の本開示の架橋ポリペプチドを提供する。このように、クリックケミストリーはアルキンとアジド化合物との反応による［３＋２］型の付加環化反応である。例えば、当該分野で公知のＣｕ（Ｉ）とＲｕ（ＩＩ）のクリックケミストリーなどは本開示において使用され得る。
式（ｖ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
 Ｒ１、Ｒ６、Ｒ２、Ｒ４、ＲX31、ＲX１1、ＲX１２、ＲX３２、ＲX２1、ＲX２２、Ｌ１、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは式（III）において定義された通りである。Ｒ４
１とＲ４２は、還元的アミノ化が起こる官能基の組合せであり、当業者は、そのような組み合わせを容易に理解する。例えば、Ｒ４１は、ケトン基またはアルデヒド基を含む基であり、Ｒ４２は、アミン基を含む基である。
次に、非架橋ポリペプチド前駆体は還元的アミノ化触媒によって処理されて、式（II）の本開示の架橋ポリペプチドを提供する（例えば、以下https://ja.wikipedia.org/wiki/%E9%82%84%E5%85%83%E7%9A%84%E3%82%A2%E3%83%9F%E3%83%8E%E5%8C%96　が参照され得る）。
　このように還元的アミノ化では、アルデヒドあるいはケトンをアミンへと変換する化学反応の総称である。反応は以下の2段階に分けられる。初めに、カルボニル基とアミンが反応し、イミン（2級アミンを用いた場合はイミニウムカチオン）が生成される。続いて、シアノ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元剤によってアミンが得られる。還元剤にはギ酸、水素化ホウ素試薬、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(NaBH(OAc)3)を含むが、それらに限定されない。
　本開示の非架橋ポリペプチドの合成は、アミノ酸およびアミノ酸アナログの所望の配列および数の選択を第１に含む。当業者には当然のことながら、選択されるアミノ酸構造（天然または非天然）の数、立体化学、および型は、調製されるべきポリペプチドのサイズ、具体的なアミノ酸が所望の構造モチーフ（例えばβストランド）を生ずる能力、およびミミックすることが望ましいいずれかの具体的なペプチド配列に依存する。
　ひとたびアミノ酸が選択されたら、本開示の非架橋ポリペプチドの合成は標準的な脱保護およびカップリング反応を用いて達成され得る。ペプチド結合の形成およびポリペプチド合成は当業者に周知の技術であり、固相および溶液相方法を両方包含する。一般的に、Bodanszky　and　Bodanszky,　The　Practice　of　Peptide　Synthesis,　Springer-Verlag,　Berlin,　1984、Atherton　and　Sheppard,　Solid　Phase　Peptide　Synthesis:　A　Practical　Approach,　IRL　Press　at　Oxford　University　Press　Oxford,　England,　1989、およびStewart　and　Young,　Solid　Phase　Peptide　Synthesis,　2nd　edition,　Pierce　Chemical　Company,　Rockford,　1984参照。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。溶液相および固相技術の両方において、保護基の選択肢、さらには用いられる具体的なカップリング技術が考慮されなくてはならない。溶液相および固相反応のためのペプチド合成技術の詳細な議論については、参照によってその全内容が本明細書に組み込まれるHecht,　Bioorganic　chemistry:　Peptides　and　Proteins,　Oxford　University　Press,　New　York:　1998参照。
　ある実施形態において、方法は、国際出願第PCT/US2010/001952号（これもまた参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の戦略に従って、別のポリペプチドまたはタンパク質にライゲーションすることによって本開示の架橋ペプチドを結びつけることを含む。
　ある実施形態において、ポリペプチドの合成方法は、式（ｉ）の非架橋ポリペプチド前駆体の溶液相合成を含む。上述の溶液相合成はポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な溶液相合成は、（１）アミノ保護基によってＮ末端を保護されたアミノ酸を提供するステップ、（２）酸素保護基によってＣ末端を保護されたアミノ酸を提供するステップ、（３）Ｎ保護されたアミノ酸をＣ保護されたアミノ酸にカップリングするステップ、（４）カップリング反応の生成物をＮ末端またはＣ末端で脱保護するステップ、ならびに（５）所望のポリペプチドが得られるまでステップ（３）～（４）を繰返すステップを含み、上のステップのいずれかでカップリングされたアミノ酸の少なくとも２つは、人工アミノ酸を含み、前記人工アミノ酸は、末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アジド基含有アミノ酸側鎖、および（還元的アミノ化ケトン基またはアルデヒド基およびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）からなる群より選択される少なくとも１つを含み、末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アルキン含有アミノ酸側鎖、および（還元的アミノ化＝アミン基およびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）からなる群より選択される少なくとも１つを含む。上の合成の過程で、種々のパラメータ（人工アミノ酸のアミノ酸配置、アミノ酸の立体化学、人工アミノ酸側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
　ある実施形態において、方法は、式（ｉ）または（ｉｉ）の非架橋ポリペプチド前駆体の固相合成を含む。上述の固相合成はポリペプチドの構築のための周知の技術である。例示的な固相合成は（１）樹脂結合アミノ酸を提供するステップ、（２）樹脂結合アミノ酸を脱保護するステップ、（３）脱保護された樹脂結合アミノ酸にアミノ酸をカップリングするステップ、（４）所望のペプチドが得られるまでステップ（３）を繰返すステップを含み、上のステップのいずれかにおいてカップリングされたアミノ酸の少なくとも２つは、上のステップのいずれかでカップリングされたアミノ酸の少なくとも２つは、人工アミノ酸を含み、前記人工アミノ酸は、末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アジド基含有アミノ酸側鎖、および（還元的アミノ化ケトン基またはアルデヒド基およびおよびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）からなる群より選択される少なくとも１つを含み、末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アルキン含有アミノ酸側鎖、および（還元的アミノ化＝アミン基およびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）からなる群より選択される少なくとも１つを含む。上の合成の過程で、種々のパラメータ（人工アミノ酸のアミノ酸配置、アミノ酸の立体化学、人工アミノ酸側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
　所望のポリペプチドが合成された後、式（ｉ）から（V）のポリペプチドは具体的な触媒と接触させられて、架橋を促進し、式（Ｉ）から（III）のポリペプチドを提供する。例えば、樹脂結合ポリペプチドが触媒と接触させられて架橋を促進し得るか、第１に樹脂から切断され、次に触媒と接触させられて架橋を促進し得る。そこで末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アジド基含有アミノ酸側鎖、または（還元的アミノ化ケトン基またはアルデヒド基およびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）を含むアミノ酸が、近位の末端不飽和アミノ酸側鎖、末端アルキン含有アミノ酸側鎖、または（還元的アミノ化＝アミン基およびその他本明細書に記載される任意の架橋方法に用いられる官能基）を提供するためにポリペプチド鎖中に組み込まれる。それらの前記側鎖は、ポリペプチドのいずれかの所与の立体配座において、互いに同じ平面内またはポリペプチド鎖の同じ側にあり得る。触媒による処理によって、それらの近位の側鎖は架橋によって互いと反応して、立体配座的に安定化されたポリペプチドを提供する。ある実施形態において、近位の側鎖は、もたらされた架橋が本開示の架橋ポリペプチドの生物学的／治療活性と干渉しないように配列される。
　本開示の架橋ペプチドの架橋後に、方法は追加の合成改変（単数または複数）をさらに含み得る。いずれかの化学的または生物学的改変が、架橋ポリペプチドに対してなされ得る。
　上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本開示の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法が挙げられる。本開示の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法によって、製造することができる。
　本開示で提供される架橋ペプチドまたは化合物の薬学的に許容される塩は、これらに限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノール、２－プロパノール、酢酸エチル、アセトン等の溶媒中で、本開示で提供される架橋ペプチドまたは化合物と、薬学的に許容される酸または塩基とを混合することで製造することができる。
　ある実施形態において、架橋ペプチドの追加の改変は、メタセシス反応から提供される二重結合に対する還元、酸化、および求核または求電子付加を含み、合成的に改変されたポリペプチドを提供する。他の改変は、架橋ポリペプチド骨格のどこか、例えば架橋ポリペプチドのＮ末端、架橋ポリペプチドのＣ末端、架橋ポリペプチドのアミノ酸側鎖、または１つまたは２つ以上の改変されたもしくは未改変の架橋部位などにおいて、治療活性剤、標識、または診断剤による架橋ポリペプチドの複合体化または架橋ポリペプチドを合成的に改変することを含み得る。かかる改変は、ペプチドまたは治療活性剤の細胞、組織、または臓器への送達に有用であり得る。かかる改変は、ある実施形態において、細胞または組織の具体的な型への標的化を可能にし得る。
　ある実施形態において、カップリングステップはカップリング試薬の使用を含む。例示的なカップリング試薬は、ベンゾトリアゾール-１-イルオキシ-トリス（ジメチルアミノ）-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール-１-イル-オキシ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢＯＰ）、ブロモ-トリス-ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＰｙＢｒｏＰ）、１-エチル-３-（３-ジメチルｌアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、Ν，Ν'-カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、３-（ジエトキシホスホリルオキシ）-１，２，３-ベンゾトリアジン-４（３Ｈ）-オン（ＤＥＰＢＴ）、１-ヒドロキシ-７-アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１-ヒドロキシ-７-ベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、２-（７-アザ-１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）、２-（６-クロロ-ｌＨ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＣＴＵ）、２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-１-イル）-Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）、２-（１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル）-１，１，３，３-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'-テトラメチル-Ｏ-（３，４-ジヒドロ-４-オキソ-１，２，３-ベンゾトリアジン-３-イル）ウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＤＢＴＵ）、（１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ-モルフォリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、およびＯ-（Ｎ-スクシンイミジル）-１，１，３，３-テトラメチルウラニウムテトラフルオロボレート（ＴＳＴＵ））を含むが、それらに限定されない。
　ある実施形態において、カップリングステップは塩基を含む。例示的な塩基は、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化テトラブチルアンモニウム、水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム、水酸化トリエチルベンジルアンモニウム、１，１，３，３-テトラメチルグアニジン、１，８-ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ-７-エン（ＤＢＵ）、Ｎ-メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ピリジン（Ｐｙ）、１，４-ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、Ν，Ν-ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、またはトリエチルアミン（ＮＥｔ３）を含むが、それらに限定されない。
　ある実施形態において、カップリングステップは媒体中で行われる。媒体は溶媒または溶媒混合物であり、組み合わせられた反応パートナーおよび試薬との組み合わせで、それらの間の反応の進行を容易にする。溶媒は反応成分の１つもしくは２つ以上を可溶化し得るか、またはその代わりに、溶媒は反応成分の１つまたは２つ以上の懸濁を容易にし得る。一般的にMarch's　Advanced　Organic　Chemistry:　Reactions,　Mechanisms,　and　Structure,　M.B.　Smith　and　J.　March,　5th　Edition,　John　Wiley　&　Sons,　2001およびComprehensive　Organic　Transformations,　R.C.　Larock,　2nd　Edition,　John　Wiley　&　Sons,　1999参照。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。溶媒は、エーテル、ハロゲン化炭化水素、芳香族溶媒、非プロトン性極性溶媒、またはそれらの混合物を含む。他の実施形態において、溶媒はジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジクロロエタン（ＤＣＥ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、クロロホルム、トルエン、ベンゼン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ-メチルピロリジノン（ＮＭＰ）、またはそれらの混合物である。
　ある実施形態において、カップリングステップは約０℃～約１００℃の温度で行われる。
　ある実施形態において、カップリングステップはカップリング試薬、塩基、および媒体を含み、約０℃～約１００℃の温度で行われる。
　ある実施形態において、方法は、
式（ｉ）または（ii）のポリペプチドをオレフィンメタセシス触媒またはアルキンメタセシス触媒によって処理して、式（III-i）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 またはその塩を提供するステップをさらに含む。
　ある実施形態において、オレフィンメタセシス触媒はタングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）、またはルテニウム（Ｒｕ）触媒である。ある実施形態においてオレフィンメタセシス触媒はルテニウム触媒である。好適なオレフィンメタセシス触媒の例は、シュロック触媒、第１世代グラブス触媒またはベンジリデン-ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロルテニウム、第２世代グラブス触媒またはベンジリデン［１，３-ビス（２，４，６-トリメチルフェニル）-２-イミダゾリジニリデン］ジクロロ-（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム、および第２世代ホベイダ-グラブス触媒または１，３-ビス-（２，４，６-トリメチルフェニル）-２-イミダゾリジニリデン）ジクロロ（ｏ-イソプロポキシｐ-フェニルメチレン）ルテニウムを含むが、それらに限定されない。上の合成方法によって用いることが可能なオレフィンメタセシス触媒は、Grubbs　et　al.　,　Acc.　Chem.　Res.　1995,　28,　446-452、U.S.　Pat.　No.　5,811,515、Schrock　et　al.,　Organometallics　(1982)　1　1645、Gallivan　et　al.,　Tetrahedron　Letters　(2005)　46:2577-2580、Furstner　et　al.,　J.　Am.　Chem.　Soc.　(1999)　121:9453、およびChem.　Eur.　J.　(2001)　7:5299に記載されている。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
　別の実施形態では、本開示では、第3世代のグラブス触媒、やカチオン性の触媒も。Aldrichのグラブス触媒にあるものも用いることができる（例えば、https://www.sigmaaldrich.com/japan/chemistry/chemical-synthesis/technology-spotlights/metathesis.htmlを参照のこと）。
　ある実施形態において、アルキンメタセシス触媒はタングステン（Ｗ）、モリブデン（Ｍｏ）触媒などである。ある実施形態においてアルキンメタセシス触媒はモリブデン（Ｍｏ）触媒である。好適なアルキンメタセシス触媒の例は、を含むが、それらに限定されない。上の合成方法によって用いることが可能なアルキンメタセシス触媒は、Cromm,　P.　M.　et　al.　Orthogonal　ring-closing　alkyne　and　olefinmetathesis　for　the　synthesis　of　small　GTPase-targeting　bicyclic　peptides.　Nat.　Commun.7:11300　doi:　10.1038/ncomms11300　(2016).、Heppekausen　J　et　al.,　Chem.　Eur.　J.　2012,　18,　10281　-　10299などに例示され、記載されており、これらはいずれも使用され得る。それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
　ある実施形態において、クリックケミストリー触媒は銅(I)（Cu(I)）、またはルテニウム(II)（Ru(II)）触媒である。好適なクリックケミストリー触媒の例は、Cp*RuCl(PPh3)2またはCp*RuCl(cod)を含むが、それらに限定されない。
　ある実施形態において、還元的アミノ化触媒は、NaBH3CN、NaBH(OAc)3、ニッケル（Ni）触媒、銅（II）(Cu（II）)　触媒、パラジウム（Pd）触媒、白金（Pt）触媒またはルテニウム（Ru）触媒、Rh（ロジウム）触媒、鉄（Fe）触媒、コバルト（Co）触媒、マンガン（Mn）触媒またはイリジウム（Ir）触媒である。好適な還元的アミノ化触媒の例は、NaBH3CN、NaBH(OAc)3、Raney　Ni、Cu(OAc)2,　Pd/C、Pt/CまたはRuCl2(PPh3)3、Rhを含むが、それらに限定されない。これらは、それらのそれぞれの全内容は参照によって本明細書に組み込まれる。
　メタセシス触媒、クリックケミストリー触媒、または還元的アミノ化触媒は、それが重合を促進することを可能にするいずれかの好適な形態で提供され得る。例えば、触媒は、好適な担体物質、例えば溶媒または恐らくは固体などと組み合わせられて錠剤を形成し得る。当然のことながら、いずれかのかかる担体物質は硬化系の他の成分と適合するべきである。
　オレフィンメタセシス触媒、アルキンメタセシス触媒、クリックケミストリー触媒および還元的アミノ化触媒に加えて、炭素－炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合の形成を促進することが可能な他の試薬もまた用いられ得る。例えば、用いられ得る他の反応は、パラジウムカップリング反応、遷移金属によって触媒されるクロスカップリング反応、ピナコールカップリング（末端アルデヒド）、ヒドロジルコネーション（末端アルキン）、求核付加反応、およびＮＨＫ（野崎・檜山・岸（Furstner　et　al.,　J.　Am.　Chem.　Soc.　1996,　118,　12349））カップリング反応、マイケル付加、またはカルバメート形成を含むが、それらに限定されない。炭素－炭素結合または炭素-ヘテロ原子結合の形成の例が以下に示されている。それゆえに、適切な反応性部分が所望のアミノ酸中に第１に組み込まれ、次にペプチドは１つまたは２つ以上の架橋の形成を実現する反応障害に供される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
　ある実施形態において、架橋ステップは、１つの架橋生成物を好ましい生成物として生ずる。本明細書において用いられる場合、「好ましい生成物」は、異性体の混合物中に主な成分として存在する１つの構造異性体を指す。ある実施形態において、「好ましい生成物」は、異性体の混合物の少なくとも約５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、または９９％の成分として存在する１つの構造異性体を指す。
　ある実施形態において、方法は、（ｖｉｉ）式（Ｉ-ｘ）のポリペプチドの二重結合を改変して式（Ｉ-ｙ）のポリペプチド、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 またはその塩を提供するステップをさらに含み、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、ＲX31、ＲX１1、ＲX１２、ＲX３２、ＲX２1、ＲX２２、Ｌ１、Ｌ３、ｐ、ｎ、ｙ、ｚ、およびＸＡＡは上で定義された通りであり、Ｒ１Ｙのそれぞれは独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシル、ニトロ、アルコキシ、-Ｎ（Ｒ２）２、置換されていてもよい脂肪族基であり、ｖは０、１、または２である。
　当業者には当然のことながら、かかる変換を促進するために様々な反応、障害、および反応剤が用いられ得、したがって様々な反応、障害、および反応剤が考えられる。一般的に、March's　Advanced　Organic　Chemistry:　Reactions,　Mechanisms,　and　Structure,　M.B.　Smith　and　J.　March,　5th　Edition,　John　Wiley　&　Sons,　2001、Advance　Organic　Chemistry,　Part　B,　Reactions　and　Synthesis,　Carey　and　Sundberg,　3rd　Edition,　Plenum　Press,　New　York,　1993、およびComprehensive　Organic　Transformations,　R.C.　Larock,　2nd　Edition,　John　Wiley　&　Sons,　1999参照。それらのそれぞれの全体はここで参照によって本明細書に組み込まれる。例示的な反応剤は、二重結合と反応性のいずれかの剤であり得る。ある実施形態において、反応剤は、例えば水素化、オスミル化、ヒドロキシル化（モノまたはジ）、アミノ化、ハロゲン化、環化付加（例えば、シクロプロパン化、アジリジン化、エポキシ化）、オキシ水銀化、および／またはヒドロホウ素化反応によって、二重結合と反応して官能化架橋構造を提供することが可能である。当業者には当然のことながら、それらの上記の変換は、具体的な安定化された構造および所望の生物学的相互作用と適合する官能基を導入するであろう。特に好ましい実施形態において、ほんの一例では、安定化された構造の親水性がヒドロキシル部分の導入によって増大させられ得る。当業者には当然のことながら、それらの合成改変は、具体的な安定化された構造および所望の生物学的相互作用と適合する官能性を導入するように選択されるであろう。
　ある実施形態において、架橋方法は図Xに挙げられたいずれか１つであり得る。
　別の側面において、ある実施形態において、上の方法は、式（Ｉ）の本開示の架橋ペプチドを活性化して、次に治療活性剤との複合体化を行い、治療活性剤と複合体化された式（Ｉ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
　さらに、別の側面において、ある実施形態において、上の方法は、式（Ｉ）のポリペプチドを標識によって処理して、標識と複合体化された式（Ｉ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
　別の側面において、ある実施形態において、上の方法は、式（Ｉ）のポリペプチドを診断剤によって処理して、診断剤と複合体化された式（Ｉ）のポリペプチドを提供することをさらに含む。
　本明細書において用いられる場合、２つの実体が互いに「複合体化」されるときには、それらは直接的または間接的な共有結合的または非共有結合的な相互作用によって連結される。ある実施形態において結びつきは共有結合的である。他の実施形態において結びつきは非共有結合的である。非共有結合的な相互作用は、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁性相互作用、および静電的相互作用を含む。間接的な共有結合的な相互作用は、２つの実体が必要に応じてリンカー基によって共有結合的に繋がれるときである。
　剤（例えば、標識、診断剤、治療活性剤）の本開示の架橋ペプチドとの複合体化は、種々の異なる方法によって達成され得る。剤は、架橋部位でポリペプチドと、またはポリペプチド鎖のＮ末端またはＣ末端と、直接的または間接的に共有結合的に複合体化され得る。その代わりに、剤は、架橋部位でポリペプチドと、またはポリペプチド鎖のＮ末端またはＣ末端と、直接的または間接的に非共有結合的に複合体化され得る。間接的な共有結合的な複合体化は、１つまたは２つ以上の共有結合的な結合による。間接的な非共有結合的な複合体化は、１つまたは２つ以上の非共有結合的な結合による。複合体化は、非共有結合的および共有結合的な力／結合の組み合わせにもまたより得る。剤は、共有結合的または非共有結合的な連結基によってもまた複合体化され得る。
　いずれかの結合が、治療活性剤、標識、および／または診断剤の本開示の架橋ペプチドとの複合体化に用いられ得る。かかる結合は、アミド結合、エステル結合、ジスルフィド結合、炭素－炭素結合、カルバメート、カーボネート、尿素、ヒドラジド、および同様のものを含む。いくつかの実施形態において、結合は、生理的障害下において切断可能である（例えば、酵素的に切断可能、高いまたは低いｐＨ、熱、光、超音波、ｘ線によって切断可能）。しかしながら、いくつかの実施形態において結合は切断可能でない。
　また当業者には当然のことながら、上記の合成方法は本開示の架橋ペプチドのコンビナトリアル合成にもまた適用され得る。コンビナトリアル合成技術は溶液中で適用され得るが、コンビナトリアル技術は固相上でスプリット・アンド・プール技術を用いて実施されることがより典型的である。コンビナトリアル合成の過程で、種々のパラメータ（末端不飽和側鎖を有するアミノ酸の配置、アミノ酸の立体化学、末端不飽和側鎖の長さおよび官能性、ならびに用いられるアミノ酸残基を含むが、それらに限定されない）が変えられ得る。
使用および治療の方法
　本開示は、その必要がある対象の障害を治療する方法を提供し、これは対象に式（Ｉ）～（III）のポリペプチドまたはその塩の有効量を投与することを含む。
本開示は、その必要がある対象の障害を治療する方法を提供し、これは式（Ｉ）～（III）のポリペプチドまたはその塩の有効量をとるように対象に指示することを含む。
　本開示は、障害を治療する際の使用のための式（Ｉ）～（III）のポリペプチドまたはその塩もまた提供する。
　本明細書において用いられる場合、「疾患」または「障害」は交換可能に用いられる。
　投与が考えられる「対象」は、ヒト（すなわち、いずれかの年齢群の男性または女性、例えば、小児科の対象（例えば、幼児、児童、思春期）または成人の対象（例えば、若年成人、中年成人、または高齢成人））および／または他の非ヒト動物、例えば哺乳動物（例えば霊長類（例えばカニクイザル、アカゲザル）、商業的に関係する哺乳動物、例えば牛、ブタ、馬、羊、ヤギ、猫、および／または犬）および鳥類（例えば、商業的に関係する鳥類、例えば鶏、鴨類、ガチョウ、および／または七面鳥）、爬虫類、両生類、および魚類を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、非ヒト動物は哺乳動物である。非ヒト動物は発生のいずれかの時期にある雄または雌であり得る。非ヒト動物はトランスジェニック動物であり得る。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、用語「治療する」、「治療すること」、および「治療」は、対象が障害に罹患している間に起こり、障害の深刻さを減少させるかまたは障害の進行を遅延もしくは減速させる行為（「治療の治療」）を考え、対象が障害に罹患し始める前に起こり、障害を阻害するかまたは障害の深刻さを減少させる行為（「予防の治療」）もまた考える。
　一般的に、化合物の「有効量」は所望の生物学的応答を惹起し、すなわち障害を治療するのに十分な量を指す。当業者には当然のことながら、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療されようとする障害、投与の様式、ならびに年齢、健康、および対象などの因子に依存して変わり得る。有効量は治療および予防の治療を包含する。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「治療有効量」は、障害の治療に際して治療効果を提供するか、または障害と結びついた１つまたは２つ以上の症状を遅延させるもしくは最小化するのに十分な量を指す。化合物の治療有効量は、単独でまたは他の療法との組み合わせで、障害の治療に際して治療効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「治療有効量」は、全般的な療法を改善する、障害の症状もしくは原因を減少させるもしくは防ぐ、または別の治療剤の治療有効性を増強する量を包含し得る。
　本明細書において用いられる場合、別様に指定されていない限り、化合物の「予防有効量」は、障害または障害と結びついた１つもしくは２つ以上の症状を予防、あるいはその再発を予防するのに十分な量である。化合物の予防有効量は、単独でまたは他の剤との組み合わせで、障害の予防に際して予防効果を提供する治療剤の量を意味する。用語「予防有効量」は、全般的な予防を改善するまたは別の予防剤の予防有効性を増強する量を包含し得る。
　例示的な障害は、増殖性障害、神経系障害、免疫系障害、内分泌系障害、心血管系障害、血液系障害、炎症性障害、および尚早なまたは望まれない細胞死によって特徴づけられる障害を含むが、それらに限定されない。
　本明細書において用いられる場合、増殖性障害は、癌、造血系の腫瘍性障害、増殖性乳部疾患、肺の増殖性障害、結腸の増殖性障害、肝臓の増殖性障害、および卵巣の増殖性障害を含むが、それらに限定されない。
　例示的な癌は、癌腫、肉腫もしくは転移性障害、乳癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、線維肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、胃癌、食道癌、直腸癌、膵癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮癌、頭部および頸部の癌、皮膚癌、脳の癌、扁平上皮癌、脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、嚢胞腺癌、髄様癌、気管支原性癌、腎細胞癌、ヘパトーマ、胆管癌、絨毛癌、セミノーマ、胚性腫瘍、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、精巣癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、上皮癌、グリオーマ、星細胞腫、髄芽腫、頭蓋咽頭腫、上衣腫、松果体腫、血管芽腫、聴神経腫瘍、乏突起細胞腫、髄膜腫、メラノーマ、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、白血病、リンパ腫、およびカポジ肉腫を含むが、それらに限定されない。
　例示的な造血系の腫瘍性障害は、造血系の起源の、例えば骨髄、リンパ球、もしくは赤血球系から生ずる過形成性／腫瘍性細胞、またはその前駆体細胞を含む障害を含むが、それらに限定されない。ある実施形態において、障害は、不十分に分化した急性白血病、例えば、赤芽球性白血病および急性巨核芽球性白血病から生ずる。追加の例示的な骨髄障害は、急性前骨髄性白血病（ＡＰＭＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含むが、それらに限定されない。リンパ系の悪性腫瘍は、Ｂ系ＡＬＬおよびＴ系ＡＬＬを含む急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＬＬ）、有毛細胞性白血病（ＨＬＬ）、およびワルデンシュトレーム型マクログロブリン血症（ＷＭ）を含むが、これらに限定されない。悪性リンパ腫の追加の形態は、非ホジキンリンパ腫およびその亜型、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬ）、皮膚Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）、大顆粒リンパ球性白血病（ＬＧＦ）、ホジキン病、ならびにリード・シュテルンベルク病を含むが、それらに限定されない。
　例示的な増殖性乳部疾患は、上皮過形成、硬化性腺症、および小導管乳頭腫、腫瘍（例えば、間質腫瘍（例えば、乳腺線維腺腫、葉状腫瘍、および肉腫）および上皮性腫瘍（例えば大導管乳頭腫））、乳部の癌腫（非浸潤性乳管癌（パジェット病を含む）および非浸潤性小葉癌を含むインサイチュ（非浸潤性）癌腫、ならびに浸潤性（浸潤する）癌腫（浸潤性乳管癌、浸潤性小葉癌、髄様癌、粘液（ムチン性）癌、管状癌、および浸潤性乳頭状癌を含むが、それらに限定されない）を含む）、ならびにその他の悪性新生物を含むが、それらに限定されない。男性乳部の障害は女性化乳房症および癌腫を含むが、それらに限定されない。
　肺の例示的な増殖性障害は、気管支原性癌（傍腫瘍性症候群、細気管支肺胞上皮癌、神経内分泌腫瘍、例えば気管支カルチノイド、その他の腫瘍、および転移性腫瘍を含む）、胸膜の病変（炎症性胸水、非炎症性胸水、気胸、および胸膜腫瘍（孤在性線維性腫瘍（胸膜線維腫）および悪性中皮腫を含む）を含む）を含むが、それらに限定されない。
　結腸の例示的な増殖性障害は、非腫瘍性ポリープ、アデノーマ、家族性症候群、大腸癌、結腸直腸癌、およびカルチノイド腫瘍を含むが、それらに限定されない。
　肝臓の例示的な増殖性障害は、結節性過形成、アデノーマ、および悪性腫瘍（肝臓の原発性癌および転移性腫瘍を含む）を含むが、それらに限定されない。
　卵巣の例示的な増殖性障害は、卵巣腫瘍、例えば、体腔上皮の腫瘍、漿液性腫瘍、粘液性腫瘍、類内膜瘍、明細胞腺癌、嚢胞腺線維腫、ブレンナー腫瘍、表層上皮性腫瘍、胚細胞腫瘍、例えば、成熟（良性）奇形腫、単胚葉性奇形腫、未成熟悪性奇形腫、未分化胚細胞腫、内胚葉洞腫瘍、絨毛癌、性索間質性腫瘍、例えば、顆粒膜・莢膜細胞腫、莢膜細胞腫線維腫、アンドロブラストーマ、ヒル（hill）細胞腫、および性腺芽腫、ならびに転移性腫瘍、例えばクルーケンベルグ腫瘍を含むが、それらに限定されない。
　本明細書に記載の架橋ペプチドは、過活性な細胞死または生理的傷害を原因とする細胞死によって特徴づけられる障害を治療、予防、または診断するためにもまた用いられ得る。尚早なもしくは望まれない細胞死、またはその代わりに望まれないもしくは過剰な細胞増殖によって特徴づけられる障害のいくつかの例は、低細胞性／低形成、無細胞性／無形成、または高細胞性／過形成障害を含むが、それらに限定されない。かかる障害は、ファンコーニ貧血、再生不良性貧血、サラセミア、先天性好中球減少症、骨髄異形成を含むが、それらに限定されない。アポトーシスを減少させるように作用する本開示の架橋ペプチドは、望ましくないレベルの細胞死と結びついた障害を治療するために用いられ得る。それゆえに、本開示の抗アポトーシスペプチドは、ウィルス感染と結びついた細胞死をもたらすものなどの障害、例えばヒト免疫不全ウィルス（ＨＩＶ）による感染と結びついた感染を治療するために用いられ得る。
　様々な神経系疾患はニューロンの具体的なセットの漸次的な減少によって特徴づけられ、抗アポトーシスペプチドはそれらの障害の治療に用いられ得る。かかる障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、網膜色素変性、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症の種々の形態を含む。それらの障害における細胞減少は炎症性応答を誘導せず、アポトーシスが細胞死の機構であるように見える。加えて、いくつもの血液系疾患は血球の減少した生成と結びついている。それらの障害は、慢性疾患を結びついた貧血、再生不良性貧血、慢性好中球減少症、および骨髄異形成症候群を含む。血球生成の障害、例えば骨髄異形成症候群および再生不良性貧血の一部の形態は、骨髄内における増大したアポトーシス細胞死と結びついている。それらの障害は、アポトーシスを促進する遺伝子の活性化、間質細胞もしくは造血系の生存因子の後天的な不全、または毒素および免疫応答のメディエータの直接的な効果からもたらされ得る。細胞死と結びついた２つの普通の障害は心筋梗塞および卒中である。両方の障害において、虚血の中心領域（これは、血流の急性の減少の事象において生成する）内の細胞は壊死の結果として急速に死ぬように見える。しかしながら中心の虚血領域の外では、細胞はより延長された時間をかけて死に、形態的にはアポトーシスによって死ぬように見える。本開示の抗アポトーシスペプチドは、望ましくない細胞死と結びついた全てのかかる障害を治療するために用いられ得る。
　本明細書に記載の架橋ペプチドによって治療され得る神経系障害のいくつかの例は、アルツハイマー病、ダウン症、オランダ型遺伝性アミロイド性脳出血、反応性アミロイドーシス、蕁麻疹および難聴を伴う家族性アミロイド腎症、マックル・ウェルズ症候群、特発性骨髄腫、マクログロブリン血症型骨髄腫、家族性アミロイドポリニューロパチー、家族性アミロイド心筋症、限局性心アミロイド、全身性老人性アミロイドーシス、成人発症型糖尿病、インスリノーマ、限局性心房アミロイド、甲状腺の髄様癌、家族性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う遺伝性脳出血、家族性アミロイドポリニューロパチー、スクレイピー、クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、牛海綿状脳症、プリオン媒介型疾患、ハンチントン病、ピック病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、パーキンソン病、およびレビー小体病を含むが、それらに限定されない。
　本明細書に記載の架橋ペプチドによって治療され得る内分泌系障害のいくつかの例は、糖尿病、甲状腺機能低下症、下垂体機能低下症、副甲状腺機能低下症、性腺機能低下症、生殖障害を含むが、それらに限定されない。
　本明細書に記載の架橋ペプチドによって治療され得る免疫系障害のいくつかの例は、臓器移植片拒絶、関節炎、狼瘡、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、クローン病、喘息、多発性硬化症、糖尿病、移植片対宿主病、自己免疫疾患、乾癬、関節リウマチを含むが、それらに限定されない。
　本明細書に記載の架橋ペプチドによって治療または予防され得る心血管系障害の例は、アテローム性動脈硬化、心筋梗塞、卒中、血栓症、動脈瘤、心不全、虚血性心疾患、狭心症、急性心臓死、高血圧性心疾患、非冠血管疾患（例えば細動脈硬化症、小血管疾患、腎症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高脂血症、黄色腫症、喘息、高血圧、肺気腫、および慢性肺疾患）、あるいは、インターベンション処置に伴う心血管系の状態（「手術合併血管外傷」）、例えば、血管形成術、シャント、ステント、合成もしくは天然の移植片、留置カテーテル、弁、または他のインプラントデバイスの配置後の再狭窄を含むが、これらに限定されない。
　加えて、本開示の架橋ペプチドは材料科学の分野において有用であり得る。例えば脂質および他のポリマー分子などの分子がペプチドに結合されて、それゆえにバイオ材料を生じ得る。
　上述の使用に加えて、本開示の架橋ペプチドは生物無機化学または触媒反応の研究のために、重要な生物学的環境をミミックすることが可能な遷移金属に対する配位子として、または具体的な遷移金属触媒と協調して作用して所望の化学反応を実現することによって用いられ得る。
　本開示は、細胞内の生物学的経路を改変する方法をさらに提供し、これは細胞を本開示の架橋ペプチドまたはその塩によって処理することを含む。かかる方法はインビトロまたはインビボの方法を含む。本開示の架橋ペプチドは研究ツールとして例えば細胞試験にとって有用であり得る。
　本開示は、本開示の架橋ペプチドまたはその塩、および医薬的に許容される添加剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は治療の使用のための組成物、さらには美容組成物を含む。かかる組成物は１つまたは２つ以上の追加の治療活性剤を必要に応じて含み得る。いくつかの実施形態に従って、本開示の組成物を含む医薬組成物をその必要がある対象に投与する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本開示の組成物はヒトに投与される。本開示の目的のためには、「活性成分」は一般的に本明細書に記載の架橋ペプチドまたは化合物などを指す。
　本明細書において提供される医薬組成物の記載はヒトへの投与のための医薬組成物に主に関するが、当業者には当然のことながら、かかる組成物は、一般的に全ての種類の動物への投与に好適である。種々の動物への投与のための医薬組成物の改変は十分に理解されており、通常の獣医薬理学者はせいぜい単なる通常の実験によってかかる改変を設計および／または実施し得る。
　本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野において公知のまたは今後開発されるいずれかの方法によって調製され得る。一般的に、かかる調製方法は、活性成分を添加剤および／または１つもしくは２つ以上の他の補助成分と結びつけて、次に、必要であるおよび／または望ましい場合には、生成物を所望の単一または複数用量単位に成形および／または容器詰めするステップを含む。
　本開示の医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一の単位用量として、調製、容器詰め、および／または販売され得る。本明細書において用いられる場合、「単位用量」は、活性成分の所定量を含む医薬組成物の個別的な量である。活性成分の量は、一般的に、対象に投与されるであろう活性成分の投与量および／またはかかる投与量の便利な画分（例えばかかる投与量の１／２または１／３）に等しい。
　本開示の医薬組成物中の活性成分、医薬的に許容される添加剤、および／またはいずれかの追加の成分の相対的な量は、治療される対象の素性、サイズ、および／または障害に依存して、さらに組成物が投与される経路に依存して変わるであろう。例えば、組成物は０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得る。
　本明細書において用いられる場合、医薬的に許容される添加剤は、いずれかおよび全ての溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体基剤、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存料、固体結合剤、滑剤、および同様のものを、所望の具体的な剤形に適するように含む。Remington's　The　Science　and　Practice　of　Pharmacy,　21st　Edition,　A.　R.　Gennaro,　(Lippincott,　Williams　&　Wilkins,　Baltimore,　MD,　2006)は、医薬組成物を製剤するのに用いられる種々の添加剤およびその調製のための公知技術を開示している。いずれかの従来の担体媒体がある物質またはその誘導体と不適合である（例えば、いずれかの望ましくない生物学的効果を生成すること、または別様に、医薬組成物のいずれかの他の成分（単数または複数）と有害に相互作用することによる）限りを除いて、その使用は本開示の範囲内だと考えられる。
　いくつかの実施形態において、医薬的に許容される添加剤は少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または１００％純粋である。いくつかの実施形態において、添加剤は、ヒトへの使用および獣医学的使用を認可されている。いくつかの実施形態において添加剤は米国食品医薬品局によって認可されている。いくつかの実施形態において添加剤は医薬グレードである。いくつかの実施形態において、添加剤は米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。
　医薬組成物の製造に用いられる医薬的に許容される添加剤は、不活性な希釈剤、分散および／もしくは造粒剤、界面活性剤および／もしくは乳化剤、崩壊剤、結合剤、保存料、緩衝剤、滑剤、ならびに／または油を含むが、それらに限定されない。かかる添加剤は本開示の製剤中に必要に応じて含まれ得る。ココアバターおよび座薬用ワックス、着色料、コーティング剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤などの添加剤は製剤者の判断に従って組成物中に存在し得る。
　例示的な希釈剤は、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、ショ糖、セルロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥澱粉、コーンスターチ、粉糖、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な造粒および／または分散剤は、馬鈴薯澱粉、コーンスターチ、タピオカ澱粉、澱粉グリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン（クロスポビドン）、カルボキシメチル澱粉ナトリウム（澱粉グリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカルメロース）、メチルセルロース、糊化澱粉（スターチ１５００）、微結晶澱粉、水不溶性澱粉、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（ビーガム）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な界面活性剤および／または乳化剤は、天然乳化剤（例えばアカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、ウールファット、コレステロール、ワックス、およびレシチン）、コロイド状粘土（例えばベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびビーガム［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えばステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、およびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えばカルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、およびカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート［Ｔｗｅｅｎ－２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ－６０］、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート［Ｔｗｅｅｎ－８０］、ソルビタンモノパルミテート［Ｓｐａｎ－４０］、ソルビタンモノステアレート［Ｓｐａｎ－６０］、ソルビタントリステアレート［Ｓｐａｎ－６５］、グリセリルモノオレエート、ソルビタンモノオレエート［Ｓｐａｎ－８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えばモノステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ－４５］、ポリオキシエチレン水添ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、およびソルトール）、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えばクレモフォア）、ポリオキシエチレンエーテル、（例えばポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ－３０］）、ポリビニルピロリドン、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、プルロニック（登録商標）Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、および／またはその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な結合剤は、澱粉（例えばコーンスターチおよび澱粉糊）、ゼラチン、糖（例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖、デキストリン、モラセス、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）、天然および合成ガム（例えばアカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスエキス、ガティガム、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶セルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（ビーガム）、およびカラマツアラボガラクタン）、アルギン酸、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な保存料は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物保存料、抗真菌保存料、アルコール保存料、酸性保存料、および他の保存料を含み得る。例示的な抗酸化剤は、αトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、ピロ亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、および亜硫酸ナトリウムを含むが、それらに限定されない。例示的なキレート剤は、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸、およびエデト酸三ナトリウムを含む。例示的な抗微生物保存料は、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、およびチメロサールを含むが、それらに限定されない。例示的な抗真菌保存料は、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、およびソルビン酸を含むが、それらに限定されない。例示的なアルコール保存料は、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシ安息香酸、およびフェニルエチルアルコールを含むが、それらに限定されない。例示的な酸性保存料は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、β-カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、およびフィチン酸を含むが、それらに限定されない。他の保存料は、トコフェロール、酢酸トコフェロール、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、ピロ亜硫酸カリウム、Glydant　Plus、Phenonip、メチルパラベン、Germall　115、Germaben　II、Neolone、Kathon、およびEuxylを含むが、それらに限定されない。ある実施形態において保存料は抗酸化剤である。他の実施形態において保存料はキレート剤である。
　例示的な緩衝剤は、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルコヘプトン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ-グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、二塩基性リン酸カルシウム、リン酸、三塩基性リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、二塩基性リン酸カリウム、一塩基性リン酸カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、一塩基性リン酸ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な滑剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　例示的な油は、アーモンド、アンズ核、アボカド、ババス、ベルガモット、クロスグリ種子、ルリジサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ヒマシ、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、トウモロコシ、綿実、エミュー、ユーカリ、月見草、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ヒョウタン、葡萄種子、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、アオモジ、マカデミアナッツ、ゼニアオイ、マンゴー種子、メドウフォーム種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、パーム核、ピーチ核、ピーナッツ、ケシ種子、カボチャ種子、セイヨウアブラナ、米ぬか、ローズマリー、ベニバナ、ビャクダン、サザンカ、キダチハッカ、シーバックソーン、ゴマ、シアバター、シリコーン、大豆、ヒマワリ、ティーツリー、アザミ、椿、ベチバー、クルミ、および小麦胚芽油を含むが、それらに限定されない。例示的な油は、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、ミネラルオイル、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイル、およびその組み合わせを含むが、それらに限定されない。
　経口および非経口投与のための液体剤形は、医薬的に許容されるエマルション、マイクロエマルション、溶液、懸濁物、シロップ剤、およびエリキシル剤を含むが、それらに限定されない。活性成分に加えて、液体剤形は、当分野において普通に用いられる不活性な希釈剤、例えば水または他の溶媒、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に綿実、落花生、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにその混合物などを含み得る。不活性な希釈剤以外に、経口組成物は、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、香料、ならびに芳香剤を含み得る。非経口投与のためのある実施形態において、本開示の複合体は、可溶化剤、例えばクレモフォール、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、およびその組み合わせと混合される。
　注射用調製物、例えば無菌の注射用の水性または油性懸濁物が、分散または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知技術に従って製剤され得る。無菌の注射用調製物は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌の注射用溶液、懸濁物、またはエマルション、例えば１，３-ブタンジオール中の溶液であり得る。用いられ得る許容される基剤および溶媒には、水、リンゲル液（ＵＳＰ）、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の不揮発性油が溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的にはいずれかの無刺激性の不揮発性油が用いられ得、合成モノまたはジグリセリドを含む。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射剤の調製に用いられる。
　注射用製剤は、例えば細菌リテーナフィルタによる濾過によって、または無菌化剤を無菌固体組成物の形態（これは、使用前に無菌水または他の無菌の注射用媒体中に溶解または分散され得る）で組み込むことによって、無菌化され得る。
　薬物の効果を延ばすためには、多くの場合に、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましい。これは、不十分な水可溶性を有する結晶または非結晶物質の液体懸濁物の使用によって達成され得る。次に薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、これは翻って結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。その代わりに、非経口投与された薬物形態の遅延された吸収は、薬物を油基剤中に溶解または懸濁することによって達成され得る。
　直腸または膣内投与のための組成物は典型的には座薬であり、本開示の複合体を非刺激性の添加剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、もしくは座薬用ワックス）と混合することによって調製され得る。これらは、常温において固体であるが体温においては液体であり、したがって直腸または膣腔において融けて活性成分を放出する。
　経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸薬、粉末、および顆粒剤を含む。かかる固体剤形において、活性成分は少なくとも１つの不活性な医薬的に許容される添加剤または担体と混合される。それらは例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、ならびに／あるいは（ａ）充填剤または増量剤、例えば澱粉、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、（ｂ）結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、ショ糖、およびアカシアなど、（ｃ）保湿剤、例えばグリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯もしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、あるケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールなど、（ｈ）吸着剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物である。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。
　類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤分野において周知の他のコーティングによって調製され得る。それらは必要に応じて乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、必要に応じて遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。類似の型の固体組成物が、ソフトおよびハードの充填ゼラチンカプセル剤の充填剤として用いられ得、添加剤、例えばラクトースまたは乳糖、さらには高分子量ポリエチレングリコールおよび同様のものを用いる。
　活性成分は、上記の１つまたは２つ以上の添加剤を有するマイクロカプセル化形態であり得る。錠剤、糖衣剤、カプセル剤、丸薬、および顆粒剤の固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティング、放出制御コーティング、および医薬製剤分野において公知の他のコーティングによって調製され得る。かかる固体剤形において、活性成分は、少なくとも１つの不活性な希釈剤、例えばショ糖、ラクトース、または澱粉と混合され得る。かかる剤形は、正常な慣業として、不活性な希釈剤よりも他の追加の物質、例えば錠剤化滑剤および他の錠剤化助剤、かかるステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤、および丸薬の場合には、剤形は緩衝剤を含み得る。それらは必要に応じて乳白剤を含み得、活性成分（単数または複数）を、専らまたは優先的に腸管のある部位において、必要に応じて遅延型様式で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例は、ポリマー物質およびワックスを含む。
　本開示の複合体の外用および／または経皮投与のための剤形は、軟膏、ペースト剤、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、および／またはパッチを含み得る。一般的に、活性成分は、無菌の障害において、医薬的に許容される担体および／またはいずれかの必要とされる保存料および／または緩衝剤と、要求され得るように混合され得る。加えて、本開示は経皮パッチの使用も考え、これは多くの場合に、体への活性成分の制御された送達を提供するという追加の利点を有する。かかる剤形は、例えば活性成分を適切な媒体中に溶解および／または調合することによって調製され得る。その代わりにまたは加えて、速度は、速度制御膜を提供することによってならびに／または活性成分をポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に分散することによって制御され得る。
　本明細書に記載の皮内医薬組成物を送達する際の使用のための好適なデバイスは、短針デバイス、例えば米国特許4,886,499、5,190,521、5,328,483、5,527,288、4,270,537、5,015,235、5,141,496、および5,417,662に記載のものを含む。皮内組成物は、皮膚中への針の有効貫入長を限定するデバイス、例えばＰＣＴ公開WO99/34850に記載のものおよびその機能上の均等物によって投与され得る。噴射注射デバイスが、例えば米国特許5,480,381、5,599,302、5,334,144、5,993,412、5,649,912、5,569,189、5,704,911、5,383,851、5,893,397、5,466,220、5,339,163、5,312,335、5,503,627、5,064,413、5,520,639、4,596,556、4,790,824、4,941,880、4,940,460、ならびにＰＣＴ公開WO97/37705およびWO97/13537に記載されている。その代わりにまたは加えて、従来のシリンジが皮内投与の古典的なマントゥー法に用いられ得る。
　外用投与のための製剤は、液体および／または半液体調製物、例えばリニメント剤、ローション、水中油および／または油中水エマルション、例えばクリーム、軟膏、および／またはペースト剤、および／または溶液および／または懸濁物を含むが、それらに限定されない。外用投与可能な製剤は、例えば約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を含み得るが、活性成分の濃度は溶媒中への活性成分の可溶性限度まで高くあり得る。外用投与のための製剤は、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
　本開示の医薬組成物は、口腔からの経肺投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、活性成分を含んで約０．５～約７ナノメートルまたは約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する乾燥粒子を含み得る。かかる組成物は、便利には、乾燥粉末レザーバ（これには噴射剤流が導かれて粉末を分散し得る）を含むデバイスを用いるおよび／または自己噴射性溶媒／粉末ディスペンサー容器（例えば、密閉容器中の低沸点噴射剤中に溶解および／または懸濁された活性成分を含むデバイス）を用いる投与のための乾燥粉末の形態である。かかる粉末は、重量による粒子の少なくとも９８％が０．５ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９５％が７ナノメートルよりも小さい直径を有する粒子を含む。その代わりに、重量による粒子の少なくとも９５％が１ナノメートルよりも大きい直径を有し、個数による粒子の少なくとも９０％が６ナノメートルよりも小さい直径を有する。乾燥粉末組成物は固体微粉末希釈剤、例えば糖を含み得、便利には単位剤形で提供される。
　低沸点噴射剤は、一般的に、大気圧において華氏６５度未満の沸点を有する液体噴射剤を含む。一般的に、噴射剤は組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し得、活性成分は組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成し得る。噴射剤は、追加の成分、例えば液体非イオン性および／または固体アニオン性界面活性剤および／または固体希釈剤（これは、活性成分を含む粒子と同じオーダーの粒径を有し得る）をさらに含み得る。
　経肺送達のために製剤された本開示の医薬組成物は、溶液および／または懸濁物の液滴の形態の活性成分を提供し得る。かかる製剤は、活性成分を含む水性のおよび／または希アルコール性の必要に応じて無菌の溶液および／または懸濁物として調製、容器詰め、および／または販売され得、便利にはいずれかのネブライゼーションおよび／または霧化デバイスを用いて投与され得る。かかる製剤は１つまたは２つ以上の追加の成分をさらに含み得、それらは香料、例えばサッカリンナトリウム、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、および／または保存料、例えばメチルヒドロキシ安息香酸を含むが、それらに限定されない。この投与経路によって提供される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均直径を有し得る。
　経肺送達に有用だとして本明細書に記載の製剤は、本開示の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与のための別の製剤は粗粒粉末であり、活性成分を含み、約０．２～５００マイクロメートルの平均粒子を有する。かかる製剤は、かぎタバコが吸われるやり方で、すなわち鼻孔の近くに保持された粉末の容器からの鼻腔による急速な吸入によって投与される。
　鼻腔投与のための製剤は、例えば約０．１％（ｗ／ｗ）ほど少し～１００％（ｗ／ｗ）ほど多くの活性成分を含み得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含み得る。本開示の医薬組成物は、口腔内投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば従来の方法を用いて作られた錠剤および／またはロゼンジの形態であり得、例えば０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分であり得、残部は、経口的に溶解可能および／または分解可能な組成物ならびに必要に応じて本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上を含む。その代わりに、口腔内投与のための製剤は、活性成分を含む粉末ならびに／またはエアロゾル化および／もしくは霧化溶液および／または懸濁物を含み得る。かかる粉末化、エアロゾル化および／またはエアロゾル化製剤は、分散されたときに約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒径および／または液滴サイズを有し得、本明細書に記載の追加の成分の１つまたは２つ以上をさらに含み得る。
　本開示の医薬組成物は、経眼投与のための製剤として調製、容器詰め、および／または販売され得る。かかる製剤は、例えば点眼薬の形態であり得、例えば水性または油性液体担体中の活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁物を含む。かかる点薬は、緩衝剤、塩、および／または本明細書に記載の追加の成分の１つもしくは２つ以上の他のものをさらに含み得る。有用な他の経眼投与可能な製剤は、活性成分を微結晶形態でおよび／またはリポソーム調製物中に含むものを含む。点耳薬および／または点眼薬は本開示の範囲内であると考えられる。
　医薬剤の製剤および／または製造における一般的な考慮事項は、例えばRemington:　The　Science　and　Practice　of　Pharmacy　21st　ed.,　Lippincott　Williams　&　Wilkins,　2005に見いだされ得る。
　本明細書において提供される本開示の架橋ペプチドは、典型的には、投与の容易さおよび投与量の統一性のために投与量単位形態で製剤される。しかしながら、当然のことながら、本開示の組成物の合計の１日使用量は、担当医によって正しい医学的判断の範囲内において判断されるであろう。いずれかの具体的な対象のための具体的な治療有効用量レベルは種々の因子に依存するであろう。それらは、治療される疾患、障害、または障害、および障害の深刻さ、用いられる具体的な活性成分の活性、対象の年齢、体重、一般的な健康、性別、および食事、用いられる具体的な活性成分の投与時間、投与経路、および排泄速度、治療の長さ、用いられる具体的な活性成分と組み合わせでまたは同時に用いられる薬物、ならびに医学分野において周知の同様の因子を含む。
　式（Ｉ）～（III）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物はいずれかの経路によって投与され得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物は種々の経路（経口、静脈内、筋肉内、動脈内、骨髄内、脊髄内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、外用（例えば、粉末、軟膏、クリーム、および／もしくは点薬による）、粘膜、鼻腔、バッカル、経腸、舌下、気管内点滴、気管支内点滴、および／もしくは吸入による、ならびに／または経口スプレー、鼻腔スプレー、および／またはエアロゾルとして、を含む）によって投与される。具体的に考えられる経路は、全身静脈内注射、輸血および／またはリンパ輸注による局所投与、および／または患部への直接的な投与である。一般的に、最も適切な投与経路は種々の因子に依存するであろう。それらは剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）および／または対象の障害（例えば、対象が経口投与を忍容することが可能であるかどうか）を含む。現在のところ、経口および／または鼻腔スプレーおよび／またはエアロゾル経路が、治療剤を直接的に肺および／または呼吸器系に送達するためには最も普通に用いられている。しかしながら、本開示は薬物送達の科学の起こりうる進歩を考慮に入れ、いずれかの適切な経路による本開示の医薬組成物の送達を包含する。
　ある実施形態において、式（Ｉ）のポリペプチド、その塩、またはその医薬組成物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ対象の体重／日を１日１または２回以上送達して、所望の治療効果を得るのに十分な投与量レベルで投与され得る。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、２日毎、３日毎、毎週、２週毎、３週毎、または４週毎に送達され得る。ある実施形態において、所望の投与量は、複数の投与（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、または１５以上の投与）を用いて送達され得る。
　当然のことながら、本明細書に記載の用量範囲は、提供される医薬組成物の成人への投与のための案内を提供している。例えば児童または思春期に投与される量は、医療従事者または当業者によって決定され得、成人に投与されるものよりも低いかまたはそれと同じであり得る。有効量を達成するために要求される本開示の架橋ペプチドの正確な量は、例えば対象の種、年齢、および一般的な障害、副作用または障害の深刻さ、具体的な化合物（単数または複数）の素性、投与の様式、および同様のものに依存して対象毎に変わる。
　いくつかの実施形態において、本開示は、本開示の架橋ペプチドを含む「治療カクテル」を包含する。いくつかの実施形態において、本開示の架橋ペプチドは複数の標的に結合し得る単一の種を含む。いくつかの実施形態において、異なる本開示の架橋ペプチドは異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが同じ標的に結合し得る。いくつかの実施形態において、異なる本開示の架橋ペプチドは異なる標的化部分種を含み、異なる標的化部分種の全てが異なる標的に結合し得る。いくつかの実施形態において、かかる異なる標的は同じ細胞型と結びついており得る。いくつかの実施形態において、かかる異なる標的は異なる細胞型と結びついており得る。
　当然のことながら、本開示の架橋ペプチドおよび本開示の医薬組成物は併用療法に用いられ得る。併用レジメンに用いるための療法（治療薬または処置）の具体的な組み合わせは、所望の治療薬および／または処置ならびに達成されるべき所望の治療効果の適合性を考慮に入れるであろう。当然のことながら、用いられる療法は同じ目的（例えば、腫瘍を検出するために有用な本開示の複合体は、腫瘍を検出するために有用な別の剤と同時に投与され得る）の所望の効果を達成し得、またはそれらは異なる効果（例えばいずれかの副作用の制御）を達成し得る。
　本開示の医薬組成物は、単独でまたは１つもしくは２つ以上の治療活性剤との組み合わせで投与され得る。「との組み合わせで」によって、剤が必ず同時に投与および／または一緒になっての送達のために製剤されなければならないということは意図されないが、送達のそれらの方法は本開示の範囲内である。組成物は、１つまたは２つ以上の他の所望の治療薬または医学的処置と同時、その前、またはそれに続いて投与され得る。一般的に、各剤はその剤について決定された用量でおよび／またはタイムスケジュールで投与され得る。加えて、本開示は、それらのバイオアベイラビリティを改善し得る、それらの代謝を減少させ得るおよび／または改変し得る、それらの排泄を阻害し得る、および／またはそれらの体内分布を改変し得る剤との組み合わせでの本開示の医薬組成物の送達を包含する。さらに当然のことながら、この組み合わせで用いられる治療活性剤および本開示の架橋ペプチドは単一の組成物として一緒になって投与または異なる組成物として別々に投与され得る。
　併用レジメンに用いられる具体的な組み合わせは、治療活性剤および／または処置と本開示の架橋ペプチドおよび／または達成されるべき所望の治療効果との適合性を考慮に入れることになるであろう。当然のことながら、用いられる組み合わせは同じ障害について所望の効果を達成し得（例えば、本開示の架橋ペプチドは、同じ障害を治療するために用いられる別の治療活性剤と同時に投与され得る）、および／またはそれらは異なる効果（例えば、いずれかの副作用の制御）を達成し得る。
　本明細書において用いられる場合、「治療活性剤」は、障害の治療、予防、遅延、減少、または寛解のための医薬として用いられるいずれかの物質を指し、予防および治療の治療を含む療法にとって有用な物質を指す。治療活性剤は、例えば式（Ｉ）の化合物の効果を増強することまたは副作用を減少させることによって、別の化合物の効果または有効性を増大させる化合物もまた含む。
　ある実施形態において、治療活性剤は、抗癌剤、抗生物質、抗ウィルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生虫剤、抗原虫剤、麻酔薬、抗凝固薬、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド性もしくは非ステロイド性抗炎症薬、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去剤、鎮静剤、オピオイド、鎮痛剤、解熱剤、避妊薬、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン作用薬、抗緑内障薬、眼薬、抗コリン薬、鎮痛剤、抗うつ剤、抗精神病薬、神経毒、睡眠薬、精神安定剤、抗痙攣薬、筋弛緩薬、抗パーキンソン薬、抗れん縮薬、筋収縮剤、チャネル遮断剤、縮瞳薬、抗分泌薬、抗血栓薬、抗凝結薬、抗コリン薬、β-アドレナリン遮断薬、利尿剤、心血管系作用薬、血管作動薬、血管拡張薬、抗高血圧薬、血管新生剤、細胞-細胞外マトリックス相互作用のモジュレータ（例えば細胞増殖阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質-タンパク質相互作用、タンパク質-受容体相互作用の阻害剤／挿入剤である。
　いくつかの実施形態において、本開示の医薬組成物は、癌を治療する、軽減する、寛解させる、緩和する、癌の発症を遅延させる、癌の進行を阻害する、癌の深刻さを減少させる、および／または癌の１つまたは２つ以上の症状または特徴の発生を減少させるのに有用ないずれかの治療活性剤または処置（例えば、外科手術、放射線療法）との組み合わせで投与され得る。
　キット
　本開示は、本開示の架橋ペプチドの１つまたは２つ以上を含む種々のキットもまた提供する。例えば、本開示は、本開示の架橋ペプチドおよび使用のための指示書きを含むキットを提供する。キットは複数の異なるポリペプチドを含み得る。キットはいくつかの追加の成分または試薬のいずれかをいずれかの組み合わせで含み得る。種々の組み合わせの全ては明確には示されないが、各組み合わせは本開示の範囲に含まれる。
　本開示のある実施形態に従って、キットは、例えば（ｉ）送達されるべき１つまたは２つ以上の本開示の架橋ペプチドおよび必要に応じて１つまたは２つ以上の具体的な治療活性剤、（ｉｉ）その必要がある対象への投与のための指示書きを含み得る。
　キットは典型的には指示書きを含み、これは例えばプロトコールを含み得るおよび／または本開示の架橋ペプチドの生成、その必要がある対象への本開示の架橋ペプチドの投与、新規の本開示の架橋ペプチドの設計のための障害を記載し得る。キットは、一般的に１つまたは２つ以上のベッセルまたは容器を含んでおり、個別の成分および試薬のいくつかまたは全てが別々に収容されるようになっており得る。キットは、個別の容器を相対的に密にまとめて市販用に納めるための手段、例えば、プラスチック箱もまた含み得る。その中には、指示書き、梱包材、例えばスタイロフォーム（登録商標）などが納められており得る。識別子、例えばバーコード、高周波数識別（ＩＤ）タグなどが、キット中もしくは表面、またはキットに含まれるベッセルもしくは容器の１つまたは２つ以上に存在し得る。識別子は、例えば、品質管理、在庫管理、トラッキング、ワークステーション間の移動の目的のために、キットを固有に同定するために用いられ得る。
　本明細書に記載の発明をより完全に理解するために次の例を示す。当然のことながら、それらの例は説明の目的のために過ぎず、本開示を限定するものとして解釈されるべきものではない。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値の範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願等の参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
　以下に実施例を示す。実施例において使用され得る試薬、薬剤などは、Ａｌｄｒｉｃｈ、和光純薬などの試薬販売メーカーから入手され得る任意のものを使用することができることが理解される。
　実施例において、記載の簡略化のために、上記で示した略語および下記に示す略語を使用することがある。
s：一重線
d：二重線
t：三重線
m：多重線
dd：二重線の二重線
J：カップリング定数（coupling　constant）
Hz：ヘルツ（Hertz）
δ：化学シフト
min：分
RT：保持時間
CDCl3：重クロロホルム
Me：メチル
Et：エチル
Pr：プロピル
i-Pr：イソプロピル
i-Bu：イソブチル
s-Buおよびsec-Bu：第二級ブチル
tBuおよびtBuおよびtert-Bu：第三級ブチル
i-Pnt：イソペンチル
Hxy：ｎ－ヘキシル
Ac：アセチル
Bz：ベンゾイル
Bnzl：ベンジル
BocおよびtBOCおよびtBOC：tert-ブトキシカルボニル
Alloc：アリルオキシカルボニル
Fmoc：9-フルオレニルメチルオキシカルボニル
DTFM：ジトリフルオロメチル（DiTriFluoroMethyl）
　（実施例１：人工アミノ酸の合成）
　本実施例では、人工アミノ酸の合成例を示す。
　[β－ジ（トリフルオロメチル）置換化合物の合成]
　ここでは、β－ジ（トリフルオロメチル）置換化合物の合成を以下に例示する。ここでは、架橋の長さが３－６のものを以下に記載する。
　以下に、合成スキームを示す。
(S)-βDTFM３と(R)-βDTFM３の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 (S)-βDTFM4と(R)-βDTFM4の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 (S)-βDTFM５と(R)-βDTFM５の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 (S)-βDTFM６と(R)-βDTFM６の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。
　人工アミノ酸の合成例の別の例のスキームを以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。ここで、Ｘ、Ｙは、本開示の架橋ペプチドのβ位に含まれる任意の置換基であり得る。
　（別の例）
　本開示ではまた、以下のスキームによって人工アミノ酸を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。ここで、Ｘ、Ｙは、本開示の架橋ペプチドのβ位に含まれる任意の置換基であり得る。
　（Ｓ）－βＤＭ３、（Ｓ）－βＤＭ４、（Ｓ）－βＤＭ５、（Ｓ）－βＤＭ６の合成経路を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。
　（実施例２：（Ｓ）－βＤＭ３の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 　出発物質である(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルペンタ-4-エン酸は、報告されている文献　(Paul　A.　Bartlett　et　al.,　J.　Org.　Chem.,　1982,　47,　3933-3941)に従い、合成した。
　核磁気共鳴スペクトル　(NMR)は、JEOL製ECX-400　(400　MHz)を用いて測定した。1H-NMRはテトラメチルシラン　(0.00　ppm)を内部標準とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルペンタ-4-エン酸(217　mg,　0.892　mmol)をジクロロメタン　(10　mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸　(8　mL)とトリエチルシラン　(0.64　mL)　を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌させた。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え残存しているジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去し、得られた粗生成物を用いてすぐに次の反応を行った。
　粗生成物を10%炭酸ナトリウム水溶液　(7　mL)に溶解させ、テトラヒドロフラン　(7　mL)とN-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(306　mg,　0.91　mmol)　を0℃で順次加え、室温で12時間攪拌させた。テトラヒドロフランを留去し、水層を0℃　に冷却し3%塩酸でpH　3に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(248　mg,　２工程で収率76%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ7.76　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.58　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.40　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.31　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　5.86　(dd,　J　=　17.4,　11.0　Hz,　1H),　5.26　(d,　J　=　9.2　Hz,　1H),　5.15　(d,　J　=　11.0　Hz,　1H),　5.10　(d,　J　=　17.4　Hz,　1H),　4.50-4.31　(m,　2H),　4.30-4.18　(m,　2H),　3.54　(br　s,　1H),　1.17　(s,　2.5H),　1.14　(s,　2.5H),　1.05　(s,　1H).
　（実施例３：（Ｓ）－βＤＭ４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 　工程３－１から３－２：tert-ブチル　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルブタ-3-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成
　（工程３－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 　(S)-2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルペンタ-4-エン酸(2.2　g,　9.0　mmol)を無水テトラヒドロフラン　(92　mL)に溶解させ、N-メチルモルホリン(1.2　mL,　10.9　mmol)とクロロぎ酸エチル(1.02　mL,　10.7　mmol)を-10℃で順次加え、-10℃で30分間攪拌させた。水　(26　mL)に溶解させたNaBH4　(1.02　g,　27.0　mmol)と水　(384　mL)　を-10℃で順次加え、1時間攪拌させた。3%塩酸で中和させた後、テトラヒドロフランを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(1.9　g,　収率92%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.84　(dd,　J　=　17.4,　11.0　Hz,　1H),　5.09　(d,　J　=　11.0　Hz,　1H),　5.05　(dd,　J　=　17.4,　0.92　Hz,　1H),　4.66　(br　s,　1H),　3.80　(d,　J　=　8.7　Hz,　1H),　3.59-3.44　(m,　2H),　2.24　(br　s,　1H),　1.45　(s,　9H),　1.07　(s,　3H),　1.05　(s,　3H).
　（工程３－２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 　トルエン　(130　mL)とアセトン　(59　mL)と2,2-ジメトキシプロパン(164　mL,　1.34　mol)を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルペンタ-4-エン-2-イル)カルバメート(3.9　g,　16.9　mmol)をトルエン　(130　mL)とアセトン　(59　mL)と2,2-ジメトキシプロパン(164　mL,　1.34　mol)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(6.4　g,　33.6　mmol)と無水硫酸ナトリウム　(150　g)を加え、80℃でアルゴン雰囲気下で5時間加熱した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンとアセトンと2,2-ジメトキシプロパンを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　30　:　1)に付すと、生成物　(3.2　g,　収率73%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.86　(dd,　J　=　17.4,　10.6　Hz,　1H),　4.987　(d,　J　=　10.6　Hz,　1H),　4.985　(d,　J　=　17.4　Hz,　1H),　4.00-3.72　(m,　3H),　1.60　(br　s,　3H),　1.48　(s,　12H),　1.02　(s,　3H),　1.01　(s,　3H).
　工程３－３から３－５：tert-ブチル　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成
　（工程３－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　tert-ブチル　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルブタ-3-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(3.8　g,　14.0　mmol)を無水テトラヒドロフラン　(117　mL)に溶解させ、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のテトラヒドロフラン溶液　(0.5　M,　84　mL)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた後、3時間室温で攪拌させた。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液　(72　mL)と30%過酸化水素水　(24　mL)を0℃で加え、30分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(3.9　g,　収率96%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ4.15-4.01　(m,　1H),　3.99-3.83　(m,　2H),　3.82-3.67　(m,　2H),　2.67　(br　s,　1H),　1.72-1.55　(m,　2H),　1.61　(br　s,　3H),　1.49　(s,　12H),　0.94　(s,　3H),　0.92　(s,　3H).
　（工程３－４および３－５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 　tert-ブチル　(S)-4-(4-ヒドロキシ-2-メチルブタン-2-イル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(3.6　g,　12.5　mmol)をジクロロメタン　(111　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(9.0　g,　21.1　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(15.7　g,　187　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(9.9　g,　27.7　mmol)と無水テトラヒドロフラン　(150　mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)のトルエン溶液　(0.5　M,　50　mL)を0℃で加え、1時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン　(16　mL)に溶解させたアルデヒド誘導体を含む粗生成物に調製したイリド溶液　(173　mL)を-78℃で加え、2時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、テトラヒドロフランを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　40　:　1)に付すと、生成物　(2.7　g,　２工程で収率76%)が得られた。
　1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.93-5.74　(m,　1H),　5.04　(d,　J　=　10.1　Hz,　1H),　5.00　(dd,　J　=　17.2,　0.92　Hz,　1H),　4.00-3.70　(m,　3H),　2.09-1.94　(m,　2H),　1.62　(br　s,　3H),　1.49　(s,　3H),　1.48　(s,　9H),　0.89　(s,　3H),　0.87　(s,　3H).
　工程３－６から３－１０：(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルヘキサ-5-エン酸の合成
　（工程３－６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 　tert-ブチル　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(283　mg,　1.0　mmol)をメタノール　(10　mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(20　mg,　0.105　mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、生成物　(211　mg,　収率87%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.90-5.77　(m,　1H),　5.09　(dd,　J　=　10.6,　1.84　Hz,　1H),　5.05　(dd,　J　=　16.9,　1.84　Hz,　1H),　4.73-4.57　(m,　1H),　3.92-3.76　(m,　1H),　3.64-3.44　(m,　2H),　2.13-1.95　(m,　3H),　1.45　(s,　9H),　0.924　(s,　3H),　0.919　(s,　3H).
　（工程３－７～３－１０）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 　tert-butyl　(S)-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルヘキサ-5-エン-2-イル)カルバメート(211　mg,　0.87　mmol)をジクロロメタン　(7.7　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(624　mg,　1.46　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(1.09　g,　13　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をアセトニトリル　(16　mL)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム　(215　mg,　1.79　mmol)と30%過酸化水素水　(6.8　mL)と亜塩素酸ナトリウム　(125　mg,　1.38　mmol)を0℃で順次加え、室温で35分攪拌させた。亜硫酸ナトリウム　(125　mg,　0.99　mmol)を加え、室温で1時間攪拌させた。アセトニトリルを留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで2度洗浄し、水層を0℃　に冷却し3%塩酸でpH　2に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　2:　1)に付し、カルボン酸誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をジクロロメタン　(18　mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸　(15.6　mL)とトリエチルシラン　(1.0　mL)　を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌させた。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え残存しているジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去し、得られた粗生成物を用いてすぐに次の反応を行った。
　粗生成物を10%炭酸ナトリウム水溶液　(5.2　mL)に溶解させ、テトラヒドロフラン　(5.2　mL)とN-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(243　mg,　0.72　mmol)　を0℃で順次加え、室温で12時間攪拌させた。テトラヒドロフランを留去し、水層を0℃に冷却し3%塩酸でpH　3に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(239　mg,　４工程で収率73%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ7.76　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.59　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.40　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.31　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　5.92-5.77　(m,　1H),　5.34　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　5.12　(d,　J　=　9.2　Hz,　1H),　5.09　(d,　J　=　16.0　Hz,　1H),　4.55-4.34　(m,　2H),　4.29　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　4.23　(t,　J　=　6.9　Hz,　1H),　2.11　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　1.01　(s,　2.5H),　0.99　(s,　2.5H),　0.92　(s,　0.5H),　0.88　(s,　0.5H).
　（実施例４：（Ｓ）－βＤＭ５の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
 　工程４－１から４－３：tert-ブチル　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート
（工程４－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 　tert-butyl　(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルペンタ-4-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(2.4　g,　8.43　mmol)を無水テトラヒドロフラン　(71　mL)に溶解させ、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のテトラヒドロフラン溶液　(0.5　M,　51　mL)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた後、3時間室温で攪拌させた。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液　(44　mL)と30%過酸化水素水　(14.5　mL)を0℃で加え、30分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(2.5　g,　収率98%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ3.97-3.83　(m,　3H),　3.74-3.62　(m,　1H),　3.61-3.49　(m,　1H),　1.89　(br　s,　1H),　1.72-1.42　(m,　4H),　1.60　(br　s,　3H),　1.49　(s,　3H),　1.48　(s,　9H),　0.90　(s,　3H),　0.88　(s,　3H).
　（工程４－２から４－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 　tert-ブチル　(S)-4-(5-ヒドロキシ-2-メチルペンタン-2-イル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(1.3　g,　4.2　mmol)をジクロロメタン　(37　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(3.0　g,　7.0　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(5.2　g,　62　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(3.3　g,　9.2　mmol)と無水テトラヒドロフラン　(50　mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)のトルエン溶液　(0.5　M,　17　mL)を0℃で加え、1時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン　(6　mL)に溶解させたアルデヒド誘導体を含む粗生成物に調製したイリド溶液　(57　mL)を-78℃で加え、2時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、テトラヒドロフランを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　40　:　1)に付すと、生成物　(0.9　g,　２工程で収率73%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.88-5.75　(m,　1H),　4.99　(d,　J　=　17.0　Hz,　1H),　4.92　(d,　J　=　10.1　Hz,　1H),　4.00-3.70　(m,　3H),　2.15-1.94　(m,　2H),　1.61　(br　s,　3H),　1.49　(s,　3H),　1.48　(s,　9H),　1.40-1.25　(m,　2H),　0.89　(s,　3H),　0.88　(s,　3H).
　工程４－４から４－８：(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルヘプタ-6-エン酸
（工程４－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 　tert-ブチル(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(288　mg,　0.97　mmol)をメタノール　(10　mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(20　mg,　0.105　mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、生成物　(238　mg,　収率96%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.86-5.73　(m,　1H),　5.01　(dd,　J　=　17.4,　1.84　Hz,　1H),　4.94　(d,　J　=　10.1　Hz,　1H),　4.61　(d,　J　=　8.2　Hz,　1H),　3.89-3.79　(m,　1H),　3.65-3.45　(m,　2H),　2.15-1.96　(m,　3H),　1.45　(s,　9H),　1.43-1.23　(m,　2H),　0.92　(s,　3H),　0.91　(s,　3H).
（工程４－５から４－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
 　tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルヘプタ-6-エン-2-イル)カルバメート(238　mg,　0.93　mmol)をジクロロメタン　(8.2　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(666　mg,　1.56　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(1.16　g,　13.8　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をアセトニトリル　(17　mL)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム　(229　mg,　1.91　mmol)と30%過酸化水素水　(7.3　mL)と亜塩素酸ナトリウム　(133　mg,　1.47　mmol)を0℃で順次加え、室温で35分攪拌させた。亜硫酸ナトリウム　(133　mg,　1.05　mmol)を加え、室温で1時間攪拌させた。アセトニトリルを留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで2度洗浄し、水層を0℃　に冷却し3%塩酸でpH　2に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　2:　1)に付し、カルボン酸誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をジクロロメタン　(24　mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸　(21.0　mL)とトリエチルシラン　(1.32　mL)　を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌させた。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え残存しているジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去し、得られた粗生成物を用いてすぐに次の反応を行った。
　粗生成物を10%炭酸ナトリウム水溶液　(6.9　mL)に溶解させ、テトラヒドロフラン　(6.9　mL)とN-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(321　mg,　0.95　mmol)　を0℃で順次加え、室温で12時間攪拌させた。テトラヒドロフランを留去し、水層を0℃　に冷却し3%塩酸でpH　3に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付す
と、生成物　(256　mg,　４ステップで収率70%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ7.76　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.58　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.40　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.31　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　5.87-5.67　(m,　1H),　5.31　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　5.02　(d,　J　=　17.4　Hz,　1H),　4.94　(dd,　J　=　10.1,　1.84　Hz,　1H),　4.50-4.33　(m,　2H),　4.31　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　4.23　(t,　J　=　6.9　Hz,　1H),　2.17-2.03　(m,　2H),　1.43　(t,　J　=　8.2　Hz,　2H),　1.014　(s,　2.5H),　1.006　(s,　2.5H),　0.90　(s,　0.5H),　0.84　(s,　0.5H).
　(実施例５：（Ｓ）－βＤＭ６の合成)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 　工程５－１から５－３：tert-ブチル(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルヘプタ-6-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレートの合成
（工程５－１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 　tert-ブチル(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(547　mg,　1.84　mmol)を無水テトラヒドロフラン　(16　mL)に溶解させ、9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)のテトラヒドロフラン溶液　(0.5　M,　11　mL)を0℃でアルゴン雰囲気下で加えた後、3時間室温で攪拌させた。反応混合物に2M水酸化ナトリウム水溶液　(9.6　mL)と30%過酸化水素水　(3.2　mL)を0℃で加え、30分間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(569　mg,　収率98%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ3.97-3.81　(m,　3H),　3.78-3.56　(m,　2H),　1.95-1.78　(m,　1H),　1.72-1.44　(m,　4H),　1.60　(br　s,　3H),　1.49　(s,　3H),　1.48　(s,　9H),　1.36-1.21　(m,　2H),　0.88　(s,　3H),　0.87　(s,　3H).
（工程５－２から５－３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 　tert-ブチル(S)-4-(6-ヒドロキシ-2-メチルヘキサン-2-イル)-2,2-ジメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(360　mg,　1.1　mmol)をジクロロメタン　(10　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(1.24　g,　2.9　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(2.2　g,　26　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(0.91　g,　2.54　mmol)と無水テトラヒドロフラン　(14　mL)の混合物にカリウムビス(トリメチルシリル)アミド(KHMDS)のトルエン溶液　(0.5　M,　4.6　mL)を0℃で加え、1時間攪拌した。無水テトラヒドロフラン　(1.7　mL)に溶解させたアルデヒド誘導体を含む粗生成物に調製したイリド溶液　(15.7　mL)を-78℃で加え、2時間室温で攪拌した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止し、テトラヒドロフランを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　40　:　1)に付すと、生成物　(230　mg,　２ステップで収率65%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.87-5.74　(m,　1H),　4.99　(d,　J　=　17.4　Hz,　1H),　4.93　(d,　J　=　10.1　Hz,　1H),　3.96-3.70　(m,　3H),　2.08-1.96　(m,　2H),　1.60　(br　s,　3H),　1.484　(s,　3H),　1.475　(s,　9H),　1.42-1.18　(m,　4H),　0.87　(s,　3H),　0.86　(s,　3H).
　工程５－４から５－８：(S)-2-((((9H-フルオレン-9-イル)メトキシ)カルボニル)アミノ)-3,3-ジメチルオクタ-7-エン酸の合成
（工程５－４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
 　tert-ブチル(S)-2,2-ジメチル-4-(2-メチルヘキサ-5-エン-2-イル)オキサゾリジン-3-カルボキシレート(230　mg,　0.74　mmol)をメタノール　(8　mL)に溶解させ、p-トルエンスルホン酸一水和物(16　mg,　0.084　mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、メタノールを留去した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、生成物　(195　mg,　収率97%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ5.85-5.72　(m,　1H),　5.40-4.90　(m,　2H),　4.60　(d,　J　=　8.7　Hz,　1H),　3.89-3.77　(m,　1H),　3.64-3.41　(m,　2H),　2.15　(t,　J　=　5.5　Hz,　1H),　2.06-1.97　(m,　2H),　1.45　(s,　9H),　1.44-1.15　(m,　4H),　0.90　(s,　3H),　0.89　(s,　3H).
（工程５－５から５－８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 　tert-ブチル(S)-(1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルオクタ-7-エン-2-イル)カルバメート(195　mg,　0.72　mmol)をジクロロメタン　(6.5　mL)に溶解させ、Dess-Martinペルヨージナン(800　mg,　1.87　mmol)と炭酸水素ナトリウム　(1.43　g,　17.0　mmol)を0℃で加え、3時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を0℃で加え、10分間室温で攪拌した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　20　:　1)に付し、アルデヒド誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をアセトニトリル　(14　mL)に溶解させ、リン酸二水素ナトリウム　(183　mg,　1.53　mmol)と30%過酸化水素水　(5.84　mL)と亜塩素酸ナトリウム　(106　mg,　1.17　mmol)を0℃で順次加え、室温で35分攪拌させた。亜硫酸ナトリウム　(106　mg,　0.84　mmol)を加え、室温で1時間攪拌させた。アセトニトリルを留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えエーテルで2度洗浄し、水層を0℃　に冷却し3%塩酸でpH　2に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルを用いたショートカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　2:　1)に付し、カルボン酸誘導体を含む得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
　粗生成物をジクロロメタン　(19　mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸　(16.5　mL)とトリエチルシラン　(1.0　mL)　を0℃で順次加え、室温で3時間攪拌させた。ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去した後、トルエンを加え残存しているジクロロメタンとトリフルオロ酢酸を留去し、得られた粗生成物を用いてすぐに次の反応を行った。
　粗生成物を10%炭酸ナトリウム水溶液　(5.5　mL)に溶解させ、テトラヒドロフラン　(5.5　mL)とN-(9H-フルオレン-9-イルメトキシカルボニルオキシ)スクシンイミド(257　mg,　0.76　mmol)　を0℃で順次加え、室温で12時間攪拌させた。テトラヒドロフランを留去し、水層を0℃に冷却し3%塩酸でpH　3に調節した。クロロホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー　(ヘキサン　:　酢酸エチル　=　3　:　1)に付すと、生成物　(212　mg,　４ステップで収率70%)が得られた。
1H-NMR　(400　MHz,　CDCl3):δ7.76　(d,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.65-7.51　(m,　2H),　7.40　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　7.31　(t,　J　=　7.3　Hz,　2H),　5.86-5.71　(m,　1H),　5.33　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　5.00　(dd,　J　=　17.4,　1.84　Hz,　1H),　4.94　(d,　J　=　10.1　Hz,　1H),　4.51-4.34　(m,　2H),　4.30　(d,　J　=　9.6　Hz,　1H),　4.23　(t,　J　=　6.9　Hz,　1H),　2.09-1.95　(m,　2H),　1.54-1.18　(m,　4H),　1.00　(s,　2.4H),　0.99　(s,　2.4H),　0.91　(s,　0.6H),　0.86　(s,　0.6H).
　（実施例６：（Ｓ）－βＤＴＦＭ４、（Ｒ）－βＤＴＦＭ４、（Ｓ）－βＤＴＦＭ６および（Ｒ）－βＤＴＦＭ６の合成）
以下、核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、Ｂｒｕｋｅｒ　Ａｄｖａｎｃｅ　Ｎｅｏ　（４００　ＭＨｚ　ｆｏｒ　１Ｈ　ＮＭＲ，　１００　ＭＨｚ　ｆｏｒ　１３Ｃ　ＮＭＲ，　３７６　ＭＨｚ　ｆｏｒ　１９Ｆ　ＮＭＲ）を用いて測定した。１Ｈ－ＮＭＲはテトラメチルシラン（０．００ｐｐｍ）を内部標準とした。
　（実施例６－１：（Ｓ）－βＤＴＦＭ４と（Ｒ）－βＤＴＦＭ４の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 　工程６－１Ａから工程６－１Ｂ：メチル（Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エノアートの合成
（工程６－１Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 シンナミルアルコール（３０ｇ，２２３．６ｍｍｏｌ）とピリジン（１２０．００ｇ，１．５２ｍｏｌ）をジクロロメタン（３００ｍＬ）に溶解させ、０℃でクロロぎ酸メチル（５１．２ｇ，５４２．２ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温（１５℃）にした後１５時間加熱還流した。０℃で６％塩酸（２００ｍＬ）を加え、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（３８ｇ，収率８８％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｔｄ，Ｊ＝６．５，１５．９Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）．
　（工程６－１Ｂ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
 ２－ジシクロロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（ＸＰｈｏｓ）（６．２５ｇ，１３．１ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｂａ）２（２．５１ｇ，４．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解させ、窒素雰囲気下で３０分間攪拌させた。テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた［（Ｅ）－シンナンミル］メチルカーボネート（２１ｇ，１０９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え１０分間攪拌させた後に、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）に溶解させた３，３，３－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロパン酸メチル（２３．０ｇ，１０９．３ｍｍｏｌ）をゆっくり加え窒素雰囲気下で１２時間室温で攪拌させた。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（３０．６ｇ，収率８６％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３７－７．３０（ｍ，　４Ｈ），７．２８－７．２６　（ｍ，　１Ｈ），　６．６０　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．１１－６．０３　（ｍ，　１Ｈ），　３．９１　（ｓ，　３Ｈ），　３．１０　（ｄ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ，　２Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６６．０３（ｓ，６Ｆ）．
　工程６－１Ｃから工程６－１Ｅ：２－メチル－Ｎ－（（１Ｅ、４Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－１－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの合成
　（工程６－１Ｃ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
 水素化リチウムアルミニウム（ＬＡＨ）（３．５６ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３００ｍＬ）懸濁液に、テトラヒドロフラン（３００ｍＬ）に溶解させたメチル（Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エノアート（３０．６ｇ，９３．８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気でゆっくり加え、０℃で３０分間攪拌させ、室温でさらに３０分間攪拌させた。水（４ｍＬ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）、水（１２ｍＬ）で反応を停止させ、水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、ロッシェル塩（３０ｇ）を加え、３時間激しく攪拌させた。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→９０：１０、流速：１００ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（２５．２ｇ，収率９０％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ７．４１　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．３３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　７．２５　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６２　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．２７－６．１９　（ｍ，　１Ｈ），　５．７０　（ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　３．９０　（ｂｒ　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．７９　（ｂｒ　ｄ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ，　２Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ　（３７６　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）：δ－６６．７３　（ｂｒ　ｓ，　６Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　２８１．３　（Ｍ－ＯＨ＋）．
（工程６－１Ｄ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
 （Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－１－オール（２５．２ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン（５３．８ｇ，１２６．８ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３２．５ｇ，３８７．１ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）と亜硫酸水素ナトリウム（２６ｇ）を加え、ジクロロメタンで抽出し、炭酸ナトリウム水溶液（２６ｇ／１００ｍＬ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた生成物（２３．０ｇ，収率９１．９％）をすぐに次の反応に使用した。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ９．７２　（ｓ，　１Ｈ），　７．３９－７．２４　（ｍ，　５Ｈ），　６．５８　（ｄ，　Ｊ　＝　１５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．０９－６．０１　（ｍ，　１Ｈ），　３．０４　（ｄ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　２Ｈ）
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ－６４．７１（ｓ，６Ｆ）．
（工程６－１Ｅ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
 （Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エナール（１０．０ｇ，３３．８ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．０ｇ，５７．４ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）に溶解させ、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（１２．３ｇ，５４．０ｍｍｏｌ，１１．２ｍＬ）を加え、６０℃で８時間攪拌させた。水（５０ｍＬ）、ロッシェル塩（１８ｇ）で反応を停止させ、酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、２時間激しく攪拌させた。酢酸エチルで抽出し溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：１００、流速：８０ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（１２ｇ，収率８９％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），７．２９－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４－６．０６（ｍ，１Ｈ），３．２３－３．０２（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６６．５６（ｔｄ，Ｊ＝８．７，２７．７Ｈｚ，６Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　３９９．９　（Ｍ＋Ｈ＋）．
　工程６－１Ｆから工程６－１Ｊ：tert-ブチル（Ｅ）－２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－５－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
（工程６－１Ｆ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
 　ベンジルオキシメチル（トリブチル）スタンナン（２．０ｇ，４．９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解させ、ｎ－ブチルリチウム（２．５Ｍ，１．９５ｍＬ）を－７８℃で窒素雰囲気でゆっくり加え、１０分間攪拌させた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた２－メチル－Ｎ－（（１Ｅ，４Ｅ）－５－フェニル－２，２－ビス（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－１－イリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（１．５ｇ，３．７６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、－７８℃で８０分間攪拌させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させた後、酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：１００、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（０．４６ｇ，収率２３．４％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３４－７．２１（ｍ，１０Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），６．１８－６．１４　（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．３６（ｍ，２Ｈ），３．９７－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６８（ｍ，２Ｈ），３．５８－３．５０（ｍ，１Ｈ），３．１３（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．７Ｈｚ，１Ｈ），２．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１５．１Ｈｚ，１Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６３．６２（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｆ），－６４．００（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　５２２．２　（Ｍ＋Ｈ＋）．
（工程６－１ＧおよびＨ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
 （Ｅ）－Ｎ－（１－（ベンジルオキシ）－６－フェニル－３，３－ビス（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン－２－イル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．１ｇ，７．９ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（１８ｍＬ）を室温で加え２時間攪拌させた。溶媒を留去して得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（４０ｍＬ）を加え酢酸エチルで抽出した後に、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
得られた粗生成物をジクロロメタン（４０ｍＬ）溶解させ、ＢＣｌ３（１Ｍ，１７．７ｍＬ）を－７０℃で加え３０分間攪拌させ、室温で１．５時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：８０、流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（２．０４ｇ，収率７３％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３１－７．１８（ｍ，５Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１０－６．０２（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．１，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１４．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６６（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝８．０，１５．１Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６３．７５－－６３．９３（ｍ，３Ｆ），－６４．９４（ｑ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，３Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　３２７．９　（Ｍ＋Ｈ＋）．
（工程６－１Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
 （Ｅ）－２－アミノ－６－フェニル－３，３－ビス（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン－１－オール（１．２ｇ，３．７ｍｍｏｌ）をジオキサン（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）に溶解させ、０℃で炭酸ナトリウム（８００ｍｇ，７．６ｍｍｏｌ）とＢｏｃ２Ｏ（１．６０ｇ，７．３ｍｍｏｌ）を加え、３６時間攪拌させた。酢酸エチルで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：７０、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（１．２ｇ，収率７６．６％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２７－６．０５（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４７－４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．７１－３．５７（ｍ，１Ｈ），２．９１－２．６９（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６４．７０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，３Ｆ），－６５．１０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｆ）．
（工程６－１Ｊ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
 　ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－ヒドロキシ－６－フェニル－３，３－ビス（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン－２－イル）カルバメート（８５０ｍｇ，１．９９ｍｍｏｌ）をトルエン（８ｍＬ）に溶解させ、２，２－ジメトキシプロパン（３．６１ｇ，３４．７ｍｍｏｌ，４．２５ｍＬ）とｐ－トルエンスルホン酸・Ｈ２Ｏ（８５．０ｍｇ，４４６．９μｍｏｌ）を順次加え、８４℃で１２時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、クロロホルムで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：５０、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（１．０４ｇ，収率８３％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．３３－７．２１（ｍ，４Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．４５（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３３－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．６４（ｓ，１Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９６（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．５８（ｂｒ　ｓ，３Ｈ），１．４６（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６３．５２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｆ），－６６．２３（ｂｒｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３Ｆ）．
　工程６－１Kから工程６－１P：２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ビス（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン酸（βＤＴＦＭ４）の合成
（工程６－１ＫおよびＬ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－５－フェニル－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（０．５ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）とジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、－７０℃で溶液が青色になるまでオゾンを加えた。過剰なオゾンを酸素で除いた後にＰＰｈ３レジン（３ｍｍｏｌ／ｇ，５７０ｍｇ）を加え、－７０℃で２０分間攪拌し室温に昇温させた。ＰＰｈ３レジンをろ過で取り除いた後、溶媒を留去して得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
メチルトリフェニルホスホニウムヨージド（１．８ｇ，４．５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，５．１ｍＬ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌させた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた粗生成物を加え、１２時間攪拌させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：７０、流速：４５ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（０．５１ｇ，収率６４％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８８（ｍ，１Ｈ），５．１９－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｄｄ，Ｊ＝６．６，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），２．７３（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４９（ｓ，３Ｈ），１．４４（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６３．６３（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ），－６６．０８（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ）．
（工程６－１ＭおよびＮ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
 ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ペンタ－４－エン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（０．４０ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（１６ｍＬ）を室温で加え３時間攪拌させた。溶媒を留去して得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
得られた粗生成物に１０％炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えた後に、ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解させた塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦｍｏｃＣｌ）（５２１．７ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間攪拌させた。酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：７０、流速：２５ｍＬ／ｍｉｎ）に付すと、生成物（０．３６ｇ，収率７５％）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．６８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．１９（ｍ，２Ｈ），６．０３－５．６０（ｍ，１Ｈ），５．２５－５．１３（ｍ，２Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３９－４．２４（ｍ，２Ｈ），４．１３（ｂｒ　ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８９（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝３．４，１１．７Ｈｚ，１Ｈ），３．６５－３．５０（ｍ，１Ｈ），２．６９－２．４９（ｍ，２Ｈ），２．０５－１．８５（ｂｒ　ｓ，１Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６４．６４（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ），－６５．３３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：４９６．２（Ｍ＋Ｎａ＋），４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）．
（工程６－１ＯおよびＰ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－ヒドロキシ－３，３－ビス（トリフルオロメチル）ヘキサ－５－エン－２－イル）カルバメート（３６０ｍｇ，７６０．４μｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン（８０６．３ｍｇ，１．９０ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（５７５．０ｍｇ，６．８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌させた。ジクロロメタンで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた粗生成物をすぐに次の反応に使用した。
粗生成物をアセトニトリル（２０ｍＬ）に溶解させ、２－メチルブタ－２－エン（２．６ｇ，３７．１ｍｍｏｌ，３．９ｍＬ）を加えた。水（１０ｍＬ）に溶解させたリン酸二水素ナトリウム（８９０．８ｍｇ，７．４ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（２０１．５ｍｇ，２．２ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、６％塩酸でｐＨ３以下に調節した。酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣を分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：Ｗｅｌｃｈ　Ｘｔｉｍａｔｅ　Ｃ１８　１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水　（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：４８％－７８％，１０ｍｉｎ）に付し、粗生成物（３５０ｍｇ）を得た。粗生成物を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（カラム：ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％　ＮＨ３．Ｈ２Ｏ　ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％，４．８ｍｉｎ）に付し、βDTFM4_1st_peak　（８０ｍｇ，収率４４％）とβDTFM4_2nd_peak　（９２ｍｇ，収率５０％）を得た。
βＤＴＦＭ４　（ラセミ体）：１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．９８－５．８２（ｍ，１Ｈ），５．６３（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４９（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５５－４．４５（ｍ，１Ｈ），４．４２－４．３５（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２３（ｍ，１Ｈ），３．０９－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８２（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝５．８，１４．８Ｈｚ，１Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６４．０５（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ），－６７．１３（ｑ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：５１０．１　（Ｍ＋Ｎａ＋）．
βDTFM4_1st_peakとβDTFM4_2nd_peak：
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），６．００－５．８７（ｍ，１Ｈ），５．４２（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．０，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１４．５Ｈｚ，１Ｈ），２．７９（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝６．８，１４．４Ｈｚ，１Ｈ）．（水のピークと被ったため、１つ分のプロトンの帰属の記載なし。）
１３Ｃ-ＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ１６９．２８，１５６．５９，１４３．７０（ｓ，２Ｃ），１４１．１５（ｓ，２Ｃ），１２９．３０，１２７．４２（ｓ，２Ｃ），１２６．８０（ｓ，２Ｃ），１２４．８５（ｓ，２Ｃ），１２１．１４，１２８．３６－１２０．２８（ｍ，２Ｃ），１１９．５３（ｓ，２Ｃ），６７．１４，５７．４７－５６．２４（ｍ，１Ｃ），５２．２７，４６．８６，３１．７６．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ－６５．２７（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｆ），－６７．９９（ｑ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，３Ｆ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１０．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
　（実施例６－２：（Ｓ）－βＤＴＦＭ６と（Ｒ）－βＤＴＦＭ６の合成）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
 　工程６－２Ａから工程６－２Ｂ：ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ヘプタ－６－エン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
（工程６－２Ａ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
 ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－４－オキソ－２－（トリフルオロメチル）ブタン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ，２５４．３μｍｏｌ）をアセトニトリル（３ｍＬ）に溶解させ、２－（ジエトキシホスフィニル)酢酸エチル（６８．４ｍｇ，３０５．１μｍｏｌ，６０．５μＬ）、ＤＢＵ（５４．２ｍｇ，３５５．９μｍｏｌ，５３．７μＬ）、ＬｉＣｌ（１５．１ｍｇ，３５５．９μｍｏｌ）を加え、３時間攪拌させた。アセトニトリルを留去し、酢酸エチルで抽出、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：３０）に付すと、生成物（１００ｍｇ，収率８５％）が得られた。
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　４８６．１　（Ｍ＋Ｎａ＋）．
（工程６－２Ｂ，Ｃ，ＤおよびＥ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－４－（６－エトキシ－１，１，１－トリフルオロメチル－６－オキソ－２－（トリフルオロメチルメチル）ヘキサ－４－エン－２－イル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１１６ｍｇ，２５０．３μｍｏｌ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ（２３．０ｍｇ，２１．６μｍｏｌ，１０％ｗｅｔ）を加え、水素雰囲気下（１５ｐｓｉ）で室温で３時間反応を行った後に、フリットによりろ過し、得られた粗生成物（１１０ｍｇ）をすぐに次の反応に使用した。
粗生成物（１１０ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢＨ４（１０．３ｍｇ，４７２．７μｍｏｌ）を加え、室温で１４時間攪拌させた。０℃で３％塩酸（１ｍＬ）により反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去し、得られた粗生成物（９９ｍｇ）をすぐに次の反応に使用した。
粗生成物（９９ｍｇ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン（２４７．９ｍｇ，５８４．６μｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（１８０ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出した。溶媒を留去して得られた粗生成物（９５ｍｇ）をすぐに次の反応に使用した。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（１９９．８ｍｇ，５５９．２μｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解させ、ｔＢｕＯＫ（１Ｍ　ｉｎ　ＴＨＦ，６９９μＬ）を０℃で加え、室温で３０分間攪拌させた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解させた粗生成物（９５ｍｇ）を加え、２時間攪拌させた。飽和塩化アンモニウム水溶液（５ｍＬ）で反応を停止させ、ジクロロメタンで抽出後、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、ろ過した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：７０）に付すと、生成物（７０ｍｇ，収率６７％，４工程）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ５．８９－５．７０（ｍ，１Ｈ），５．１１－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｂｒ　ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｄｄ，Ｊ＝６．８，１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．０２－１．８６（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，４Ｈ），１．５１（ｂｒ　ｓ，３Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６３．９４（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，３Ｆ），－６５．８１（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，３Ｆ）．
　工程６－２Ｆから工程６－２Ｉ：２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３，３－ビス（トリフルオロメチル）オクタ－７－エン酸　（βＤＴＦＭ６）
（工程６－２ＦおよびＧ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
 　ｔｅｒｔ－ブチル　２，２－ジメチル－４－（１，１，１－トリフルオロ－２－（トリフルオロメチル）ヘプタ－６－エン－２－イル）オキサゾリジン－３－カルボキシレート（６５ｍｇ，１５５μｍｏｌ）をメタノール（１ｍＬ）に溶解させ、４Ｍ　ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を室温で加え３時間攪拌させた。溶媒を留去して得られた粗生成物（４８ｍｇ）をすぐに次の反応に使用した。
粗生成物（４８ｍｇ）に１０％炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）を０℃で加えた後に、ジオキサン（３ｍＬ）に溶解させた塩化フルオレニルメチルオキシカルボニル（ＦｍｏｃＣｌ）（６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間攪拌させた。ジクロロメタンで抽出後、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０→０：８０）に付すと、生成物（３５ｍｇ，収率４５％，２工程）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．７８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．６５－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４４－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３１（ｍ，２Ｈ），５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０８－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．５７－４．４２（ｍ，３Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１３－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｂｒ　ｄｄ，Ｊ＝２．８，１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７２－３．６３（ｍ，１Ｈ），２．１２－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８２（ｍ，２Ｈ），１．７５－１．６２（ｍ，２Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ－６４．８０（ｑ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｆ），－６５．０９（ｑ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ，１Ｆ）．
ＭＳ　（ＥＳＩ）：　５０２．１　（Ｍ＋Ｈ＋）．
（工程６－２ＨおよびＩ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
 （９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１－ヒドロキシ－３，３－ビス（トリフルオロメチル）オクタ－７－エン－２－イル）カルバメート（３５ｍｇ，６９．８μｍｏｌ）をジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解させ、デス-マーチンペルヨージナン（４５ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（４０ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）を加え、４時間攪拌させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌させた。ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去して得られた粗生成物（３８ｍｇ）をすぐに次の反応に使用した。
粗生成物（３８ｍｇ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解させ、２－メチルブタ－２－エン（０．２８ｇ，４．０ｍｍｏｌ，０．４２ｍＬ）を加えた。水（３ｍＬ）に溶解させたリン酸二水素ナトリウム（９６．１ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）と亜塩素酸ナトリウム（２２ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で１時間攪拌させた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、６％塩酸でｐＨ３以下に調節した。ジクロロメタンで抽出し、溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→０：２０）に付すと、生成物（３５ｍｇ，収率９７％，２工程）が得られた。
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ－６５．８２（ｍ，３Ｆ），－６７．７４（ｍ，３Ｆ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．１（Ｍ＋Ｎａ＋），５１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）．
（実施例６－３：βＤＴＦＭ４とβＤＴＦＭ６の光学異性体の分離と絶対立体配置の決定）
超臨界流体クロマトグラフィー　（ＳＦＣ）による光学異性体の分離は、ＳＨＩＭＡＤＺＵ　ＬＣ－３０ＡＤを用いて行った。
（βＤＴＦＭ４のＳＦＣによる光学異性体の分離）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
 ラセミ体のβＤＴＦＭ４を含む粗生成物（３５０ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（カラム：ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ　ＩＰＡ］；Ｂ％：１５％－１５％，４．８ｍｉｎ）により２つのエナンチオマーを分離し、βDTFM4_1st_peak（保持時間：１．２１分、８０ｍｇ）とβDTFM4_2nd_peak（保持時間：１．３３分、９２ｍｇ）を得た。
（βＤＴＦＭ６のＳＦＣによる光学異性体の分離）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
 ラセミ体のβＤＴＦＭ６（３５ｍｇ）を超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（カラム：ＤＡＩＣＥＬ　ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ　（２５０ｍｍ＊３０ｍｍ，１０μｍ）；移動相：［０．１％ＮＨ３．Ｈ２Ｏ　ＩＰＡ］；Ｂ％：３０％－３０％，Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ　ｔｉｍｅ：　６．０　ｍｉｎ，　Ｔｏｔａｌ　ｔｉｍｅ：　１０２　ｍｉｎ）により２つのエナンチオマーを分離し、βDTFM6_1st_peak（保持時間：１．１６分）とβDTFM6_2nd_peak（保持時間：１．３７分）を得た。さらに分取用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）（カラム：Ｗｅｌｃｈ　Ｘｔｉｍａｔｅ　Ｃ１８　１５０＊２５ｍｍ＊５ｕｍ；移動相：［水　（ＴＦＡ）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５７％－８７％，１０ｍｉｎ）に付し、βDTFM6_1st_peak（８ｍｇ）とβDTFM6_2nd_peak（７ｍｇ）を得た。
βDTFM6_1st_peakとβDTFM6_2nd_peakのスペクトルデータ：
１Ｈ-ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｂｒ　ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），５．８６－５．７５（ｍ，１Ｈ），５．０７－４．９７（ｍ，３Ｈ），４．４４－３．３９（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．２９－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．５３（ｍ，１Ｈ）．
１９Ｆ-ＮＭＲ（３７６ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：δ－６５．８２（ｍ，３Ｆ），－６７．７４（ｍ，３Ｆ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：５３８．１（Ｍ＋Ｎａ＋）．
（βＤＴＦＭ４とβＤＴＦＭ６のＶＣＤによる絶対立体配置の決定）
振動円二色性（ＶＣＤ）の実測スペクトルは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（２００μｌ）に溶解させたサンプル（１０ｍｇ）を用いてＢｉｏｔｏｏｌｓ　ＣｈｉｒａｌＩＲ－２Ｘ　ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ（ＢａＦ２セル、Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ：４ｃｍ－１、Ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ　ｒａｎｇｅ：３０００～８００ｃｍ－１、ＰＥＭ　ｃａｌｉｂｒａｔｅｄ　ａｔ　１４００　ｃｍ－１）により測定した。
理論ＶＣＤスペクトルはＧａｕｓｓｉａｎ１６を用いて計算した。ＧＭＭＸ計算（Ｆｏｒｃｅ　ｆｉｅｌｄ：　ＭＭＦＦ９４）によりコンフォメーションを発生させ、構造最適化と理論ＶＣＤスペクトルの計算は密度汎関数法（ＤＦＴ）であるＢ３ＬＹＰ／６－３１１Ｇ（ｄ，ｐ）により、ＤＭＳＯ中で行った。βDTFM4_1st_peakとβDTFM4_2nd_peakについての結果を図４に示す。
以下、βDTFM4_1st_peakとβDTFM4_2nd_peakについて記載するが、βＤＴＦＭ６についても同様の方法で絶対立体配置を決定した。実測ＶＣＤスペクトルと理論ＶＣＤスペクトルの比較により、βDTFM4_1st_peakはＳ体、βDTFM4_2nd_peakはＲ体と決定した。
　さらに、本実施例では、以下の架橋の長さが3-6のCF3のものを同様に合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　（実施例７）
　下記のアミノ酸を、上記実施例または本明細書の他の個所に記載された文献に記載の方法により合成する。
　人工アミノ酸（本明細書において、その全体を人工アミノ酸Ｘという）の別の合成例のスキームを以下に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。ここで、Ｘ、Ｙは、本開示の架橋ペプチドのβ位に含まれる任意の置換基であり得る。
　（別の例）
　本開示ではまた、以下のスキームによって人工アミノ酸を合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　（結果）
　上記スキームを実施することにより人工アミノ酸を製造することができる。ここで、Ｘ、Ｙは、本開示の架橋ペプチドのβ位に含まれる任意の置換基であり得る。
以下に人工アミノ酸Ｘを示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　（実施例８）架橋の構築例
　本実施例では、架橋反応例を示す。
　（１）オレフィンメタセシス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
 　　Olefin　geometry：　E　or　Z　isomer
　1,2-ジクロロメタン(DCE)(0.6　mL)に溶解させたビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウム(IV)ジクロリド(Grubbs触媒、第１世代)(8　mg,　9.7　μmol)を樹脂に加え、窒素雰囲気下で2時間反応させた後、ジクロロメタンで3度洗浄した。この操作を出発原料がすべてなくなるまで繰り返し行った。β-DM4とβ-DM5の組み合わせ以上の架橋の長さで、架橋形成反応が首尾よく進行した。式中R１～R４は、任意のβ位に含まれる任意の置換基を示し、ｎおよびｎ’は任意の整数である。R５およびR６はオレフィンメタセシスにおいて使用される任意の置換基を示し、この実験の具体例ではR１～R４はメチルであり、R５およびR６は水素であり、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立して３～６を示す。
　本実施例では、Ｒ１～Ｒ４がＣＦ３のものも実施する。その製造法は上記と同様である。
　（２）アルキンメタセシス
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
 樹脂を無水エーテルと無水トルエンで3回洗浄し、無水トルエン　(0.5　mL)に溶解させたMo触媒A　(1　mg,　0.96μmol)を加え、40℃で1.5時間反応させた後、トルエンとジクロロメタンで3階ずつ洗浄した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
 式中Ｒ１～Ｒ４は、任意のβ位に含まれる任意の置換基を示し、ｎおよびｎ’は任意の整数である。この実験の具体例ではＲ１～Ｒ４はメチルであり、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立して３～６を示す。
　（３）還元的アミノ化
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
 樹脂にジメチルホルムアミド　(0.45　mL)、NaBH3CN　(3.8　mg,　0.06　mmol)を加え、6時間室温で反応させ、メタノール、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンで3回ずつ洗浄した。式中Ｒ１～Ｒ４は、任意のβ位に含まれる任意の置換基を示し、R5は還元的アミノ化において使用される任意の基であり、ｎおよびｎ’は任意の整数である。この実験の具体例ではR１～R４はメチルであり、Ｒ５は水素であり、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立して３～６を示す。
　（４）クリックケミストリ
　本実施例では、末端アルキンとアジドのクリックケミストリ反応を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
 式中Ｒ１～Ｒ４は、任意のβ位に含まれる任意の置換基を示し、ｎおよびｎ’は任意の整数である。この実験の具体例ではR１～R４はメチルであり、ｎおよびｎ’はそれぞれ独立して３～６を示す。
　Cu(I)触媒による反応
樹脂に無水ジメチルスルホキシド　(0.6　mL)　に溶解させた臭化銅　(I)　(1.43　mg,　0.011　mmol)、水　(0.1　mL)に溶解させたアスコルビン酸ナトリウム　(1.98　mg,　0.011　mmol)、ジイソプロピルエチルアミン　(0.017　mL)、2,6-lutidine　(0.012　mL,　0.1　mmol)を加え、窒素雰囲気下で16時間反応させ、ジメチルスルホキシド、水、メタノール、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄する。
　Ru(II)触媒による反応
樹脂にジメチルホルムアミド　(0.5　mL)とCp*RuCl(COD)　(2.3　mg,　6μmol)を加え、60℃で5時間反応させた後、メタノール、0.5%　ジエチルジチオカルバミン酸ナトリウム　ジメチルホルムアミド溶液、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンで３回ずつ洗浄する。
　本実施例では、以下のマイケル付加、カルバメート触媒での反応で架橋することもでき、本実施例はこの製造例を提供する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　（実施例９）ペプチドの合成例
　以下にペプチドの合成例を示す。
　（１）βストランド架橋ペプチド
　架橋ペプチドの調製
　固相ペプチド合成：ペプチドは、Ｆｍｏｃ化学を用いて、例えば、次の樹脂の１つを用いて調製する。
2-クロロトリチルクロリド樹脂、Methyl　Indole　AM樹脂、(3-ホルミルインドリル)アセトアミドメチル　ポリスチレン、Rink-PEG-PS樹脂(PEG:ポリエチレングリコール、PS:ポリスチレン)、Rink　Amide　MBHA、Rink　Amide　MBHA　Low　Loading、PAL-NovaSyn　TG、NovaPEG　Rink　Amide樹脂、またはNovaPEG　Rink　Amide　Low　Loading樹脂。
　乾燥樹脂を典型的にはジクロロメタン中で、次にＮ-メチル-２-ピロリドン（ＮＭＰ）中で使用前に膨潤させる。Ｆｍｏｃ保護基を、ＮＭＰ中の２５％（ｖ／ｖ）ピペリジンを用いて除く（４×５ｍｉｎ）。天然アミノ酸は、典型的には６０分間４当量のＦｍｏｃ保護したアミノ酸、カップリング試薬としての４当量の（１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ-モルフォリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、および塩基としての８当量のΝ，Ν-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてカップリングする。非天然アミノ酸（例えば本明細書に記載されるもの）は、典型的には１２０分間３当量のＦｍｏｃ保護されたアミノ酸、カップリング試薬としての３当量の（１-シアノ-２-エトキシ-２-オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ-モルフォリノ-カルベニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＣＯＭＵ）、および塩基としての６当量のＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）を用いてカップリングする。ＮＭＰを用いて、樹脂（５×１ｍｉｎ）を各カップリングおよび脱保護ステップ間に洗浄する。側鎖保護基を除き、次の手順を用いて同時にペプチドを樹脂から切断する。乾燥樹脂をトリフルオロ酢酸：トリイソプロピルシラン：水（９５：２．５：２．５）の溶液によって３時間処理する。インキュベーションの完了後に、溶液の体積をＮ２（ガス）の流れ下における蒸発によって減少させ、もたらされた残さを冷ジエチルエーテルによって処理する。沈殿したペプチドを遠心分離によってペレット化し、上清をデカンテーションし、ペレットを風乾する。粗製ペプチドは典型的にはアセトニトリル：水の１：２溶液中に溶解し、次に逆相ＨＰＬＣによって０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリルおよび０．１％（ｖ／ｖ）トリフルオロ酢酸を含有する水を移動相の成分として用いて精製する。ＨＰＬＣ画分の純度をＬＣ／ＭＳによって評価し、きれいな画分を集め、speedvacによって濃縮する。ペプチドを次に乾燥状態まで凍結乾燥する。この手順によって、βストランド架橋ペプチドを得る。
　架橋ペプチドの調製
　Rink　Amide　MBHA樹脂(100　-　200　mesh)を用いて標準的なFmoc固相合成により、すべてのペプチドを合成した。天然アミノ酸の縮合反応は1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシド　ヘキサフルオロホスフェート(HATU)により、非天然アミノ酸の縮合反応は1-[(1-(シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノモルホリノ)]ウロニウム　ヘキサフルオロホスフェート(COMU)により行った。以下、縮合反応条件を記載する。
　天然アミノ酸の縮合条件
　樹脂　(30　mmol)
　天然アミノ酸　(4等量)
　HATU　(34　mg)
　N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)　(42　mL)
　N-メチル-2-ピロリドン(NMP)　(0.48　mL)
　反応時間:　2時間
　非天然アミノ酸の縮合条件
　樹脂　(30　mmol)
　非天然アミノ酸　(2等量)
　COMU　(19　mg)
　N,N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)　(21　mL)
　N-メチル-2-ピロリドン(NMP)　(0.24　mL)
　反応時間:　6時間
以下の表の組成および配列を有する架橋ペプチドを上記の手順で調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000192
　ペプチドの精製と質量解析
日立ハイテクサイエンス製高速液体クロマトグラフ　Chromasterにより、アセトニトリル　:　0.1%トリフルオロ酢酸含有水　=　30　:　70からアセトニトリル　:　0.1%トリフルオロ酢酸含有水　=　54　:　46への28分間リニアグラジエント　(1.0　mL　/　min,　280　nm)で分取・精製を行った。β-DM4とβ-DM6、β-DM5とβ-DM6の組み合わせでは、オレフィンメタセシス反応で生じた2つの異性体をC18カラムにより分離できた　(以下、Bridge　PeptideをBPと表記し、BP　4-6　1st、BP　4-6　2nd、BP　5-6　1st、BP　5-6　2ndと記載)。
　質量解析はブルカー・ダルトニクス社製　超高分解能ESI-UHR-TOF/MSシステム　impact　HDにより行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000193
　（実施例１０）固相ペプチド合成におけるメチルエステルからアルデヒドへの転換
　本実施例では、固相ペプチド合成におけるメチルエステルからアルデヒドへの転換を以下のスキームに基づいて行う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
 　Resin　(30　μmol)に1:1　EtOH:THF　(1.5　mL)を加え、NaBH4　(5.7　mg,　0.15　mmol)を加え、室温で24時間反応させ、メタノールとテトラヒドロフランで洗浄した。ジメチルスルホキシド　(1.5　mL)と2-iodoxybenzoic　acid　(34　mg,　0.12　mmol)を順次加え、18時間室温で反応させ、ジメチルスルホキシドとジクロロメタンで洗浄した。
　　（実施例１１）βシート構造をとることの検出／確認
　本実施例では、本開示の架橋ペプチドがβストランド構造をとることの検出／確認を行った。
　本実施例では，本開示の架橋ペプチドがＣＤによってβストランド構造を取ることを確認した。また、本開示の架橋ペプチドがβストランド構造を取ることは、ＮＭＲおよび分子動力学計算でも示すことができる。
　円偏光二色性　(CD)による解析
　JASCO　J-820分光旋光計により、以下の測定条件でペプチド　(濃度:　40　-　100　μM)の円偏光二色性　(CD)による解析を行った。
　βストランド含有量　(βstrand　content)を実験で得られたCDスペクトルから計算する。
　コンフォメーション解析
　　測定条件
　　Wavelength:　190　-　260　nm
　　Temperature:　20　℃
　　50　mMリン酸ナトリウム緩衝液,　pH7.4
　図１－１および図１－２は、本開示の架橋ペプチドのＣＤスペクトルの測定結果を示す。
　β-ストランドへの架橋の長さの影響
　　測定条件
　　波長:　190　-　260　nm
　　温度:　20　℃
　　50　mMリン酸ナトリウム緩衝液,　pH7.4
　図２は、本開示の架橋ペプチドのＣＤスペクトルの測定結果を示す。
　（実施例１１）アッセイ
　本実施例では、熱変性への安定性試験を行った。
　上記実施例で合成した架橋ペプチド（ＢＰ４－６　１ｓｔ）を以下の条件で熱変性に対する安定性試験を行った。
　熱変性への安定性評価実験
測定条件
波長:　217　nm
温度:　0　-　90　℃
50　mMリン酸ナトリウム緩衝液,　pH7.4
　図３は、本開示の架橋ペプチドの熱変性への安定性評価実験の結果を示す。
　（実施例１２）NMR解析
　ペプチドをH2O　:　D2O　=　9　:　1に溶解させ、水抑制　(water　suppression)条件下で1H－NMR、COSY、HSQC,　TOCSY、NOESY測定を行う。
　（実施例１３）タンパク質分解酵素に対する安定性
ペプチドをトリプシン消化緩衝液　(0.1　M　炭酸水素アンモニウム,　pH　8.0)に溶解させる。アガロースに固定化されたトリプシンを遠心分離機を用いてトリプシン消化緩衝液で3回洗浄した後、トリプシン消化緩衝液を加え、この混合物をトリプシン消化緩衝液に溶解させたペプチドに加える。
　遠心分離機を用いて反応の経時変化を追い、HPLCもしくはLC/MSにより出発原料と分解物を定量的に解析することで分解酵素に対する安定性を評価する。
　（実施例１４）細胞膜透過能のアッセイHeLa細胞を10%　fetal　bovine　serumとpenicillin/streptomycinを含むDMEMで増殖させ、トリプシン処理後に遠心分離機を利用して培地で2度洗浄し、マルチウェルプレートに播種して一晩インキュベーションした。HeLa細胞にFITCでラベルしたペプチドを加え、37℃でインキュベーションした。培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、トリプシン処理を37℃で行った。HeLa細胞を回収し遠心分離機を利用して培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、propidium　iodideを含むPBSを加えた。細胞膜透過能をFACSにより定量的に解析した。
（ペプチドの配列と質量分析による同定）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
 （FACSによる細胞膜透過能の評価）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　(エンドサイトーシスの検証)
(a)　4℃インキュベーション
HeLa細胞を10%　fetal　bovine　serumとpenicillin/streptomycinを含むDMEMで増殖させ、トリプシン処理後に遠心分離機を利用して培地で2度洗浄し、マルチウェルプレートに播種して一晩インキュベーションする。HeLa細胞を30分間4℃でインキュベーションし、FITCでラベルしたペプチドを加え、4℃でインキュベーションする。培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、トリプシン処理を37℃で行う。HeLa細胞を回収し遠心分離機を利用して培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、propidium　iodideを含むPBSを加える。細胞膜透過能をFACSにより定量的に解析する。
　(b)　10　mM　アジ化ナトリウムと50　mM　2-deoxy-D-glucoseによるATP産生阻害HeLa細胞を10%　fetal　bovine　serumとpenicillin/streptomycinを含むDMEMで増殖させ、トリプシン処理後に遠心分離機を利用して培地で2度洗浄し、マルチウェルプレートに播種して一晩インキュベーションする。HeLa細胞に10　mM　アジ化ナトリウムと50　mM　2-deoxy-D-glucoseを加えて60分間インキュベーションし、FITCでラベルしたペプチドを加え、37℃でインキュベーションする。培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、トリプシン処理を37℃で行う。HeLa細胞を回収し遠心分離機を利用して培地で2度そしてPBSで2度洗浄し、propidium　iodideを含むPBSを加える。細胞膜透過能をFACSにより定量的に解析する。
　（実施例１５）分子動力学計算
　Gromacsに実装されたレプリカ交換分子動力学　(REMD)シミュレーションを実施し、架橋ペプチドのコンフォメーションをサンプリングした。コンフォメーション分布から自由エネルギー地形を求め、βストランド形成の自由エネルギーとβストランドの出現割合を定量的に解析する。
（ペプチド配列とラマチャンドランプロット解析）
（ａ）　ＢＰ　４－６Ｚ＿Ａｌａ（ＢＰ　４－６＿Ａｌａにおいて架橋部分の二重結合がＺ体の架橋ペプチド）における結果を図５に示す。
（ｂ）　ＢＰ　４－６Ｅ＿Ａｌａ（ＢＰ　４－６＿Ａｌａにおいて架橋部分の二重結合がＥ体の架橋ペプチド）における結果を図６に示す。
　（実施例１６）量子化学計算によるβストランド安定化能の評価
　βストランド構造における量子化学計算をGaussian16により行った。構造最適化と振動解析計算は密度汎関数法（ＤＦＴ）であるＭ０６－２Ｘ／６－３１Ｇ（ｄ，ｐ）により、一点エネルギー計算はＭ０６－２Ｘ／６－３１１Ｇ（２ｄ，ｐ）により行った。すべての計算はＰＣＭ　（Ｐｏｌａｒｉｚａｂｌｅ　Ｃｏｎｔｉｎｕｕｍ　Ｍｏｄｅｌ）法を用いた水媒体中で行い、ＰＣＭはＩＥＦＰＣＭ　（Ｉｎｔｅｇｒａｌ　Ｅｑｕａｔｉｏｎ　Ｆｏｒｍａｌｉｓｍ　ｖａｒｉａｎｔ　ＰＣＭ）を用いた。
　人工アミノ酸と架橋によるβストランド構造の安定化効果は、以下の仮定上の反応のエネルギーを計算することにより評価した。βストランド構造束縛条件下と束縛なしの条件下において、アラニンの場合とのエネルギー差を求めることで安定化効果を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
 (a)　架橋のオレフィン部位の異性体によるβストランド構造へのひずみの評価
βストランド構造のひずみは、N1-N5-N9の角度により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
オレフィンで架橋された架橋ペプチドの１つの構造最適化計算の結果の3次元構造を図7に示す。
(b)　人工アミノ酸の立体異性体の評価
βストランド構造のひずみは、N1-N5-N9の角度により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
(c)　オレフィン以外の架橋ペプチドの評価
βストランド構造のひずみは、N1-N5-N9の角度により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
（ｄ）β位の置換基効果の評価
βストランド構造のひずみは、N1-N5-N9の角度により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
(e) 束縛なしの条件下におけるβ位の置換基効果の評価
βストランド構造のひずみは、N1-N5-N9の角度により評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
*はペプチド鎖への結合点を示す。
　（実施例１７）量子化学計算によるβ位の様々な2次構造への評価
αヘリックス構造は架橋の長さが足りないため、βストランド、310ヘリックス、ポリプロリンIIヘリックス構造において、架橋部位による安定化効果の評価をGaussian16により行った。構造最適化と振動解析計算は密度汎関数法　(DFT)であるM06-2X/6-31G(d,p)により、一点エネルギー計算はM06-2X/6-311G(2d,p)により行った。すべての計算はPCM　(Polarizable　Continuum　Model)法を用いた水媒体中で行い、PCMはIEFPCM　(Integral　Equation　Formalism　variant　PCM)を用いた。
人工アミノ酸と架橋による2次構造の安定化効果は、以下の仮定上の反応のエネルギーを計算することにより評価した。βストランド構造束縛条件下と束縛なしの条件下において、アラニンの場合とのエネルギー差を求めることで安定化効果を評価した。
１）αヘリックス構造、βストランド構造、３１０ヘリックス構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
２）ポリプロリンIIヘリックス構造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
（αヘリックス構造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
（βストランド構造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
（310ヘリックス構造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
（ポリプロリンIIヘリックス構造）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
 *はペプチド鎖への結合点を示す。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願および他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本出願は、日本国で２０２０年１０月３０日に出願された特願２０２０－１８３３４４号に対して優先権主張を伴うものであり、その内容は全てが参考として援用される。
　本開示は、医薬や他のバイオ機能物の分野において有用である。

Claims (50)

  1. 架橋部分と、ペプチド部分とを含む架橋ペプチドであって、該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位が第三級または第四級である、架橋ペプチド。
  2. 前記ペプチドは、二次構造を誘起もしくは維持するための水素結合がない、請求項１に記載の架橋ペプチド。
  3. 前記ペプチドは、βストランド構造を含む、請求項１または２に記載の架橋ペプチド。
  4. 前記β位は、第四級である、請求項１～３のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  5. 前記β位は少なくとも１つの置換基がメチル基以上の大きさの官能基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  6. 前記β位は２つの置換基が独立して選択されるメチル基以上の大きさの官能基を含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  7. 前記β位に結合する官能基は
    ａ）ファンデルワールス体積が7.24Å３であるか、
    ｂ）ファンデルワールス半径が1.2Åであるか、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  8. 前記β位に結合する官能基が少なくとも一方が
    ａ）ファンデルワールス体積が21.6Å３以上であるか、
    ｂ）ファンデルワールス半径が2.00Å以上であるか、
    ｃ）Ａ－ｖａｌｕｅが1.74(kcal/mol)以上である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  9. 前記β位の置換基は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、アルケン、アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、請求項１～８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  10. 前記β位の置換基は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換アルケン、置換アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であるか、あるいは、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、請求項１～９のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  11. 前記β位の置換基は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、請求項１～１０のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  12. 前記β位の置換基は、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであるか、または、２つの置換基は、結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１２非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１２員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、２つの置換基が共に水素であることはない、請求項１～１１のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  13. 前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、クリックケミストリー、還元的アミノ化、マイケル付加、カルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する、請求項１～１２のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  14. 前記架橋ペプチドは、オレフィンメタセシス、アルキンメタセシス、還元的アミノ化、マイケル付加、カルバメート形成からなる群より選択される架橋方法で形成される架橋を有する、請求項１～１３のいずれか一項に記載の架橋ペプチド。
  15. 前記α位は、水素またはハロゲンである、請求項１～１４のいずれか一項に記載の架橋ペプチド
  16. βストランド構造を有する架橋ペプチドまたはその原料を提供する工程と、
    該架橋ペプチドまたはその原料において、該架橋ペプチドの該架橋部分が該ペプチドに結合する炭素をα位としたときのβ位を第三級および／または第四級とする処理または置換基を導入する工程と、必要に応じて該原料をもちいて該架橋ペプチドを生成する工程とを含む、方法。
  17. βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分であって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、化合物部分。
  18. βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための化合物部分を含む架橋ペプチドであって、該化合物部分は、アミノ酸構造をしており、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、架橋ペプチド。
  19. βストランド構造を含むペプチド部分を架橋するための架橋ペプチド材料を含む組成物であって、該架橋ペプチド材料は、アミノ酸構造を含むか合成後にアミノ酸構造を形成する材料であり、該アミノ酸構造におけるβ位が３級または４級構造を取る、組成物。
  20. 式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     により表される化合物もしくはその塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
    　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
    　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケン、置換されていてもよいアルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
    　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
    　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
    　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
    　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
    　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
    　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１００（好ましくは０～１０）の整数であり、
    　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
    　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
    　ｎは整数であり、（好ましくはｎは１）であり、
    　ｐは、１～１００（好ましくは１～１０）の整数である、化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  21. 式Ｉ：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     により表される化合物もしくはその塩またはその立体異性体であって、式中、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいアシル、またはヒドロキシルであり、または、Ｒ１ａおよびＲ１ｂが一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
    　Ｒ２およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシルであり、または窒素保護基であり、
    　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、水素、メチル、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
    　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
    　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはなく、
    　ＲＸ３１およびＲＸ３２は、各々独立して、水素またはハロゲンであり、
    　Ｒ６は、－ＲＢ、－ＯＲＢ、－Ｎ（ＲＢ）２、または－ＳＲＢであり、ここで、ＲＢは、それぞれ独立して、水素、置換されていてもよい脂肪族基、置換されていてもよいヘテロ脂肪族基、置換されていてもよいカルボシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいアシル、ヒドロキシルであり、または、２つのＲＢ基が一緒になって、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環または置換されていてもよいヘテロアリール環を形成し、
    　ＬＡは、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルキレン、置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいシクロアルキレン、置換されていてもよいシクロアルケニレン、置換されていてもよいシクロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアルキレン、置換されていてもよいヘテロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロアルキニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルケニレン、置換されていてもよいヘテロシクロアルキニレン、置換されていてもよいアリーレン、または置換されていてもよいヘテロアリーレン］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－であり、ｋは、５以上の整数であり、
    　ｙおよびｚは、それぞれ独立して、０～１０の整数であり、
    　（ＸＡＡ）ｙは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｙ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｙ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
    　（ＸＡＡ）ｚは、天然アミノ酸および非天然アミノ酸ならびにそれらの誘導体からなる群より選択されるｚ個のアミノ酸から構成されるペプチドであり、ｚ個のアミノ酸はそれぞれ互いに同じであっても、異なっていてもよく、
    　ｎは１であり、
    　ｐは、１～１０の整数である、化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  22. 　ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキル、置換アルケン、置換アルキン、置換されていてもよいヘテロアルキル、イミン、ニトリル、置換されていてもよい第二級アミン、置換されていてもよい第三級アミン、置換されていてもよい第四級アンモニウム、スルホン(SO2)、スルホキシド、または炭素原子置換基であり、または、
    　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、
    　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族炭素環、置換されていてもよい非芳香族ヘテロ環、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールを形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはない、請求項２０または２１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  23. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メトキシ、メトキシメチル、メチルもしくはＢｏｃで置換された第二級アミン、(メチルで置換された)第三級アミン、メチルで置換された第四級アンモニウム、ハロゲンで置換されたメチルであり、または、
    　ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、
    　ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、非置換飽和Ｃ３－１０非芳香族炭素環または置換されていてもよい飽和３～１０員非芳香族ヘテロ環を形成してもよく、ただし、ＲＸ１１およびＲＸ１２が共に水素であることはなく、また、ＲＸ２１およびＲＸ２２が共に水素であることはない、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  24. 前記化合物はβストランド構造を含む、請求項２０～２３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  25. ＲＸ１１、ＲＸ１２、およびＬＡに結合している炭素が、第四級である、請求項２０～２４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  26. ＲＸ２１、ＲＸ２２、およびＬＡに結合している炭素が、第四級である、請求項２０～２５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  27. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メチル、ハロゲンで置換されたメチル、－ＯＭｅ、メトキシメチル、t-ブトキシ、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ｔ－ブチル）２、－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－ＣＨ２－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－Ｓ＋（Ｍｅ）２、－Ｓ＋（ｔ－ブチル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）２、－Ｓ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓｉ（ｉ－ブチル）（ｔ－ブチル）２、－Ｓｉ（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（Ｍｅ）３、－Ｐ＋（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）３、もしくは－Ｐ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）３であり、または、
    ＲＸ１１およびＲＸ１２、もしくはＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、１個の酸素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリル、１個もしくは２個のメチル基もしくはＢｏｃ基で置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項２０～２６のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  28. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたメチル、－ＯＭｅ、メトキシメチル、t-ブトキシ、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、－Ｎ（Ｍｅ）２、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）２、－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－ＣＨ２－Ｎ（Ｍｅ）－（Ｂｏｃ）、－Ｎ（ｔ－ブチル）２、－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－ＣＨ２－Ｎ＋（Ｍｅ）３、－Ｓ＋（Ｍｅ）２、－Ｓ＋（ｔ－ブチル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）２、－Ｓ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）２、－Ｓｉ（ｉ－ブチル）（ｔ－ブチル）２、－Ｓｉ（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（Ｍｅ）３、－Ｐ＋（ｔ－ブチル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）３、－Ｐ＋（３，５－ジ－トリフルオロメチルフェニル）３、もしくは－Ｐ＋（２，６－ジメチル－４－ｔ－ブチルフェニル）３であり、または、
    ＲＸ１１およびＲＸ１２、もしくはＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、飽和Ｃ３－１２カルボシクリル、１個の酸素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリル、１個もしくは２個のメチル基もしくはＢｏｃ基で置換されていてもよい１個の窒素原子を含有する飽和４～６員ヘテロシクリルを形成する、請求項２０～２７のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  29. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、メチル、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルであり、または、ＲＸ１１およびＲＸ１２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１－メチル置換アゼチジン、１－メチル置換ピロリジン、１－メチル置換ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランを形成してもよく、ＲＸ２１およびＲＸ２２は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、１－メチル置換アゼチジン、１－メチル置換ピロリジン、１－メチル置換ピペリジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはテトラヒドロピランを形成してもよい、請求項２０～２８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  30. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、置換アルキルである、請求項２０～２９のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  31. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、ハロゲンで置換されたアルキルである、請求項２０～３０のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  32. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、それぞれ独立して、フッ素置換されたアルキルである、請求項２０～３１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  33. ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２１、およびＲＸ２２は、トリフルオロメチルである、請求項２０～３２のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  34. ＬＡが、それぞれ独立して、－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－［置換されていてもよいアルケニレン、置換されていてもよいアルキニレン、置換されていてもよいヘテロアリーレン、－Ｎ（アルキル）－、－Ｎ＋（Ｈ）（アルキル）－または－Ｎ＋（アルキル）（アルキル）－］－（置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン）－である、請求項２０～３３のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  35. ＬＡが、それぞれ独立して、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－置換Ｃ０－ｋアルキレン－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－ＨＣ＝ＣＨ－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｃ≡Ｃ－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－（置換されていてもよい５員ヘテロアリーレン）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ＋（Ｈ）（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－、または、－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－Ｎ＋（アルキル）（アルキル）－置換されていてもよいＣ０－ｋアルキレン－であり、ｋは各々独立して、５以上の整数である、請求項２０～３４のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  36. ＬＡが、それぞれ独立して、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－ＨＣ＝ＣＨ－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｃ≡Ｃ－置換されていてもよいＣ０－6アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－（非置換５員ヘテロアリーレン）－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－、－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－、または－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ＋（Ｈ）（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－、または－置換されていてもよいＣ０－5アルキレン－Ｎ＋（Ｃ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）－もしくは置換非置換Ｃ０－5アルキレン－である、請求項２０～３５のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  37. 前記非置換５員ヘテロアリーレンが、トリアゾールジイルである、請求項３６に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  38. 前記非置換５員ヘテロアリーレンが、１，２，３－トリアゾール－１，４－ジイルまたは１，２，３－トリアゾール－１，５－ジイルである、請求項３６または３７に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  39. Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ１１、ＲＸ１２、ＲＸ２２、ＲＸ２１、ＲＸ３１、ＲＸ３２、およびＬＡの少なくとも一つが、－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２、または－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいヘテロアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３を含む、請求項２０～３８のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  40. 前記－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２および－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）４の前記置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールは、アルキルオキシ、アリールオキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよい－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、アルキルチオ、アリールチオ、置換されていてもよい－Ｓ（＝Ｏ）２－アルキル、および置換されていてもよい－Ｓ（＝Ｏ）２－アリールからなる群より選択される１個または２個以上の置換基で置換されている、請求項３９に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  41. 前記－Ｐ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）３、－Ｓ＋（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）２および－Ｓｉ（置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリール）４の前記置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリールは、アルキルもしくはアリールで二置換されているアミノ基で置換されている、請求項３９または４０に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  42. 請求項１～１５または１８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、請求項１７に記載の化合物部分、請求項１９に記載の組成物、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチドおよびタンパク質の凝集体作成のためまたは凝集開始剤として使用するための組成物。
  43. 請求項１～１５または１８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、請求項１７に記載の化合物部分、請求項１９に記載の組成物、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、βストランド構造で阻害することができる生体高分子に関する相互作用を阻害するための組成物。
  44. 請求項１～１５または１８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、請求項１７に記載の化合物部分、請求項１９に記載の組成物、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、細胞膜透過のための組成物。
  45. 請求項１～１５または１８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、請求項１７に記載の化合物部分、請求項１９に記載の組成物、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む医薬組成物。
  46. 請求項１～１５または１８のいずれか一項に記載の架橋ペプチド、請求項１７に記載の化合物部分、請求項１９に記載の組成物、請求項２０～４１のいずれか一項に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、ペプチド模倣物として使用するための組成物。
  47. ［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘから選択される、アミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物。
  48. ［０３０５］段落（［化２２６］から［化３０５］まで）に記載される人工アミノ酸Ｘからなる群より選択される構造を有するアミノ酸もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物を含む、架橋ペプチドを製造するための原料として使用するための組成物。
  49. 前記架橋ペプチドは、β位が第三級または第四級である、請求項４８に記載の組成物。
  50. 前記架橋ペプチドは、請求項１～４４のいずれかに記載される架橋ペプチド、化合物、もしくはその立体異性体、またはその塩もしくは溶媒和物である、請求項４８に記載の組成物。
PCT/JP2021/040138 2020-10-30 2021-10-29 βストランド型架橋ペプチド WO2022092295A1 (ja)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/616,146 US20230174576A1 (en) 2020-10-30 2021-10-29 Beta-strand bridge peptide
CN202180088755.XA CN116710116A (zh) 2020-10-30 2021-10-29 β折叠股桥肽
EP21886412.2A EP4238979A1 (en) 2020-10-30 2021-10-29 Beta-strand type crosslinked peptide
JP2022559278A JPWO2022092295A1 (ja) 2020-10-30 2021-10-29

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2020183344 2020-10-30
JP2020-183344 2020-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022092295A1 true WO2022092295A1 (ja) 2022-05-05

Family

ID=81382626

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2021/040138 WO2022092295A1 (ja) 2020-10-30 2021-10-29 βストランド型架橋ペプチド

Country Status (5)

Country Link
US (1) US20230174576A1 (ja)
EP (1) EP4238979A1 (ja)
JP (1) JPWO2022092295A1 (ja)
CN (1) CN116710116A (ja)
WO (1) WO2022092295A1 (ja)

Citations (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5015235A (en) 1987-02-20 1991-05-14 National Carpet Equipment, Inc. Syringe needle combination
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5141496A (en) 1988-11-03 1992-08-25 Tino Dalto Spring impelled syringe guide with skin penetration depth adjustment
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5417662A (en) 1991-09-13 1995-05-23 Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5480381A (en) 1991-08-23 1996-01-02 Weston Medical Limited Needle-less injector
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
WO1997013537A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Visionary Medical Products Corporation Gas pressured needle-less injection device
US5649912A (en) 1994-03-07 1997-07-22 Bioject, Inc. Ampule filling device
WO1997037705A1 (en) 1996-04-11 1997-10-16 Weston Medical Limited Spring-powered dispensing device for medical purposes
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
WO1999034850A1 (en) 1998-01-08 1999-07-15 Fiderm S.R.L. Device for controlling the penetration depth of a needle, for application to an injection syringe
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
JP2016523241A (ja) * 2013-06-14 2016-08-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドインスリン受容体調節剤
JP2017503749A (ja) * 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用

Patent Citations (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4270537A (en) 1979-11-19 1981-06-02 Romaine Richard A Automatic hypodermic syringe
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4886499A (en) 1986-12-18 1989-12-12 Hoffmann-La Roche Inc. Portable injection appliance
US5015235A (en) 1987-02-20 1991-05-14 National Carpet Equipment, Inc. Syringe needle combination
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US5141496A (en) 1988-11-03 1992-08-25 Tino Dalto Spring impelled syringe guide with skin penetration depth adjustment
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5503627A (en) 1989-11-09 1996-04-02 Bioject, Inc. Ampule for needleless injection
US5190521A (en) 1990-08-22 1993-03-02 Tecnol Medical Products, Inc. Apparatus and method for raising a skin wheal and anesthetizing skin
US5527288A (en) 1990-12-13 1996-06-18 Elan Medical Technologies Limited Intradermal drug delivery device and method for intradermal delivery of drugs
US5480381A (en) 1991-08-23 1996-01-02 Weston Medical Limited Needle-less injector
US5417662A (en) 1991-09-13 1995-05-23 Pharmacia Ab Injection needle arrangement
US5328483A (en) 1992-02-27 1994-07-12 Jacoby Richard M Intradermal injection device with medication and needle guard
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5520639A (en) 1992-07-24 1996-05-28 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection methods and device
US5704911A (en) 1992-09-28 1998-01-06 Equidyne Systems, Inc. Needleless hypodermic jet injector
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
US5649912A (en) 1994-03-07 1997-07-22 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
US5811515A (en) 1995-06-12 1998-09-22 California Institute Of Technology Synthesis of conformationally restricted amino acids, peptides, and peptidomimetics by catalytic ring closing metathesis
WO1997013537A1 (en) 1995-10-10 1997-04-17 Visionary Medical Products Corporation Gas pressured needle-less injection device
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
WO1997037705A1 (en) 1996-04-11 1997-10-16 Weston Medical Limited Spring-powered dispensing device for medical purposes
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
WO1999034850A1 (en) 1998-01-08 1999-07-15 Fiderm S.R.L. Device for controlling the penetration depth of a needle, for application to an injection syringe
JP2016523241A (ja) * 2013-06-14 2016-08-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドインスリン受容体調節剤
JP2017503749A (ja) * 2013-10-01 2017-02-02 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 安定化されたポリペプチドおよびその使用

Non-Patent Citations (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 2005, LIPPINCOTT WILLIAMS WILKINS
A. R. GENNARO: "Remington's The Science and Practice of Pharmacy,", 2006, LIPPINCOTT, WILLIAMS & WILKINS
ATHERTON, E.SHEPPARD, R. C.: "Solid Phase Peptide Synthesis: A Practical Approach", 1989, IRL PRESS AT OXFORD UNIVERSITY PRESS OXFORD
BAYLEY, H.: "Photogenerated Reagents in Biochemistry and Molecular Biology", 1983, ELSEVIER
BERGE ET AL., J. PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, 1977, pages 1 - 19
CAREYSUNDBERG: "Advance Organic Chemistry, Part B: Reactions and Synthesis", 1993, PLENUM PRESS
CARRUTHERS: "Some Modern Methods of Organic Synthesis", 1987, CAMBRIDGE UNIVERSITY PRESS
CHEM. EUR. J., vol. 7, 2001, pages 5299
CROMM, P. M. ET AL.: "Orthogonal ring-closing alkyne and olefinmetathesis for the synthesis of small GTPase-targeting bicyclic peptides", NAT. COMMUN., vol. 7, 2016, pages 11300
ELIEL, E.L.: "Stereochemistry of Carbon Compounds", 1962, MCGRAW-HILL
FISHER BF, J., AM. CHEM. SOC., vol. 138, 2016, pages 10766 - 10769
FURSTNER ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 118, 1996, pages 12349
FURSTNER ET AL., J. AM. CHEM. SOC., vol. 121, 1999, pages 9453
GALLIVAN ET AL., TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, 2005, pages 2577 - 2580
GRUBBS ET AL., ACC. CHEM. RES., vol. 28, 1995, pages 446 - 452
HECHT: "Bioorganic chemistry: Peptides and Proteins", 1998, OXFORD UNIVERSITY PRESS
HEPPEKAUSEN J ET AL.: "Chem. Eur. J.", vol. 18, 2012, pages: 10281 - 10299
JACQUES ET AL.: "Enantiomers, Racemates and Resolutions", 1981, WILEY INTERSCIENCE
LOUGHLIN WENDY A., TYNDALL JOEL D. A., GLENN MATTHEW P., FAIRLIE DAVID P.: "Update 1 of: beta-strand mimetics", CHEMICAL REVIEWS, vol. 110, 1 January 2010 (2010-01-01), pages PR32 - PR69, XP055925782, DOI: 10.1021/cr900395y *
M. B. SMITHJ. MARCH: "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure", 2001, JOHN WILEY SONS
PAUL A. BARTLETT ET AL., J. ORG. CHEM., vol. 47, 1982, pages 393303941
S. HUNT: "The Non-Protein Amino Acids: In Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", 1985, CHAPMAN AND HALL
SCHAFMEISTER CE ET AL.: "An All-Hydrocarbon Cross-Linking System for Enhancing the Helicity and Metabolic Stability of Peptides", J. AM. CHEM. SOC., vol. 122, 2000, pages 5891 - 5892
SCHROCK ET AL., ORGANOMETALLICS, vol. 1, 1982, pages 1645
STEWART J. M.YOUNG, J. D.: "The Practice of Peptide Synthesis", 1984, PIERCE CHEMICAL COMPANY
TANAKA FUMIYA, SHIBATA KANA, MONOBE YOKO, AKAGI KEN-ICHI, MASUDA YUICHI: "Design and synthesis of β-strand-fixed peptides inhibiting aggregation of amyloid β-protein", BIOORGANIC, vol. 28, no. 18, 1 September 2020 (2020-09-01), AMSTERDAM, NL, pages 1 - 10, XP055925769, ISSN: 0968-0896, DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115676 *
WILEN ET AL.: "33", TETRAHEDRON, 1977, pages 2725
WILEN, S. H.: "Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions", 1972, UNIV. OF NOTRE DAME PRESS, pages: 268

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2022092295A1 (ja) 2022-05-05
EP4238979A1 (en) 2023-09-06
US20230174576A1 (en) 2023-06-08
CN116710116A (zh) 2023-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7216414B2 (ja) ステープルドおよびステッチドポリペプチドならびにその使用
JP7448966B2 (ja) プロリンロックドステープルドペプチドおよびその用途
JP6363122B2 (ja) ステッチングされたポリペプチド
CN116323638A (zh) 订书钉化肽及其方法
WO2022092295A1 (ja) βストランド型架橋ペプチド
KR20240031957A (ko) 스테이플화된 펩티드 및 이의 방법
JP2023518413A (ja) ヘリックス状ステープルペプチドおよびその使用
WO2024015958A1 (en) Cyclic peptide inhibitors of il-23

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21886412

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022559278

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021886412

Country of ref document: EP

Effective date: 20230530

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202180088755.X

Country of ref document: CN