CN116323638A - 订书钉化肽及其方法 - Google Patents

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CN116323638A CN202180064601.7A CN202180064601A CN116323638A CN 116323638 A CN116323638 A CN 116323638A CN 202180064601 A CN202180064601 A CN 202180064601A CN 116323638 A CN116323638 A CN 116323638A
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司亚光
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章越梅
伊凡·塔克·朱伊特
洛伦佐·若苏埃·阿尔法罗-洛佩斯
莎拉·伊莎贝尔·卡普奇
李志�
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Abstract

本公开内容尤其提供了多种药剂。在一些实施方案中，所提供药剂可与β‑联蛋白结合。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β‑联蛋白功能的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防和/或治疗与β‑联蛋白相关的病症、障碍或疾病的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了可提供改善的特性和/或活性的经设计氨基酸。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含这样的氨基酸的药剂。

Description

订书钉化肽及其方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年7月22日提交的美国临时申请No.63/055,308和于2021年6月8日提交的美国临时申请No.63/208,494的优先权，其各自的整体内容通过引用并入本文。
背景技术
订书钉化肽(stapled peptide)可用于多种应用。例如，作为生物活性剂，它们可用于调节多种生物功能。
发明内容
本公开内容尤其提供了用于调节多种生物功能的强大技术(例如，药剂(例如，肽或包含肽的那些，在许多实施方案中，所述肽是订书钉化肽)、组合物、方法等)。在一些实施方案中，所提供技术包含设计的结构特征，例如，新的氨基酸残基，其与不包含这样的设计的结构特征的相当的参考技术相比，可提供显著改善的特性和/或活性。在一些实施方案中，本公开内容提供了如本文中所述的经设计氨基酸(其并入到肽药剂(包括订书钉化肽)中)，其与参考氨基酸(例如，Asp)相比可提供显著改善的特性和/或活性(例如改善的亲脂性)和/或递送到细胞中。在一些实施方案中，本公开内容提供了包括包含这样的经设计氨基酸残基的肽的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含这样的经设计氨基酸残基的订书钉化肽。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白的一种或更多种功能的技术。特别地，在一些实施方案中，本公开内容提供了可与β-联蛋白结合的多种肽，在许多情况下是订书钉化肽。特别地，在一些实施方案中，本公开内容提供了可与β-联蛋白结合并调节其功能的多种药剂，例如肽，在许多情况下是订书钉化肽。如本文中所示，在一些实施方案中，本公开内容的结合剂可在独特的残基组处与β-联蛋白相互作用。在一些实施方案中，结合位点包含残基组中的一个或更多个或全部。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的残基组中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的以下残基：A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、R376、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、K345、V346、V349、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ IDNO：1的G307、K312、K345、W383、N387、D413和N415。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ IDNO：1的K312、K345、R386和W383。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ IDNO：1的K312、K345和W383。
如本文中所述，所提供技术可调节与β-联蛋白相关的一个或更多个生物过程。在一些实施方案中，所提供药剂与配体竞争特定的结合位点(例如，在β-联蛋白上在TCF位点处与转录因子T细胞因子/淋巴增强因子(Tcell factor/lymphoid enhancer factor，TCF/LEF)家族的成员竞争)。在一些实施方案中，所提供技术与TCF竞争与β-联蛋白相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白位点的结合降低、抑制和/或阻断另一结合配偶体(例如激酶)对β联蛋白的结合。在一些实施方案中，所提供药剂例如在TCF位点的结合，阻断TCF/LEF家族成员对β-联蛋白的结合。在一些实施方案中，本公开内容提供了相比于β-联蛋白的一个或更多个其他潜在结合位点(例如，针对其他配体，例如肽、蛋白质等；在一些实施方案中，配体是Axin；在一些实施方案中，配体是Bc19)可与β-联蛋白的位点(例如β-联蛋白的TCF结合位点)选择性地结合的药剂。在一些实施方案中，所提供技术调节与其与TCF相互作用相关的一种或更多种β-联蛋白功能。在一些实施方案中，所提供技术选择性地调节β-联蛋白功能，例如与TCF相互作用相关的功能。在一些实施方案中，所提供技术选择性地调节β-联蛋白功能，并且不显著影响与β-联蛋白不相关的功能(例如，Wnt途径中与β联蛋白不相关的多种功能和/或过程)。在一些实施方案中，所提供技术可用于抑制β联蛋白功能。在一些实施方案中，所提供技术可用于促进和/或增强免疫活性，例如抗肿瘤适应性免疫。
在一些实施方案中，所提供技术可用于预防或治疗多种病症、障碍或疾病，包括癌症。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗或预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括向患有与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病或易患有与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的对象施用有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF相互作用相关。在一些实施方案中，药剂(例如订书钉化肽)作为药物组合物施用。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含或递送所提供药剂或其可药用盐的药物组合物。在一些实施方案中，药物组合物还包含脂质。如本文中所示，在一些实施方案中，合适的脂质可促进递送/活性。在一些实施方案中，药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供的可结合β-联蛋白的药剂包含一个或更多个经设计氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了与多肽结合的药剂，所述多肽包含以下或者由以下组成：SEQ ID NO：1(UniprotID P35222)、或SEQID NO：1的第250至450位残基或SEQ ID NO：1的第305至419位残基：Uniprot No.P35222
Figure BDA0004136917600000041
在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的一个或更多个残基特异性地相互作用：SEQ ID NO：1的第305至419位残基。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序(例如，多肽的一部分、多肽的结构域等)特异性结合，所述基序包含对应于以下的一个或更多个残基：SEQID NO：1的Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序(例如，多肽的一部分、多肽的结构域等)特异性结合，所述基序包含对应于以下的一个或更多个残基：SEQ ID NO：1的Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO：1内的以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO：1内以下残基中一个或更多个的基序特异性结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln375、Arg376、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ IDNO：1内以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Arg342、Lys345、Val346、Val349、Gin 375、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，药剂与包含SEQ ID NO：1内以下残基中一个或更多个的基序结合：Ala305、Tyr306、Gly307、Asn 308、Gln309、Lys312、Lys345、Val346、Val349、Gln379、Asn380、Leu382、Trp383、Arg386、Asn387、Asp413、Asn415、Val416、Thr418和Cys419。在一些实施方案中，所提供技术与包含以下中的至少2、3、4、5、6或7个的基序结合：G307、K312、K345、W383、N387、D413和N415。在一些实施方案中，所提供药剂与这样的基序特异性结合。在一些实施方案中，基序可被称为结合位点。在一些实施方案中，所提供技术相比于Axin结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术相比于Bcl9结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术相比于TCF结合位点与这样的结合位点选择性地结合。在一些实施方案中，所提供技术以相比于TCF相反的N至C方向与这样的结合位点结合。在一些实施方案中，所提供技术不与β-联蛋白的Axin结合位点结合。在一些实施方案中，所提供技术不与β-联蛋白的Bcl9结合位点结合。根据本公开内容，可利用多种技术，例如晶体学、NMR、生物化学测定等来评估与β-联蛋白的相互作用。
在一些实施方案中，在与同一订书钉状结构键合的两个氨基酸残基之间存在两个氨基酸残基。这样的订书钉状结构可称为(i，i+3)订书钉状结构。类似地，在一些实施方案中，在与同一订书钉状结构键合的两个氨基酸残基之间存在3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸残基，并且这样的订书钉状结构可分别称为(i，i+4)、(i，i+5)、(i，i+6)、(i，i+7)、(i，i+8)、(i，i+9)、(i，i+10)或(i，i+11)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，所提供药剂中有两个订书钉状结构。在一些实施方案中，一个订书钉状结构是(i，i+3)而另一个是(i，i+7)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了式I药剂或其盐：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，本公开内容提供了是以下的药剂或包含以下的药剂：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13，
其中：
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；以及
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
在一些实施方案中，本公开内容提供了是以下或包含以下的药剂：
Figure BDA0004136917600000061
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；以及
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
在一些实施方案中，本公开内容提供了是以下或包含以下的药剂：
[X]pX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X]p’；
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
p和p’各自独立地是0至10；
X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；以及
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
在一些实施方案中，药剂是
[X]pX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X]p’。在一些实施方案中，药剂是RN--[X]pX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X]p’-RC。
在一些实施方案中，本公开内容提供了是以下或包含以下的药剂：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；以及
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
在一些实施方案中，药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽。在一些实施方案中，X1和X4、和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的，X1和X4、和/或X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的，或者X1和X4、和/或X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X7和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4以及X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4以及X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X7和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉化肽是包含两个或更多个订书钉状结构的缝线化肽(stitchedpeptide)，其中一些可与同一骨架原子键合。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，连接X1和X4的订书钉状结构和连接X4和X11的订书钉状结构与X4的共同骨架原子键合。在一些实施方案中，共同骨架原子是X4的α碳。在一些实施方案中，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3和X10是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了与包含SEQ ID NO：1的第305至419位残基或由SEQ ID NO：1的第305至419位残基组成的多肽结合的药剂。在一些实施方案中，药剂的分子量不超过约5000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约2500、3000、3500、4000、4500或5000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约2500道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约3000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约3500道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约4000道尔顿。在一些实施方案中，其不超过约500道尔顿。
在一些实施方案中，本公开内容提供了与所提供药剂相关的多种试剂和方法，包括例如用于鉴定、表征和/或评估所提供药剂的试剂和/或系统、用于制备所提供药剂的策略以及与所提供药剂相关的多种诊断和治疗方法。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含或递送所提供药剂和可药用载体的药物组合物。在一些实施方案中，所提供药剂是可药用盐形式。在一些实施方案中，所提供组合物包含可药用盐形式药剂。在一些实施方案中，在多种组合物和方法中，药剂作为可药用盐形式提供。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在包含β-联蛋白的系统中调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括向系统施用有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在表达β-联蛋白的系统中调节β-联蛋白的特性、活性和/或功能的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，β-联蛋白的活性被抑制或降低。在一些实施方案中，β-联蛋白的功能被抑制或降低。在一些实施方案中，特性、活性和/或功能与β-联蛋白/TCF相互作用相关。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在包含β-联蛋白和TCF的系统中调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在表达β-联蛋白和TCF的系统中调节β-联蛋白/TCF相互作用的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，β-联蛋白与TCF之间的相互作用降低。在一些实施方案中，β-联蛋白与TCF之间的相互作用被抑制。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞增殖的方法，其包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中抑制细胞增殖的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞生长的方法，其包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中抑制细胞生长的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。在一些实施方案中，这样的细胞增殖是β-联蛋白依赖性的。在一些实施方案中，这样的细胞生长是β-联蛋白依赖性的。在一些实施方案中，这样的增殖或生长依赖于β-联蛋白与TCF的相互作用。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低或防止WNT途径激活的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在系统中降低或防止WNT途径激活的方法，其包括向系统施用或递送有效量的所提供药剂。
在一些实施方案中，系统是体外的。在一些实施方案中，系统是离体的。在一些实施方案中，系统是体内的。在一些实施方案中，系统是细胞或包含细胞。在一些实施方案中，系统是组织或包含组织。在一些实施方案中，系统是器官或包含器官。在一些实施方案中，系统是生物体或包含生物体。在一些实施方案中，系统是动物。在一些实施方案中，系统是人。在一些实施方案中，系统是与病症、障碍或疾病相关的细胞、组织或器官或者包含与病症、障碍或疾病相关的细胞、组织或器官。在一些实施方案中，系统是癌细胞或包含癌细胞。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防病症、障碍或疾病的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低病症、障碍或疾病之风险的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防病症、障碍或疾病的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于降低病症、障碍或疾病之风险的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于在群体中降低病症、障碍或疾病之风险的方法，其包括向易患有所述病症、障碍或疾病的对象群体施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗病症、障碍或疾病的方法，其包括向患有所述病症、障碍和疾病的对象施用或递送有效量的本公开内容的药剂。在一些实施方案中，症状得以减轻、消除或预防。在一些实施方案中，用于评估病症、障碍或疾病的一个或更多个参数得以改善。在一些实施方案中，对象的存活得以延长。如本领域技术人员所理解的，在一些实施方案中，预防、风险降低和/或治疗作用可通过临床试验来评估，并且可在对象群体中观察。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病与β-联蛋白相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF的相互作用相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是膀胱癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是子宫内膜癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是肾上腺皮质癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是胃癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是肺癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是黑素瘤。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是食管癌。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肝癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，癌症是子宫内膜癌。
在一些实施方案中，药剂作为药物组合物施用，所述药物组合物包含或递送这样的药剂。在一些实施方案中，药剂以可药用盐形式提供和/或递送。在一些实施方案中，在组合物(例如，特定pH的液体组合物)中，药剂可以以多种形式(包括多种可药用盐形式)存在。
在一些实施方案中，所提供药剂与第二治疗组合使用。在一些实施方案中，所提供药剂与第二治疗剂组合使用。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之前施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，与施用或递送所提供药剂约同时施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之后施用第二治疗或治疗剂。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂和第二治疗剂二者。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂的治疗作用和第二治疗剂的治疗作用。在一些实施方案中，第二治疗是手术或包括手术。在一些实施方案中，第二治疗是放射治疗或包括放射治疗。在一些实施方案中，第二治疗是免疫治疗或包括免疫治疗。在一些实施方案中，第二治疗剂是药物或包含药物。在一些实施方案中，第二治疗剂是癌症药物或包含癌症药物。在一些实施方案中，第二治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是激酶抑制剂或包含激酶抑制剂。在一些实施方案中，第二治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂(例如，针对PD1-、PD-L1、CTLA-4等的抗体)。在一些实施方案中，与单独使用相比，所提供药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与单独使用相比，第二药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与施用所提供药剂和/或第二治疗或治疗剂相关的一种或更多种副作用得以降低。在一些实施方案中，例如，当与单独使用的每种药剂相比时，组合治疗提供了改善的结果。在一些实施方案中，例如，当与单独使用的每种药剂相比时，组合治疗实现了一个或更多个更好的结果。
下文呈现了本公开内容的这些方面和其他方面的某些实施方案的进一步描述。
附图说明
图1.所提供药剂可调节细胞中的基因表达。如本文中所表明的，所提供肽可有效地降低多种核酸例如Axin2和Myc的表达。对于每种基因，从左至右：I-796、I-849和I-922。
图2.所提供技术不显著影响多种β-联蛋白非依赖性基因的表达，所述基因包括多种β-联蛋白非依赖性WNT靶基因，例如PLOD2和LCOR。对于每种基因，从左至右：I-796、I-849和I-922。
图3.所提供技术可有效地调节表达。如报道测定中所示(I-849：正方形；I-922：三角形)，与对照肽I-796(圆形)相比，所提供肽可有效地降低表达。
具体实施方式
定义
除非另外指出，否则以下定义应适用。出于本公开内容的目的，根据元素周期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed来确定化学元素。另外，有机化学的一般原理描述于“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999，和“March'sAdvanced Organic Chemistry”，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.andMarch，J.，JohnWiley&Sons，New York：2001。
施用：本文中使用的术语“施用”通常是指组合物向对象或系统施用。本领域普通技术人员将意识到在适当情况下可用于向对象(例如人)施用的多种途径。例如，在一些实施方案中，施用可以是经眼、经口、肠胃外、表面等。在一些具体实施方案中，施用可以是支气管的(例如，通过支气管滴注)、含服、经皮肤(其可以是以下或包含以下：例如表面至真皮、皮内、皮间(interdermal)、经皮等中的一种或更多种)、肠内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内(intraventricular)、特定器官内(例如，肝内)、黏膜、鼻、经口、直肠、皮下、舌下、表面、气管(例如，通过气管内滴注)、阴道、玻璃体等。在一些实施方案中，施用可涉及为间歇性给药(例如，在时间上隔开的多个剂量)和/或周期性给药(例如，由共同时段隔开的单独剂量)的给药。在一些实施方案中，施用可涉及持续给药(例如，灌注)持续至少所选择的时段。
亲和力。如本领域已知，“亲和力”是在特定配体(例如药剂)与其配偶体(例如，β-联蛋白或其一部分)结合的情况下的紧密性的量度。亲和力可以以不同的方式来测量。在一些实施方案中，亲和力通过定量测定来测量。在一些这样的实施方案中，结合配偶体浓度可固定为超过配体浓度以模拟生理条件。作为替代或补充，在一些实施方案中，结合配偶体浓度和/或配体浓度可变化。在一些这样的实施方案中，可在相当的条件(例如浓度)下将亲和力与参考进行比较。
药剂：一般而言，本文中使用的术语“药剂”可用于指代任何化学类别的化合物或实体，包括例如多肽、核酸、糖、脂质、小分子、金属，或者其组合或复合物。在适当的情况下，如本领域技术人员从上下文中将清楚的是，该术语可用于指代为细胞或生物体或者其级分、提取物或组分的实体，或者包含细胞或生物体或者其级分、提取物或组分的实体。作为替代或补充，如上下文将解释清楚的，该术语可用于指代天然产物，因为其是在自然界中发现的和/或从自然界中获得的。在一些情况下，再次如从上下文将清楚的是，该术语可用于指代一种或更多种人造的实体，因为其是通过人手的作用所设计、改造和/或产生的，和/或在自然界中不存在的。在一些实施方案中，药剂可以以经分离形式或纯的形式使用；在一些实施方案中，药剂可以以粗制形式使用。在一些实施方案中，可将潜在的药剂提供为集合或文库，例如可对其进行筛选以鉴定或表征其中的活性药剂。在一些情况下，术语“药剂”可指代为聚合物或包含聚合物的化合物或实体；在一些情况下，该术语可指代包含一个或更多个聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，术语“药剂”可指代不是聚合物和/或基本上不含任何聚合物和/或不含一个或更多个特定聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，该术语可指代缺少或基本上不含任何聚合物部分的化合物或实体。在一些实施方案中，药剂是化合物。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽。
脂肪族：本文中使用的“脂肪族”意指完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元的直链(即，无支化)或支化的、经取代或未经取代的烃链，或者完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元的经取代或未经取代的单环、双环或多环烃环(但不是芳香族的)，或者其组合。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1至50个脂肪族碳原子。在一些实施方案中，脂肪族基团包含1至20个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至10个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至9个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至8个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至7个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至6个脂肪族碳原子。在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1至5个脂肪族碳原子，并且在另一些实施方案中，脂肪族基团包含1、2、3或4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包括但不限于线性或支化的、经取代或未经取代的烷基、烯基、炔基及其混合物(hybrid)，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
烯基：本文中使用的术语“烯基”是指具有一个或更多个双键的如本文中所定义的脂肪族基团。
烷基：本文中使用的术语“烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且可包括饱和脂肪族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、经烷基取代的环烷基和经环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，烷基具有1至100个碳原子。在某些实施方案中，直链或支链烷基在其骨架中具有约1至20个碳原子(例如，对于直链为C1-C20，对于支链为C2-C20)，并且作为替代，约1至10个。在一些实施方案中，环烷基环在其环结构中具有约3至10个碳原子，其中这样的环是单环、双环或多环，并且作为替代在环结构中具有约5、6或7个碳。在一些实施方案中，烷基可以是低级烷基，其中低级烷基包含1至4个碳原子(例如，对于直链低级烷基，为C1-C4)。
亚烷基：术语“亚烷基”是指二价烷基。
氨基酸：如本文中所用的，在其广义上是指可例如通过形成一个或更多个肽键并入到多肽链中的任何化合物和/或物质。在一些实施方案中，氨基酸包含氨基和羧酸基。在一些实施方案中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构NH(R’)-C(R’)2-COOH，其中每个R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N-C(R’)2-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸具有一般结构H2N-C(H)(R’)-COOH，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，氨基酸是天然存在氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是非天然氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸；在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。“标准氨基酸”是指通常存在于天然存在肽中的二十种标准L-氨基酸中的任一种。“非标准氨基酸”是指除标准氨基酸之外的任何氨基酸，无论其是合成制备的还是从天然来源获得的。在一些实施方案中，与以上一般结构相比，多肽中的氨基酸(包括羧基和/或氨基末端氨基酸)可包含结构修饰。例如，在一些实施方案中，与一般结构相比，可通过(例如，氨基、羧酸基、一个或更多个质子、一个或更多个氢，和/或羟基)的甲基化、酰胺化、乙酰化、聚乙二醇化、糖基化、磷酸化和/或替换来修饰氨基酸。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰可例如改变包含经修饰氨基酸的多肽的循环半衰期。在一些实施方案中，与包含在其他方面相同的未经修饰氨基酸的多肽相比，这样的修饰不会显著改变包含经修饰氨基酸的多肽的相关活性。如从上下文将清楚的是，在一些实施方案中，术语“氨基酸”可用于指代游离氨基酸；在一些实施方案中，其可用于指代多肽的氨基酸残基。
类似物：本文中使用的术语“类似物”是指与参考物质共有一个或更多个特定结构特征、要素、组分或部分的物质。通常来说，“类似物”显示出与参考物质的显著结构相似性，例如共有核心或共识结构(consensusstructure)，但在某些离散方式上也有所不同。在一些实施方案中，类似物是可由参考物质例如通过对参考物质进行化学操作而产生的物质。在一些实施方案中，类似物是可通过进行与产生参考物质的合成过程基本上相似(例如，与其共有多个步骤)的合成过程产生的物质。在一些实施方案中，类似物是通过或可通过进行与用于产生参考物质的合成过程不同的合成过程产生。
动物：如本文中所用的，是指动物界的任何成员。在一些实施方案中，“动物”是指任一性别和处于任何发育阶段的人。在一些实施方案中，“动物”是指处于任何发育阶段的非人动物。在某些实施方案中，非人动物是哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔、猴、狗、猫、绵羊、牛、灵长类和/或猪)。在一些实施方案中，动物包括但不限于哺乳动物、鸟、爬行动物、两栖动物、鱼、昆虫和/或蠕虫。在一些实施方案中，动物可以是转基因动物、经遗传改造动物和/或克隆。
大约：本文中使用的术语“大约”或“约”，在应用于一个或更多个目的值时，是指类似于所述参考值的值。在某些实施方案中，除非另外说明或在其他情况下从上下文中明显的(除非这样的数字超过可能值的100％的情况)，否则术语“大约”或“约”是指落入所述参考值的任一方向上(大于或小于)的25％、20％、19％、18％、17％、16％、15％、14％、13％、12％、11％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1％或更少中的一系列值。
芳基：单独的或作为如“芳烷基”、“芳烷氧基”、“芳氧基烷基”等中的更大部分的一部分使用的术语“芳基”是指具有总计5至30个环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的。在一些实施方案中，芳基是具有总计5至14个环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的，并且其中体系中的每个环包含3至7个环成员。在一些实施方案中，芳基是联芳基(biaryl group)。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。在本公开内容的某些实施方案中，“芳基”是指芳香族环体系，其包括但不限于苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等，其可携带一个或更多个取代基。在一些实施方案中，也包括在本文中使用的术语“芳基”的范围内的是其中芳香族环与一个或更多个非芳香族环稠合的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基(phthalimidyl)、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等，其中连接基团或连接点在芳基环上。
与……相关：如该术语在本文中使用的，如果一个事件或实体的存在、水平和/或形式与另一事件或实体的存在、水平和/或形式相关，则这两个事件或实体彼此“相关”。例如，如果特定实体(例如核酸(例如，基因组DNA、转录物、mRNA等)、多肽、遗传标记(geneticsignature)、代谢物、微生物等)的存在、水平和/或形式与特定疾病、障碍或病症的发生率和/或易感性相关(例如，在相关群体中)，则其被认为与所述疾病、障碍或病症相关。
结合：将理解，本文中使用的术语“结合”通常是指药剂之间或药剂中的非共价缔合。在本文中的许多实施方案中，结合涉及针对特定药剂与β-联蛋白。本领域普通技术人员将理解，可在多种情况中的任一种中评估这样的结合。在一些实施方案中，结合针对β-联蛋白进行评估。在一些实施方案中，结合针对β-联蛋白的一个或更多个氨基酸残基进行评估。在一些实施方案中，结合针对对应于(例如，类似地定位在三维空间中和/或具有某些类似的特性和/或功能)β-联蛋白的那些的一个或更多个氨基酸残基进行评估。
结合位点：本文中使用的术语“结合位点”是指在三维空间中形成的靶多肽的区域，其包含靶多肽的一个或更多个或所有相互作用残基。在一些实施方案中，“结合位点”可指包含靶多肽的一个或更多个或所有相互作用氨基酸残基或是靶多肽的一个或更多个或所有相互作用氨基酸残基的一个或更多个氨基酸残基。如本领域普通技术人员将理解的，结合位点可包括在线性链上彼此相邻的残基，和/或当靶多肽折叠时在三维空间中在线性链上是彼此的远端但彼此接近的残基。结合位点可包含氨基酸残基和/或糖残基。
载体：如本文中所用的，是指与组合物一起施用的稀释剂、辅料、赋形剂或载剂。在一些示例性实施方案中，载体可包括无菌液体，例如如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的油，例如如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。在一些实施方案中，载体是一种或更多种固体组分或包括一种或更多种固体组分。
相当的：本文中使用的术语“相当的”是指两种或更多种的药剂、实体、情况、条件组等，它们可能彼此不相同但足够相似以允许在它们之间进行比较，因此，本领域技术人员将理解，可基于观察到的差异或相似之处合理地得出结论。在一些实施方案中，相当的条件、环境、个体或群体的组的特征在于多个基本上相同的特征和一个或少量的变化的特征。在上下文中，本领域普通技术人员将理解，在任何给定情况下，对于两个或更多个这样的药剂、实体、情况、条件组等，要求何种程度的同一性才被认为是相当的。例如，本领域普通技术人员将理解，在以下时环境、个体或群体的组之间是彼此相当的：特征在于具有足够数目和类型的基本上相同特征以保证合理的结论——在不同的环境、个体或群体的组下或情况下获得的结果或观察到的现象的差异是由这些变化的特征的变化引起的或者指示了这些变化的特征的变化。
组合物：本领域技术人员将理解，术语“组合物”可用于指代包含一个或更多个指定组分的离散物理实体。一般而言，除非另有指明，否则组合物可具有任何形式——例如，气体、凝胶、液体、固体等。
环脂肪族：本文中使用的术语“环脂肪族”是指具有例如3至30个成员的饱和或部分不饱和的脂肪族单环、双环或多环环体系，其中脂肪族环体系是任选经取代的。环脂肪族基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基(norbornyl)、金刚烷基(adamantyl)和环辛二烯基。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个碳。术语“环脂肪族”还可包括与一个或更多个芳香族环或非芳香族环稠合的脂肪族环，例如十氢萘基或四氢萘基，其中连接基团或连接点在脂肪族环上。在一些实施方案中，碳环基团是双环的。在一些实施方案中，碳环基团是三环的。在一些实施方案中，碳环基团是多环的。在一些实施方案中，“环脂肪族”(或“碳环”或“环烷基”)是指单环C3-C6烃，或C8-C10双环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元但其不是芳香族的，或者C9-C16三环烃，其完全饱和或包含一个或更多个不饱和单元但其不是芳香族的。
衍生物：本文中使用的术语“衍生物”是指参考物质的结构类似物。即，“衍生物”是这样的物质，其与参考物质显示出显著结构相似性，例如共有核心或共识结构，但在某些离散方式上也有所不同。在一些实施方案中，衍生物是可通过化学操作从参考物质产生的物质。在一些实施方案中，衍生物是可通过进行与产生参考物质的合成过程基本上相似(例如，与其共有多个步骤)的合成过程来产生的物质。
剂型或单位剂型：本领域技术人员将理解，术语“剂型”可用于指代用于向对象施用的活性剂(例如，治疗剂或诊断剂)的物理上离散的单元。通常来说，每个这样的单元包含预定量的活性剂。在一些实施方案中，这样的量是单位剂量量(或其整个分数)，其适合于根据当施用于相关群体时被确定为与期望的或有益的结局相关的给药方案(即，根据治疗给药方案)来施用。本领域普通技术人员理解，施用于特定对象的治疗组合物或药剂的总量由一位或更多位主治医师确定，并且可能涉及多种剂型的施用。
给药方案：本领域技术人员将理解，术语“给药方案”可用于指代单独施用于对象的单位剂量组(通常多于一个)，通常以一段时间间隔开。在一些实施方案中，给定治疗剂具有可涉及一个或更多个剂量的推荐给药方案。在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量，每个剂量在时间上与其他剂量间隔开。在一些实施方案中，单独剂量彼此间隔相同长度的时段；在一些实施方案中，给药方案包含多个剂量和将单独剂量间隔开的至少两个不同的时段。在一些实施方案中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位剂量量。在一些实施方案中，给药方案内的不同剂量具有不同量。在一些实施方案中，给药方案包含以第一剂量量的第一剂量，随后是以不同于所述第一剂量量的第二剂量量的一个或更多个另外的剂量。在一些实施方案中，给药方案包含以第一剂量量的第一剂量，随后是以与所述第一剂量量相同的第二剂量量的一个或更多个另外的剂量。在一些实施方案中，当在相关群体中施用时，给药方案与期望的或有益的结局相关(即，其是治疗给药方案)。
经改造：一般地，术语“经改造”是指已通过人工操纵的方面。例如，在一些实施方案中，如果肽的氨基酸序列被人选择，则可认为该肽是经改造的。例如，经改造药剂具有基于对蛋白质-蛋白质相互作用的特定位点的相应氨基酸的偏好而选择的氨基酸序列。在一些实施方案中，经改造序列具有与NCBI数据库中包含的与β-联蛋白的TCF位点结合的多肽的氨基酸序列不同的氨基酸序列。在许多实施方案中，所提供药剂是经改造药剂。在一些实施方案中，经改造药剂是包含非天然氨基酸残基、非天然氨基酸序列和/或肽订书钉状结构的肽药剂。在一些实施方案中，所提供药剂包含含有经改造序列的经改造肽药剂或者是含有经改造序列的经改造肽药剂。
卤素：术语“卤素”意指F、Cl、Br或I。
杂脂肪族：术语“杂脂肪族”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被一个或更多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的脂肪族基团。
杂烷基：术语“杂烷基”以其在本领域中的普通含义给出，并且是指其中一个或更多个碳原子被杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代的如本文中所述的烷基。杂烷基的一些实例包括但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、经烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
杂芳基：单独的或作为更大部分(例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”)的一部分使用的术语“杂芳基”及其变化形式是指具有例如共计5至30个(例如5、6、9、10、14个等)环成员的单环、双环或多环环体系，其中体系中至少一个环是芳香族的并且至少一个芳香族环原子是杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂芳基是具有5至10个环原子的基团(即，单环、双环或多环)，在一些实施方案中是5、6、9或10个环原子。在一些实施方案中，杂芳基具有6、10或14个在环状阵列(cyclic array)中共有的π电子；并且除碳原子之外还具有1至5个杂原子。杂芳基包括但不限于：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BDA0004136917600000201
唑基、异
Figure BDA0004136917600000202
唑基、
Figure BDA0004136917600000203
二唑基(oxadiazolyl)、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基(indolizinyl)、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施方案中，杂芳基是杂联芳基，例如联吡啶基等。本文中使用的术语“杂芳基”及其变化形式还包括其中杂芳香族环与一个或更多个芳基环、环脂肪族环或杂环基环稠合的基团，其中连接基团或连接点在杂芳香族环上。一些非限制性实例包括：吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxazinyl、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-
Figure BDA0004136917600000204
嗪-3(4H)-酮。杂芳基可以是单环、双环或多环的。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”、“杂芳基基团”或“杂芳香族”互换使用，所述术语中的任一个均包含任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选经取代的。
杂原子：术语“杂原子”意指不是碳且不是氢的原子。在一些实施方案中，杂原子是氧、硫、氮、磷、硼或硅(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；杂环的任何碱性氮或可取代氮的季铵化形式(例如，N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在经N-取代的吡咯烷基中))；等)。在一些实施方案中，杂原子是硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。
杂环基：本文中使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且具有一个或更多个杂原子环原子的单环、双环或多环环部分(例如，3至30元)。在一些实施方案中，杂原子是硼、氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硅、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧、硫或磷。在一些实施方案中，杂原子是氮、氧或硫。在一些实施方案中，杂环基是饱和或部分不饱和并且除碳原子之外还具有一个或更多个、优选一至四个如上定义的杂原子的稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子使用时，术语“氮”包括经取代氮。作为一个实例，在具有选自氧、硫或氮的0至3个杂原子的饱和或部分不饱和的环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)、或+NR(如在经N-取代的吡咯烷基中)。杂环环可在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基连接，并且任何环原子均可以是任选经取代的。这样的饱和或部分不饱和杂环基团的一些实例包括但不限于：四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、
Figure BDA0004136917600000211
唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己基(dioxanyl)、二氧杂环戊基(dioxolanyl)、二氮杂
Figure BDA0004136917600000212
基(diazepinyl)、氧氮杂
Figure BDA0004136917600000213
基(oxazepinyl)、硫氮杂
Figure BDA0004136917600000214
基(thiazepinyl)、吗啉基和奎宁环基(quinuclidinyl)。术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基环”、“杂环基团(heterocyclicgroup)”、“杂环部分”和“杂环基团(heterocyclic radical)”在本文中可互换使用，并且还包括其中杂环基环与一个或更多个芳基环、杂芳基环或环脂肪族环稠合的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基(chromanyl)、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂脂肪族环上。杂环基可以是单环、双环或多环的。术语“杂环基烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地是任选经取代的。
同源性：本文中使用的术语“同源性”是指聚合物分子之间，例如核酸分子(例如，DNA分子和/或RNA分子)之间和/或多肽分子之间的总体相关性。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％同一性，则其被认为是彼此“同源的”。在一些实施方案中，如果聚合物分子的序列具有至少25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％相似性(例如，在相应位置处包含具有相关化学特性的残基)，则其被认为是彼此“同源的”。例如，如本领域普通技术人员公知的，某些氨基酸通常被分类为彼此类似于“疏水性”或“亲水性”氨基酸，和/或具有“极性”或“非极性”侧链。将一种氨基酸替换为相同类型的另一种氨基酸通常可被认为是“同源”替换。典型的氨基酸分类总结如下(Kyte and Doolittle，1982：A simple methodfor displaying thehydropathic character of a protein.J.Mol.Biol.157：105-132的疏水性等级)：
Figure BDA0004136917600000221
Figure BDA0004136917600000231
如本领域技术人员将理解的，有多种算法可用，这些算法允许对序列进行比较以便确定其同源性程度，包括通过在考虑不同序列中哪些残基彼此“对应”时，允许一个序列相对于另一个序列具有指定长度的空位。例如，可通过为了最佳比较目的对两个序列进行比对(例如，为了最佳比对可在第一和第二核酸序列之一或二者中引入空位，以及为了比较的目的可忽略非对应序列)来进行两个核酸序列之间的同源性百分比的计算。在某些实施方案中，为了比较目的而比对的序列长度为至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或基本上100％的参考序列长度。然后比较相应核苷酸位置处的核苷酸。当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置相同的核苷酸占据时，则该位置处的分子是相同的；当第一序列中的位置被与第二序列中相应位置类似的核苷酸占据时，则该位置处的分子是类似的。两个序列之间的同源性百分比是序列共有的相同和类似位置的数目的函数，考虑到空位数目和每个空位的长度，需要将其引入以实现两个序列的最佳比对。可用于确定两个核苷酸序列之间的同源性百分比的代表性算法和计算机程序包括，例如，Meyersand Miller(CABIOS，1989，4：11-17)的算法，已将其并入到使用PAM120权重残基表，空位长度罚分为12并且空位罚分为4的ALIGN程序(版本2.0)中。作为替代，两个核苷酸序列之间的同源性百分比可例如使用NWSgapdna.CMP矩阵使用GCG软件包中的GAP程序来确定。
相互作用残基：本文中使用的术语“相互作用残基”、“相互作用基序”是指，就药剂而言，药剂中被设计为与靶多肽中的特定靶残基相互作用的残基或基序，或就靶多肽而言，靶多肽中与药剂的特定基序(例如，芳香族基团、氨基酸残基等)相互作用的残基。具体地，多种药剂的相互作用残基和基序被选择并布置在药剂内，使得它们在确定的靶残基的预定距离(或体积)内将在三维空间中显示(例如，在结合、对接或其他相互作用测定时)。在许多实施方案中，相互作用残基是直接结合残基。
“改善”、“提高”或“降低”：本文中使用的这些术语或语法上相当的比较术语指示相对于相当的参考测量的值。例如，在一些实施方案中，相对于用相当的参考药剂获得的评估值，用目的药剂实现的评估值可“改善”。作为替代或补充，在一些实施方案中，相对于在不同条件下(例如，在例如施用目的药剂的事件之前或之后)在同一对象或系统中，或者在不同的相当对象中(例如，在存在目的特定疾病、障碍或病症的一种或更多种指标的情况下，或者在先前暴露于病症或药剂等的情况下，在不同于目的对象或系统的相当的对象或系统中)获得的评估值，在目的对象或系统中实现的评估值可“改善”。在一些实施方案中，比较术语是指统计学上相关的差异(例如，具有足以实现统计学相关性的流行率和/或数量)。在给定的上下文中，本领域技术人员将意识到或将能够容易地确定实现这样的统计学显著性所需的或足够的差异的程度和/或流行率。
部分不饱和：本文中使用的术语“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的部分。术语“部分不饱和”旨在涵盖具有多个不饱和位点的基团，但不旨在包含芳基或杂芳基部分。
肽：本文中使用的术语“肽”是指多肽。在一些实施方案中，肽是相对短的多肽，例如长度小于约100个氨基酸、小于约50个氨基酸、小于约40个氨基酸、小于约30个氨基酸、小于约25个氨基酸、小于约20个氨基酸、小于约15个氨基酸或小于10个氨基酸。
药物组合物：本文中使用的术语“药物组合物”是指与一种或更多种可药用载体一起配制的活性剂。在一些实施方案中，活性剂是以适于在治疗方案中施用的单位剂量量存在，所述治疗方案在施用于相关群体时显示出达到预定治疗作用的统计学上显著的概率。在一些实施方案中，药物组合物可特别配制成用于以固体或液体形式施用，所述形式包括适合于以下的那些：经口施用，例如兽用顿服药(drench)(水性或非水性溶液剂或混悬剂)、片剂(例如针对含服、舌下和全身性吸收的那些)、大丸剂(bolus)、散剂、颗粒剂、用于向舌施加的糊剂；肠胃外施用，例如通过作为例如无菌溶液剂或混悬剂、或持续释放制剂进行皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射；表面施用，例如作为乳膏剂、软膏剂或控释贴剂或者向皮肤、肺或口腔施加的喷剂；阴道内或直肠内，例如作为阴道栓剂(pessary)、乳膏剂或泡沫剂；舌下；经眼；经皮；或经鼻、经肺以及向其他黏膜表面的施用。
可药用：本文中使用的短语“可药用”是指在合理医学判断的范围内适用于与人类和动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性应答或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
可药用载体：本文中使用的术语“可药用载体”意指涉及将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一器官或部分的可药用的材料、组合物或载剂，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包封材料。各载体在可与制剂的其他成分相容和不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可用作可药用载体的材料的一些实例包括：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉末状西黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇类，例如丙二醇；多元醇，例如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等张盐水；林格液(RingeR’s solution)；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及用于药物制剂中的其他无毒相容性物质。
可药用磁：本文中使用的术语“可药用盐”是指适用于药用情况下的这样的化合物的盐，即在合理医学判断的范围内适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激、变应性应答等并且与合理益处/风险比相称的盐。可药用盐是公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，66：1-19(1977)中详细描述了可药用盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒的酸加成盐，其是与无机酸(例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸)或者与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或者通过使用另一些已知方法(例如离子交换)形成的氨基的盐。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(1actobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐(pamoate)、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施方案中，可药用盐包括但不限于无毒碱加成盐，例如由所提供的化合物的酸性基团与碱形成的那些。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等的盐。在一些实施方案中，可药用盐是铵盐(例如，-N(R)3 +)。在一些实施方案中，可药用盐是钠盐。在一些实施方案中，适当时，可药用盐包括使用反荷离子(例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根和芳基磺酸根)形成的无毒铵、季铵和胺阳离子。
多肽：如本文中所用的，是指氨基酸的任何聚合物链。在一些实施方案中，多肽具有自然中存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有自然中不存在的氨基酸序列。在一些实施方案中，多肽具有经改造的氨基酸序列，因为其是通过人手的作用来设计和/或产生的。在一些实施方案中，多肽可包含天然氨基酸、非天然氨基酸或二者，或者由其组成。在一些实施方案中，多肽可包含仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸，或者由仅天然氨基酸或仅非天然氨基酸组成。在一些实施方案中，多肽可包含D-氨基酸、L-氨基酸或二者。在一些实施方案中，多肽可包含仅D-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可包含仅L-氨基酸。在一些实施方案中，多肽可在多肽的N端、多肽的C端或其任意组合处包含一个或更多个侧基或另一些修饰，例如修饰或附接至一个或更多个氨基酸侧链。在一些实施方案中，这样的侧基或修饰可选自乙酰化、酰胺化、脂化、甲基化、聚乙二醇化等，包括其组合。在一些实施方案中，多肽可以是环状的，和/或可包含环状部分。在一些实施方案中，多肽不是环状的和/或不包含任何环状部分。在一些实施方案中，多肽是线性的。在一些实施方案中，多肽可以是订书钉化多肽或包含订书钉化多肽。在一些实施方案中，术语“多肽”可附加至参考多肽、活性或结构的名称；在这样的情况下，在本文中，其用于指共有相关活性或结构的多肽，并因此可被认为是相同多肽类别或家族的成员。对于每个这样的类别，本说明书提供和/或本领域技术人员将意识到其氨基酸序列和/或功能已知的类别内的示例性多肽；在一些实施方案中，这样的示例性多肽是用于多肽类别或家族的参考多肽。在一些实施方案中，多肽类别或家族的成员与该类别的参考多肽显示显著的序列同源性或同一性，与该类别的参考多肽共有共同的序列基序(例如，特征序列元件)，和/或与该类别的参考多肽共有共同的活性(在一些实施方案中处于相当的水平或在指定范围内)；在一些实施方案中，是与该类别内的所有多肽)。例如，在一些实施方案中，成员多肽显示出与参考多肽的序列同源性或同一性的总体程度为至少约30至40％，并且通常大于约50％、60％、70％、80％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更多，和/或包含显示非常高的序列同一性(通常大于90％或甚至95％、96％、97％、98％或99％)的至少一个区(例如，在一些实施方案中可以是特征序列元件的保守区或包含特征序列元件的保守区)。这样的保守区通常涵盖至少3至4个，并且通常多至20个或更多个氨基酸；在一些实施方案中，保守区涵盖至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15个或更多个连续氨基酸的至少一个区段。在一些实施方案中，相关多肽可包含亲本多肽的片段或由其组成。在一些实施方案中，可用的多肽可包含多个片段或由其组成，每个片段在相同的亲本多肽中以相对于在目的多肽中所存在的彼此不同的空间布置存在(例如，亲本中直接连接的片段可在目的多肽中在空间上分离，或反之亦然，和/或片段可在目的多肽中以与在亲本中不同的顺序存在)，以使得目的多肽是其亲本多肽的衍生物。
预防(prevent)或预防(prevention)：如本文中所用的，当与疾病、障碍和/或病症的发生结合使用时，是指降低发生疾病、障碍和/或病症的风险和/或延迟疾病、障碍或病症的一种或更多种特征或症状的发作。当疾病、障碍或病症的发作延迟了预定时段时，可认为预防是完全的。
保护基：本文中使用的术语“保护基”是本领域公知的并且包括在以下中详细描述的那些：Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greeneand P.G.M.Wuts，3rdedition，John Wiley&Sons，1999，其整体通过引用并入本文。还包括在以下中所述的特别适于核苷和核苷酸化学的那些保护基：Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry，(由Serge L.Beaucage et al.编辑)06/2012，其第2章的整体通过引用并入本文。合适的氨基保护基包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(9-fluorenylmethylcarbamate，Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)芴基甲基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酰甲基氨基甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯基乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(t-Bumeoc)、2-(2’-和4’-吡啶基)乙基氨基甲酸酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺)乙基氨基甲酸酯、叔丁基氨基甲酸酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、乙烯基氨基甲酰酯(Voc)、烯丙基氨基甲酸酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉基氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、对甲氧基苄基氨基甲酸酯(Moz)、对硝基苄基氨基甲酸酯、对溴苄基氨基甲酸酯、对氯苄基氨基甲酸酯、2，4-二氯苄基氨基甲酸酯、4-甲基亚磺酰基苄基氨基甲酸酯(Msz)、9-蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲硫基乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻烷基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲硫基苯基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲硫基苯基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-磷基乙基氨基甲酸酯(Peoc)、2-三苯基磷基异丙基氨基甲酸酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异
Figure BDA0004136917600000281
唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N’-苯基氨基硫代羰基衍生物、叔戊基氨基甲酸酯、S-苄基硫代氨基甲酸酯、对氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2-二甲氧基羰基乙烯基氨基甲酸酯、邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异茨烷基氨基甲酸酯(isoborynlcarbamate)、异丁基氨基甲酸酯、异烟酰基氨基甲酸酯、对-(p’-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2，4,6-三甲基苄基氨基甲酸酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙酰胺衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4,5-二苯基-3-
Figure BDA0004136917600000291
唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2，7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲胺(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N’-氧化物、N-1，1-二甲硫基亚甲基胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基亚苄基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)异亚丙基]亚甲基胺、N-(N’，N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N’-异亚丙基二胺、N-对硝基亚苄基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五羰基铬或钨)羰基]胺、N-铜螫合物、N-锌整合物、N-硝胺、N-亚硝胺(N-nitrosoamine)、胺N-氧化物、二苯基次膦酰胺(diphenylphosphinamide，Dpp)、二甲基硫代次膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代次膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯(dialkylphosphoramidate)、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺(benzenesulfenamide)、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’，8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
在一些实施方案中，合适的单保护胺包括但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、烯丙基胺、酰胺等。合适的单保护氨基部分的一些实例包括叔丁氧基羰基氨基(-NHBOC)、乙氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、三氯乙氧基羰基氨基、烯丙氧基羰基氨基(-NHAlloc)、苄氧基羰基氨基(-NHCBZ)、烯丙基氨基、苄基氨基(-NHBn)、芴基甲基羰基(-NHFmoc)、甲酰氨基、乙酰氨基、氯乙酰氨基、二氯乙酰氨基、三氯乙酰氨基、苯乙酰氨基、三氟乙酰氨基、苯甲酰氨基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括被两个独立地选自上述作为单保护胺的那些的取代基取代的胺，并且还包括环状酰亚胺，例如邻苯二甲酰亚胺、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺等。在一些实施方案中，合适的二保护胺包括吡咯等，2，2，5，5-四甲基-[1，2，5]氮杂二硅杂环戊烷(2，2，5，5-tetramethyl-[1，2，5]azadisilolidine)等，以及叠氮化物。
合适的被保护的羧酸还包括但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳基烷基保护的羧酸。合适的甲硅烷基的一些实例包括三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的一些实例包括甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。合适的烯基的一些实例包括烯丙基。合适的芳基的一些实例包括任选经取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳烷基的一些实例包括任选经取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基、2，6-二氯苄基、对-氰基苄基)和2-和4-吡啶甲基。在一些实施方案中，合适的被保护的羧酸包括但不限于任选经取代的C1-6脂肪族酯、任选经取代的芳基酯、甲硅烷基酯、活化的酯、酰胺、酰肼等。这样的酯基团的一些实例包括甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、丁酯、异丁酯、苄酯和苯酯，其中每个基团是任选经取代的。另外的合适的被保护的羧酸包括
Figure BDA0004136917600000301
唑啉和原酸酯。
合适的羟基保护基包括甲基、甲氧基甲基(methoxylmethyl，MOM)、甲硫基甲基(methylthiomethyl，MTM)、叔丁硫基甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苄氧基甲基(benzyloxymethyl，BOM)、对甲氧基苄氧基甲基(p-methoxybenzyloxymethyl，PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(guaiacolmethyl，GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基四氢硫代吡喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2，3，3a，4，5，6，7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基(2-(phenylselenyl)ethyl)、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p’-二硝基二苯甲基(p，p’-dinitrobenzhydryl)、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4’-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4，4’，4”-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4’，4”-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基(4,4’，4”-tris(levulinoyloxyphenyl)methyl)、4，4’，4”-三(苯甲酰基氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4’，4”-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1’-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二噻吩-2-基、S，S-二氧苯并异噻唑基、三甲基甲硅烷基(trimethylsilyl，TMS)、三乙基甲硅烷基(triethylsilyl，TES)、三异丙基甲硅烷基(triisopropylsilyl，TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基己基甲硅烷基(dimethylthexylsilyl)、叔丁基二甲基甲硅烷基(t-butyldimethylsilyl，TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(t-butyldiphenylsilyl，TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三-对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(diphenylmethylsilyl，DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(t-butylmethoxyphenylsilyl，TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(乙二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、烷基甲基碳酸酯、9-芴基甲基碳酸酯(Fmoc)、烷基乙基碳酸酯、烷基2，2，2-三氯乙基碳酸酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(2-(trimethylsilyl)ethyl carbonate，TMSEC)、2-(苯基磺酰基)乙基碳酸酯(2-(phenylsulfonyl)ethyl carbonate，Psec)、2-(三苯基磷基)乙基碳酸酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、烷基邻硝基苄基碳酸酯、烷基对硝基苄基碳酸酯、烷基S-苄基硫代碳酸酯、4-乙氧基-1-萘基碳酸酯、甲基二硫代碳酸酯、2-碘代苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲硫基甲氧基)乙基、4-(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2-(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N，N，N’，N’-四甲基磷酸二酰胺酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦硫基、烷基2，4-二硝基苯基次磺酸酯、硫酸酯、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(tosylate，Ts)。为了保护1，2-或1，3-二醇，保护基包括亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2,2,2-三氯亚乙基缩醛、丙酮化合物、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、亚环庚基缩酮、亚苄基缩醛、对甲氧基亚苄基缩醛、2,4-二甲氧基亚苄基缩酮、3,4-二甲氧基亚苄基缩醛、2-硝基亚苄基缩醛、甲氧基亚甲基缩醛、乙氧基亚甲基缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N’-二甲基氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂亚环戊基原酸酯、二叔丁基亚甲硅烷基(di-t-butylsilylene group，DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二硅亚烷基)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-亚二基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
在一些实施方案中，羟基保护基是乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯基甲基(三苯甲基)、4，4’-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰甲酸酯、氯乙酰、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰、9-芴甲基碳酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(monomethoxytrityl，MMTr)、4,4’-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4,4’，4”-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰乙基(CE或Cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰基苯基)乙基2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁硫代羰基、4，4’，4”-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙酸基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(Dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(Ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(pixyl)或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在一些实施方案中，羟基保护基各自独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，羟基保护基选自三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4，4’-二甲氧基三苯甲基。在一些实施方案中，磷键保护基是在整个寡核苷酸合成中与磷键(例如，核苷酸间键)连接的基团。在一些实施方案中，保护基与硫代磷酸酯基团的硫原子连接。在一些实施方案中，保护基与核苷酸间硫代磷酸酯键的氧原子连接。在一些实施方案中，保护基与核苷酸间磷酸键的氧原子连接。在一些实施方案中，保护基是2-氰基乙基(CE或Cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻-硝基苄基、2-(对-硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯基乙基、3-(N-叔丁基甲酰胺基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-N-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(N-甲酰基，N-甲基)氨基乙基或4-[N-甲基-N-(2，2,2-三氟乙酰基)氨基]丁基。
被保护的巯基是本领域中公知的，并且包括Greene(1999)中详细描述的那些。合适的被保护的巯基还包括但不限于二硫化物、硫醚、甲硅烷基硫醚、硫酯、硫代碳酸酯和硫代氨基甲酸酯等。这样的基团的一些实例包括但不限于烷基硫醚、苄基硫醚和经取代的苄基硫醚、三苯基甲基硫醚和三氯乙氧基羰基硫代酸酯，仅举数例。
参考：如本文中所用的，描述了相对于其进行比较的标准或对照。例如，在一些实施方案中，将目的药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值与参考或对照药剂、动物、个体、群体、样品、序列或值进行比较。在一些实施方案中，参考或对照与目的测试或测定基本上同时进行测试和/或测定。在一些实施方案中，参考或对照是历史参考或对照，任选地体现在有形介质中。通常来说，如本领域技术人员所理解的，参考或对照在与评估下的条件或情况相当的条件或情况下进行测定或表征。当存在足够的类似性以证明对特定的可能参考或对照的依赖和/或与特定的可能参考或对照进行比较时，本领域技术人员将理解。
特异性：如本领域已知的，“特异性”是特定配体(例如药剂)将其结合配偶体(例如β-联蛋白)与其他潜在结合配偶体(例如另一种蛋白质，β-联蛋白的另一部分(例如结构域))区分开的能力的量度。
取代：如本文中所述，本公开内容的化合物可包含任选经取代的和/或经取代的部分。一般而言，术语“经取代”无论前面是否有术语“任选”，都意指指定部分的一个或更多个氢被合适的取代基替代。除非另外指出，否则“任选地经取代”基团可在基团的每个可取代位置处具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的超过一个位置可被选自指定组的超过一个取代基取代时，在每个位置处取代基可以是相同的或不同的。本公开内容预想的取代基组合优选是导致形成稳定的或化学可行的化合物的那些。本文中使用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其产生、检测以及在某些实施方案中其回收、纯化以及用于本文中公开的一个或更多个目的条件时基本上不改变。在一些实施方案中，一些示例性取代基描述于下文。
合适的单价取代基是卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；可被Ro取代的-(CH2)0-4Ph；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph；可被Ro取代的-CH＝CHPh；可被Ro取代的-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基；
Figure BDA0004136917600000342
Figure BDA0004136917600000341
Figure BDA0004136917600000343
-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2；其中每个Ro可如下限定进行取代，并且独立地是氢，C1-20脂肪族，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的1至5个杂原子的C1-20杂脂肪族，-CH2-(C6-14芳基)，-O(CH2)0-1(C6-14芳基)，-CH2-(5至14元杂芳基环)，具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0至5个杂原子的5至20元的单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，但两个独立出现的Ro与其间插原子合在一起形成具有独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的0至5个杂原子的5至20元的单环、双环或多环的饱和、部分不饱和或芳基环，其可如下限定进行取代。
Ro(或由两个独立出现的Ro与其间插原子合在一起形成的环)上合适的单价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·，-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。在Ro的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
合适的二价取代基为以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自氢，可如以下限定进行取代的C1-6脂肪族，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选地经取代”基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自氢，可如下限定进行取代的C1-6脂肪族，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在R*的脂肪族基团上的合适取代基是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2、或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。
在一些实施方案中，在可取代氮上的合适取代基是
Figure BDA0004136917600000351
Figure BDA0004136917600000352
Figure BDA0004136917600000353
其中每个
Figure BDA0004136917600000354
独立地是氢，可如下限定进行取代的C1-6脂肪族，未经取代的-OPh，或者具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环，或者尽管有以上限定，两个独立出现的
Figure BDA0004136917600000355
与其间插原子合在一起形成具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的未经取代的3至12元的饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
在
Figure BDA0004136917600000356
的脂肪族基团上的合适取代基独立地是卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或更多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族，-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph，或具有独立地选自氮、氧和硫的0至4个杂原子的5至6元的饱和、部分不饱和或芳基环。
对象：本文中使用的术语“对象”或“受试对象”是指根据本公开内容，例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而向其施用所提供的化合物或组合物的任何生物体。典型的对象包括动物(例如，哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类和人；昆虫；蠕虫；等)以及植物。在一些实施方案中，对象可患有和/或易患有疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，对象是人。
易患有：“易患有”疾病、障碍和/或病症的个体是发生所述疾病、障碍和/或病症的风险高于一般公众成员的个体。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可尚未被诊断出患有所述疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可表现出所述疾病、障碍和/或病症的症状。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体可不表现出所述疾病、障碍和/或病症的症状。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体将发生所述疾病、障碍和/或病症。在一些实施方案中，易患有疾病、障碍和/或病症的个体将不发生所述疾病、障碍和/或病症。
靶多肽：本文中使用的该术语“靶多肽”是药剂与其相互作用的多肽。在一些实施方案中，靶多肽是β-联蛋白多肽。在一些实施方案中，靶多肽包含β-联蛋白多肽的结合位点、基本上由β-联蛋白多肽的结合位点组成或是β-联蛋白多肽的结合位点。
靶残基：本文中使用的该术语“靶残基”是这样的残基，靶多肽内设计为药剂与其相互作用的残基。例如，药剂可由被选择和布置(通过呈现在所选支架上)在靶残基的某个预定距离(或体积)内的特定相互作用基序(例如，如本文中所述的芳香族基团)和/或残基(例如，包含如本文中所述芳香族基团的氨基酸残基)来表征。在一些实施方案中，靶残基是氨基酸残基或包含氨基酸残基。
治疗剂：本文中使用的短语“治疗剂”是指当向对象施用时具有治疗作用和/或引起期望生物学和/或药理学作用的药剂。在一些实施方案中，治疗剂是可用于减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的任何物质。
治疗方案：本文中使用的该术语“治疗方案”是指其在相关群体中的施用可与期望或有益的治疗结局相关的给药方案。
治疗有效量：本文中使用的术语“治疗有效量”意指在作为治疗方案的一部分施用时引起期望生物响应的物质(例如，治疗剂、组合物和/或制剂)的量。在一些实施方案中，物质的治疗有效量是当向患有或易患有疾病、障碍和/或病症的对象施用时足以治疗、诊断、预防所述疾病、障碍和/或病症和/或延迟其发作的量。如本领域普通技术人员将理解的，物质的有效量可取决于这样的因素，例如期望的生物学终点、待递送的物质、靶细胞或组织等而变化。例如，用于治疗疾病、障碍和/或病症的制剂中化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的量。在一些实施方案中，治疗有效量是以单剂量施用；在一些实施方案中，递送治疗有效量需要多个单位剂量。
治疗：本文中使用的术语“治疗”及其变化形式是指用于部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防疾病、障碍和/或病症，延迟其发作、减轻其严重程度、和/或降低其一种或更多种症状或特征之发生的任何方法。治疗可向未表现出疾病、障碍和/或病症的体征的对象施用。在一些实施方案中，治疗可向仅表现出疾病、障碍和/或病症的早期体征的对象施用，例如以达到降低发生与所述疾病、障碍和/或病症相关的病理状况之风险的目的。
毕位剂量：本文中使用的表述“单位剂量”是指作为单剂量和/或以药物组合物的物理上离散的单元施用的量。在许多实施方案中，单位剂量包含预定量的活性剂。在一些实施方案中，单位剂量包含药剂的整个单剂量。在一些实施方案中，施用多于一个单位剂量以达到总的单剂量。在一些实施方案中，需要或预期需要施用多个单位剂量以便达到预期的作用。单位剂量可以是例如包含预定量的一种或更多种治疗剂的液体(例如，可接受的载体)的体积、预定量的一种或更多种呈固体形式的治疗剂、包含预定量的一种或更多种治疗剂的持续释放制剂或药物递送装置等。应当理解，单位剂量可存在于除治疗剂之外还包含多种组分中任一种的制剂中。例如，可如下文中所述包含可接受的载体(例如，可药用载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等。本领域技术人员将理解，在许多实施方案中，特定治疗剂的总合适日剂量可包含单位剂量的一部分或多个单位剂量，并且可例如由主治医师在合理医学判断的范围内决定。在一些实施方案中，用于任何特定对象或生物体的具体有效剂量水平可取决于多种因素，包括所治疗的障碍和障碍的严重程度；所用具体活性化合物的活性；所用具体组合物；对象的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所用具体活性化合物的施用时间和排泄速率；治疗的持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物和/或另外的治疗；以及医学领域中公知的类似因素。
不饱和：本文中使用的术语“不饱和”意指部分具有一个或更多个不饱和单元。
除非另有指明，否则包括所提供化合物的盐，例如可药用的酸加成盐或碱加成盐、立体异构形式和互变异构形式。
除非上下文另有清楚说明，否则本文中本公开内容中使用的(i)没有数量词修饰的名词可理解为意指“至少一个/种”；(ii)术语“或”可理解为意指“和/或”；(iii)术语“包含”、“包括”和“含有”(无论是否与“不限于”使用)可理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论其是单独呈现还是与一个或更多个另外的组分或步骤一起呈现；(iv)术语“另一个”可理解为意指至少另外的/第二个或更多个；(v)术语“约”和“大约”可理解为允许标准变化，如本领域普通技术人员所理解的；以及(vi)在提供范围的情况下，包含端点。
订书钉化肽
在一些实施方案中，所提供药剂是肽或包含肽。在一些实施方案中，所提供药剂是肽。在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供药剂是订书钉化肽。在一些实施方案中，肽是缝线化肽。在一些实施方案中，所提供药剂是缝线化肽。在一些实施方案中，缝线化肽包含两个或更多个订书钉状结构，其中两个订书钉状结构与同一肽骨架原子键合。如本文中所述的订书钉化肽通常是其中肽链的两个或更多个氨基酸通过氨基酸残基的两个肽骨架原子的连接而连接的肽，并且如本领域技术人员所理解的，所述连接不是通过连接的氨基酸残基之间的肽骨架。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个或更多个订书钉状结构。本文中所述的订书钉状结构是可通过与每个氨基酸残基的肽骨架原子键合而将一个氨基酸残基与另一氨基酸残基连接的接头，并且，如本领域技术人员所理解的，连接通过订书钉状结构不是通过所连接的氨基酸残基之间的肽骨架。在一些实施方案中，订书钉状结构通过替代肽骨架原子(例如C、N等)上的一个或更多个氢和/或取代基(例如侧链、O、S等)而与肽骨架键合。在一些实施方案中，侧链形成订书钉状结构的一部分。在一些实施方案中，订书钉状结构与两个碳骨架原子(例如两个α碳原子)键合。在一些实施方案中，订书钉状结构包含单独或作为大部分的一部分的C(R’)2或N(R’)，其中R’是R并且与连接至骨架原子的另一基团(可以是R(例如，Ra3))及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环(例如，当PyrS2在多种肽中订书钉化时)。
如本领域普通技术人员将理解的，多种肽订书钉化技术是可用的，包括烃订书钉化技术和非烃订书钉化技术二者，并且可根据本公开内容使用。用于订书钉化和缝线化肽的多种技术，包括多种订书钉状结构和/或用于制造的方法是可用的，并且可根据本公开内容使用，例如WO2019/051327和WO 2020/041270中所述的那些，其各自中的订书钉状结构通过引用并入本文。
在一些实施方案中，肽(例如订书钉化肽)为螺旋结构或包含螺旋结构。在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。
在一些实施方案中，订书钉状结构是烃订书钉状结构。在一些实施方案中，本文中所述的订书钉状结构是非烃订书钉状结构。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含一个或更多个链杂原子，其中订书钉状结构的链是订书钉状结构内从订书钉状结构的一端到订书钉状结构的另一端的最短的共价连接。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是来源于多肽的氨基酸残基的至少一个硫原子或包含来源于多肽的氨基酸残基的至少一个硫原子。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含来源于多肽的两个不同氨基酸残基的两个硫原子。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构包含来源于多肽的两个不同半胱氨酸残基的两个硫原子。在一些实施方案中，订书钉状结构是半胱氨酸订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是非半胱氨酸订书钉状结构。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是氨基甲酸酯订书钉状结构并且在其链中包含氨基甲酸酯部分(例如，-N(R’)-C(O)-O-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是氨基订书钉状结构并且在其链中包含氨基(例如，-N(R’)-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是酯订书钉状结构并且在其链中包含酯部分(-C(O)-O-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是酰胺订书钉状结构并且在其链中包含酰胺部分(-C(O)-N(R’)-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是磺酰胺订书钉状结构并且在其链中包含磺酰胺部分(-S(O)2-N(R’)-)。在一些实施方案中，非烃订书钉状结构是醚订书钉状结构并且在其链中包含醚部分(-O-)。在一些实施方案中，氨基订书钉状结构中的氨基例如(-N(R’)-)不与另外与杂原子形成双键的碳原子(例如-C(＝O)、-C(＝S)、-C(＝N-R’)等)键合，使得所述氨基订书钉状结构中的氨基不是另一个含氮基团例如酰胺、氨基甲酸酯等的一部分。在一些实施方案中，氨基甲酸酯部分、氨基、酰胺部分、磺酰胺部分或醚部分的R’是R，并且与连接至骨架的R基团(例如，当其是R时为Ra3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环。在一些实施方案中，氨基甲酸酯部分或氨基的R’是R，并且与连接至骨架的R基团(例如，当其是R时为Ra3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的环。
在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个氨基，例如-N(R’)-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子都不通过双键与任何杂原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3碳原子键合。在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个-C(O)-N(R’)-基团，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构包含一个或更多个氨基甲酸酯基团，例如一个或更多个-(O)-C(O)-N(R’)-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R’是C1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是C1-6烷基。在一些实施方案中，R’是甲基。
在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个或更多个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个且不多于两个订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽的两个订书钉状结构与共同骨架原子键合。在一些实施方案中，订书钉化肽的两个订书钉状结构与共同骨架原子键合，该共同骨架原子是氨基酸残基的α碳原子。
在一些实施方案中，本公开内容的肽(例如订书钉化肽)为螺旋结构或包含螺旋结构。如本领域技术人员将理解的，螺旋可具有多种长度。在一些实施方案中，螺旋的长度为5至30个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个或更多个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为6个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为8个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为10个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为12个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为14个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为16个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为17个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为18个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为19个氨基酸残基。在一些实施方案中，螺旋的长度为20个氨基酸残基。
订书钉化在一起的氨基酸之间可具有多种数目的氨基酸残基，例如1至20、1至15、1至10、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个等。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)，其意指在与订书钉状结构键合的两个氨基酸(分别在i和i+4位处)之间存在三个氨基酸残基(分别在i+1、i+2、i+3位处)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+5)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+6)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+8)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+4)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+4)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+3)并且另一个是(i，i+3)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+4)并且另一个是(i，i+4)。在一些实施方案中，订书钉化肽包含两个订书钉状结构，一个是(i，i+7)并且另一个是(i，i+7)。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与共同骨架原子例如氨基酸残基的α碳原子键合。
在一些实施方案中，订书钉化肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构为Ls，其中Ls为-Ls1-Ls2-Ls3-，Ls1、Ls2和Ls3各自独立地是L，其中每个L独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，所提供的订书钉状结构是Ls。
在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，一N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(CH3)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。
在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R’是C1-6烷基。在一些实施方案中，R’是甲基。在一些实施方案中，与Ls1键合的肽骨架原子也与R1键合，并且R’和R1二者都是R，并且与它们的间插原子合在一起形成如本公开内容中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环除与R’键合的氮原子之外，没有另外的环杂原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。
在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C20脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C15脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C10脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C9脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C8脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C7脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C6脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C5脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C4脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是未经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L’是-CH2-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)5-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)6-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)7-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)8-。在一些实施方案中，L’与肽骨架原子键合。在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是未经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L’是-CH2-CH＝CH-CH2-。
在一些实施方案中，L’是任选经取代的亚苯基。
在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(CH3)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，Ls1是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(R’)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(R’)-S(O)2-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(CH3)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-N(CH3)-S(O)2-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls1是-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中L’如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls1包含至少一个-O-。在一些实施方案中，Ls1是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls1是共价键。
在一些实施方案中，Ls1是L’，其中L’如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls2是L，其中L如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls2是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls2包含-CH2-CH＝CH-CH2-。在一些实施方案中，Ls2是-CH2-CH＝CH-CH2-。在一些实施方案中，Ls2包含-(CH2)4-。在一些实施方案中，Ls2是-(CH2)4-。
在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(CH3)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。
在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(CH3)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，Ls3是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(R’)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(R’)-S(O)2-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(CH3)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-N(CH3)-S(O)2-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中L’如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls3包含至少一个-O-。在一些实施方案中，Ls3是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls3是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls3是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，Ls3是未经取代的亚烷基。
在一些实施方案中，Ls包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，Ls包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，Ls、Ls1、Ls2和Ls3各自独立地并且任选地包含R’基团，例如-C(R’)2-、-N(R’)-等中的R’基团，并且R’基团与连接至骨架原子的基团(例如，基团可以是R)(例如，La1或La2的Ra1、Ra2、Ra3、R’基团(例如，-C(R’)2-、-N(R’)-等中的R’基团)，等)合在一起形成双键或任选经取代的环，如两个R基团可形成的。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的4元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的5元环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的6元环。在一些实施方案中，所形成环是单环。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。在一些实施方案中，所形成环是芳香族的。在一些实施方案中，所形成环包含一个或更多个环杂原子(例如氮)。在一些实施方案中，订书钉状结构或Ls、Ls1、Ls2和/或Ls3包含-N(R’)-，并且R’与连接至骨架原子的基团合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，订书钉状结构或Ls、Ls1、Ls2和/或Ls3包含-C(R’)2-，并且R’与连接至骨架原子的基团合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。
在一些实施方案中，订书钉状结构或Ls、Ls1、Ls2和/或Ls3包含一个或更多个氨基酸侧链的一部分(例如，除其末端＝CH2之外的侧链)。
如对于阅读本公开内容的本领域技术人员将清楚的是，字母“L”用于指如本文中所述的接头部分；因此，在一些实施方案中，除非另有指明，否则每个L上标(例如，La、Ls1、Ls2、Ls3、Ls等)理解为L。
在一些实施方案中，L包含至少一个-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，其中两个碳原子均不与杂原子形成双键。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(O)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(S)-键合。在一些实施方案中，-N(R’)-不与-C(＝NR’)-键合。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH3)-，其中L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。
在一些实施方案中，L包含至少一个-N(R’)C(O)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)C(O)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH3)C(O)-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，L包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，L是-L’-C(O)O-或-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-C(O)O-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-OC(O)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，L包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L包含至少一个-S(O)2-N(R’)-，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(R’)-S(O)2-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-S(O)2-N(R’)-，其中L’和R’各自独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH3)-S(O)2-或-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中每个L’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-N(CH3)-S(O)2-，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是-L’-S(O)2-N(CH3)-，其中L’如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，L包含至少一个-O-。在一些实施方案中，L是-L’-O-，其中L’独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，L是L’，其中L’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烷基。
在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C25脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C20脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C15脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C10脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C9脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C8脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C7脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C6脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C5脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C4脂肪族。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烷基。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是-(CH2)5-。在一些实施方案中，L是-(CH2)6-。在一些实施方案中，L是-(CH2)7-。在一些实施方案中，L是-(CH2)8-。在一些实施方案中，L与肽骨架原子键合。在一些实施方案中，L是任选经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是未经取代的亚烯基。在一些实施方案中，L是-CH2-CH＝CH-CH2-。
在一些实施方案中，订书钉状结构的一端与肽骨架的原子An1连接，其中An1任选地被R1取代并且是肽的从N端起氨基酸位置n1处的氨基酸残基的原子，并且另一端与肽骨架的原子An2连接，其中An2任选地被R2(在一些实施方案中，R1和/或R2是R，其可以是氢)取代并且是肽的从N端起氨基酸位置n2处的氨基酸残基的原子，其中n1和n2各自独立地是整数，并且n2＝n1+m，其中m是3至12。
在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是7。在一些实施方案中，m是8。在一些实施方案中，m是9。在一些实施方案中，m是10。在一些实施方案中，m是11。在一些实施方案中，订书钉状结构被称为(i，i+m)订书钉状结构。
在一些实施方案中，An1是碳原子。在一些实施方案中，An1是非手性的。在一些实施方案中，An1是手性的。在一些实施方案中，An1是R。在一些实施方案中，An1是S。
在一些实施方案中，An2是碳原子。在一些实施方案中，An2是非手性的。在一些实施方案中，An2是手性的。在一些实施方案中，An2是R。在一些实施方案中，An2是S。
在一些实施方案中，An1是非手性的并且An2是非手性的。在一些实施方案中，An1是非手性的并且An2是R。在一些实施方案中，An1是非手性的并且An2是S。在一些实施方案中，An1是R并且An2是非手性的。在一些实施方案中，An1是R并且An2是R。在一些实施方案中，An1是R并且An2是S。在一些实施方案中，An1是S并且An2是非手性的。在一些实施方案中，An1是S并且An2是R。在一些实施方案中，An1是S并且An2是S。
在一些实施方案中，在订书钉状结构-骨架连接点处提供的立体化学和/或其组合任选地与所提供肽的一种或更多种结构要素(例如，订书钉状结构化学物质(烃、非烃)，订书钉状结构长度等)合在一起可提供多种益处，例如提高的制备产率、纯度和/或选择性、改善的特性(例如，提高的溶解度、提高的稳定性、降低的毒性、提高的选择性等)、提高的活性等。在一些实施方案中，所提供的立体化学和/或立体化学组合与通常使用的那些，例如，US9617309、US 2015-0225471、US 2016-0024153、US 2016-0215036、US 2016-0244494、WO2017/062518中的那些不同，并提供了一个或更多个本公开内容中描述的益处。
在一些实施方案中，订书钉状结构可具有多种长度，在一些实施方案中，如由订书钉状结构的链原子数目所表示的。在一些实施方案中，订书钉状结构的链是订书钉状结构中从订书钉状结构的第一端(与肽骨架的连接点)到订书钉状结构的第二端的最短共价连接，其中第一端和第二端与两个不同的肽骨架原子连接。在一些实施方案中，订书钉状结构包含5至30个链原子，例如5至20、5至15、5、6、7、8、9或10至11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含5个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含6个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含7个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含8个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含9个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含11个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含13个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含14个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含16个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含17个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含18个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含19个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构包含20个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为5个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为6个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为7个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为8个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为9个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为11个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为13个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为14个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为16个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为17个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为18个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为19个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为20个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度为8至15个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有8至12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有9至12个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有9至10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构具有8至10个链原子。在一些实施方案中，订书钉状结构的长度可根据其连接的氨基酸残基的距离来调节，例如，与(i，i+4)或(i，i+3)订书钉状结构相比，对于(i，i+7)订书钉状结构可用更长的订书钉状结构。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有约5至10、5至8，例如约5、6、7、8、9或10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有5个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有6个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有7个链原子。在-些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有约5至12、5至10、7至12、5至8，例如约5、6、7、8、9、10、11或12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有5个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有6个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有7个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有11个链原子。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构具有12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有约8至25、10至25、10至16、12至15，例如约8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有8个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有9个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有10个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有11个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有12个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有13个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有14个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有15个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有16个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有17个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有18个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有19个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有20个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有21个链原子。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构具有22个链原子。在一些实施方案中，订书钉化肽具有两个订书钉状结构，其各自独立地是这样的(i，i+3)、(i，i+4)或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽具有这样的(i，i+3)订书钉状结构和这样的(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽具有这样的(i，i+4)订书钉状结构和这样的(i，i+7)订书钉状结构。
订书钉状结构长度可另外描述。例如，在一些实施方案中，订书钉状结构长度描述为链原子和非链环原子的总数目，其中非链环原子是订书钉状结构的与一个或更多个链原子形成环的原子，但是不是链原子，因为其不在从订书钉状结构的第一端到订书钉状结构的第二端的最短共价连接之内。在一些实施方案中，使用单体A(其包含氮杂环丁烷部分)、单体B(其包含吡咯烷部分)和/或单体C(其包含吡咯烷部分)等形成的订书钉状结构可包含一个或两个非链环原子。
在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中不具有杂原子。在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中包含至少一个杂原子。在一些实施方案中，订书钉状结构在其链中包含至少一个氮原子。
在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，其中Ls是任选经取代的二价C8-14脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，其中Ls是任选经取代的二价C9-13脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，其中Ls是任选经取代的二价C10-15脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，其中Ls是任选经取代的二价C11-14脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有两个氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有三个氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构，其中不包括与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基，在与订书钉状结构直接连接的两个氨基酸残基之间有六个氨基酸残基。
在一些实施方案中，对于Ls，Ls1，Ls2和Ls3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-、-C(O)-N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-C(O)O-、-S(O)2N(R’)-或-O-取代。在一些实施方案中，对于Ls、Ls1、Ls2和Ls3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-、-N(R’)-C(O)-或-N(R’)C(O)O-取代。在一些实施方案中，对于Ls、Ls1、Ls2和Ls3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-取代。在一些实施方案中，对于Ls、Ls1、Ls2和Ls3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)-取代。在一些实施方案中，对于Ls、Ls1、Ls2和Ls3中的每一个，亚甲基单元的任何取代(如果有的话)被-N(R’)C(O)O-取代。
在一些实施方案中，订书钉状结构包含双键。在一些实施方案中，订书钉状结构包含可通过两个烯烃的烯烃复分解形成的双键。在一些实施方案中，订书钉状结构通过复分解反应形成，例如涉及如本文中所述的氨基酸残基中的一个或更多个双键。在一些实施方案中，包含烯烃(例如，AA1-CH＝CH2)的第一氨基酸残基和包含烯烃(例如，AA2-CH＝CH2)的第二氨基酸残基是订书钉化的(例如，形成AA1-CH＝CH-AA2，其中AA1和AA2通常通过一个或更多个氨基酸残基来连接)。在一些实施方案中，例如在订书钉状结构中的烯烃被转换成-CHR'-CHR'-，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R’是-OR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-OH。在一些实施方案中，R’是-N(R)2，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-SR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10烯基。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10炔基。在一些实施方案中，-CHR'-CHR'-是-CH2-CH2-。在一些实施方案中，两个烯烃中的每一个独立于氨基酸残基的侧链。在一些实施方案中，每个烯烃独立地是末端烯烃。在一些实施方案中，每个烯烃独立地是单取代烯烃。
在一些实施方案中，用于订书钉化的合适氨基酸具有式A-II结构或其盐：
NH(Ra1)-La1-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-La2-COOH，
A-II
其中每个变量独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，式A-I氨基酸是具有式A-III结构的化合物或其盐：
NH(Ra1)-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-COOH，
A-III
其中每个变量独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，式A-I氨基酸或其盐具有式A-IV结构或其盐：
NH(Ra1)-La1-C(-La-COOH)(Ra3)-La2-COOH，
A-IV
其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-IV结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，氨基酸具有式A-V结构或其盐：
NH(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-COOH，
A-V
其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-V结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。
在一些实施方案中，用于订书钉化的氨基酸具有式A-VI结构或其盐：
NH(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(-La-RSP2)-La2-COOH，
A-VI
其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸具有式A-VI结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。
本文中使用的RSP1和RSP2各自独立地包含反应性基团。在一些实施方案中，RSP1和RSP2各自独立地是反应性基团。在一些实施方案中，反应性基团是任选经取代的-CH＝CH2。在一些实施方案中，反应性基团是-CH＝CH2。在一些实施方案中，反应性基团是氨基，例如-NHR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，反应性基团是酸性基团。在一些实施方案中，反应性基团是-COOH或其活化形式。在一些实施方案中，反应性基团用于环加成反应(例如[3+2]、[4+2]等)，例如烯烃、炔烃、二烯烃、1，3-偶极子(例如，-N3)等。在一些实施方案中，反应性基团是任选经取代的-C≡CH。在一些实施方案中，反应性基团是-C≡CH。在一些实施方案中，反应性基团是-N3。
在一些实施方案中，第一氨基酸残基的RSP1或RSP2和第二氨基酸残基的RSP1和RSP2可彼此反应，使得两个氨基酸残基与订书钉状结构连接。在一些实施方案中，反应是两个烯烃之间的烯烃复分解，例如两个-CH＝CH2。在一些实施方案中，反应是酰胺化，并且一个反应性基团是氨基，例如-NHR，其中R如本文中所述(例如，在一些实施方案中，R是-H；在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-6脂肪族)，并且另一个是酸性基团(例如-COOH)或其活化形式。在一些实施方案中，反应是环加成反应，例如[4+2]、[3+2]等。在一些实施方案中，第一和第二反应性基团是适合于环加成反应的两个反应性基团。在一些实施方案中，反应是点击反应。在一些实施方案中，一个反应性基团是-N3或包含-N3，并且另一个是炔烃或包含炔烃，例如末端炔烃或活化/应变炔烃。在一些实施方案中，另一个是-C三CH或包含-C≡CH。
在一些实施方案中，第一氨基酸残基的RSP1或RSP2和第二氨基酸残基的RSP1或RSP2可与试剂反应，使得这二者连接以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，试剂包含两个反应性基团，其中一个与第一氨基酸残基的RSP1或RSP2反应，并且另一个与第一氨基酸残基的RSP1或RSP2反应。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的RSP1或RSP2是相同或相同类型的，例如这二者都是氨基，并且连接试剂的两个反应性基团也是相同的，例如，这二者都是酸性基团，例如-COOH或其活化形式。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的RSP1或RSP2都是酸性基团，例如-COOH或其活化形式，并且连接试剂的两个反应性基团都是氨基。在一些实施方案中，两个氨基酸残基的RSP1或RSP2都是亲核基团，例如-SH，并且连接试剂的两个反应性基团都是亲电子的(例如，连接至离去基团例如-Br、-I等的碳)。
在一些实施方案中，RSP1和RSP2是相同的。在一些实施方案中，RSP1和RSP2是不同的。在一些实施方案中，RSP1是-CH＝CH2或包含-CH＝CH2。在一些实施方案中，RSP1是-COOH或包含-COOH。在一些实施方案中，RSP1是氨基或包含氨基。在一些实施方案中，RSP1是-NHR或包含-NHR。在一些实施方案中，R是氢或任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，RSP1是-NH2或包含-NH2。在一些实施方案中，RSP1是-N3或包含-N3。在一些实施方案中，RSP2是-CH＝CH2或包含-CH＝CH2。在一些实施方案中，RSP2是-COOH或包含-COOH。在一些实施方案中，RSP2是氨基或包含氨基。在一些实施方案中，RSP2是-NHR或包含-NHR。在一些实施方案中，R是氢或任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，RSp2是-NH2或包含-NH2。在一些实施方案中，RSP2是-N3或包含-N3。
在一些实施方案中，氨基酸残基对中的每个氨基酸残基独立地是式A-II或A-III氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基对是订书钉化的，例如通过烯烃复分解。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-La-CH＝CH-La-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃减少。在一些实施方案中，在一些实施方案中，订书钉状结构具有-La-CH2-CH2-La-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，一个La是如本文中所述的Ls1，并且一个La是如本文中所述的Ls3。
在一些实施方案中，氨基酸残基对中的每个氨基酸残基独立地是式A-II或A-III氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，这样的氨基酸残基对是订书钉化的，例如通过烯烃复分解。在一些实施方案中，订书钉状结构具有-La-CH＝CH-La-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃减少。在一些实施方案中，在一些实施方案中，订书钉状结构具有-La-CH2-CH2-La-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，一个La是如本文中所述的Ls1，并且一个La是如本文中所述的Ls3。
在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有-N(Ra1)-La1-C(-Ls-RAA)(Ra3)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有-N(-Ls-RAA)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的两个氨基酸残基，具有Ra1-N(-Ls-RAA)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有Ra1-N(-Ls-RAA)-La1-C(-Ls-RAA)(Ra3)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有-N(-Ls-RAA)-La1-C(-Ls-RAA)(Ra3)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，例如通过两个订书钉状结构(例如，X4与X1和X14二者订书钉化)连接的独立于式A-I的氨基酸或其盐的三个氨基酸残基，具有-N(Ra1)-La1-C(-Ls-RAA)(-Ls-RAA)-La2-CO-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且RAA是氨基酸残基。在一些实施方案中，每个RAA独立地为式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，RAA是-C(Ra3)[-La1-N(Ra1)-](-La2-CO-)，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，RAA是-C(Ra3)[-N(Ra1)-](-Co-)，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个RAA独立地为-N(-)[-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(Ra3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个RAA独立地为-N(-)[-C(Ra2)(Ra3)-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(Ra3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个RAA独立地为Ra1-N(-)[-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(Ra3)-与订书钉状结构键合。在一些实施方案中，每个RAA独立地为Ra1-N(-)[-C(Ra2)(Ra3)-CO-]，其中每个变量独立地如本文中所述，其中-C(-)(Ra3)-与订书钉状结构键合。
多种订书钉状结构，例如Ls，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls是-Ls1-Ls2-Ls3-，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls1是La，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls3是La，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls1是两个订书钉化氨基酸残基中第一个的La。在一些实施方案中，Ls2是两个订书钉化氨基酸残基中第二个的La。在一些实施方案中，Ls2是双键或包含双键。在一些实施方案中，Ls2是-CH＝CH-或包含-CH＝CH-。在一些实施方案中，Ls2是任选经取代的-CH2-CH2-或包含任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Ls2是-CH2-CH2-或包含-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Ls2是-C(O)N(R’)-或包含-C(O)N(R’)-(例如，由两个氨基酸残基形成的订书钉状结构，其中一个具有是氨基或包含氨基的RSP1基团，并且其中另一个具有是-COOH或包含-COOH的RSP2基团)。在一些实施方案中，Ls2是-C(O)NH-或包含-C(O)NH-。在一些实施方案中，Ls1和Ls3各自独立地是任选经取代的线性或支链C1-10烃链。在一些实施方案中，Ls1和Ls3各自独立地是-(CH2)n-，其中n为1至10。在一些实施方案中，Ls1是-CH2-。在一些实施方案中，Ls3是-(CH2)3-。
在一些实施方案中，Ls是-CH2-CH＝CH-(CH2)3-。在一些实施方案中，Ls是-(CH2)6-。
在一些实施方案中，Ls是-(CH2)2-C(O)NH-(CH2)4-。
在一些实施方案中，Ls与两个骨架碳原子键合。在一些实施方案中，Ls与两个订书钉化氨基酸残基的两个α碳原子键合。在一些实施方案中，Ls与骨架氮原子和骨架碳原子(例如，α碳)键合。
在一些实施方案中，La包含至少一个-N(R’)-，其中R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，La包含-Lam1-N(R’)-，其中R’独立地如本公开内容中所述，并且Lam1如本文中所述。在一些实施方案中，La是-Lam1-N(R’)-Lam2-或包含-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中Lam1、R’和Lam2各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，R’是甲基。在一些实施方案中，R’与Ra3合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是如本文中所述的3至10元单环饱和环。在一些实施方案中，所形成环除-N(R’)-的氮之外没有另外的杂原子环原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。
在一些实施方案中，La包含至少一个-C(R’)2-，其中每个R’独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，La包含-Lam1-C(R’)2-，其中R’独立地如本公开内容中所述，并且Lam1如本文中所述。在一些实施方案中，La是-Lam1-C(R’)2-Lam2-或包含-Lam1-C(R’)2-Lam2-，其中Lam1、R’和Lam2各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，-C(R’)2-是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，-C(R’)2-是-CH2-。在一些实施方案中，一个R’与Ra3合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是如本文中所述的3至10元单环饱和环。在一些实施方案中，所形成环除-N(R’)-的氮之外没有另外的杂原子环原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。
如本文中所述，Lam1和Lam2各自独立地是Lam，如本文中所述。如本文中所述，Lam是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-替代。在一些实施方案中，Lam是共价键。在一些实施方案中，Lam是任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam是任选经取代的二价线性C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam是任选经取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam是C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam是任选经取代的线性C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam是-CH2-。
在一些实施方案中，Lam1是共价键。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的二价线性C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam1是C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的线性C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam1是-CH2-。在一些实施方案中，Lam1与骨架原子键合。在一些实施方案中，Lam1与氨基酸的α碳键合。
在一些实施方案中，Lam2是共价键。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的二价线性C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的线性C1-10亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是-CH2-。在一些实施方案中，Lm2是-C(O)-或包含-C(O)-。在一些实施方案中，-C(O)-与氮原子键合。在一些实施方案中，Lam2是-S(O)2-或包含-S(O)2-。在一些实施方案中，-S(O)2-与氮原子键合。在一些实施方案中，Lam2是-O-或包含-O-。在一些实施方案中，Lam2是-C(O)-O-或包含-C(O)-O-。在一些实施方案中，-C(O)-O-与氮原子键合。在一些实施方案中，Lam2与氮原子键合，并且Lam2包含与氮原子键合的-C(O)-基团。在一些实施方案中，Lam2与氮原子键合，并且Lam2包含与氮原子键合的-C(O)-O-基团。在一些实施方案中，Lam2是-C(O)-O-CH2-或包含-C(O)-O-CH2-，其中-CH2-任选地被取代。在一些实施方案中，Lam2是-C(O)-O-CH2-。
在一些实施方案中，La是Ls1，如本文中所述。在一些实施方案中，La是Ls2，如本文中所述。
在一些实施方案中，Ra3是-La-CH＝CH2，其中La独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra2和Ra3各自独立地包含双键，例如可任选且独立地与包含烯烃的另一残基订书钉化的末端烯烃。在一些实施方案中，Ra2和Ra3各自独立地是-La-CH＝CH2。在一些实施方案中，氨基酸通过Ra2和Ra3独立地与两个氨基酸残基订书钉化。在一些实施方案中，这样的氨基酸是B5。
在一些实施方案中，氨基酸选自表A-I、A-II、A-III(可呈现为Fmoc保护的)。如本领域技术人员所理解的，尤其当并入到肽中时，Fmoc保护的氨基和羧基可独立地与其他氨基酸残基(或N-或C-端加帽基团，或作为N-或C-端氨基或羧基存在)形成酰胺连接。烯烃，包括Alloc基团中的那些，可通过烯烃复分解来形成订书钉状结构。包含烯烃的订书钉状结构可进一步修饰，例如通过氢化将烯烃双键转换成单键，和/或通过CO2挤出将氨基甲酸酯部分(例如-O-(CO)-N(R’)-)转换成胺部分(例如，-N(R’)-)。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽或包含订书钉化肽(例如，根据表E3所述的订书钉化肽)或其盐，其中订书钉化肽的每个双键被转化成单键。在一些实施方案中，通过向每个烯烃碳原子添加-H的氢化来实现转换。在一些实施方案中，烯烃双键被-CHR’-CHR’-替代，其中每个R’独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-H。在一些实施方案中，每个R’是-H。在一些实施方案中，R’是-OR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-OH。在一些实施方案中，R’是-N(R)2，其中每个R独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是-SR，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10烯基。在一些实施方案中，R’是R，其中R是任选经取代的脂肪族，例如C1-10炔基。在一些实施方案中，-CHR’-CHR’-是-CH2-CH2-。
表A-I.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。
Figure BDA0004136917600000591
表A-II.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。
Figure BDA0004136917600000592
表A-III.示例性氨基酸(Fmoc保护的)。
Figure BDA0004136917600000593
Figure BDA0004136917600000601
Figure BDA0004136917600000611
在一些实施方案中，氨基酸是α-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸的α碳是非手性的。在一些实施方案中，氨基酸是β-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是γ氨基酸。
在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含其侧链连接在一起形成一个或更多个订书钉状结构的两个或更多个氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个或更多个氨基酸残基，其各自独立地具有包含烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个或更多个氨基酸残基，其各自独立地具有包含末端烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个且不多于两个氨基酸残基，其各自独立地具有包含烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含两个且不多于两个氨基酸残基，其各自独立地具有包含末端烯烃的侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其包含烯烃和除其氨基的氮原子之外的氮原子。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其包含末端烯烃和除其氨基的氮原子之外的氮原子。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个氨基酸残基，其除包含末端烯烃和氮原子之外还具有侧链。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个式A-I氨基酸残基，其中Ra2包含烯烃和-N(R’)-部分，其中R’如本公开内容中所述(在一些实施方案中，包括任选地与Ra3及其间插原子合在一起形成如本公开内容中所述的任选经取代的环)。在一些实施方案中，Ra2包含末端烯烃和-N(R’)-部分，其中R’如本公开内容中所述。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个选自表A-I的氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含选自至少一个表A-II的氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供氨基酸序列包含至少一个选自表A-III的氨基酸残基。在一些实施方案中，来自两个侧链的两个烯烃通过烯烃复分解连接在一起以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构优选地由不在目的靶标相应位置的氨基酸残基的侧链形成。在一些实施方案中，所形成的订书钉状结构不破坏肽与目的靶标之间的相互作用。
在一些实施方案中，所提供订书钉状结构是烃订书钉状结构。在一些实施方案中，烃订书钉状结构不包含链杂原子，其中订书钉状结构的链是订书钉状结构内从订书钉状结构的一端到订书钉状结构的另一端的最短共价连接。
在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃是Z-烯烃。在一些实施方案中，订书钉状结构中的烯烃是E-烯烃。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有Z-烯烃的订书钉状结构，以及这样的订书钉化肽，其包含含有E-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有Z-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，所提供组合物包含这样的订书钉化肽，其包含含有E-烯烃的订书钉状结构。在一些实施方案中，仅在订书钉状结构烯烃的E/Z构型上不同的其他方面相同的订书钉化肽表现出如本文中所示的不同的特性和/或活性。在一些实施方案中，订书钉状结构中含有E-烯烃的订书钉化肽可根据背景提供某些期望的特性和/或活性。在一些实施方案中，在订书钉状结构中含有Z-烯烃的订书钉化肽可根据背景提供某些期望的特性和/或活性。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含订书钉化肽的组合物。在一些实施方案中，组合物包含订书钉化肽的一个且仅一个立体异构体(例如，E或Z异构体，和/或相对于手性中心的单个非对映体/对映体等)。在一些实施方案中，组合物包含两个或更多个立体异构体(例如，一个或更多个双键的E和Z异构体二者，和/或相对于手性中心的一个或更多个非对映体/对映体等)。在一些实施方案中，组合物对应于色谱分离(例如HPLC)中的单峰。在一些实施方案中，峰包含一个且仅一个立体异构体。在一些实施方案中，峰包含两个或更多个立体异构体。
在一些实施方案中，两个订书钉状结构可与肽骨架的同一原子键合，形成缝线化肽。
在一些实施方案中，订书钉状结构是pro-lock，其中订书钉状结构的一端与脯氨基酸残基的α碳键合。
在一些实施方案中，订书钉状结构是以下在表S-1、S-2、S-3、S-4和S-5中所示的订书钉状结构(其中为了清楚起见，示出了示例性肽骨架(可应用于其他肽骨架)，每个X独立地是氨基酸残基)。在一些实施方案中，订书钉状结构是表S-6中的订书钉状结构(其中示出了与订书钉状结构键合的氨基酸残基)。在一些实施方案中，烯烃是Z。在一些实施方案中，烯烃是E。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构选自表S-l。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构选自表S-2。阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，当表S-1和表S-2中的订书钉状结构用于(i，i+3)时，那些表中的“X3”将是“X2”(即，两个氨基酸残基而不是三个氨基酸残基)。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构选自表S-l。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构选自表S-2。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构选自表S-3。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构选自表S-4。
表S-1.示例性订书钉状结构。
Figure BDA0004136917600000631
Figure BDA0004136917600000641
Figure BDA0004136917600000651
表S-2.示例性订书钉状结构。
Figure BDA0004136917600000661
Figure BDA0004136917600000671
表S-3.示例性订书钉状结构。
Figure BDA0004136917600000681
Figure BDA0004136917600000691
Figure BDA0004136917600000701
Figure BDA0004136917600000711
Figure BDA0004136917600000721
Figure BDA0004136917600000731
表S-4.示例性订书钉状结构。
Figure BDA0004136917600000741
在一些实施方案中，订书钉状结构可以是以下之一，在指示位置连接氨基酸：
表S-5.某些氨基酸和订书钉状结构
Figure BDA0004136917600000751
Figure BDA0004136917600000761
Figure BDA0004136917600000771
Figure BDA0004136917600000781
Figure BDA0004136917600000791
Figure BDA0004136917600000801
Figure BDA0004136917600000811
Figure BDA0004136917600000821
Figure BDA0004136917600000831
Figure BDA0004136917600000841
Figure BDA0004136917600000851
Figure BDA0004136917600000861
Figure BDA0004136917600000871
Figure BDA0004136917600000881
在一些实施方案中，肽包含来自表S-6的订书钉状结构或缝线化结构(stitch)(两个订书钉状结构)。在表6中，氨基酸残基可以是从N到C或从C到N。在一些实施方案中，其是N到C。在一些实施方案中，其是C到N。在一些实施方案中，双键是E。在一些实施方案中，双键是Z。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，当结构包含多于一个双键时，每个双键独立地是E或Z。在一些实施方案中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，在包含两个订书钉状结构的结构中，每个订书钉状结构独立地是(i，i+4)订书钉状结构或(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，一个订书钉状结构是(i，i+4)订书钉状结构，并且另一个是(i，i+7)订书钉状结构。在一些实施方案中，PL3残基与(i，i+3)订书钉状结构键合。在一些实施方案中，PL3残基与(i，i+4)订书钉状结构键合。在一些实施方案中，订书钉状结构(例如，表6中的那些)通过氨基酸残基侧链中双键的复分解来形成，例如RdN和S7、R8和PyrS、R5和SeN、R6和SeN、ReN和S5、ReN和S6、R7和PyrS、Az和S7、R8和SgN、Az和S8、R4和SeN、R5和SdN、R7和Az、R8和Az、RdN和S4、RgN和S8、RgN和S7、R8和S5、PL3和B5以及相同的B5和S8、PL3和B5以及相同的B5和SeN、PL3和B5以及相同的B5和SdN、PL3和B5以及相同的B5和S7、PL3和B5以及相同的B5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS3、R5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS1、PL3和B5以及相同的B5和S10、PL3和B5以及相同的B5和PyrR2、PL3和B5以及相同的B5和PyrS、PL3和B5以及相同的B5和Az、PL3和B5以及相同的B5和SeNc5、HypEs5和B5以及相同的B5和PyrS2、HypEs4和B5以及相同的B5和PyrS2、ProSAm3和B5以及相同的B5和PyrS2、ProAm5和B5以及相同的B5和PyrS2、ProAm6和B5以及相同的B5和PyrS2、BzAm3Oallyl和B5以及相同的B5和PyrS2、HypBzEs3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、ProBzAm3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、PAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、ProPAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、HypPAc3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、Bn3OAllyl和B5以及相同的B5和PyrS2、R3和B5以及相同的B5和PyrS2、R5和B5以及相同的B5和PyrS2、BzAm2Allyl-MePro和B5以及相同的B5和PyrS2、PL3和B5以及相同的B5和SPip1、PL3和B5以及相同的B5和SPip2、PL3和B5以及相同的B5和SPip3、PL3和B5以及相同的B5和Az2、PL3和B5以及相同的B5和Az3、PL3和S5、R5和S5、PL3和B4以及相同的B4和PyrS1、PL3和B4以及相同的B4和PyrS2、PL3和B4以及相同的B4和PyrS3、PL3和S6、PL3和S4、PL3和S3、R6和PyrS2、R4和PyrS2、R3和PyrS2、PL3和B3以及相同的B3和PyrS2、PL3和B3以及相同的B3和PyrS3、PL3和B3以及相同的B3和PyrS4、PL3和B6以及相同的B6和PyrS、PL3和B6以及相同的B6和PyrS1、PL3和B6以及相同的B6和PyrS2、5己烯基-MePro和B5以及相同的B5和PyrS2、4戊烯基-MePro和B5以及相同的B5和PyrS2、3丁烯基-MePro和B5以及相同的B5和PyrS2。
表S-6.某些订书钉状结构(包含与订书钉状结构键合的氨基酸残基)。
Figure BDA0004136917600000901
Figure BDA0004136917600000911
Figure BDA0004136917600000921
Figure BDA0004136917600000931
Figure BDA0004136917600000941
Figure BDA0004136917600000951
Figure BDA0004136917600000961
Figure BDA0004136917600000971
Figure BDA0004136917600000981
Figure BDA0004136917600000991
Figure BDA0004136917600001001
Figure BDA0004136917600001011
Figure BDA0004136917600001021
Figure BDA0004136917600001031
Figure BDA0004136917600001041
在一些实施方案中，订书钉状结构包含-S-。在一些实施方案中，订书钉化技术包括利用一个或更多个，例如两个或更多个含硫部分。在一些实施方案中，订书钉化肽包含半胱氨酸订书钉化。在一些实施方案中，两个半胱氨基酸残基是订书钉化的，其中两个半胱氨基酸残基的-S-部分任选地通过接头连接。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个来自半胱氨酸订书钉化的订书钉状结构。在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001042
在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001043
在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001044
在一些实施方案中，订书钉化肽包含一个且不多于一个具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001051
在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001052
在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001053
在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001054
在一些实施方案中，订书钉化肽不包含具有以下结构的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001055
在一些实施方案中，本公开内容提供了与半胱氨酸订书钉化相关的可用技术。本公开内容尤其预期了可在生物系统中产生和/或评估适于半胱氨酸订书钉化和/或包含一个或更多个半胱氨酸订书钉状结构的肽。本公开内容还预期了某些这样的系统允许开发、产生和/或评估具有一系列不同结构(例如，不同的氨基酸序列)的半胱氨酸订书钉化肽，并且事实上可为使用者提供对待并入到订书钉化肽中的氨基酸序列的选择和实施的完全控制。
如本文中所述，半胱氨酸订书钉化涉及将一个半胱氨酸残基与另一半胱氨基酸残基连接，其中所得键不通过连接的半胱氨酸残基之间的肽骨架。
在一些实施方案中，如本文中所述的订书钉化肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构为LS，其中：
LS是-Ls1-S-Ls2-S-Ls3-；
Ls1和Ls3各自独立地是L；
Ls2是L并且包含至少一个-C(O)-；并且
每个L独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C25脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的选自以下的二价基团：C3-20环脂肪族环，C6-20芳基环，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H，或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族，C6-30芳基，C6-30芳基脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。
在一些实施方案中，L独立地是二价C1-C25脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C1-C20脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C1-C10脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C1-C5脂肪族基团。在一些实施方案中，L独立地是二价C1脂肪族基团。在一些实施方案中，L是-CH2。
在一些实施方案中，Ls1是-CH2-。在一些实施方案中，Ls3是-CH2-。在一些实施方案中，Ls1和Ls3均是-CH2-。在一些实施方案中，Ls是-CH2-S-Ls2-S-CH2-。
在一些实施方案中，Ls2包含-C(R’)2-L’-C(R’)2-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2是-Lx1-C(O)Q-L’-QC(O)-Lx1-，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Ls2是-CH2C(O)Q-L’-QC(O)CH2-，其中每个-CH2-是独立且任选经取代的。在一些实施方案中，Ls2是-CH2C(O)Q-L’-QC(O)CH2-。
在一些实施方案中，Ls2在一些实施方案中，Ls2是L，并且包含至少一个-C(O)-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少两个-C(O)-。在一些实施方案中，Ls2是L，并且包含至少一个-C(O)Q-，其中Q选自：共价键、-N(R’)-、-O-和-S-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少一个-C(O)Q-，其中Q选自-N(R’)-和-O-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少两个-C(O)Q-，其中Q选自：-N(R’)-、-O-和-S-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少两个-C(O)Q-，其中Q选自-N(R’)-和-O-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少一个-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少两个-C(O)N(R’)-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少一个-C(O)O-。在一些实施方案中，Ls2是L并且包含至少两个-C(O)O-。
在一些实施方案中，Ls2包含-Q-L’-Q-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。
在一些实施方案中，Ls2包含-Q-L’-Q-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(O)Q-L’-QC(O)-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(O)Q-L’-QC(O)-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(R’)2C(O)Q-L’-QC(O)C(R’)2-，其中Q独立地选自：-N(R’)-、-O-和-S，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(R’)2C(O)Q-L’-QC(O)C(R’)2-，其中Q独立地选自-N(R’)-和-O，其中L’在本公开内容中描述。
在一些实施方案中，Ls2包含-N(R’)-L’-N(R’)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(O)N(R’)-L’-N(R’)C(O’)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2是-C(R’)2C(O)N(R’)-L’-N(R’)C(O)C(R’)2-，其中L’在本公开内容中描述。
在一些实施方案中，Ls2包含-O(R’)-L’-O(R’)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2包含-C(O)O-L’-OC(O)-，其中L’在本公开内容中描述。在一些实施方案中，Ls2是-C(R’)2C(O)O-L’-OC(O)C(R’)2-，其中L’在本公开内容中描述。
在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-30脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-15脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-5脂肪族。在一些实施方案中，R’是氢。
在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C19脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C15脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C10脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C9脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C8脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C7脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C6脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C5脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C3脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1-C2脂肪族。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C1脂肪族。在一些实施方案中，L’是-CH2-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)5-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)6-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)7-。在一些实施方案中，L’是-(CH2)8-。
在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6-20芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6-14芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6-10芳基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6芳基环。在一些实施方案中，L’是被至少一个卤素取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个卤素取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个卤素取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被四个卤素取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个氟取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个氟取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个氟取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被四个氟取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个氯取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个氯取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个氯取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被四个氯取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少一个-O(CH2)0-4CH3取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少两个-O(CH2)0-4CH3取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被至少三个-O(CH2)0-4CH3取代的二价C6芳基。在一些实施方案中，L’是被四个-O(CH2)0-4CH3取代的二价C6芳基。
在一些实施方案中，L’是具有1至10个独立选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的二价5至20元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至4个独立选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的二价5至6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至4个独立选自氧、氮和硫的杂原子的二价5至6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有1至2个独立选自氧、氮和硫的杂原子的二价6元杂芳基环。在一些实施方案中，L’是具有2个氮的二价6元杂芳基环。
在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-20环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-15环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-10环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-9环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-8环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-7环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-6环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-5环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3-4环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C3环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C4环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C5环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C5环烷基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C5环烯基环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6环脂肪族环。在一些实施方案中，L’是任选经取代的二价C6环烷基环。
在一些实施方案中，Ls2包含-N(R’)-L’-N(R’)-，并且L’是共价键。在一些实施方案中，Ls2包含-N(R)-N(R)-，其中：
每个R独立地是-H，或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族，C6-30芳基，C6-30芳基脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族，具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基，以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子。
在一些实施方案中，Ls2包含-N(R)-N(R)-，其中：
每个R独立地是任选经取代的C1-30脂肪族；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环。
在一些实施方案中，Ls2是选自以下的订书钉状结构：
Figure BDA0004136917600001111
如本领域技术人员将理解的，所提供技术可用于使用非半胱氨酸残基及其合适的化学制剂制备肽集合。例如，在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被赖氨酸订书钉化替代，其中用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于赖氨酸订书钉化的赖氨酸残基替代(例如，使用可交联两个赖氨酸残基的试剂，例如，通过与侧链氨基的反应)。在一些实施方案中，对于赖氨酸订书钉化，多个式中的RE是活化的羧酸基或包含活化的羧酸基(例如，NHS酯基团)、酰亚胺酯基团等。合适的试剂在本领域中是广泛已知的，包括许多市售的试剂。在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被甲硫氨酸订书钉化替代。在一些实施方案中，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于甲硫氨酸订书钉化的甲硫氨酸残基替代。在一些实施方案中，半胱氨酸订书钉化被色氨酸订书钉化替代。在一些实施方案中，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基被用于色氨酸订书钉化的色氨酸残基替代。如本领域技术人员将理解的，本领域中描述了多种技术(例如，试剂、反应等)，并且可根据本公开内容用于例如甲硫氨酸订书钉化、色氨酸订书钉化等。在一些实施方案中，这样的订书钉化可使用具有多种本文中所述的式的试剂来进行，其中RE是适合于甲硫氨酸和/或色氨酸订书钉化的基团或包含适合于甲硫氨酸和/或色氨酸订书钉化的基团。在一些实施方案中，订书钉化可在第一位使用一个残基并且在第二位使用不同的残基来进行。用于这样的订书钉化的可用试剂可包含用于在第一位(例如，通过第一RE)订书钉化的第一反应性基团和用于在第二位(例如通过第二RE)订书钉化的第二反应性基团。
在一些实施方案中，对于多种类型的订书钉化(例如，半胱氨酸订书钉化或非半胱氨酸订书钉化)，订书钉化在由两个残基分隔的残基(例如，用于半胱氨酸订书钉化的半胱氨酸残基)之间(i+3订书钉化)。在一些实施方案中，订书钉化在由三个残基分隔的残基之间(i+4订书钉化)。在一些实施方案中，订书钉化在由六个残基分隔的残基之间(i+7订书钉化)。
如本领域技术人员所理解的，在一些实施方案中，超过两个残基可同时订书钉化。例如，在一些实施方案中，使用包含三个或更多个反应性基团(例如RE基团)的交联试剂将三个或更多个半胱氨酸订书钉化。
在一些实施方案中，如本文中所述，本公开内容提供了与非半胱氨酸订书钉化相关的可用技术。本公开内容尤其预期了，适于半胱氨酸订书钉化和/或包含一个或更多个非半胱氨酸订书钉状结构的肽，其半胱氨酸残基和半胱氨酸订书钉状结构可被本文中所述的其他氨基酸和订书钉状结构(例如，烃和其他非烃氨基酸和订书钉状结构)替代。在一些实施方案中，当与参考半胱氨酸订书钉化肽相比时，所得非半胱氨酸订书钉化肽与目的靶标保持相同或类似的相互作用。
某些可用的药剂(订书钉化之前的肽和订书钉化之后的订书钉化肽)及其组合物作为实例在表E3中示出，其包括作为实例的不同位置的N-和C-端加帽基团以及多种氨基酸残基；还示出了多种订书钉化模式，例如X1-X4-X11、X3-X10、X4-X11、X1-X4和X10-X14、X1-X4和X7-X14等。在一些实施方案中，所提供药剂具有选自表E3结构或其盐。在一些实施方案中，所提供组合物是表E3中所述的组合物。如例如表E1和E2和附图中所示，所提供技术可递送改善的有用特性和/或活性。例如，在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001131
在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001132
在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001133
在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001141
在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001142
在一些实施方案中，所提供药剂是具有以下结构或其盐的订书钉化肽：
Figure BDA0004136917600001151
在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+4)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是E。在一些实施方案中，(i，i+7)订书钉状结构的双键是Z。在一些实施方案中，两个双键都是E。在一些实施方案中，两个双键都是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构是E，并且另一个是Z。在一些实施方案中，(i，i+3)订书钉状结构是Z，并且另一个是E。
药剂，例如包含订书钉化肽的肽，可包含不同数目的氨基酸残基。在一些实施方案中，肽药剂的长度为约5至20、5至19、5至18、5至17、5至16、5至15、10至20、10至19、10至18、10至17、10至16、10至15、11至20、11至19、11至18、11至17、11至16、11至15、12至20、12至19、12至18、12至17、12至16、12至15、13至20、13至19、13至18、13至17、13至16、13至15、14至20、14至19、14至18、14至17、14至16、14至15、或约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、或20个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约10个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约11个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约12个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约13个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约14个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约15个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约16个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约17个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约18个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约19个氨基酸残基。在一些实施方案中，长度为约20个氨基酸残基。
某些可用的订书钉状结构在以下“药剂”部分中描述。
β-联蛋白
本公开内容尤其提供了用于调节一种或更多种β-联蛋白功能的技术。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制一种或更多种与癌症或增生相关的β-联蛋白功能的可用技术。在一些实施方案中，所提供技术可用于预防和治疗其预防和/或治疗将从抑制β-联蛋白中受益的病症、障碍或疾病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。
据报道，β-联蛋白具有多种功能。例如，其可调节和协调多种基因的转录。据报道，高β-联蛋白活性和/或表达水平可导致多种病症、障碍或疾病(包括癌症)的发展。据报道，β-联蛋白的突变和过表达与病症、障碍或疾病相关，包括许多癌症，包括结直肠癌、肺癌和乳腺癌。据报道，Wnt/β-联蛋白信号传导途径的失调与许多病症、障碍或疾病有关，包括神经退行性疾病、精神疾病、癌症、哮喘以及甚至伤口愈合。可调节β-联蛋白功能的药剂可用于多种目的，包括预防和/或治疗与β-联蛋白相关的多种病症、障碍或疾病。
结合位点
β-联蛋白可在多个结合位点处与多种药剂相互作用，每个结合位点独立地包含与结合药剂相互作用的氨基酸残基组。例如，某些结合位点可用于β-联蛋白与Axin、APC、C-钙黏着蛋白、E-钙黏着蛋白、TCF3和Bcl9的相互作用。对于与TCF3的相互作用，据报道，两个或更多个结合位点可同时用于与TCF3的不同部分相互作用。参见，例如Graham et al.Cell，Vol.103，885-896，2000。
在一些实施方案中，所提供药剂在独特的结合位点处与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，所提供药剂在不同于先前报道的结合位点(例如，针对Axin、APC、C-钙黏着蛋白、E-钙黏着蛋白、TCF3或Bcl9的那些)的氨基酸残基组处与β-联蛋白相互作用。
例如，在一些实施方案中，所提供药剂与氨基酸残基组中的一个或更多个或所有(例如，约1至23、1至20、1至15、1至10、1至5、5至23、5至20、5至15、5至10、6至23、6至20、6至15、6至10、7至23、7至20、7至15、7至10、8至23、8至20、8至15、8至10、9至23、9至20、9至15、9至10、10至23、10至20、10至15、11至23、11至20、11至15、12至23、12至20、12至15、13至23、13至20、13至15、13至23、14至20、15至23、15至20、16至23、16至20、17至23、17至20、18至23或18至20、或者约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23个等)相互作用，所述氨基酸残基组是SEQ ID NO：1中的氨基酸残基或对应于SEQ ID NO：1中的氨基酸残基，例如，在一些实施方案中，SEQ ID NO：1的以下氨基酸残基：A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、R376、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1的氨基酸残基A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、R342、K345、V346、V349、Q375、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1的氨基酸残基A305、Y306、G307、N308、Q309、K312、K345、V346、V349、Q379、N380、L382、W383、R386、N387、D413、N415、V416、T418和C419。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1的氨基酸残基G307、K312、K345、W383、N387、D413和N415。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ IDNO：1的氨基酸残基G307、K312、K345、W383和N387。在一些实施方案中，氨基酸残基组是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1的氨基酸残基Y306、G307、K312、R386和N387。在一些实施方案中，所提供药剂与Y306或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与G307或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K345或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与R386或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与W383或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N387或其对应的氨基酸残基相互作用。
在一些实施方案中，本发明药剂与其序列包含SEQ ID NO：2或是SEQID NO：2的多肽相互作用：
Figure BDA0004136917600001181
在一些实施方案中，与所提供药剂相互作用的所有氨基酸残基具有SEQ ID NO：2。在一些实施方案中，与所提供药剂(例如，药剂中的一个或更多个氨基酸残基)相互作用的氨基酸残基通过氢键、疏水相互作用或盐桥与药剂相互作用。如本领域技术人员所理解的，当两个氨基酸残基彼此相互作用时，当例如使用晶体学、NMR等评估时，它们通常在一定距离范围内。
在一些实施方案中，据报道与一种或更多种多肽相互作用的某些氨基酸残基不显著参与所提供的与β-联蛋白之间的相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与Axin结合位点相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与Bcl9结合位点相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个或全部相互作用：SEQ ID NO：1的N426、C429、K435、R469、H470、S473、R474、K508和N516。在一些实施方案中，所提供药剂不与N426或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与C429或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与K435或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与R469或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与H470或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与S473或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与R474或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与K508或其对应的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂不与N516或其对应的氨基酸残基相互作用。
在一些实施方案中，β-联蛋白中SEQ ID NO：2以外的一个或更多个氨基酸残基的突变不显著(例如，不超过30％、40％、50％、60％、70％、75％、80％、85％、90％或更多)降低β-联蛋白与所提供药剂的相互作用。在一些实施方案中，是以下或对应于以下的氨基酸残基中一个或更多个或全部的突变不显著降低β-联蛋白与所提供药剂的相互作用：SEQ IDNO：1的N426、C429、K435、R469、H470、S473、R474、K508和N516。在一些实施方案中，N426或其对应的氨基酸残基的突变不显著降低β-联蛋白与药剂的相互作用。在一些实施方案中，Q379或其对应的氨基酸残基(例如，对应于Ala、Glu、PhE、Trp等)的突变不显著降低β-联蛋白与药剂的相互作用。
在一些实施方案中，药剂与β-联蛋白的TCF位点结合。在一些实施方案中，药剂与一个或更多个但不是全部的与TCF相互作用的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂与一个或更多个但不是全部的与XTcf3-CBD的延伸区相互作用的氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂不与和XTcf3-CBD的β-发夹模块相互作用的β-联蛋白氨基酸残基相互作用。在一些实施方案中，药剂不与和XTcf3-CBD的螺旋模块相互作用的β-联蛋白氨基酸残基相互作用。对于与XTcF3-CBD的多种模块相互作用的某些氨基酸残基，参见例如Graham et a1.Cell，Vol.103，885-896，2000。
在一些实施方案中，药剂与TCF竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，药剂与TCF的延伸区(例如Alal4-Glu24或Asp16-Glu24，如Grahamet al.Cell，Vol.103，885-896，2000中所述)竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与Axin竞争β-联蛋白结合或以较小程度与Axin竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与Bc19竞争β-联蛋白结合或以较小程度与Bcl9竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与XTcf3-CBD的β-发夹模块竞争β-联蛋白结合或以较小程度与XTcf3-CBD的β-发夹模块竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，与TCF的延伸区相比，药剂不与XTcf3-CBD的螺旋模块竞争β-联蛋白结合或以较小程度与XTcf3-CBD的螺旋模块竞争β-联蛋白结合。在一些实施方案中，药剂与E-钙黏着蛋白竞争β-联蛋白结合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了肽(例如，其序列是SEQ ID NO：1或2或者包含SEQ ID NO：1或2的多肽)和所提供药剂的复合物。在一些实施方案中，在这样的复合物中，多肽和所提供药剂与一个或更多个或全部如本文中所述的氨基酸残基相互作用，并且任选地不与一个或更多个或全部如本文中所述的氨基酸残基相互作用。
在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供药剂和β-联蛋白多肽或其一部分的复合物。在一些实施方案中，其一部分包含如本文中所述的相互作用残基中的一个或更多个或全部。在一些实施方案中，药剂和β-联蛋白多肽或其一部分在一个或更多个或所有相互作用残基处彼此相互作用。
某些药剂
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式I结构或其盐的药剂：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，该-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，该-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA3是氨基酸残基；
LAA4是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA5是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA6是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R'或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式I结构或其盐的药剂：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，该-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，该-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS1-RAA1，其中RAA1是-CO2R或-SO2R；
LAA2是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS2-RAA2，其中RAA2是-CO2R或-SO2R；
LAA3是LAR，其中亚甲基单元被-C(R')(RAS)-替代，其中RAS是-LAS3-RAA3，其中RAA3是R’；
LAA4是LAR，其中亚甲基单元被-C(R')(RAS)-替代，其中RAS是-LAS4-RAA4，其中RAA4是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；
LAA5是LAR，其中亚甲基单元被-C(R')(RAS)-替代，其中RAS是-LAS5-RAA5，其中RAA5是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；
LAA6是LAR，其中亚甲基单元被-C(R')(RAS)-替代，其中RAS是-LAS6-RAA6，其中RAA6是任选经取代的选自6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基的基团；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R'或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个LAR独立地是任选经取代的二价C1-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R')(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
LAS1、LAS2、LAS3、LAS4、LAS5和LAS6各自独立地是LAS；
每个RAS独立地是-LAS-R’；
每个LAS独立地是任选经取代的二价C1-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，第二R’基团和第三R’基团与同一原子连接。在一些实施方案中，第一R’基团、第二R’基团和第四R’基团均不与同一原子连接。在一些实施方案中，第一R’基团、第二R’基团、第三R’基团和第四R’基团各自独立地与不同原子连接。
在一些实施方案中，式I化合物是如本文中所述的订书钉化肽。
在一些实施方案中，每个Ls独立地是如本文中所述的订书钉状结构。在一些实施方案中，Ls，例如，通过第一R’基团和第二R’基团合在一起形成的Ls，具有5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子的长度。除非另有指明，否则两个连接位点例如Ls、L等之间的长度，是从一个位点到另一个位点的最短共价连接。例如，-CH2-CH2-的长度为2个原子(-C-C-)，1，3-亚苯基的长度为3个原子。在一些实施方案中，Ls，例如，通过第三R’基团和第四R’基团合在一起形成的Ls，具有5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子的长度。阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，连接具有较长距离的两个原子的订书钉状结构(例如LS)通常比连接具有较短距离的两个原子的订书钉状结构具有更长的长度，例如(i，i+7)订书钉状结构通常比(i，i+3)或(i，i+4)订书钉状结构具有更长的长度。在一些实施方案中，长度为5个原子。在一些实施方案中，长度为6个原子。在一些实施方案中，长度为7个原子。在一些实施方案中，长度为8个原子。在一些实施方案中，长度为9个原子。在一些实施方案中，长度为10个原子。在一些实施方案中，长度为11个原子。在一些实施方案中，长度为12个原子。在一些实施方案中，长度为13个原子。在一些实施方案中，长度为14个原子。在一些实施方案中，长度为15个原子。在一些实施方案中，长度为16个原子。在一些实施方案中，长度为17个原子。在一些实施方案中，长度为18个原子。在一些实施方案中，长度为19个原子。在一些实施方案中，长度为20个原子。
LP1
在一些实施方案中，LP1是共价键或任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP1的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP1是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP1是肽或包含肽。
在一些实施方案中，LP1是-[X]p-X1-或包含-[X]p-X1-，其中p、X和X1各自独立地如本文中所述，并且X1与LAA1键合。在一些实施方案中，LP1是-X1-或包含-X1-。
在一些实施方案中，LP1包含-C(R’)2-基团，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是氨基酸残基的。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是X1的。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。
LAA1
在一些实施方案中，LAA1是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA1是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA1是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA1是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA1是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA1是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA1是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAS1是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA1是-CO2R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，LAA1是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，LAA1是X2，如本文中所述。
LP2
在一些实施方案中，LP2是共价键或任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP2的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP2是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP2是肽或包含肽。
在一些实施方案中，LP2是-[X]pX4[X]p’-或包含-[X]pX4[X]p’-，其中p、p’、X和X4各自独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LP2是-[X]pX3X4[X]p’-或包含-[X]pX3X4[X]p’-，其中每个X和X11独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。在一些实施方案中，LP2是-X3X4-或包含-X3X4-，其中每个X3和X4独立地如本文中所述，并且X4与LAA2键合。
在一些实施方案中，LP2包含-C(R’)2-基团，其中R’基团之一是第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是氨基酸残基的。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是X4的。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X4的α碳。
LAA2
在一些实施方案中，LAA2是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA2是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA2是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA2是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA2是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA2是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA2是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAS2是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA2是-CO2R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，LAA2是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，LAA2是X5，如本文中所述。
LP3
在一些实施方案中，LP3是共价键。在一些实施方案中，LP3是任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP3的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP3是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP3是肽或包含肽。
LAA3
在一些实施方案中，LAA3是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA3是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA3是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA3是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA3是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA3是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA3是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA3是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAs3是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA3是-CO2R，其中R如本文中所述。在一些实施方案中，R是H。在一些实施方案中，LAA3是酸性氨基酸残基例如Asp、Glu等的残基。在一些实施方案中，LAA3是X6，如本文中所述。
LP4
在一些实施方案中，LP4是共价键或任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP4的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP4是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP4是肽或包含肽。
在一些实施方案中，LP4是-[X]pX7X8[X]p’-或包含-[X]pX7X8[X]p’-，其中每个X和X11独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。在一些实施方案中，LP4是-X7X8-或包含-X7X8-，其中每个X7和X8独立地如本文中所述，并且X8与LAA4键合。
LAA4
在一些实施方案中，LAA4是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA4是包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA4是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA4是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA4是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA4是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA4是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAS4是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，RAA4是苯基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的10元C10双环芳基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001301
在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001302
在一些实施方案中，RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001303
在一些实施方案中，RAA4是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，RAA4是X9，如本文中所述。
LP5
在一些实施方案中，LP5是共价键或任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP5的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP5是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP5是肽或包含肽。
在一些实施方案中，LP5是-[X]pX11[X]p’-或包含-[X]pX11[X]p’-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LP5是-X10X11-或包含-X10X11-，其中每个X10和X11独立地如本文中所述，并且X11与LAA5键合。
在一些实施方案中，LP5包含-C(R’)2-基团，其中R’基团之一是四个R’基团中的第四R’基团。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是氨基酸残基的。在一些实施方案中，这样的-C(R’)2-基团是X11的。在一些实施方案中，这样的碳原子是氨基酸残基的α碳。在一些实施方案中，这样的碳原子是X11的α碳。
LAA5
在一些实施方案中，LAA5是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA5是包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA5是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA5是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA5是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA5是-N(R’)-C(R’)(RAs)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA5是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAS5是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，RAA5是苯基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的10元C10双环芳基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方
案中，RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001321
在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001322
在一些实施方案中，RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001323
在一些实施方案中，RAA5是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，RAA5是X12，如本文中所述。
LP6
在一些实施方案中，LP6是共价键。在一些实施方案中，LP6是任选经取代的二价C2-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP6的长度为2至10个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。在一些实施方案中，一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-、-C(O)-或-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(R’)2-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)N(R’)-替代。在一些实施方案中，每个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，LP6是氨基酸残基或包含氨基酸残基。在一些实施方案中，LP6是肽或包含肽。
LAA6
在一些实施方案中，LAA6是氨基酸残基。在一些实施方案中，LAA6是包含含有芳香族基团的侧链的氨基酸残基。
在一些实施方案中，LAA6是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA6是任选经取代的二价C1-C6(例如，C1、C2、C3、C4、C5或C6)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA6是任选经取代的二价C2-C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA6是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，LAA6是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，LAS6是LAS，如本文中所述。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的C6-14芳基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，RAA6是苯基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的10元C10双环芳基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元单环杂芳基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基具有不多于一个杂原子。在一些实施方案中，杂芳基具有两个或更多个杂原子。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001341
在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001342
在一些实施方案中，RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600001343
在一些实施方案中，RAA6是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，RAA6是X13，如本文中所述。
LP7
在一些实施方案中，LP7是共价键。在一些实施方案中，LP7是任选经取代的二价C1-C25(例如，C1-20、C1-15、C1-10、C1-5、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20)脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP7是任选经取代的二价C1-C25(例如，C1-20、C1-15、C1-10、C1-5、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP7是任选经取代的二价C1-C20脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP7是任选经取代的二价C1-C15脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LP7是任选经取代的二价C1-C10脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
LAS
在一些实施方案中，LAS是共价键。在一些实施方案中，LAS是任选经取代的二价C1-C10(例如，C1-5、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，LAS是任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-或-S(O)2-替代。在一些实施方案中，LAS是任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。在一些实施方案中，LAS是任选经取代的二价C1-C10亚烷基。在一些实施方案中，LAS是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，LAS是-CH2-。在一些实施方案中，LAS的长度为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个原子。在一些实施方案中，其是1个原子。在一些实施方案中，其是2个原子。在一些实施方案中，其是3个原子。在一些实施方案中，其是4个原子。在一些实施方案中，其是5个原子。在一些实施方案中，其是6个原子。在一些实施方案中，其是7个原子。在一些实施方案中，其是8个原子。在一些实施方案中，其是9个原子。在一些实施方案中，其是10个原子。
在一些实施方案中，式I药剂是如本文中所述的订书钉化肽。在一些实施方案中，式I药剂是选自表E2的药剂或其可药用盐。
本公开内容尤其提供了可与β-联蛋白结合的药剂，例如肽。在一些实施方案中，肽是订书钉化肽。在一些实施方案中，肽是缝线化肽。在一些实施方案中，药剂与β-联蛋白的TCF位点结合。在一些实施方案中，药剂与TCF竞争β-联蛋白结合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X1oX11X12X13，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p5[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，X2包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X2包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X7和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X3和X10是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X7和X14是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，X2包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X2包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X3和X10是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4，和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的；X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的；X1和X4，和/或X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的；或者X1和X4，和/或X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或者是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4，和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的；或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4，和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基；或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17。
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X1oX11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是订书钉化的，或者X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，X2包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X2包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X7和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X3和X10是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X10和X14是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X7和X14是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中所述药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，X2包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X2包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性或极性基团的侧链。在一些实施方案中，X5包含含有酸性的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，并且X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X3和X10是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的；X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的；X1和X4和/或X10和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的；或者X1和X4和/或X7和X14独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X10、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13 、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，
其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是订书钉化的，或者X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独.立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4以及X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独.立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X3和X10独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独.立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是订书钉化的。
在一些实施方案中，本公开内容提供了药剂，其是这样的肽或包含这样的肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[X23]p23，
其中：
p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X4和X11独立地是订书钉化的。
多种类型的氨基酸残基可用于X1，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X1是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X1是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X1是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
如本文中所示(例如，对于多种氨基酸及其残基)，在多种实施方案中，La是L，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-C(O)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代。在一些实施方案中，亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是1，2-亚苯基。在一些实施方案中，亚甲基单元被-O-替代。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH2)n-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-C(O)-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-C(O)-1，2-亚苯基-O-CH2-。如本领域技术人员所理解的，针对每个基团或部分(例如，L)所描述的实施方案适用于可以是这样的基团或部分的所有基团(例如，La、Ls1、Ls2、Ls3等)，无论这样的实施方案在何处描述。
在一些实施方案中，X1是包含任选地经取代环的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X1的氨基是任选地经取代环的一部分。在一些实施方案中，X1是如本文中所述的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III等的氨基酸)，其中Ra1和Ra3合在一起形成任选地经取代环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，Ra1和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，La1和La2是共价键。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，取代包括双键，该双键适合于与另一双键复分解以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，X1是Pro。在一些实施方案中，X1是αMePro(在α碳处甲基替代-H)。在一些实施方案中，X1包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X1的侧链包含任选经取代的芳香族环。在一些实施方案中，X1是Phe。在一些实施方案中，X1是Ala。在一些实施方案中，Ra2和Ra3都不是氢。在一些实施方案中，X1是Aib。在一些实施方案中，X1包含含有酸性基团例如-COOH的侧链。在一些实施方案中，X1是Asp。在一些实施方案中，X1是适合于订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X1在其侧链中包含双键，例如末端双键。在一些实施方案中，X1是PL3。
在一些实施方案中，X1是适合于订书钉化的氨基酸残基。
在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基在其侧链中包含双键，例如末端双键。在一些实施方案中，其具有结构为--La-CH＝CH2的侧链。在一些实施方案中，其是具有式A-II或A-III结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X1是-N(Ra1)-La1-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X1是-N(Ra1)-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X1是PL3的残基并且是订书钉化的。
在一些实施方案中，X1是选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X1是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001591
在一些实施方案中，X1是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001592
在一些实施方案中，X1是以下的残基：Aib、Ala、Asp、Gly、Phe、PL3、Pro、R3或R5。
在一些实施方案中，X1是订书钉化的(一个订书钉状结构与X1键合)。在一些实施方案中，X1是PL3并且是订书钉化的。在一些实施方案中，X1与X4订书钉化。在一些实施方案中，连接氨基酸残基对(例如X1和X4)的订书钉状结构具有Ls，Ls1-Ls2-Ls3-结构，其中Ls1是一个氨基酸残基例如X1的La，并且Ls3是另一个氨基酸残基例如X4的La。
如本文中所述，在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls。在一些实施方案中，Ls1是订书钉化氨基酸残基对中一个氨基酸残基的La，并且Ls3是订书钉化氨基酸残基对中另一个氨基酸残基的La。在一些实施方案中，Ls是-La-Ls2-La-，其中每个变量独立地如本文中所述。本文中描述了La的多种实施方案。在一些实施方案中，Ls1是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，Ls3是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，Ls1和Ls3各自独立地是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，Ls1和Ls3各自独立地是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，Ls1是-CH2-。在一些实施方案中，Ls3是-(CH2)3-。
在一些实施方案中，Ls2是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，L是-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，Ls是-CH2-CH＝CH-(CH2)3-。在一些实施方案中，Ls是-(CH2)6-。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构连接X1和X4。在一些实施方案中，这样的订书钉状结构可连接其他成对的订书钉化氨基酸残基。
在一些实施方案中，订书钉状结构(例如Ls)与两个骨架原子键合。在一些实施方案中，其与两个碳骨架原子键合。在一些实施方案中，其在每一端独立地与氨基酸残基的α碳原子键合。
多种类型的氨基酸残基可用于X2，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X2是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X2是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X2是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X2是包含酸性或极性基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，X2是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团或其盐形式)的氨基酸(例如，式A-IV化合物等)的残基(在一些实施方案中，可称为“酸性氨基酸残基”)。
在一些实施方案中，其侧链包含酸性基团的氨基酸残基在其侧链中包含-COOH。在一些实施方案中，其是具有式A-IV结构或其盐的氨基酸的残基。在一些实施方案中，其是具有式PA、PA-a、PA-b、PA-c等的结构的氨基酸的残基。在一些实施方案中，RPA是-H，并且RPS和RPC是-OH。在一些实施方案中，其是-N(Ra1)-La1-C(-La1-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-。在一些实施方案中，其是-NH-La1-C(-La-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-。在一些实施方案中，其是-NH-CH(-La-COOH)-C(O)-。
如本文中所述，La是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。
在一些实施方案中，X2是Asp、Glu、RbGlu、SbGlu、NMeD和isoDAsp的残基。在一些实施方案中，X2是Asp、Glu、RbGlu、SbGlu和isoDAsp的残基。在一些实施方案中，X2是Asp的残基。如本领域技术人员所理解的，在生理pH(约pH 7.4)下，在一些实施方案中，酸性基团例如-COOH可主要以其带负电荷形式(例如-COO-)存在。
在一些实施方案中，X2是其侧链包含极性基团的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐)的残基(在一些实施方案中，可称为“极性氨基酸残基”；在一些实施方案中，不包括在例如约pH 7.4下其侧链带电荷的氨基酸残基)。
在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。在一些实施方案中，其侧链包含酰胺基团(例如-C(O)N(R’)2，例如-CONH2)的氨基酸残基。在一些实施方案中，Ra2是-La-C(O)N(R’)2，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra2是-La-C(O)NH2，其中L独立地如本文中所述。在一些实施方案中，La是L’，如本文中所述。在一些实施方案中，Ra3是H。在一些实施方案中，这样的极性氨基酸残基是Asn。在一些实施方案中，其是MeAsn。在一些实施方案中，其侧链包含极性基团的氨基酸残基是其侧链包含-OH的氨基酸残基。在一些实施方案中，Ra2是-La-OH，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra2是-La-OH，其中L独立地如本文中所述。在一些实施方案中，La是L’，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，这样的氨基酸残基是Hse、Ser、aThr或Thr的残基。在一些实施方案中，其是Hse、Ser或aThr的残基。在一些实施方案中，其是Hse的残基。在一些实施方案中，其是Ser的残基。在一些实施方案中，其是aThr的残基。在一些实施方案中，其是Thr的残基。本文中描述了另一些极性氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位处使用。
在一些实施方案中，X2是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X2是Hse的残基。在一些实施方案中，X2是其侧链包含酰胺基团(例如-CONH2)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X2是Asn的残基。
在一些实施方案中，X2包含这样的侧链，其为疏水性、脂肪族、芳香族等的。
在一些实施方案中，X2是Asp、Asn、RbGlu、Phe、Glu、Ile、NMeD、Ala、Dab、Gln、His、Hse、isoDAsp、Leu、Ser、tetz、[MeSO2]Dap、[Tf]Dap，3FF、3MeF、SbGlu或TyR的残基。在一些实施方案中，X2选自Asp、Hse、Asn、Glu、RbGlu、SbGlu和isoDAsp(如本领域技术人员所理解的，根据上下文，氨基酸代码可指氨基酸和/或其残基)。
在一些实施方案中，X2是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X2是以下的残基：[CH2CMe2CO2H]TriAzDap，
Figure BDA0004136917600001631
在一些实施方案中，X2是以下的残基：[CH2CMe2CO2H]TriAzDap，
Figure BDA0004136917600001632
在一些实施方案中，X2是以下的残基：
[MeSO2]Dap，[Tf]Dap，2COOHF，3COOHF，3FF，
Figure BDA0004136917600001633
多种类型的氨基酸残基可用于X3，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X3是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X3是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X3是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，La是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化的C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-CH2-N(R’)-CH2-。在一些实施方案中，R’是Bn。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是环己基。
在一些实施方案中，X3是疏水性氨基酸残基。
在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选经取代的脂肪族基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选经取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是任选地被一个或更多个疏水性取代基取代的C1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C1-10脂肪族的氨基酸的残基。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是其侧链是C1-10烷基的氨基酸的残基。根据本公开内容，可使用多种疏水性氨基酸残基。
在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基，例如X3，具有-NH2-C(Ra2)(Rs3)-C(O)-或-NH-C(Ra2)H-C(O)-结构，其中每个变量独立地如本文中所述。如本文中所述，Ra2是-La-R’。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自C1-10脂肪族、苯基、10元芳基和具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基的基团。在一些实施方案中，每个取代基(如果有的话)独立地是非极性基团。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R是C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是C1-10烷基。例如，在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是1-甲基丙基。在一些实施方案中，R是2-甲基丙基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1至4个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，疏水性氨基酸残基是Ala、Val、Ile、Leu、Met、Phe、Tyr、Trp等的残基。本文中描述了另一些疏水性氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位使用。
在一些实施方案中，X3包含含有环脂肪族基团(例如，4、5或6元环烷基基团)的侧链。
在一些实施方案中，X3包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团(在一些实施方案中，可称为“芳香族氨基酸残基”)。
在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基具有这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基，例如X3，具有-NH2-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-或-NH-C(Ra2)H-C(O)-结构，其中每个变量独立地如本文中所述，并且Ra2包含任选经取代的芳香族基团。
在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基具有这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，其包含这样的侧链，该侧链是两个任选经取代的芳香族基团或包含两个任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，其包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，其是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-或-NH-CH(Ra3)-C)O)-结构。如本文中所述，Ra3是-La-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R’是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R’是苯基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R’是芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1至5个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是任选经取代的具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1至4个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，R’是具有1个杂原子的9至10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，La是共价键。在一些实施方案中，La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，La是-(CH2)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，La是-CH(Ph)-。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Phe。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Tyr。在一些实施方案中，芳香族氨基酸残基是Trp。本文中描述了另一些芳香族氨基酸残基，并且可在多个氨基酸残基位处使用。
在一些实施方案中，X3是适合于如本文中所述的订书钉化的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3是-N(Ra1)-La1-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X3是-N(Ra1)-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，La的亚甲基单元被-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-替代。在一些实施方案中，-N(R’)-或-N(R’)C(O)O-和Ra3的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元环，该环除间插原子之外还具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，除间插原子之外，没有杂原子。在一些实施方案中，除R’所连接的氮之外，没有杂原子。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。
在一些实施方案中，X3是包含适合于订书钉化的双键(例如末端烯烃)的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3是具有A-II、A-III等结构的氨基酸残基。在一些实施方案中，X3是RdN的残基。在一些实施方案中，X3是S8的残基。在一些实施方案中，X3是订书钉化的。在一些实施方案中，X3与X10订书钉化。
在一些实施方案中，X3是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸残基。
在一些实施方案中，X3是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链是任选地经取代脂肪族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链是任选经取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链是C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链是任选地被一个或更多个独立地选自卤素、-SR和-OR的取代基取代的C1-10烷基的氨基酸的残基，其中每个R独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，X3是其侧链是任选地被一个或更多个独立地选自卤素、-SR和-OR的取代基取代的C1-10烷基的氨基酸的残基，其中每个R独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，X3是Npg、Ala、Ile、Leu、Cha、Abu、hLeu、Val、F3CA、aIle、Nva、TOMe、S(Ome)、nLeu或HF2CA的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链包含任选经取代的芳香族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是其侧链包含烃芳香族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X3是NpG、Phe、1NapA或2NapA的残基。
在一些实施方案中，X3是其侧链包含极性基团例如Gln、Hse、Ser、Asn、[AzAc]Lys、Thr、Asn、Ser等的氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X3是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001681
在一些实施方案中，X3是选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X3是以下的残基：[石胆酸]-Lys、[石胆酸-PEG2]-Lys、
Figure BDA0004136917600001682
在一些实施方案中，X3是以下的残基：[石胆酸]-Lys、[石胆酸-PEG2]-Lys、[Me3AdamantC]-Lys、[Me3AdamantC-PEG2]-Lys或Npa。
在一些实施方案中，X3是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001683
多种类型的氨基酸残基可用于X4，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-II的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-III的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-V的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是式A-VI的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra2是-La-CH＝CH2，其中La如本文中所述。在一些实施方案中，Ra3是-La-CH＝CH2，其中La如本文中所述。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(-La-RSP2)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-C(-La-RSP1)(-La-RSP2)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，RSP1和RSP2各自独立地是任选经取代的-CH＝CH2或独立地包含任选经取代的-CH＝CH2。在一些实施方案中，RSP1和RSP2各自独立地是-CH＝CH2。在一些实施方案中，-La-连接的RSP1或RSP2各自独立地是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。
在一些实施方案中，X4是适合于如本文中所述的订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X4是包含两个适合于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X4是包含一个且仅一个适合于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X4是包含两个烯烃(例如，两个末端烯烃)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X4是包含一个且仅一个用于订书钉化的双键(例如，末端烯烃)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X4是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3二者独立地是-La-CH＝CH2，其中每个La独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3中仅一个是-La-CH＝CH2，其中每个La独立地如本文中所述。在一些实施方案中，每个La独立地是任选经取代的二价C1-10亚烷基或杂亚烷基。在一些实施方案中，每个La独立地是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是7。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，n是9。在一些实施方案中，n是10。在一些实施方案中，X4是B5。在一些实施方案中，X4是R8、RdN、R5、RgN、ReN、R7、Az、R6或R4。
在一些实施方案中，X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4通过两个订书钉状结构独立地与两个残基连接(例如，当X4是B5时)。在一些实施方案中，X4与X1订书钉化，并且X4与X11订书钉化。
如本文中所述，多种订书钉状结构可用于连接订书钉化氨基酸残基。在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，如本文中所述。在一些实施方案中，与X4连接的每个订书钉状结构独立地是Ls，如本文中所述。
在一些实施方案中，Ls是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ls1和Ls3之一是两个订书钉化氨基酸残基之一的La，并且另一个是两个订书钉化氨基酸残基中另一个的La。在一些实施方案中，Ls3是X4的La，例如，当X4与其N端侧的氨基酸残基(例如X1)订书钉化时。在一些实施方案中，Ls1是X4的La，例如，当X4与其C端侧的氨基酸残基(例如X11)订书钉化时。在一些实施方案中，Ls1是X1的La并且Ls3是X4的La。在一些实施方案中，Ls1是X4的La并且Ls3是X11的La。在一些实施方案中，两个订书钉状结构与X4键合，其中第一订书钉状结构将X4与X4的N端侧的氨基酸残基订书钉化(参考氨基酸残基的N端侧的氨基酸残基可称为参考氨基酸残基的“N方向氨基酸残基”，例如，X1是X4的N方向氨基酸残基)，其中所述第一订书钉状结构是具有-Ls1-Ls2-Ls3-结构的Ls，其中Ls1是N方向氨基酸残基的La，并且Ls3是X4的La，并且其中第二订书钉状结构将X4与X4的C端侧的氨基酸残基订书钉化(参考氨基酸残基C端侧的氨基酸残基可称为参考氨基酸残基的“C方向氨基酸残基”，例如X11是X4的C方向氨基酸残基)，其中所述第二订书钉状结构是具有-Ls1-Ls2-Ls3-结构的Ls，其中Ls3是C方向氨基酸残基的La，并且Ls1是X4的La。本文中描述了La的多种实施方案，并且可用于多个氨基酸残基，包括X4以及N方向(例如X1)和C方向(例如X11)氨基酸残基。例如，在一些实施方案中，对于X4，每个La是-(CH2)3-。
如本文中所述，在一些实施方案中，Ls2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，Ls2是-CH＝CH-。在一些实施方案中，Ls2是任选经取代的-CH2-CH2。在一些实施方案中，Ls2是-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，如本文中所述，每个订书钉状结构独立地与两个订书钉化氨基酸残基的两个α碳原子键合。
在一些实施方案中，X4与两个氨基酸残基例如X1和X11订书钉化。在一些实施方案中，X4与仅一个残基例如X11订书钉化(例如，当X4是R5、R4或R6的残基时)。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-La1-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是-N(Ra1)-C(-La-CH＝CH2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X4是R4的残基。在一些实施方案中，X4是R5的残基。在一些实施方案中，X4是R6的残基。
在一些实施方案中，订书钉状结构是Ls，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，Ls1是两个订书钉化氨基酸残基的第一氨基酸残基(例如X4)的La，并且Ls3是两个订书钉化氨基酸残基的第二氨基酸残基(例如X11)的La，其中第二氨基酸残基(例如，X11)是第一氨基酸残基(例如，X4)的C方向氨基酸残基。
在一些实施方案中，X4是订书钉化的。在一些实施方案中，X4通过两个订书钉状结构独立地与两个残基连接(例如，当X4是B5时)。在一些实施方案中，X4与X1和X11订书钉化。在一些实施方案中，X4与仅一个残基，例如X11订书钉化(例如，当X4是R8、RdN、R5、RgN、ReN、R7、Az、R6或R4时)。
在一些实施方案中，X4不是订书钉化的(例如，当其他残基是任选地订书钉化的时)。在一些实施方案中，X4是其侧链为疏水性的氨基酸的残基，包含任选经取代的芳香族基团或者包含酸性基团(例如，-COOH，本领域技术人员理解，其在某些条件下，例如，某pH下，可以以盐形式存在)。在一些实施方案中，X4是Ala。X4是Asp。
在一些实施方案中，X4选自B5、R8、RdN、R5、Ala、RgN、ReN、R7、Az、Asp、R6和R4。
在一些实施方案中，X4是选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X4是以下的残基：B3，B4，B6，Aib，Ala，Asp，Az，B5，Npg，R3，R4，R5，R6，R7，R8，RdN，ReN，RgN，S3，S4，S5，或S6.
在一些实施方案中，X4是B3、B4或B6的残基。
在一些实施方案中，X4是以下的残基：Aib，Ala，Asp，Az，B5，Npg，R3，R4，R5，R6，R7，R8，RdN，ReN，RgN，S3，s4，S5，或S6.
多种类型的氨基酸残基可用于X5，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X5是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X5是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X5是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X5是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X5是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，RPA是-H，并且RPS和RPC是-OH。在一些实施方案中，X5是-N(Ra1)-La1-C(-La-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X5是-N(Ra1)-C(-La-COOH)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，La是L，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是-CH(CH3)-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。
在一些实施方案中，X5是包含酸性或极性基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，X5是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团或其盐形式)的氨基酸(例如，式A-IV化合物等)的残基。
在一些实施方案中，X5是Asp、Glu、RbGlu、SbGlu，NMeD和isoDAsp的残基。在一些实施方案中，X5是Asp、Glu、RbGlu、SbGlu和isoDAsp的残基。在一些实施方案中，X5是Asp的残基。在一些实施方案中，X5是Glu的残基。
如本领域技术人员所理解的，在生理pH(约pH 7.4)下，在一些实施方案中，酸性基团(例如-COOH)可主要以其带负电荷形式(例如-COO-)存在。
在一些实施方案中，X5是其侧链包含如本文中所述的极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X5是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X5是Hse的残基。在一些实施方案中，X5是Ser的残基。在一些实施方案中，X5是其侧链包含酰胺基(例如-CONH2)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X5是Asn的残基。在一些实施方案中，X5是Gln的残基。
在一些实施方案中，X5包含这样的侧链，所述侧链为疏水性、脂肪族、芳香族等。
在一些实施方案中，X5是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001731
在一些实施方案中，X5选自Asp、Asn、Gln、Glu、Hse和Ser。
在一些实施方案中，X5是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X5是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001732
Figure BDA0004136917600001733
在一些实施方案中，X5是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001734
在一些实施方案中，X5是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001735
Figure BDA0004136917600001736
多种类型的氨基酸残基可用于X6，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X6是式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X6是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X6是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X6是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X6是式A-IV的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X6是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，RPA是-H，并且RPS和RPC是-OH。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X6是包含如本文中所述的酸性或极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X6是其侧链包含酸性基团(例如-COOH基团或其盐形式)的氨基酸(例如，式A-IV化合物等)的残基，如本文中所述。
在一些实施方案中，X6是具有式A-IV结构或其盐的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X6是具有式PA、PA-a、PA-b、PA-c等结构的氨基酸的残基。在一些实施方案中，RPA是-H，并且RPS和RPC是-OH。在一些实施方案中，X6是-N(Ra1)-La1-C(-La-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-。在一些实施方案中，X6是-NH-La1-C(-La-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-。在一些实施方案中，X6是-NH-CH(-La-COOH)-C(O)-。
如本文中所述，La是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施方案中，L是-CH2-Cy-CH2-。在一些实施方案中，L是-CH2-Cy-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-Cy-CH2-C(CH3)2-。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是单取代的亚苯基。在一些实施方案中，取代基是-F。在一些实施方案中，取代基是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，取代基是-CF3。在一些实施方案中，取代基是-OH。在一些实施方案中，亚苯基是1，2-亚苯基。在一些实施方案中，亚苯基是1，3-亚苯基。在一些实施方案中，亚苯基是1，4-亚苯基。在一些实施方案中，取代基与接近-COOH的碳原子邻位。在一些实施方案中，其是间位。在一些实施方案中，其是对位。在一些实施方案中，-Cy-是1，3-亚苯基(例如，在3COOHF中)。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的二价5至10元杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的二价5元杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的二价6元杂芳基。在一些实施方案中，L在-CH2-处与骨架原子(例如α碳原子)键合。在一些实施方案中，亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，L是-CH2-N(R’)-CH2-，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，R是-CH2CF3。
在一些实施方案中，X6是式PA、PA-a、PA-b、PA-c的氨基酸或其盐的残基，其中RPA是-H，并且RPS和RPC是-OH。
在一些实施方案中，X6是以下的残基：TfeGA、2COOHF、3COOHF、Asp、Glu、RbGlu、SbGlu、NMeD和isoDAsp。在一些实施方案中，X6是以下的残基：TfeGA、2COOHF、3COOHF、Asp、Glu、RbGlu、SbGlu和isoDAsp。在一些实施方案中，X6是TfeGA的残基。在一些实施方案中，X6是2COOHF的残基。在一些实施方案中，X6是3COOHF的残基。在一些实施方案中，X6是Asp的残基。在一些实施方案中，X6是Glu的残基。在一些实施方案中，X6是EtGA的残基。在一些实施方案中，X6是4COOHF的残基。在一些实施方案中，X6是Aad的残基。在一些实施方案中，X6是DGlu的残基。在一些实施方案中，X6是[iPr]GA的残基。在一些实施方案中，X6是[Pfbn]GA的残基。在一些实施方案中，X6是[Tfb]GA的残基。在一些实施方案中，X6是[Bn]GA的残基。在一些实施方案中，X6是1AcAw的残基。
在一些实施方案中，X6是其侧链包含如本文中所述极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X6是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X6是Hse的残基。在一些实施方案中，X6是Ser的残基。在一些实施方案中，X6是Thr的残基。在一些实施方案中，X6是其侧链包含酰胺基(例如-CONH2)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X6是Asn的残基。在一些实施方案中，X6是Gln的残基。在一些实施方案中，X6是Cit的残基。
在一些实施方案中，X6是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X6包含为疏水性、脂肪族的侧链，包含任选经取代的芳香族基团，包含碱性基团等。
阅读本公开内容的本领域技术人员将很容易理解，针对一个位置描述的具有某些特性、结构等的氨基酸残基也可在其中可使用具有相同特性、结构等的氨基酸残基的其他位置使用。例如，当疏水性氨基酸残基可在X3和X6两个位置使用时，针对X3所述的疏水性氨基酸残基可用于X6，反之亦然。类似地，当酸性氨基酸残基可在X2、X5和X6位处使用时，针对其中一个所述的酸性氨基酸残基也可在其他两个位处使用。
在一些实施方案中，X6包含含有如本文中所述的任选地经取代芳香族基团的侧链。
在一些实施方案中，X6是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X6是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001761
Figure BDA0004136917600001762
在一些实施方案中，X6是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001763
Figure BDA0004136917600001771
在一些实施方案中，X6是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001772
Figure BDA0004136917600001773
在一些实施方案中，X6是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001774
Figure BDA0004136917600001781
多种类型的氨基酸残基可用于X7，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X7是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X7是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X7是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在-些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，Ra2是R，其中R是C1-10脂肪族。在一些实施方案中，Ra3是R，其中R是C1-10脂肪族。在一些实施方案中，Ra2和Ra3各自独立地是R，如本文中所述。在一些实施方案中，Ra2和Ra3是相同的。在一些实施方案中，R是C1-10烷基。在一些实施方案中，R是甲基。
在一些实施方案中，X7是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X7是本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如针对X3所述的那些。在一些实施方案中，X7是其侧链是任选经取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X7是其侧链是C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X7是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团替代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X7包含含有环脂肪族基团(例如，3-、4-、5-或6元环烷基基团)的侧链。
多种类型的氨基酸残基可用于X7。在一些实施方案中，X7包含极性侧链。在一些实施方案中，X7包含非极性侧链。在一些实施方案中，X7包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X7包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X7包含烷基侧链。在一些实施方案中，X7包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X7包含含有酸性基团(例如-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X7包含含有碱性基团(例如-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X7包含可检测部分，例如荧光部分。
在一些实施方案中，X7是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。本文中所述的多种极性氨基酸残基可用于X7。在一些实施方案中，X7是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X7是Ser的残基。在一些实施方案中，X7是其侧链包含碱性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X7是其侧链包含氨基的氨基酸(例如Lys)的残基。在一些实施方案中，X7包含含有任选地经取代芳香族基团(例如Phe)的侧链。
在一些实施方案中，X7选自Ala、Leu、iPrLys、Phe、Ser、Aib、Gln、nLeu、Trp、Ile和Lys，以及经取代或经标记的赖氨酸。在一些实施方案中，X7选自Ala、Leu、iPrLys、[AzAc]Lys、Phe、Ser、[FAM6Ppg][p1TB]Lys、Aib、Gln、nLeu、Trp、[FAM6Ppg][1TriAc]Lys、Ile和Lys。在一些实施方案中，用可检测部分(直接或间接可检测)来标记赖氨酸。在一些实施方案中，X7选自Ala、Leu、iPrLys、Phe、Ser、Aib、Gln、nLeu、Trp、Ile和Lys。在一些实施方案中，X7是Ala。
在一些实施方案中，X7是表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X7是以下的残基：[2OxoPpz]GlnR、[3Py]4SF、[4Pippip]GlnR、[Ac]Lys、[AcPpz]GlnR、[双甲氧基乙胺]GlnR、[CF3CO]Lys、[CH2NMe2]4SEF、[EtSO2Ppz]GlnR、[异吲哚啉]GlnR、[Me2二氨基丁烷]GlnR、[Me2Npr]Lys、[Me2NPrPip]GlnR、
Figure BDA0004136917600001791
在一些实施方案中，X7是以下的残基：[2OxoPpz]GlnR、[3Py]4SF、[4Pippip]GlnR、[Ac]Lys、[AcPpz]GlnR、[双甲氧基乙胺]GlnR、[CF3CO]Lys、[CH2NMe2]4SEF、[EtSO2Ppz]GlnR、[异吲哚啉]GlnR、[Me2二氨基丁烷]GlnR、[Me2Npr]Lys、[Me2NPrPip]GlnR、
Figure BDA0004136917600001792
在一些实施方案中，X7是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001793
多种类型的氨基酸的残基可用于X8，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X8是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X8是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X8是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X8包含如本文中所述的极性侧链。在一些实施方案中，X8包含非极性侧链。在一些实施方案中，X8包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X8是如本文中所述的疏水性氨基酸残基，例如针对X3所述的那些。在一些实施方案中，X8包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X8包含烷基侧链。在一些实施方案中，X8包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X8包含含有如本文中所述的酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X8包含含有如本文中所述的碱性基团(例如-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X8包含可检测部分，例如荧光部分。
在一些实施方案中，X8选自Ala、Leu、Phe、Ser、Aib、Asp、Glu、Aad、Trp、nLeu、Gln、Ile、Lys、iPrLys和经取代或经标记的赖氨酸。在一些实施方案中，用可检测部分(直接或间接可检测)来标记赖氨酸。在一些实施方案中，X8选自
Figure BDA0004136917600001801
在一些实施方案中，X8是Ala。
在一些实施方案中，X8是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X8是以下的残基：[石胆酸]-Lys、[石胆酸-PEG2]-Lys、
Figure BDA0004136917600001811
在一些实施方案中，X8是以下的残基：[石胆酸]-Lys、[石胆酸-PEG2]-Lys、
Figure BDA0004136917600001812
在一些实施方案中，X8是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001813
Figure BDA0004136917600001814
多种类型的氨基酸的残基可用于X9，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X9是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X9是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X9是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X9是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH或-CN，其中每个R独立地是氢或C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是两个任选地经取代芳香族基团或包含两个任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X9是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，Ra3是-La-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自以下的基团：苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，La是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。
在一些实施方案中，X9是具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra2是-La-R’，并且R’是任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，La是任选经取代的CH2。在一些实施方案中，La是-CH2-。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-CN，其中每个R独立地是-H、C1-4烷基或卤代烷基、或-Ph。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-2烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F、-OR、-CH3、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的甲基。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F、-OR、-CH3、-CF3、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-CH3、-CF3或-CN。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是任选地在2’-位经取代的芳香族基团或包含任选地在2’-位经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X9包含这样的侧链，该侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X9选自
Figure BDA0004136917600001841
Figure BDA0004136917600001842
Figure BDA0004136917600001843
在一些实施方案中，X9是Phe。
在一些实施方案中，X9包含极性侧链。在一些实施方案中，X9是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X9包含非极性侧链。在一些实施方案中，X9包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X9是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X9包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X9包含烷基侧链。在一些实施方案中，X9包含含有环脂肪族基团(例如，5元或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X9包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X9是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X9包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X9是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X9是Gln。在一些实施方案中，X9是Asp。在一些实施方案中，X9是Cha。在一些实施方案中，X9是CypA。在一些实施方案中，X9是Ala。在一些实施方案中，X9是nLeu。在一些实施方案中，X9是Npg。
在一些实施方案中，X9是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X9是以下的残基：[3Py]4SF，[CH2NMe2]4SEF，
Figure BDA0004136917600001851
在一些实施方案中，X9是以下的残基：[3Py]4SF，[CH2NMe2]4SEF，
Figure BDA0004136917600001852
在一些实施方案中，X9是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001853
Figure BDA0004136917600001854
多种类型的氨基酸残基可用于X1o，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X10是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X10是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X10是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X10是适合于如本文中所述的订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是包含适合于订书钉化的双键(例如，末端烯烃)的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是具有A-II、A-III等结构的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是RdN的残基。在一些实施方案中，X10是S8的残基。在一些实施方案中，X10是订书钉化的。在一些实施方案中，X10与X3订书钉化。
在一些实施方案中，X10是具有式A-I、A-II、A-III等结构的氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X10是其侧链为疏水性的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链是任选经取代的脂肪族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链是任选经取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链是C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链是任选地被一个或更多个非极性和非带电荷基团取代的C1-10烷基的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链是任选地被一个或更多个独立地选自卤素、-SR和-OR的取代基取代的C1-10烷基的氨基酸的残基，其中每个R独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，X10是其侧链是任选地被一个或更多个独立地选自卤素、-SR和-OR的取代基取代的C1-10烷基的氨基酸的残基，其中每个R独立地是C1-4烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，X10是Npg、Ala、Ile、Leu、Cha、Abu、hLeu、Val、F3CA、aIle、Nva、TOMe、S(Ome)、nLeu或HF2CA的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链包含任选经取代的芳香族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链包含烃芳香族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是NpG、Phe、1NapA或2NapA的残基。在一些实施方案中，X10是Leu的残基。
在一些实施方案中，X10是其侧链包含如本文中所述的极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链包含-OH的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X10是Hse的残基。在一些实施方案中，X10是Ser的残基。在一些实施方案中，X10是Thr的残基。在一些实施方案中，X10是其侧链包含酰胺基(例如，-CONH2)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X10是Asn的残基。在一些实施方案中，X10是Gln的残基。在一些实施方案中，X10是Cit的残基。
在一些实施方案中，X10是其侧链包含任选经取代的芳香族基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X10是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X10是Phe。
在一些实施方案中，X10选自Asn、Val、Gln、Leu、Thr、Ser、Phe、Ala、Hse、Cit、iPrLys、S7、S5、Cha、PyrS、S(Ome)、[AzAc]Lys、nLeu、2F3MeF、3F3MeF和4F3MeF。在一些实施方案中，X10是以下的残基：Asn、Val、Gln、Leu、Thr、Ser、Phe、Ala、Hse、Cit、iPrLys、S7、S5、Cha、PyrS、S(Ome)或[AzAc]Lys。在一些实施方案中，X10是Leu、Thr或Hse。在一些实施方案中，X10是Leu。在一些实施方案中，X10是Thr。在一些实施方案中，X10是Hse。
在一些实施方案中，X10是选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X10是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001871
Figure BDA0004136917600001872
在一些实施方案中，X10是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001873
Figure BDA0004136917600001874
在一些实施方案中，X10是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001875
Figure BDA0004136917600001876
多种类型的氨基酸的残基可用于X11，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X11是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X11是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X11是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X11是适合于如本文中所述订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，适合于订书钉化的氨基酸残基是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，其是-N(Ra1)-C(-La-RSP1)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，在适合于订书钉化的氨基酸残基对中，每个氨基酸残基独立地是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-或-N(Ra1)-C(-La-RSP1)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。在一些实施方案中，Ra1和Ra3二者都是-H。在一些实施方案中，RSP1包含任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，RSP1是任选经取代的-CH＝CH2或包含任选经取代的-CH＝CH2。在一些实施方案中，RSP1是-CH＝CH2。
在一些实施方案中，X11是适合于订书钉化的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X11是这样的氨基酸的残基，所述氨基酸例如具有式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的结构，其侧链包含适合于订书钉化的官能团，例如双键。在一些实施方案中，X11是包含一个且不多于一个用于订书钉化的官能团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X11是包含一个且不多于一个用于订书钉化的双键的氨基酸的残基。如在X1的某些实施方案中，在一些实施方案中，X11包含环结构，并且其氨基是环的一部分。在一些实施方案中，X11是如本文中所述的氨基酸(例如，式A-I、A-II、A-III等的氨基酸)，其中Ra1和Ra3合在一起形成任选经取代的环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，Ra1和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。
在一些实施方案中，Ra2和Ra3合在一起形成任选经取代的环，例如，任选经取代的3至10元环。在一些实施方案中，Ra2和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元饱和或部分饱和环，该环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。
如本文中所述，在一些实施方案中，例如，在X11或另一部分中，通过Ra1和Ra3与其间插原子合在一起、通过Ra2和Ra3与其间插原子合在一起或通过任何其他两个合适的R与其间插原子合在一起形成的环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有至少一个杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有至少一个氮。在一些实施方案中，La1和La2是共价键。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，取代基包含双键，该双键适合于与另一双键复分解以形成订书钉状结构。在一些实施方案中，取代基具有-C(O)-O-(CH2)n-Ch＝CH2结构，其中n是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，取代基与氮环原子(例如，参见PyrS、PyrsS1、PyrS2、PyrS3等)键合。
在一些实施方案中，La是-(CH2)n1-N(R’)-C(O)-(CH2)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述，并且每个-CH2-是任选经取代的。在一些实施方案中，La是-(CH2)n1-N(R’)-C(O)-(CH2)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-(CH2)n1-与X11键合。在一些实施方案中，n1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，n2是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是3。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，n2是5。在一些实施方案中，Ra3和La的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元单环、饱和或部分不饱和环，该环除R’所连接的氮原子之外，还具有0至3个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环除R’所连接的氮原子之外没有环杂原子。在一些实施方案中，X11是PyrS2的残基。
在一些实施方案中，X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X11与X4订书钉化。在一些实施方案中，X11是PyrS2并且是订书钉化的。
在一些实施方案中，订书钉状结构，例如LS，具有-Ls1-Ls2-Ls3结构，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ls1或Ls3是X11的La，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls3是X11的La，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls1是另一个氨基酸残基例如X4的La。在一些实施方案中，Ls1是L，如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，Ls3是L，如本文中所述。在一些实施方案中，Ls3是-(CH2)n1-N(R’)-C(O)-(CH2)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述，并且每个-CH2-是任选经取代的。在一些实施方案中，Ls3是-(CH2)n1-N(R’)-C(O)-(CH2)n2-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，-(CH2)n1-与X11键合。在一些实施方案中，n1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n1是1。在一些实施方案中，n1是2。在一些实施方案中，n1是3。在一些实施方案中，n2是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，n2是1。在一些实施方案中，n2是2。在一些实施方案中，n2是3。在一些实施方案中，n2是4。在一些实施方案中，n2是5。在一些实施方案中，Ra3和La的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的环。在一些实施方案中，所形成环是任选经取代的3至10元单环、饱和或部分不饱和环，该环除R’所连接的氮原子之外，还具有0至3个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环除R’所连接的氮原子之外没有环杂原子。
在一些实施方案中，Ls2是任选经取代的-CH＝CH-。在一些实施方案中，Ls2是-CH＝CH-。在一些实施方案中，Ls2是任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Ls2是-CH2-CH2-。
在一些实施方案中，X11是选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-I、表A-II、表A-III和表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X11是选自PyrS2、S8、PyrS、S7、PyrS3、SeN、Az、S4、S6、SdN、S10、S5、SgN或PyrS1的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X11是PyrS2的残基。在一些实施方案中，X11是S8的残基。在一些实施方案中，X11是PyrS的残基。在一些实施方案中，X11是S7的残基。在一些实施方案中，X11是PyrS3的残基。在一些实施方案中，X11是SeN的残基。在一些实施方案中，X11是Az的残基。在一些实施方案中，X11是S4的残基。在一些实施方案中，X11是S6的残基。在一些实施方案中，X11是SdN的残基。在一些实施方案中，X11是S10的残基。在一些实施方案中，X11是S5的残基。在一些实施方案中，X11是SgN的残基。在一些实施方案中，X11是PyrS1的残基。
在一些实施方案中，X11是订书钉化的。在一些实施方案中，X11与X4订书钉化。
在一些实施方案中，X11是不适合于订书钉化(例如通过烯烃复分解)的氨基酸残基。在一些实施方案中，X11包含极性侧链。在一些实施方案中，X11包含非极性侧链。在一些实施方案中，X11包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X11包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X11包含烷基侧链。在一些实施方案中，X11包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X11包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X11包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X11包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X11是Ala。在一些实施方案中，X11是Phe。
在一些实施方案中，X11选自S8，PyrS2,PyrS，S7，PyrS3，SeN，Ala，Az，Phe，S4，S6，SdN，S10，S5，SgN，和PyrS1.
在一些实施方案中，X11是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001911
在一些实施方案中，X11是以下的残基：Az2，Az3，PyrR2，PyrS4，SeNc5，SPip1，SPip2，或SPip3.
在一些实施方案中，X11是以下的残基：Aib，Ala，Az，Leu，Phe，PyrS，PyrS1，PyrS2，PyrS3，S10，S4，S5，S6，S7，S8，SdN，SeN，或SgN.
多种类型的氨基酸残基可用于X12，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X12是-N(Ral)-Lal-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X12是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X12是-N(Ral)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X12是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1个氮原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH、-C(O)NH2、-CN或-NO2，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是两个任选地经取代芳香族基团或包含两个任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X12是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，Ra3是-La-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基的基团。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，La是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。
在一些实施方案中，X12是具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra2是-La-R’，并且R’是任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，La是任选经取代的CH2。在一些实施方案中，La是-CH2-。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-CN，其中每个R独立地是-H、C1-4烷基或卤代烷基或-Ph。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素，-OR、-R、-NH2，-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-NH2，-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-2烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、NH2、-C(O)NH2、-Ph、或-CN，其中每个R独立地是被一个或更多个卤素任选地取代的甲基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F，-OR、-CH3、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的甲基。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F、-OR、-CH3、-CF3、-NH2，-C(O)NH2、-Ph或-CN。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-CH3、-CF3或-CN。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是在2’位处任选经取代的芳香族基团或包含在2’位处任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X12包含这样的侧链，该侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X12选自：
Figure BDA0004136917600001941
Figure BDA0004136917600001942
在一些实施方案中，X12是3Thi。在一些实施方案中，X12是Phe。在一些实施方案中，X12是Phe，其中苯基是经取代的。在一些实施方案中，X12是Phe，其中苯基是2’-取代的。在一些实施方案中，X12是1FF。在一些实施方案中，X12是2ClF。在一些实施方案中，X12是2BrF。在一些实施方案中，X12是2F3MeF。在一些实施方案中，X12是2MeF。在一些实施方案中，X12是2CNF。
在一些实施方案中，X12包含极性侧链。在一些实施方案中，X12包含非极性侧链。在一些实施方案中，X12包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X12包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X12包含烷基侧链。在一些实施方案中，X12包含含有环脂肪族基团(例如，5元或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X12包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X12是Gln。在一些实施方案中，X12是Asn。在一些实施方案中，X12是Asp。在一些实施方案中，X12是Glu。在一些实施方案中，X12是Cha。在一些实施方案中，X12是CypA。在一些实施方案中，X12是Ala。在一些实施方案中，X12是nLeu。在一些实施方案中，X12是Npg。在一些实施方案中，X12是[丙烯酰基]Dap。
在一些实施方案中，X12是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X12是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X12是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。
在一些实施方案中，X12是包含酸性或极性基团的氨基酸残基。在一些实施方案中，X12是其侧链包含酸性基团(例如，-COOH基团)的氨基酸或其盐形式(例如，式A-IV化合物等)的残基。本文中所述的多种酸性氨基酸残基可用于X12，例如针对X2、X5、X6等所述的那些。在一些实施方案中，X12是2COOHF。在一些实施方案中，X12是其侧链包含极性基团的氨基酸的残基。在一些实施方案中，X12是其侧链包含酰胺基(例如，-C(O)N(R’)2，例如-CONH2)的氨基酸的残基。例如，在一些实施方案中，X12是2cbmF的残基。本文中所述的多种其他极性氨基酸残基也可用于X12。
在一些实施方案中，X12选自：
Figure BDA0004136917600001951
Figure BDA0004136917600001952
在一些实施方案中，X12是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X12是以下的残基：
Figure BDA0004136917600001953
Figure BDA0004136917600001954
在一些实施方案中，X12是以下的残基：[CyPr]-3SF、[Ph]3SF、[Ph]-3SF、3BrF、3CBMF或Cba。
在一些实施方案中，X12是以下的残基：[丙基酰基]Dap、1meH、1NapA、23FF、2BrF、2CBMF、
Figure BDA0004136917600001961
多种类型的氨基酸残基可用于X13，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
多种类型的氨基酸残基可用于X13，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X13是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X13是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。
在一些实施方案中，X13是具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra2是-La-R’，并且R’是任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-C(O)OH或-CN，其中每个R独立地是氢或C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地是卤素。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是两个任选地经取代芳香族基团或包含两个任选地经取代芳香族基团。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素或-OH。在一些实施方案中，芳香族基团是苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有0至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的9至10元双环芳基或具有一个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，X13是式A-I的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-结构或其盐。在一些实施方案中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra3)-C)O)-结构或其盐。如本文中所述，Ra3是-La-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的选自苯基、10元双环芳基、具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基和具有1至5个杂原子的9至10元双环杂芳基的基团。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH或C1-6卤代脂肪族。在一些实施方案中，每个取代基独立地是卤素或-OH。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1至4个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，任选经取代的R是具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的9元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的10元杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。如本文中所述，La是L。在一些实施方案中，L是共价键。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性或支化C1-10烃链。在一些实施方案中，L是二价线性C1-10烃链。在一些实施方案中，L是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-(CH2)n-，其中n是1至10。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)2-。在一些实施方案中，L是-(CH2)3-。在一些实施方案中，L是-(CH2)4-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性或支化C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价线性C1-10烃链，其中L的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-、-C(O)-、-N(R’)-、-Cy-或-O-替代。
在一些实施方案中，La是任选经取代的CH2。在一些实施方案中，La是-CH2-。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-N(R)2、-C(O)N(R)2或-CN，其中每个R独立地是-H、C1-4烷基或卤代烷基、或-Ph。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是C1-2烷基或卤代烷基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-OR、-R、NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个卤素取代的甲基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F、-OR、-CH3、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的甲基。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自-F、-OR、-CH3、-CF3、-NH2、-C(O)NH2、-Ph或-CN。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中芳香族基团的每个取代基独立地选自卤素、-CH3、-CF3或-CN。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是在2’位处任选经取代的芳香族基团或包含在2’位处任选经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，X13包含这样的侧链，该侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至3个氮原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个硫杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氧杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的具有一个氮杂原子的10元双环杂芳基。在一些实施方案中，芳香族基团是任选经取代的10元双环芳基。
在一些实施方案中，X13选自BztA，Trp，2NapA，1NapA，WCHO，5CpW，5FW，aMeW，H2Trp，His，Phe，23FF，34FF，34OMeF，1MeW，5CF3W，5C1W，5MeOW，6ClW，6F1NapA，7F1NapA，7FW，Bip和Qui。在一些实施方案中，X13选自BztA，Trp，2NapA，1NapA，WCHO，5CpW，5FW，aMeW，H2Trp，1MeW，5CF3W，5ClW，5MeOW，6ClW，6F1NapA，7F1NapA，7FW和Qui。在一些实施方案中，X13选自BztA，Trp，2NapA，1NapA，WCHO，5CpW，5FW，aMeW，1MeW，5CF3W，5ClW，5MeOW，6ClW，6FlNapA，7F1NapA，7FW和Qui。在一些实施方案中，X13是BztA。在一些实施方案中，X13是Trp。在一些实施方案中，X13是1NapA。在一些实施方案中，X13是2NapA。
在一些实施方案中，X13包含极性侧链。在一些实施方案中，X13包含非极性侧链。在一些实施方案中，X13包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X13包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X13包含烷基侧链。在一些实施方案中，X13包含含有环脂肪族基团(例如，5元或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X13包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X13是Gln。在一些实施方案中，X13是Asn。在一些实施方案中，X13是Asp。在一些实施方案中，X13是Glu。在一些实施方案中，X13是Cha。在一些实施方案中，X13是CypA。在一些实施方案中，X13是Ala。在一些实施方案中，X13是nLeu。在一些实施方案中，X13是Npg。在一些实施方案中，X13是[丙烯酰基]Dap。
在一些实施方案中，X13选自
Figure BDA0004136917600002001
Figure BDA0004136917600002002
在一些实施方案中，X13是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X13是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002003
Figure BDA0004136917600002004
在一些实施方案中，X13是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002005
Figure BDA0004136917600002006
在一些实施方案中，X13是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002007
Figure BDA0004136917600002008
多种类型的氨基酸残基可用于X14，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X14是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X14是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X14是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X14包含极性侧链。在一些实施方案中，X14是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X14包含非极性侧链。在一些实施方案中，X14包含疏水性侧链。在一些实施方案中，X14是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X14包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X14包含烷基侧链。在一些实施方案中，X14包含含有环脂肪族基团(例如，5或6元环烷基)的侧链。在一些实施方案中，X14包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X14包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X14包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X14是Gln。
在一些实施方案中，X14选自
Figure BDA0004136917600002011
Figure BDA0004136917600002012
在一些实施方案中，X14是氨基醇的残基，所述氨基醇例如Throl、Alaol、Leol、Pheol或Prool。在一些实施方案中，氨基醇具有对应氨基酸的结构，其中-COOH基团被-OH基团替代。在一些实施方案中，当X14是氨基醇的残基时，它是C端处的最后的残基。这样的序列可适当地被认为具有-OH作为C端加帽基团，或者这样的氨基醇残基可被认为是C端加帽基团。
在一些实施方案中，X15是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X14是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X14是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002013
Figure BDA0004136917600002014
在一些实施方案中，X14是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002015
Figure BDA0004136917600002021
在一些实施方案中，X14是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002022
Figure BDA0004136917600002023
在一些实施方案中，p14是1。在一些实施方案中，p14是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X15，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X15是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X15是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X15是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X15包含如本文中所述的极性侧链。在一些实施方案中，X15包含非极性侧链。在一些实施方案中，X15包含如本文中所述的疏水性侧链。在一些实施方案中，X15包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X15包含烷基侧链。在一些实施方案中，X15的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X15包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，X15包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，X15包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，X15包含可检测部分，例如荧光部分。
在一些实施方案中，X15是Ala。在一些实施方案中，X15是dAla。在一些实施方案中，在一些实施方案中，X15包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X15是Lys。在一些实施方案中，X15是经取代的或经标记的赖氨酸。在一些实施方案中，X15选自
Figure BDA0004136917600002024
Figure BDA0004136917600002031
在一些实施方案中，X15是不含羧基的化合物例如6AmHex、6AzHex等的残基。在一些实施方案中，当X15是这样的残基时，它是C端处最后的残基。这样的序列可适当地被认为具有X15作为C端加帽基团。
在一些实施方案中，X15是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X15是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002032
Figure BDA0004136917600002033
在一些实施方案中，X15是以下的残基：[3C]TRiAzdLys、[3C]TRiAzLys、[石胆酸]-Lys、[石胆酸-PEG2]-Lys、[Me2NCBz]Lys、[Me3AdamantC-PEG2]-Lys、[PropynPEG14]Lys、dAla或dIle。
在一些实施方案中，X15是以下的残基：
Figure BDA0004136917600002034
Figure BDA0004136917600002035
在一些实施方案中，p15是1。在一些实施方案中，p15是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X16，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X16是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X16是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X16是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X16包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X16包含非极性侧链。在一些实施方案中，X16包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X16包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X16包含烷基侧链。在一些实施方案中，X16的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X16包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X16包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X16包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X16包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X16是Ala。在一些实施方案中，X16是dAla。
在一些实施方案中，X16是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，X16是以下的残基：Cbg,Cpg,CyLeu,dLeu,dAla，Aib,Ala，Arg,Asn，dGln,dThr,Gln，Ile，Leu，nLeu，Phe，Ser，Thr，Trp，Tyr，或Val
在一些实施方案中，X16是以下的残基：Cbg，Cpg，CyLeu，dLeu，或dAla.
在一些实施方案中，X16是以下的残基：Aib,Ala，Arg,Ash,dGln,dThr,Gln,Ile，Leu,nLeu,Phe，Ser,Thr,Trp,Tyr,或Val.
在一些实施方案中，p16是1。在一些实施方案中，p16是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X17，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X17是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X17是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X17是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X17包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X17包含非极性侧链。在一些实施方案中，X17包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X17包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X17包含烷基侧链。在一些实施方案中，X17的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X17包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X17包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X17包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X17包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X17是Ala、dAla或Leu。在一些实施方案中，X17是Ala。在一些实施方案中，X17是dAla。在一些实施方案中，X17是Leu。
在一些实施方案中，X17是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p17是1。在一些实施方案中，p17是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X18，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X18是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X18是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X18是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X18包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X18包含非极性侧链。在一些实施方案中，X18包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X18包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X18包含烷基侧链。在一些实施方案中，X18的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X18包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X18包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X18包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X18包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X18是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X18是Ala或Leu。在一些实施方案中，X18是Aib。在一些实施方案中，X18是Ala。在一些实施方案中，X18是Leu。
在一些实施方案中，X18是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p18是1。在一些实施方案中，p18是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X19，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X19是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X19是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X19是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X19包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X19包含非极性侧链。在一些实施方案中，X19包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X19包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X19包含烷基侧链。在一些实施方案中，X19的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X19包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X19包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X19包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X19包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X19是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X19是Ala或Leu。在一些实施方案中，X19是Aib。在一些实施方案中，X19是Ala。在一些实施方案中，X19是Leu。
在一些实施方案中，X19是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p19是1。在一些实施方案中，p19是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X20，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X20是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X20是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X20是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X20包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X20包含非极性侧链。在一些实施方案中，X20包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X20包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X20包含烷基侧链。在一些实施方案中，X20的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X20包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X20包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X20包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X20包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X20是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X20是Ala或Leu。在一些实施方案中，X20是Aib。在一些实施方案中，X20是Ala。在一些实施方案中，X20是Leu。
在一些实施方案中，X20是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p20是1。在一些实施方案中，p20是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X21，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X21是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X21是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X21是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X21包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X21包含非极性侧链。在一些实施方案中，X21包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X21包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X21包含烷基侧链。在一些实施方案中，X21的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X21包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X21包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X21包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X21包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X21是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X21是Ala或Leu。在一些实施方案中，X21是Aib。在一些实施方案中，X21是Ala。在一些实施方案中，X21是Leu。
在一些实施方案中，X21是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p21是1。在一些实施方案中，p21是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X22，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X22是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X22是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X22是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X22包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X22包含非极性侧链。在一些实施方案中，X22包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X22包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X22包含烷基侧链。在一些实施方案中，X22的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X22包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X22包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X22包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X22包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X22是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X22是Ala或Leu。在一些实施方案中，X22是Aib。在一些实施方案中，X22是Ala。在一些实施方案中，X22是Leu。
在一些实施方案中，X22是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p22是1。在一些实施方案中，p22是0。
多种类型的氨基酸残基可用于X23，例如，根据本公开内容的式A-I、A-II、A-III、A-IV、A-V、A-VI等的氨基酸或其盐的残基。在一些实施方案中，X23是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X23是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，X23是-N(Ra1)-C(Ra2)H-C(O)-，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra3是-H。
在一些实施方案中，X23包含极性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的极性氨基酸残基。在一些实施方案中，X23包含非极性侧链。在一些实施方案中，X23包含疏水性侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的疏水性氨基酸残基。在一些实施方案中，X23包含脂肪族侧链。在一些实施方案中，X23包含烷基侧链。在一些实施方案中，X23的侧链是C1-10烷基。在一些实施方案中，X23包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的芳香族氨基酸残基。在一些实施方案中，X23包含含有酸性基团(例如，-COOH)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的酸性氨基酸残基。在一些实施方案中，X23包含含有碱性基团(例如，-N(R)2)的侧链。在一些实施方案中，其是如本文中所述的碱性氨基酸残基。在一些实施方案中，X23包含可检测部分，例如荧光部分。在一些实施方案中，X23是Aib、Ala或Leu。在一些实施方案中，X23是Ala或Leu。在一些实施方案中，X23是Aib。在一些实施方案中，X23是Ala。在一些实施方案中，X23是Leu。
在一些实施方案中，X23是选自表A-IV的部分或氨基酸的残基，或者包含选自表A-IV的部分或氨基酸的残基。
在一些实施方案中，p23是1。在一些实施方案中，p23是0。
在一些实施方案中，药剂是具有以下结构或其盐的肽，或者包含具有以下结构或其盐的肽：
RN-[X]p-X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17-[X]p’-RC，
其中：
每个X独立地是氨基酸残基；
每个p和p’独立地是0至10；
RN独立地是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
RC独立地是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R’或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；并且
每个其他变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，p是0。在一些实施方案中，p是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，p是1。在一些实施方案中，p是2。在一些实施方案中，p是3。在一些实施方案中，p是4。在一些实施方案中，p是5。在一些实施方案中，p是6。在一些实施方案中，p是7。在一些实施方案中，p是8。在一些实施方案中，p是9。在一些实施方案中，p是10。
在一些实施方案中，p’是0。在一些实施方案中，p’是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施方案中，p’是1。在一些实施方案中，p’是2。在一些实施方案中，p’是3。在一些实施方案中，p’是4。在一些实施方案中，p’是5。在一些实施方案中，p’是6。在一些实施方案中，p’是7。在一些实施方案中，p’是8。在一些实施方案中，p’是9。在一些实施方案中，p’是10。
在一些实施方案中，每个X独立地是具有A-I、A-II、A-III、A-IV等结构的氨基酸的残基。
在一些实施方案中，RN是肽或包含肽。在一些实施方案中，RN是N端加帽基团。在一些实施方案中，RN是氨基保护基。在一些实施方案中，RN是-LRN-R’。在一些实施方案中，LRN是-C(O)-。在一些实施方案中，RN是-C(O)R。在一些实施方案中，RN是Ac。在一些实施方案中，RN是AzAc(N3-CH2-C(O)-)。在一些实施方案中，RN是2PyPrpc
Figure BDA0004136917600002101
。在一些实施方案中，RN是MeOPr(CH3OCH2CH2C(O)-)。
在一些实施方案中，RN是RSO2(-SO2R)。在一些实施方案中，RN是MeSO2(-SO2CH3)。在一些实施方案中，RN是mPEG2(CH3OCH2CH2OCH2CH2C(O)-)。在一些实施方案中，其中RN是Nic
Figure BDA0004136917600002111
在一些实施方案中，RN是Oct(CH3(CH2)6C(O)-)。在一些实施方案中，RN是Pic
Figure BDA0004136917600002112
在一些实施方案中，RC是肽或包含肽。在一些实施方案中，RC是C端加帽基团。在一些实施方案中，RC是羧基保护基。在一些实施方案中，RC是-LRC-R’。在一些实施方案中，RC是-O-LRC-R’。在一些实施方案中，RC是-OR’。在一些实施方案中，RC是-N(R’)-LRC-R’。在一些实施方案中，RC是-N(R’)2。在一些实施方案中，RC是-NHR’。在一些实施方案中，RC是-N(R)2。在一些实施方案中，RC是-NHR。在一些实施方案中，RC是-NH2。在一些实施方案中，RC是-NHEt。在一些实施方案中，RC是-NHBn。在一些实施方案中，RC是-NHCyHe
Figure BDA0004136917600002113
在一些实施方案中，RC是-NHCyPr
Figure BDA0004136917600002114
在一些实施方案中，RC是-NHCyBu。在一些实施方案中，RC是-6AmHex，其中-6AmHex的一个氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是-NH-(CH2)6-NH2)。在一些实施方案中，RC是-6AZHex，其中-6AZHex的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是-NH-(CH2)6-N3)。在一些实施方案中，RC是-Alaol，其中-Alaol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600002121
)。在一些实施方案中，RC是-Leuol，其中-Leuol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600002122
)。在一些实施方案中，RC是-Pheol，其中-Pheol的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600002123
)。在一些实施方案中，RC是-Prool，其中-Prool的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600002124
)。在一些实施方案中，RC是-Throl，其中-Throl的氨基与肽骨架最后的-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600002125
)。在一些实施方案中，RC是-OH。
在一些实施方案中，与β-联蛋白结合的药剂包含本文中所述的氨基酸残基，例如式AA或其盐形式的残基。在一些实施方案中，与β-联蛋白结合的药剂包含TfeGA残基。在一些实施方案中，与β-联蛋白结合的药剂包含2COOHF残基。在一些实施方案中，与β-联蛋白结合的药剂包含3COOHF残基。在一些实施方案中，这样的残基是X2、X5或X6。在一些实施方案中，这样的残基是X5。在一些实施方案中，这样的残基是X6。
与β-联蛋白结合的某些可用的药剂(例如，订书钉化肽)及其组合物在表E3中作为实例呈现；某些数据在表E2中作为实例呈现。
氨基酸
如本领域技术人员所理解的，根据本公开内容可使用多种氨基酸。例如，根据本公开内容可使用天然存在和非天然存在的氨基酸二者。在一些实施方案中，氨基酸是包含可与羧基形成酰胺基的氨基和羧基的化合物。在一些实施方案中，氨基酸是α-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是β-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是D-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是L-氨基酸。在一些实施方案中，氨基酸是天然编码的氨基酸，例如哺乳动物细胞中的氨基酸。
在一些实施方案中，氨基酸是具有式A-I结构的化合物或其盐：
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH，
A-I
其中：
Ra1、Ra2、Ra3各自独立地是-La-R’；
La、La1和La2各自独立地是L；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，例如-Cy-、R(包括由R基团合在一起形成的那些)等的环部分是单环的。在一些实施方案中，环部分是双环或多环的。在一些实施方案中，单环环是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。在一些实施方案中，双环或多环环部分的每个单环环单元独立地是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。
在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。
在一些实施方案中，La1是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构。
在一些实施方案中，La2是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构。
在一些实施方案中，La1是共价键，并且La2是共价键。在一些实施方案中，式A-1化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH结构。
在一些实施方案中，氨基酸适合于订书钉化。在一些实施方案中，氨基酸包含末端烯烃。本文中举例说明了某些这样的氨基酸(例如，在多个表的肽中描述或使用的那些)。
在一些实施方案中，药剂包含可检测部分，其可直接或间接地进行检测。例如，在一些实施方案中，可检测部分是荧光基团或包含荧光基团。在一些实施方案中，可检测部分是生物素部分或包含生物素部分。在一些实施方案中，可检测部分在氨基酸残基处例如通过侧链，任选地通过接头(例如，如本文中所述的L)与药剂的其余部分连接。在一些实施方案中，可检测部分是-N3，其可在与包含炔烃的经标记药剂进行点击化学反应后进行检测。
在一些实施方案中，本公开内容提供了多种化合物，所述化合物尤其可用作氨基酸以用于许多应用，例如用于制备肽或其他有用的化合物。
在一些实施方案中，化合物(例如，氨基酸或其被保护和/或活化的形式)或其盐包含1)第一基团，其是任选地被保护的氨基，2)第二基团，其是任选地被保护和/或活化的羧基，以及3)侧链(通常与第一基团与第二基团之间的原子(“侧链连接原子”)键合)，其包含任选地被保护和/或活化的羧基，和a)任选经取代的环(该环通常在侧链的任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)或b)氨基(该氨基通常在侧链的任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接原子之间)。在一些实施方案中，所提供化合物是任选地被保护和/或活化的氨基酸或其盐，其中氨基酸的侧链包含任选地被保护和/或活化的羧基以及任选经取代的环或氨基，其中任选经取代的环或氨基在任选地被保护和/或活化的羧基与侧链连接的骨架原子(例如，氨基与羧基之间的原子，其二者均可以是任选且独立地被保护和/或活化的(例如，氨基酸中的α碳原子))之间。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有式PA结构的化合物或其盐：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
Ra1和Ra3各自独立地是-La-R’；
Ra2是-Laa-C(O)RPS；
La、La1和La2各自独立地是L；
-C(O)RPS是任选被保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC是任选被保护或活化的-COOH；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；并且
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，具有式PA结构的化合物(例如，氨基酸，例如式A-I的那些或其被保护/活化的形式)或其盐：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
Ra1和Ra3各自独立地是-La-R’；
Ra2是-Laa-C(O)RPS，其中Laa是L，并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-；
La1和La2各自独立地是L；
-C(O)RPS是任选被保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC是任选被保护或活化的-COOH；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；并且
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，La1是共价键。在一些实施方案中，La1不是共价键。
在一些实施方案中，La2是共价键。在一些实施方案中，La2不是共价键。
在一些实施方案中，Ra2是-Laa-C(O)RPS，其中Laa是任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。
如本文中使用的，在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环环脂肪族基团。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元单环环烷基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元具有1至5个杂原子的单环杂脂肪族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元具有1至5个杂原子的单环杂烷基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环环脂肪族基团。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元双环或多环环烷基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元具有1至5个杂原子的双环或多环杂脂肪族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的5至15(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15)元具有1至5个杂原子的双环或多环杂环基环。在一些实施方案中，环脂肪族、环烷基、杂脂肪族或杂烷基环是3元的。在一些实施方案中，其是4元的。在一些实施方案中，其是5元的。在一些实施方案中，其是6元的。在一些实施方案中，其是7元的。在一些实施方案中，其是8元的。在一些实施方案中，其是9元的。在一些实施方案中，其是10元的。在一些实施方案中，其是11元的。在一些实施方案中，其是12元的。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价10元双环芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，杂脂肪族、杂环基或杂芳基环包含不多于1个杂原子。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的6元芳基环。在一些实施方案中，芳基环是经取代的。在一些实施方案中，其被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，其被一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，其不是经取代的。在一些实施方案中，其是任选经取代的
Figure BDA0004136917600002181
在一些实施方案中，其是
Figure BDA0004136917600002182
在一些实施方案中，其是任选经取代的
Figure BDA0004136917600002183
在一些实施方案中，其是
Figure BDA0004136917600002184
在一些实施方案中，其是任选经取代的
Figure BDA0004136917600002185
在一些实施方案中，其是
Figure BDA0004136917600002186
在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基环。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600002187
在一些实施方案中，-Cy-是
Figure BDA0004136917600002188
在一些实施方案中，Laa是-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，Laa包含-Cy-。在一些实施方案中，Laa是-Lam1-Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-Lam2-与-C(O)RPS键合。在一些实施方案中，Lam2是共价键。
在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的5至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的6至7元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至1个杂原子的4元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至2个杂原子的5元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至2个杂原子的6元环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的7元环。
在一些实施方案中，Ra2是-Laa-C(O)RPS，其中Laa是任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-N(R’)-替代。
在一些实施方案中，Laa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，Laa是-Lam1-(NR’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，-Lam2-与-C(O)RPS键合。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的-(CH2)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam1是-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的线性C1-2亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是-[C(R’)2]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，Lam2是-[CHR’]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，每个R’独立地是-H或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是-CH2-。在一些实施方案中，R’是-RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，R’是-CH2-RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-CO-RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-SO2RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的杂脂肪族。在一些实施方案中，RNR是C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。在一些实施方案中，R是-CF3。在一些实施方案中，Lam2是-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中-N(R’)-中的R’和R’基团与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外，还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，Laa是-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族基团，其中脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，-N(R’)-与两个碳原子键合，该两个碳原子不与杂原子形成任何双键。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个sp3碳原子键合。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH2-键合，每个-CH2独立且任选地被一个或两个单价取代基取代。在一些实施方案中，-N(R’)-与两个-CH2-键合。
在一些实施方案中，Laa包含-N(R’)-。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’是-RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-的R’是-CH2-RNR，其中RNR是R，并且-CH2-是任选经取代的。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-C(O)RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是-SO2RNR，其中RNR是R。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(CH2CF3)-。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的杂脂肪族。在一些实施方案中，R’是C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。在一些实施方案中，RNR是-CF3。
在一些实施方案中，-N(R’)-中的R’是R，Ra3是R，并且所述两个R基团与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至10元环，所述环除间插原子之外，还具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环是双环或多环的。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。
在一些实施方案中，Lam1是共价键。在一些实施方案中，Lam1不是共价键。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的-(CH2)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam1是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam1是-CH2-。
在一些实施方案中，Lam2与-C(O)RPS键合。
在一些实施方案中，Lam2是共价键。在一些实施方案中，当Lam2在-Cy-与-C(O)RPS之间时其是共价键。在一些实施方案中，Lam2不是共价键。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的C1-4亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的-(CH2)m-，其中m是1、2、3或4。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的线性C1-2亚烷基。在一些实施方案中，Lam2是-[C(R’)2]n，其中n是1或2。在一些实施方案中，Lam2是-[CHR']n，其中n是1或2。在一些实施方案中，每个R’独立地是-H或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是-CH2-C(CH3)2-。
在一些实施方案中，Lam2是-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中Laa的-N(R’)-中的R’和R’基团与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除间插原子之外，还具有0至10个杂原子。
在一些实施方案中，Ra2是-Laa-C(O)RPS，其中Laa是L，如本文中所述。在一些实施方案中，Laa是Lam2，如本文中所述。在一些实施方案中，Laa是任选经取代的支化或线性C1-10烃链。在一些实施方案中，Laa是任选经取代的C1-10(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)亚烷基。在一些实施方案中，Laa是任选经取代的-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Laa是-CH2-CH2-。在一些实施方案中，Laa是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，Laa是-CH2-。
在一些实施方案中，La是Laa，如本文中所述。
在一些实施方案中，Laa是La，如本文中所述。
如上所述，每个L独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，L是共价键。
在一些实施方案中，L(或La、Laa、La1、La2、Ls1、Ls2、Ls3或可以是L的另一变量或部分、或接头部分)是任选经取代的二价C1-C25、C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C9、C1-Ca、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，L是任选经取代的二价C1-C25脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施方案中，L、La、Laa、La1、La2、Ls1、Ls2、Ls3、L”或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的二价C1-C25、C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19或C20脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C1-C10、C1-C9、C1-C8、C1-C7、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2或C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C2脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C3脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C4脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C5脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C6脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，二价脂肪族是饱和的。在一些实施方案中，二价脂肪族是线性的。在一些实施方案中，二价脂肪族是支化的。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价线性饱和C6脂肪族，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独.立地用-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-Cy-、-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-O-、-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施方案中，每个替代(如果有的话)独立地用-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-。在一些实施方案中，L、La、Laa、La1、La2、Ls1、Ls2、Ls3、L”或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的二价C1-C6线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C1-C5线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C1-C4线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C1-C3线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是任选经取代的二价C1-C2线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C1-C6线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C1-C5线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C1-C4线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C1-C3线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，其是二价C1-C2线性饱和脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-、-N(R’)-或-C(O)-替代。在一些实施方案中，不存在亚甲基单元的替代。在一些实施方案中，存在一个替代。在一些实施方案中，存在两个替代。在一些实施方案中，存在三个替代。在一些实施方案中，存在四个或更多个替代。在一些实施方案中，用于替代如本文中所述的亚甲基单元的每个部分中的R’(例如，-N(R’)-)是氢或任选经取代的C1-6脂肪族或苯基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’是是氢或任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，每个这样的部分中的R’是氢或C1-6烷基。在一些实施方案中，每个-Cy-是任选经取代的二价环，其选自3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6或3、4、5、6、7、8、9或10元环脂肪族和具有1至3个杂原子的亚杂环基、亚苯基和具有1至3个杂环原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的二价3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6或3、4、5、6、7、8、9或10元环脂肪族。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1个杂原子的3至10、3至9、3至8、3至7、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6或3、4、5、6、7、8、9或10元亚杂环基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1个杂原子的5至6元亚杂芳基。在一些实施方案中，杂原子是氮。在一些实施方案中，杂原子是氧。在一些实施方案中，杂原子是硫。在一些实施方案中，L、La、Laa、La1、La2、Ls1、Ls2、Ls3、L”或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的-(CH2)n-。在一些实施方案中，其是-(CH2)n-。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是7。在一些实施方案中，n是8。在一些实施方案中，n是9。在一些实施方案中，n是10。
在一些实施方案中，L、La、Laa、La1、La2、Ls1、Ls2、Ls3、L”或可以是L的另一变量或部分、或接头部分是任选经取代的具有1至10个杂原子的二价杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
本领域技术人员理解，针对一个可以是L或L”的接头部分(例如，Laa、Ls1、Ls2、Ls3、Ls、La、La1、La2、LRN等)描述的实施方案也可用于另一个可以是L或L”的基团，达到这样的实施方案落入L或L”的定义内的程度。
如上所述，每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R。在一些实施方案中，R’是-La-R。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是-C(O)R。在一些实施方案中，R’是-CO2R。在一些实施方案中，R’是-SO2R。在一些实施方案中，R’是-H。
如上所述，每个R独立地是-H，或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
如本文中所述，在一些实施方案中，R是-H。在一些实施方案中，R不是-H。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-10烷基。在一些实施方案中，R是甲基。在一些实施方案中，R是乙基。在一些实施方案中，R是异丙基。在一些实施方案中，R是-CF3。在一些实施方案中，R是-CH2CF3。在一些实施方案中，R是丁基。在一些实施方案中，R是叔丁基。在一些实施方案中，R是任选经取代的C3-10环脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的C3-10环烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环丙基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环丁基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环戊基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环己基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至3个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至3个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的6元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有0至5个杂原子的双环8至10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的双环9元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的双环9元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1个杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的不具有杂原子的双环10元芳香族环。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的3至10元杂环基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至5个杂原子的5至14元双环杂环基。
在一些实施方案中，两个R基团(或两个可以是R的基团，例如，两个各自独立地选自R’、Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、RRN等的基团)与其间插原子合在一起形成是任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外，还具有0至10个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是经取代的。在一些实施方案中，所形成环是未经取代的。在一些实施方案中，所形成环是3至30、3至20、3至15、3至10、3至9、3至8、3至7、3至6、4至10、4至9、4至8、4至7、4至6、5至10、5至9、5至8、5至7、5至6或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30元的。在一些实施方案中，所形成环是3至10元的。在一些实施方案中，所形成环是3至7元的。在一些实施方案中，所形成环是4至10元的。在一些实施方案中，所形成环是4至7元的。在一些实施方案中，所形成环是5至10元的。在一些实施方案中，所形成环是5至7元的。在一些实施方案中，所形成环是3元的。在一些实施方案中，所形成环是4元的。在一些实施方案中，所形成环是5元的。在一些实施方案中，所形成环是6元的。在一些实施方案中，所形成环是7元的。在一些实施方案中，所形成环是8元的。在一些实施方案中，所形成环是9元的。在一些实施方案中，所形成环是10元的。在一些实施方案中，所形成环是单环的。在一些实施方案中，所形成环是双环的。在一些实施方案中，所形成环是多环的。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外没有杂原子。在一些实施方案中，所形成环除间插原子之外还具有1至10个，例如1至5、1至3或1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个杂原子。在一些实施方案中，所形成环是饱和的。在一些实施方案中，所形成环是部分不饱和的。在一些实施方案中，所形成环包含一个或更多个芳香族环。在一些实施方案中，所形成环是双环或多环的，并且每个单环单元独立地是3至10元饱和、部分不饱和或芳香族的，并且具有0至5个杂原子。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，可以是R例如，R’、Ra1、Ra2、Ra3、Ra5、RRN等的基团是R，如本文中所述。本领域技术人员理解，针对一个可以是R的基团所描述的实施方案也可用于另一个可以是R的基团，达到这样的实施方案落入R的定义内的程度。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0004136917600002281
其中：
m和n各自独立地是1、2、3或4；
LRN是L；
RRN是R；并且
Ra5是R’。
在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。
在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。
在一些实施方案中，LRN是-CH2-、-CO-或-SO2-。在一些实施方案中，LRN是-CH2-。在一些实施方案中，LRN是-CO-。在一些实施方案中，LRN是-SO2-。在一些实施方案中，LRN是任选经取代的二价C1-4亚烷基。在一些实施方案中，LRN是任选经取代的二价线性C1-4亚烷基。在一些实施方案中，LRN是-CH2-CH2-。在一些实施方案中，LRN是-CH2-CH2-CH2-。在一些实施方案中，LRN是-C(CH3)-。
在一些实施方案中，RRN是R，如本文中所述。在一些实施方案中，RRN是C1-7烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基，其中烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环和任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环的基团取代。
在一些实施方案中，R(例如，RRN、R’等)是任选经取代的脂肪族，例如，C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的烷基，例如C1-10烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的环烷基，例如C1-10环烷基。在一些实施方案中，R是任选经取代的芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的杂环基。在一些实施方案中，R是任选经取代的杂芳基。在一些实施方案中，是甲基。在一些实施方案中，R是-CF3。在一些实施方案中，R是乙基。
在一些实施方案中，R是
Figure BDA0004136917600002291
在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是五氟苯基。在一些实施方案中，R是吡啶基。
在一些实施方案中，一个或更多个Ra5独立地是-H。在一些实施方案中，一个或更多个Ra5独立地是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，每个Ra5是-H。
在一些实施方案中，-LRN-RRN是R，并与Ra5及其间插原子合在一起形成是任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除间插原子之外，还具有0至10个杂原子。
如本公开内容中所述，多种环，包括多个部分中的那些(例如，R或可以是R的多种基团，多种二价环，例如-Cy-中的那些)和由两个实体(例如，是R或可以是R的两个基团)与其间插形式合在一起所形成的那些，可具有多个尺寸，例如，3至30。在一些实施方案中，环是3至30元的。在一些实施方案中，环是3至20元的。在一些实施方案中，环是3至10元的。在一些实施方案中，环例如是3、4、5、6、7、8、9或10元的。在一些实施方案中，环是3元的。在一些实施方案中，环是4元的。在一些实施方案中，环是5元的。在一些实施方案中，环是6元的。在一些实施方案中，环是7元的。在一些实施方案中，环是8元的。在一些实施方案中，环是9元的。在一些实施方案中，环是10元的。在一些实施方案中，环是经取代的(除已经在式中示出的潜在基团之外)。在一些实施方案中，环是未经取代的。在一些实施方案中，环是饱和的。在一些实施方案中，环是部分不饱和的。在一些实施方案中，环是芳香族的。在一些实施方案中，环包含一个或更多个例如1至5个杂原子。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是氧。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是氮。在一些实施方案中，一个或更多个杂原子是硫。在一些实施方案中，环是环脂肪族环，例如环烷基环。在一些实施方案中，环是杂环脂肪族环，例如杂环烷基环。在一些实施方案中，环是芳基环。在一些实施方案中，环是杂芳基环。在一些实施方案中，环是杂芳基环。在一些实施方案中，环是单环的。在一些实施方案中，环是双环或多环的。在一些实施方案中，环中的每个单环单元独立地是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10元(例如，3、4、5、6、7、8、9或10元)饱和、部分不饱和或芳香族环。
如本文中所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧、硫、硅和磷。如本文中所述，在一些实施方案中，杂原子选自氮、氧和硫。
在一些实施方案中，Ra1是-H。在一些实施方案中，Ra1是任选经取代的C1-6烷基。在一些实施方案中，Ra1与另一个基团(例如Ra3)及其间插原子合在一起形成如本文中所述的任选经取代的环。
在一些实施方案中，-C(O)RPC是被保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)RPC是活化的羧酸基。本领域技术人员将理解，多种基团可用于保护/活化羧基，包括在肽合成中可用的多种基团，并可根据本公开内容来使用。在一些实施方案中，-C(O)RPC是酯。在一些实施方案中，-C(O)RPC是用于合成的活化酯。在一些实施方案中，-C(O)RPC是-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R’是任选经取代的C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R’是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R’是五氟苯基。
在一些实施方案中，R’是
Figure BDA0004136917600002301
在一些实施方案中，-C(O)RPC是-COOH。
在一些实施方案中，-C(O)RPS是被保护的羧酸基。在一些实施方案中，如果-C(O)RPS待与另一个部分反应，则其是活化的羧酸基。本领域技术人员将理解，多种基团可用于保护/活化羧基，包括在肽合成中可用的多种基团，并可根据本公开内容来使用。在一些实施方案中，-C(O)RPS是酯。在一些实施方案中，-C(O)RPS是酯。在一些实施方案中，-C(O)RPS是-C(O)OR’。在一些实施方案中，R’是R。在一些实施方案中，R是任选经取代的C1-10脂肪族。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的t-Bu。在一些实施方案中，R是t-Bu。在一些实施方案中，R是苄基。在一些实施方案中，R是烯丙基。在一些实施方案中，-C(O)RPS是与肽合成(例如，基于Fmoc的肽合成)相容的被保护的羧酸基。在一些实施方案中，-C(O)RPS是与-C(O)RPC和RPA正交的被保护的羧酸基，并且在-C(O)RPC和/或N(RPA)(Ra1)被保护、去保护和/或反应时(例如，在肽合成，例如基于Fmoc的肽合成中)保持完整。在一些实施方案中，-C(O)RPS在合成期间在后期被去保护，例如，在肽骨架被构建或大部分被构建使得未被保护的侧链-COOH不影响合成之后。
在一些实施方案中，-C(O)RPS是-COOH。
如上所述，RPA是-H或氨基保护基。在一些实施方案中，RPA是-H。在一些实施方案中，RPA是氨基保护基。在一些实施方案中，RPA是适合于肽合成的氨基保护基。在一些实施方案中，RPA是-C(O)-O-R，其中R是任选经取代的
Figure BDA0004136917600002311
在一些实施方案中，RPA是-Fmoc。在一些实施方案中，RPA是-Cbz。在一些实施方案中，RPA是-Boc。
在一些实施方案中，RPS是与RPA正交的保护基。在一些实施方案中，RPS是与RPC正交的保护基。在一些实施方案中，RPS与肽合成相容。在一些实施方案中，RPS是任选经取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，RPS是叔丁基。
在一些实施方案中，RPS是-S-L-R’，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，L是任选经取代的-CH2-。在一些实施方案中，L是-CH2-。在一些实施方案中，RPS是-S-CH2-R’，其中R’如本文中所述。在一些实施方案中，R’是R，如本文中所述。在一些实施方案中，R是任选经取代的C6-30芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的C6-10芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，R是苯基。在一些实施方案中，R是经取代的苯基，其中一个或更多个取代基独立地是烷氧基。在一些实施方案中，R是2，4，6-三甲氧基苯基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至10元杂芳基。在一些实施方案中，R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。在一些实施方案中，RPS是-S-CH2-Cy-R’，其中-CH2-是任选经取代的，并且-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，RPS是-S-CH2-Cy-O-R’，其中-CH2-是任选经取代的，并且-Cy-如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的芳香族环。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是2，6-二甲氧基-1，4-亚苯基。在一些实施方案中，-Cy-是2，4，6-三甲氧基-1，3-亚苯基。在一些实施方案中，RPS是
Figure BDA0004136917600002321
在一些实施方案中，RPS是-SH。
在一些实施方案中，Ra2是
Figure BDA0004136917600002322
在一些实施方案中，Ra2是
Figure BDA0004136917600002323
在一些实施方案中，Ra2是
Figure BDA0004136917600002324
在一些实施方案中，Ra2是
Figure BDA0004136917600002325
在一些实施方案中，-C(Ra2)(Ra3)-是
Figure BDA0004136917600002326
在一些实施方案中，所提供化合物，例如氨基酸选自：
Figure BDA0004136917600002331
在一些实施方案中，Ra2是上述化合物中的Ra2(与α碳连接的非氢基团)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0004136917600002332
其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0至6；
m是0至6。
在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1至6。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0004136917600002341
其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0至6；并且
m是0至6。
在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1至6。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有以下结构的化合物或其盐：
Figure BDA0004136917600002342
其中：
环A是任选经取代的3至10元环；并且
n是0至6。
在一些实施方案中，n是0。在一些实施方案中，n是1。在一些实施方案中，n是2。在一些实施方案中，n是3。在一些实施方案中，n是4。在一些实施方案中，n是5。在一些实施方案中，n是6。在一些实施方案中，n是0、1或2。
在一些实施方案中，m是0。在一些实施方案中，m是1。在一些实施方案中，m是2。在一些实施方案中，m是3。在一些实施方案中，m是4。在一些实施方案中，m是5。在一些实施方案中，m是6。在一些实施方案中，m是1、2或3。
在一些实施方案中，环A是如本文中所述的环。在一些实施方案中，环A是3元的。在一些实施方案中，环A是4元的。在一些实施方案中，环A是5元的。在一些实施方案中，环A是6元的。在一些实施方案中，环A是7元的。在一些实施方案中，环A是8元的。在一些实施方案中，环A是9元的。在一些实施方案中，环A是10元的。在一些实施方案中，环A是饱和的。在一些实施方案中，环A是部分不饱和的。在一些实施方案中，环A是芳香族的。在一些实施方案中，环A除氮原子之外没有另外的杂原子。在一些实施方案中，环是未经取代的。在一些实施方案中，环A被一个或更多个卤素取代。在一些实施方案中，环A被一个或更多个-F取代。在一些实施方案中，环A具有被两个-F取代的碳。在一些实施方案中，-C(O)RPS在2’位处(N在1位)。在一些实施方案中，-C(O)RPS在3’位处。在一些实施方案中，-C(O)RPS在4’位处。在一些实施方案中，-C(O)RPS与手性中心例如手性碳原子连接。在一些实施方案中，手性中心是R。在一些实施方案中，手性中心是S。在一些实施方案中，环A在手性碳(其是R)处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，环A在手性碳(其是S)处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，-(CH2)n-在2位处(N在1位处)。在一些实施方案中，-(CH2)n-在3位处(N在1位处)。在一些实施方案中，-(CH2)n-在4位处(N在1位处)。
在一些实施方案中，环A是经取代的。在一些实施方案中，环A上的取代基具有用于多种用途的合适特性，例如体积。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，取代基独立地选自卤素，C1-5线性、支化或环状烷基，-OR(其中R是C1-4线性、支化或环状烷基)，氟化烷基，-N(R)2(其中每个R独立地是C1-6线性、支化或环状烷基)，或-CN。在一些实施方案中，取代基选自卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环以及任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。在一些实施方案中，取代基是卤素。在一些实施方案中，其是-F。在一些实施方案中，其是-Cl。在一些实施方案中，其是-Br。在一些实施方案中，其是-I。在一些实施方案中，取代基是任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，取代基是C1-4烷基。在一些实施方案中，其是甲基。在一些实施方案中，其是乙基。在一些实施方案中，其是i-Pr。在一些实施方案中，取代基是C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，取代基是任选地被一个或更多个-F取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其是-CF3。在一些实施方案中，其是-CN。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是任选经取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是C1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是C1-4卤代烷基。在一些实施方案中，其是-OR，其中R是任选地被一个或更多个-F取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，其是-OCF3。
在一些实施方案中，环A是任选经取代的饱和单环或包含任选经取代的饱和单环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的部分不饱和单环或包含任选经取代的部分不饱和单环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的芳香族单环或包含任选经取代的芳香族单环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳香族环，其中每个单环单元独立地是任选地具有0至3个杂原子的5至6元芳香族环。在一些实施方案中，环A在碳原子处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，环A在氮原子处与-(CH2)n-键合。在一些实施方案中，Laa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地被一个或更多个-F取代的C1-6脂肪族。在一些实施方案中，Laa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素，C1-5线性、支化或环状烷基，-OR(其中R是C1-4线性、支化或环状烷基)，氟化烷基，-N(R)2(其中每个R独立地是C1-6线性、支化或环状烷基)，或-CN。
在一些实施方案中，环A是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，本公开内容提供了式
Figure BDA0004136917600002371
化合物或其盐，其中环A是任选经取代的苯基，并且每个变量如本文中所述。
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
Figure BDA0004136917600002372
结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
Figure BDA0004136917600002373
结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0004136917600002381
在一些实施方案中，本公开内容提供了式
Figure BDA0004136917600002391
化合物或其盐，其中环A是任选经取代的苯基，并且每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，化合物选自：
Figure BDA0004136917600002392
在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，所提供化合物具有
Figure BDA0004136917600002393
结构，其中Z是碳或杂原子，环Het是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物选自：
Figure BDA0004136917600002401
在一些实施方案中，环A是8至10元双环芳基或具有1至5个杂原子的杂芳基环。在一些实施方案中，环A是10元双环芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的8元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的9元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是具有1至5个杂原子的10元双环杂芳基环。在一些实施方案中，环A是任选经取代的具有1至4个杂原子的5或6元杂芳基。在一些实施方案中，所提供化合物具有
Figure BDA0004136917600002402
结构，其中环r1和r2各自独立地是任选经取代的5或6元芳基或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物具有
Figure BDA0004136917600002403
结构，其中Z是碳或杂原子，环r1和r2各自独立地是任选经取代的5或6元芳基或具有1至4个杂原子的杂芳基环，并且每个其他变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，所提供化合物选自：
Figure BDA0004136917600002411
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
Figure BDA0004136917600002412
结构的化合物或其盐。在一些实施方案中，-C(O)RPS是-C(O)-OtBu。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有结构
Figure BDA0004136917600002413
的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，所提供化合物选自：
Figure BDA0004136917600002414
Figure BDA0004136917600002421
在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
Figure BDA0004136917600002422
结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有
Figure BDA0004136917600002423
结构的化合物或其盐，其中每个变量独立地如本文中所述。
在一些实施方案中，所提供化合物选自：
Figure BDA0004136917600002424
在一些实施方案中，所提供化合物是氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是被保护的氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是被保护和/或活化的氨基酸。在一些实施方案中，所提供化合物是适合于。
在一些实施方案中，例如-Cy-、R(包括由R基团合在一起形成的那些)等的环部分是单环的。在一些实施方案中，环部分是双环或多环的。在一些实施方案中，单环是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。在一些实施方案中，双环或多环环部分的每个单环环单元独立地是任选经取代的具有0至5个杂原子的3至10(3、4、5、6、7、8、9或10、3至8、3至7、4至7、4至6、5至6等)元饱和、部分不饱和或芳香族环。
在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。在一些实施方案中，每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。
在一些实施方案中，La1是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH。
在一些实施方案中，La2是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH。
在一些实施方案中，La1是共价键，并且La2是共价键。在一些实施方案中，式PA化合物具有结构NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH。
在一些实施方案中，氨基酸适合于订书钉化。在一些实施方案中，氨基酸包含末端烯烃。
在一些实施方案中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(-Laa-COOH)(Ra3)-La2-COOH结构或其盐，其中每个变量独立地如本公开内容中所述。在一些实施方案中，Laa是-Lam1-N(R’)-Lam2-，其中每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是任选经取代的二价C1-6脂肪族。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是二价C1-6脂肪族。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是任选经取代的二价C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是二价C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是任选经取代的二价线性C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1和Lam2各自是二价线性C1-6烷基。在一些实施方案中，Lam1是-CH2-。在一些实施方案中，Lam2是共价键。在一些实施方案中，Lam2是-CH2-。在一些实施方案中，Lam1和Lam2二者均是-CH2-。在一些实施方案中，Lam1是-CH2-，并且Lam2是共价键。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(Et)-。在一些实施方案中，-N(R’)-是-N(CH2CF3)-。在一些实施方案中，Laa是-Lam1-Cy-Lam2-，其中每个变量如本文中所述。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的苯基。在一些实施方案中，-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002431
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002432
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002441
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002442
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002443
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002444
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002445
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002446
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002447
或其盐。在一些实施方案中，化合物是
Figure BDA0004136917600002448
或其盐。这样的化合物尤其可用作肽(包括订书钉化肽)中的氨基酸残基。
在一些实施方案中，本公开内容提供了化合物，例如肽，其包含式PA化合物或其盐形式的残基。在一些实施方案中，残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-结构或其盐形式，其中每个变量独立地如本文中所述。在一些实施方案中，残基具有-N(Ra1)-La1-C(-Laa-COOH)(Ra3)-La2-C(O)-结构或其盐形式，其中每个变量独立地如本文中所述。例如，在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002451
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002452
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002453
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002454
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002455
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002456
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002457
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002458
或其盐形式。在一些实施方案中，残基是
Figure BDA0004136917600002459
或其盐形式。
在一些实施方案中，氨基酸或氨基酸的结构部分或者药剂(例如肽)选自以下。括号表示在氨基酸的R3位连接部分，例如，对于具有括号部分
Figure BDA00041369176000024510
的Lys，括号部分将替代R3(当氨基酸(例如Lys)之前没有括号时，则R3是氢)。对于括号结构，R或R1表示与括号结构连接的部分(对于
Figure BDA0004136917600002461
，R将是
Figure BDA0004136917600002462
)。例如，[1NapPr]Lys残基具有
Figure BDA0004136917600002463
结构([1NaPr]是
Figure BDA0004136917600002464
)。
R1是N端(并且连接至在前氨基酸残基的羧酸，或者N端帽，或者是氨基酸的-H)。R2是C端(并且连接至下一氨基酸残基的N端，或者C端基团，或者是氨基酸的-OH)。R3表示潜在的括号部分(或者如果没有表示部分则是H)。通常地，在线性肽合成之后，所有残基的末端烯烃均通过闭环复分解进行连接。
表A-IV.某些可用的化合物或部分。
Figure BDA0004136917600002465
Figure BDA0004136917600002471
Figure BDA0004136917600002481
Figure BDA0004136917600002491
Figure BDA0004136917600002501
Figure BDA0004136917600002511
Figure BDA0004136917600002521
Figure BDA0004136917600002531
Figure BDA0004136917600002541
Figure BDA0004136917600002551
Figure BDA0004136917600002561
Figure BDA0004136917600002571
Figure BDA0004136917600002581
Figure BDA0004136917600002591
Figure BDA0004136917600002601
Figure BDA0004136917600002611
Figure BDA0004136917600002621
Figure BDA0004136917600002631
Figure BDA0004136917600002641
Figure BDA0004136917600002651
Figure BDA0004136917600002661
Figure BDA0004136917600002671
Figure BDA0004136917600002681
Figure BDA0004136917600002691
Figure BDA0004136917600002701
Figure BDA0004136917600002711
Figure BDA0004136917600002721
Figure BDA0004136917600002731
Figure BDA0004136917600002741
Figure BDA0004136917600002751
Figure BDA0004136917600002761
Figure BDA0004136917600002771
Figure BDA0004136917600002781
Figure BDA0004136917600002791
Figure BDA0004136917600002801
在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R1是-OH。在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R1是氨基保护基，例如Fmoc、tBoc等。在一些实施方案中，化合物具有选自上表的结构，其中R1是氨基保护基，例如Fmoc、tBoc等，并且R2是-OH，或-COR2是任选经取代的、被保护的或活化的羧基。在一些实施方案中，R2是-OH。在一些实施方案中，氨基酸残基具有选自上表的结构，其中R1和R2各自独立地表示连接位点(例如，对于结构
Figure BDA0004136917600002811
残基具有结构
Figure BDA0004136917600002812
)。
在一些实施方案中，药剂、肽或订书钉化肽包含这样的氨基酸残基。
在一些实施方案中，肽包含选自上表的氨基酸的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含TfeGA的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含2COOHF的一个或更多个残基。在一些实施方案中，肽包含3COOHF的一个或更多个残基。
本公开内容尤其提供了包含本文中所述氨基酸的残基的肽，包括订书钉化肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了多种方法，其包括利用任选地被保护和/或活化的氨基酸，如本文中所述。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于制备肽的方法，其包括利用通常被保护和/或活化的氨基酸，如本文中所述。例如，在一些实施方案中，多个氨基被Fmoc保护用于肽合成(特别是用于形成骨架肽键)。在一些实施方案中，多个侧链羧酸基受t-Bu保护(-C(O)-O-tBu)。
在一些实施方案中，本公开内容提供了方法，其包括使第一化合物中的一个或更多个酸性氨基酸残基(例如Asp、Glu)等各自独立地用所提供的氨基酸残基(例如TfeGA、2COOHF、3COOHF等)替代以提供第二化合物。在一些实施方案中，第一和第二化合物各自独立地是肽或独立地包含肽。在一些实施方案中，与第一化合物相比，第二化合物提供了改善的特性和/或活性(例如，亲脂性、LogD等)。在一些实施方案中，与第一化合物相比，除改善的特性(例如，亲脂性)之外，第二化合物还提供了一个或更多个相当或改善的其他特性和/或活性(例如，溶解性和/或靶标结合)。
在一些实施方案中，药剂(例如肽、订书钉化肽、缝线化肽等)的质量小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约900道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1500道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约2000道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约2500道尔顿，并且小于约5000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1000道尔顿，并且小于约3000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量小于或等于约1500道尔顿，并且小于约3000道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1500道尔顿，并且小于约2500道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量大于或等于约1600道尔顿，并且小于约2200道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约900道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约500道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约300道尔顿。在一些实施方案中，药剂的质量不超过约200道尔顿。
表征
在一些实施方案中，相对于例如一种或更多种特征例如结合特征对药剂(例如，肽)进行表征，例如相对于特定的目的靶标(例如β-联蛋白或其一部分)、稳定性特征(例如以溶液或以干燥形式)、细胞通透性特征、溶解性、亲脂性等。
在一些实施方案中，结合特征可以是或包含：特异性、亲和力、结合速率、解离速率等，其任选地在指定条件，例如如浓度、温度、pH、细胞类型、特定竞争物的存在或水平等下(或在其范围内)。
如本领域技术人员将理解的，本文中所述的特征的评估可涉及与适当参考(例如，阳性或阴性对照)的比较，所述参考在一些实施方案中可以是同期参考，或者在一些实施方案中可以是历史性参考。
在一些实施方案中，所期望的特征可以是例如：与所期望靶标的结合(例如，解离常数(KD)为至少小于约1μM，且优选KD为小于约50nM)；细胞穿透性(例如，如通过细胞级分的基于荧光的测定或质谱所测量的，等)；溶解性(例如，可溶解小于约1000uM的药剂，或者可溶解小于约500uM的药剂，或者可溶解小于约100uM的药剂、或小于约50uM的药剂、或小于约35uM的药剂)；活性(例如，调节靶标的一种或更多种功能，这可在细胞报道物测定(例如，其中IC50为小于一定浓度，例如，小于约1μM、小于约500nM、小于约50nM、小于约10nM等)、动物模型(例如，用于病症、障碍或疾病的多种动物模型，例如，小鼠黑素瘤模型BrafV600E/Pten--/--和BrafV600E/Pten--/--/CAT-STA)和/或对象中进行评估；稳定性，其可使用许多测定(例如，在终末半衰期大于合适时间(例如，1小时)的大鼠药代动力学研究(例如，通过经口、iv、ip等施用)中)进行评估；低毒性，其可通过许多测定(例如，标准ADME/毒性测定)进行评估；和/或低水平的细胞毒性(例如，当以合适浓度(例如，约10μM)的肽进行处理时，从细胞中释放低水平的乳酸脱氢酶(lactatedehydrogenase，LDH))。在一些实施方案中，本发明药剂包含小于约10nM的亲和力，例如，IC50为7nM。
在一些实施方案中，所提供药剂可与靶标(例如，β-联蛋白)结合，其EC 50不大于约2000nM。在一些实施方案中，EC50不大于约1500nM。在一些实施方案中，EC50不大于约1000nM。在一些实施方案中，EC50不大于约500nM。在一些实施方案中，EC50不大于约300nM。在一些实施方案中，EC50不大于约200nM。在一些实施方案中，EC50不大于约100nM。在一些实施方案中，EC50不大于约75nM。在一些实施方案中，EC50不大于约50nM。在一些实施方案中，EC50不大于约25nM。在一些实施方案中，EC50不大于约10nM。在一些实施方案中，EC50不大于约5nM。在一些实施方案中，如实施例中所述，通过荧光偏振来测量EC50。
在一些实施方案中，出于多种目的，本公开内容提供了具有合适溶解度的药剂，例如，订书钉化肽。在一些实施方案中，所提供药剂(例如在PBS中)的溶解度为约或至少约5至100uM(例如，约或至少约5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90或100uM)。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约25uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约30uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约40uM。在一些实施方案中，溶解度为约或至少约50uM。在一些实施方案中，所提供药剂(例如，订书钉化肽)是在血清中结合的蛋白质；在一些实施方案中，其至少约85％、90％或95％蛋白质在血清中结合。在一些实施方案中，所提供药剂超过95％蛋白质在血清中结合。
在一些实施方案中，所提供药剂可穿过动物细胞的细胞膜。在一些实施方案中，所提供药剂可穿过人细胞的细胞膜。
所提供药剂尤其可与基序、残基或多肽结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白结合。在一些实施方案中，解离常数(KD)为约1nM至约1uM。在一些实施方案中，KD不大于约1uM。在一些实施方案中，KD不大于约500nM。在一些实施方案中，KD不大于约250nM。在一些实施方案中，KD不大于约100nM。在一些实施方案中，KD不大于约50nM。在一些实施方案中，KD不大于约25nM。在一些实施方案中，KD不大于约10nM。在一些实施方案中，KD不大于约5nM。在一些实施方案中，KD不大于约1nM。如本领域技术人员所理解的，根据本公开内容，多种技术是可用的并且可用于测量KD。在一些实施方案中，KD通过如本文中所示的表面等离子体共振(Surface Plasmon Resonance，SPR)来测量。
在一些实施方案中，所提供药剂与序列是SEQ ID NO：2或包含SEQID NO：2的多肽或其片段结合：
Figure BDA0004136917600002841
在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白具有以下相互作用中的一种或更多种或所有：
直接相互作用(斜体)、水介导的(粗体)、非极性接触带下划线
Figure BDA0004136917600002842
(Uniprot P35222序列的第301至317位残基)(SEQ IDNO：3)
Figure BDA0004136917600002843
(Uniprot P35222序列的第341至353位残基)(SEQ ID NO：4)
Figure BDA0004136917600002844
(Uniprot P35222序列的第376至391位残基)(SEQ IDNO：5)
Figure BDA0004136917600002845
(Uniprot P35222序列的第409至423位残基)(SEQ IDNO：6)
在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，K345，V346，V349，Q379，N380，L382，W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或七个：G307，K312，K345，W383，R386，N387，D413，和N415。在一些实施方案中，药剂(例如，肽)与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ IDNO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或七个：G307，K312，K345，W383，N387，D413，和N415。
在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，W383，R386，N387，D413和N415中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在G307，K312，K345，W383，N387，D413和N415中的一个或更多个(例如，1、2、3、4、5、6或7个)处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K312和R386中的一个或两个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与G307相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K345，W383，D413和N415中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在K345和W383中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白在D413和N415中的一个或更多个处相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K312相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与K345相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与W383相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与R386相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与D413相互作用。在一些实施方案中，所提供药剂与N415相互作用。
在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的K312、R386、K345和W383。在一些实施方案中，所提供药剂与是以下或对应于以下的氨基酸残基中的一个或更多个相互作用：SEQ ID NO：1的K312和R386。在一些实施方案中，与氨基酸残基的相互作用可以通过这样的氨基酸残基的突变(例如，K、R等向D、E等的突变)来评估。
阅读本公开内容的本领域技术人员将理解，在一些实施方案中，可通过使药剂与全长β-联蛋白或β-联蛋白的一部分接触来评估与β-联蛋白的相互作用。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分包含上述相互作用的残基。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分是SEQ ID NO：2或包含SEQ IDNO∶2。在一些实施方案中，β-联蛋白的一部分与标签(例如，用于纯化、检测等的)一起表达。在一些实施方案中，标签是荧光标签。在一些实施方案中，标签用于检测。在一些实施方案中，标签用于纯化和检测。在一些实施方案中，标签是纯化标签。在一些实施方案中，标签是生物素或包含生物素。许多其他类型的标签在本领域中是可用的，并且可根据本公开内容来使用。
根据本公开内容，多种技术可用于表征和/或评估所提供的技术(例如，药剂(例如，多种肽)、组合物、方法等))。如本文中所述，在一些实施方案中，可用的技术是荧光偏振或包含荧光偏振。在一些实施方案中，可用的技术评估LogP或LogD。在一些实施方案中，可用的技术是CHILogD测定或包含CHI LogD测定。在一些实施方案中，可用的技术评估溶解性。在一些实施方案中，可用的技术是NanoBRET或包含NanoBRET。在一些实施方案中，可用的技术是报道物测定(例如，DLD1报道物测定)或包含报道物测定(例如，DLD1报道物测定)。在一些实施方案中，可用的技术是alphascreen或包含alphascreen。在实施例中描述了某些可用的方案。本领域技术人员理解，可以对这样的方案(例如，根据特定的条件、药剂、目的等)进行适当的调整。
产生
用于产生所提供药剂的多种技术是本领域已知的。例如，根据本公开内容，可以利用用于制备小分子、肽(包括订书钉化肽)的多种技术。阅读本公开内容的本领域技术人员将很好地理解，根据本公开内容哪些这样的技术适用于本公开内容的哪些方面中。
在一些实施方案中，如本文中所述，某些订书钉化肽并且特别是半胱氨酸订书钉化肽可在生物系统中被提供和/或由生物系统产生，并与所提供的试剂(例如，具有Rx-Ls2-Rx结构或其盐的试剂)反应，其中Rx可在合适条件下与-SH基团反应。在一些实施方案中，每个Rx是合适的离去基团。在一些实施方案中，每个Rx独立地是-Br。
在一些实施方案中，通常使用Fmoc化学物质在合成仪上在固相上制备肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于合成的受保护和/或经活化的氨基酸。
在一些实施方案中，订书钉状结构通过烯烃复分解形成。在一些实施方案中，复分解的产物双键被还原/氢化。在一些实施方案中，CO2从订书钉状结构的氨基甲酸酯部分挤出。在一些实施方案中，将所提供订书钉化肽进一步修饰和/或与其他实体缀合。这些反应的条件和/或试剂在本领域中是公知的，并且可根据本公开内容进行以提供订书钉化肽。
根据本公开内容，例如通过使用实施例中所述的一种或更多种方法，可容易地评估所提供订书钉化肽的特性和/或活性。
在一些实施方案中，用于制备和/或评估所提供订书钉化肽的技术包括在US9617309，US 2015-0225471，US 2016-0024153，US 2016-0215036，US2016-0244494，WO2017/062518等中描述的那些。
在一些实施方案中，可利用以下技术制备所提供化合物，例如，氨基酸或其受保护形式。
在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：
Figure BDA0004136917600002871
本领域技术人员将理解，对于第一反应可以使用其他离去基团(例如-Br、-I、-OTs、Oms等)替代-C1。
在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：
Figure BDA0004136917600002881
在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：
Figure BDA0004136917600002882
在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：
Figure BDA0004136917600002891
在一些实施方案中，可使用一个或更多个或所有下述步骤来制备所提供化合物：
Figure BDA0004136917600002892
所提供化合物可以以高纯度提供。在一些实施方案中，所提供化合物为至少约85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％纯。在一些实施方案中，所提供化合物(例如，任选地被保护/活化的氨基酸)基本上不含杂质，包括立体异构体。
组合物
本公开内容尤其提供了包含以下或另外涉及以下的组合物：如本文中所述的所提供药剂，例如小分子药剂、肽药剂(例如，订书钉化肽)。
在一些实施方案中，所提供组合物是以下或包含以下：用于表征(并且任选地包含)如本文中所述的订书钉化肽的测定系统。
在一些实施方案中，所提供组合物是药物组合物，例如，其包含或递送一种或更多种所提供药剂。
在一些实施方案中，药剂是肽。在一些实施方案中，药剂是订书钉化肽。在一些实施方案中，药剂包含可检测部分，例如荧光部分、放射性部分、生物素等。在一些实施方案中，可检测部分是可直接检测的。在一些实施方案中，可检测抗体是间接检测的，例如，使用可与可检测部分反应以形成可检测产物的抗体、药剂，等。
在一些实施方案中，药物组合物包含所提供药剂、以及可药用赋形剂(例如，载体)。
在一些实施方案中，肽组合物可包含或递送特定形式(例如，特定的光学异构体、非对映体、盐形式、共价缀合物形式[例如，与载体部分共价连接]等，或其组合)的如本文中所述的药剂)。在一些实施方案中，本文中描述了药物组合物包含的药剂或由其递送的药剂未与载体部分共价连接。
在一些实施方案中，所提供治疗组合物可包含一种或更多种另外的治疗剂和/或一种或更多种稳定剂和/或随时间改变(例如，延伸至或限制于特定组织、位置或部位)递送的速率或程度的一种或更多种药剂。
在一些实施方案中，组合物是包含或者递送所提供药剂(例如，订书钉化肽)或其可药用盐、以及可药用赋形剂的药物组合物。在一些实施方案中，组合物包含药剂(例如，订书钉化肽)和/或其一种或更多种盐的一种且仅立体异构体。在一些实施方案中，组合物包含药剂(例如，订书钉化肽)和/或其一种或更多种盐的两种或更多种立体异构体。在一些实施方案中，药剂(例如，订书钉化肽)或其盐的两种或更多种立体异构体在色谱(例如，HPLC)中作为单峰进行洗脱。
用途和应用
所提供的药剂和组合物可用于多种目的。例如，某些化合物可直接用作氨基酸，或者可用作用于制备其他化合物例如肽的氨基酸。某些药剂(例如，肽)可用于制备订书钉化肽。是或包含肽、特别是订书钉化肽的某些药剂及其组合物是有生物活性的并且可用于多种目的，例如，作为针对多种病症、障碍或疾病的治疗剂，作为用于调节生物功能的工具，等。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白功能的药剂及其组合物。在一些情况下，据报道β-联蛋白具有多种细胞功能，包括细胞间黏附和基因转录的调节和协调。在一些实施方案中，本文中所述的药剂可抑制β-联蛋白活性和/或水平，并且可例如抑制肿瘤生长。在一些实施方案中，本文中所述的药剂可活化和/或提高β-联蛋白的水平，并且可例如用于治疗雄性型秃发或脱发。
据报道，β-联蛋白可在β-联蛋白上的TCF位点处与TCF/LEF家族成员相互作用。在一些实施方案中，所提供的技术可以减少、抑制或阻断一种或更多种这样的相互作用。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与其结合配偶体(例如，TCF/LEF家族成员)之间的相互作用的方法，所述方法包括使β-联蛋白与所提供药剂接触。
在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制另外的药剂的结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制另外的药剂的结合。在一些实施方案中，所提供药剂与β-联蛋白的结合竞争或抑制TCF或其片段的结合。
在一些实施方案中，所提供药剂与TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1Axin2，APC，CDH1，或CDH2，或者其片段竞争β-联蛋白结合。
在一些实施方案中，所提供药剂干扰TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，APC，CDH1，或CDH2，或者其片段与β-联蛋白的相互作用。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axinl，Axin2，APC，CDH1，或CDH2，或者其片段)的相互作用的方法，所述方法包括使β-联蛋白与所提供药剂或者包含所提供药剂或递送所提供药剂的组合物接触。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于调节β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2APC，CDH1，或CDH2，或者其片段)的相互作用的方法，所述方法包括向包含β-联蛋白和配偶体的系统施用或递送所提供的药剂或者包含所提供药剂或递送所提供药剂的组合物。在一些实施方案中，系统是intro系统。在一些实施方案中，系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。在一些实施方案中，系统是对象。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于抑制细胞生长的方法，所述方法包括向细胞群施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于杀伤与病症、障碍或疾病(例如，癌症)相关的细胞的方法，所述方法包括向这样的细胞群施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。
在一些实施方案中，本公开内容提供了用于预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病(例如，癌症、神经退行性疾病等)的方法，所述方法包括向易患所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，本公开内容提供了用于治疗与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病(例如，异常的β-联蛋白活性和/或表达水平)的方法，所述方法包括向患有所述病症、障碍或疾病的对象施用或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，所提供药剂作为药物组合物施用，所述药物组合物包含或递送有效量的所提供药剂或其可药用盐。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与配偶体(例如，TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axinl，Axin2，APC，CDH1，和/或CDH2)的相互作用相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病和β-联蛋白与TCF相关。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，所提供药剂可以与另外的治疗(例如，免疫治疗)组合施用。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病选自癌症、心脏病、扩张型心肌病、胎儿酒精综合征、抑郁症和糖尿病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是心脏病症、障碍或疾病。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症。在一些实施方案中，癌症选自：结肠癌、结直肠癌、直肠癌、前列腺癌、家族性腺瘤性息肉病(familial adenomatouspolyposis，FAP)、肾母细胞瘤(Wilms Tumor)、黑素瘤、肝细胞癌、卵巢癌、子宫内膜癌、髓母细胞瘤(medulloblastoma)、毛母质瘤(pilomatricomas)、原发性肝细胞癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、胶质母细胞瘤、毛母质瘤(pliomatrixoma)、髓母细胞瘤、甲状腺肿瘤和卵巢赘生物。在一些实施方案中，病症、障碍或疾病是癌症，例如结直肠癌、肝细胞癌、黑素瘤、胃癌、膀胱癌和子宫内膜癌。在一些实施方案中，癌症是结直肠癌。在一些实施方案中，癌症是肝细胞癌。在一些实施方案中，癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，癌症是黑素瘤。
根据本公开内容，可利用多种技术来配制、分布、施用或递送所提供的技术，例如药剂、肽、化合物、组合物等。例如，在一些实施方案中，施用可以是经眼、经口、肠胃外、表面等。在一些具体实施方案中，施用可以是经支气管(例如，通过支气管滴注)、口含(buccal)、经皮肤(其可以是以下或包括以下：例如表面至真皮、皮内、皮间(interdermal)、经皮等中的一种或更多种)、经肠、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内(intraventricular)、在特定器官内(例如，肝内)、经黏膜、经鼻、经口、经直肠、皮下、舌下、表面、经气管(例如，通过气管内滴注)、经阴道、经玻璃体等。在一些实施方案中，施用可涉及间歇性给药(例如，在时间上隔开的多个剂量)和/或周期性给药(例如，由共同时段隔开的单独剂量)。在一些实施方案中，施用可涉及在至少所选择的时段内连续给药(例如，灌注)。在一些实施方案中，所提供的技术是静脉内施用。
本公开内容尤其提供了多种结构部分，包括可用于优化多种特性和活性、稳定性、递送、药效学、药代动力学等以提供多种剂型、剂量方案、治疗窗等的经设计氨基酸残基。在一些实施方案中，所提供的药剂及其组合物可以与改善的剂量方案和/或单位剂量一起使用。在一些实施方案中，基于病症、障碍或疾病和/或亚群来调整所提供药剂的施用。在一些实施方案中，根据某些生物标志物和基因组改变来调整所提供技术的施用和/或剂量方案。
所提供药剂可通过多种机制递送生物作用，例如治疗作用。在一些实施方案中，作用可由AUC驱动。在一些实施方案中，作用可由Cmax驱动。
在一些实施方案中，所提供药剂与另外的治疗组合使用。在一些实施方案中，所提供药剂与另外的治疗剂组合使用。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之前施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，在与施用或递送所提供药剂大致相同的时间施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，所提供药剂和另外的药剂在同一药物组合物中。在一些实施方案中，在施用或递送所提供药剂之后施用另外的治疗或治疗剂。在一些实施方案中，对象暴露于所提供药剂和另外的治疗剂二者。在一些实施方案中，可在对象中检测到所提供药剂和另外的药剂二者。在一些实施方案中，在另外的药剂被对象清除之前施用所提供药剂，反之亦然。在一些实施方案中，所提供药剂在另外的药剂的半衰期内或半衰期的2、3、4、5或6倍内施用，反之亦然。在一些实施方案中，使对象暴露于所提供药剂的治疗作用和另外的治疗剂的治疗作用。在一些实施方案中，药剂可在药剂被对象清除或代谢之后提供作用。在一些实施方案中，程序(例如，手术、放射等)可在该程序完成之后提供作用。
在一些实施方案中，另外的治疗为癌症治疗。在一些实施方案中，另外的治疗是手术或包含手术。在一些实施方案中，另外的治疗是放射治疗或包含放射治疗。在一些实施方案中，另外的治疗是免疫治疗或包含免疫治疗。在一些实施方案中，另外的治疗剂是药物或包含药物。在一些实施方案中，另外的治疗剂是癌症药物或包含癌症药物。在一些实施方案中，另外的治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是激酶抑制剂或包含激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂(例如，针对PD1-、PD-L1、CTLA-4等的抗体)。在一些实施方案中，与单独使用相比，所提供药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与单独使用相比，另外的药剂可以以更低的单位剂量和/或总剂量施用。在一些实施方案中，与所提供药剂和/或另外的治疗或治疗剂的施用相关的一种或更多种副作用得以降低。在一些实施方案中，组合治疗提供了改善的结果，例如当与单独使用的每种药剂相比时。在一些实施方案中，组合治疗实现了一种或更多种更好的结果，例如当与单独使用的每种药剂相比时。
在一些实施方案中，另外的药剂是检查点抑制剂、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂、VEGFR抑制剂、激酶抑制剂或抗癌药。
在一些实施方案中，另外的药剂是检查点抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是免疫肿瘤学药剂。在一些实施方案中，另外的药剂是针对检查点分子的抗体。在一些实施方案中，另外的药剂是PD1,PDL-1，CTLA4，A2AR，B7-H3，B7-H4，BTLA，IDO，KIR，LAG3，TIM-s，C10orf54等的抗体。在一些实施方案中，抗体是抗PD1抗体。在一些实施方案中，抗体是抗PD-L1抗体。在一些实施方案中，抗体是抗CTLA4。
在一些实施方案中，另外的药剂是EGFR抑制剂，例如，厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、帕尼单抗(panitumumab)、凡德他尼(vandetanib)、西妥昔单抗(cetuximab)等。在一些实施方案中，另外的药剂是VEGF和/或VEGFR抑制剂，例如，帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐单抗(bevacizumab)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)、帕纳替尼(ponatinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、凡德他尼(vandetanib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、乐伐替尼(lenvatinib)、ziv-阿柏西普(ziv-aflibercept)等。在一些实施方案中，另外的药剂是激酶抑制剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是化学治疗剂。在一些实施方案中，另外的治疗剂是抗癌药，例如，环磷酰胺、甲氨蝶呤(methotrexate)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)、多柔比星(doxorubicin)、氮芥(mustine)、长春新碱(vincristine)、丙卡巴肼(procarbazine)、泼尼松龙(prednisolone)、达卡巴嗪(dacarbazine)、博来霉素(bleomycin)、依托泊苷(etoposide)、顺铂(cisplatin)、表柔比星(epirubicin)、卡培他滨(capecitabine)、亚叶酸、放线菌素、全反式视黄酸、阿扎胞苷(azacitidine)、硫唑嘌呤(azathioprine)、硼替佐米(bortezomib)、卡铂(carboplatin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、阿糖胞苷(cytarabine)、柔红霉素(daunorubicin)、多西他塞(docetaxel)、多西氟尿啶(doxifluridine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他滨(gemcitabine)、羟基脲、伊达比星(idarubicin)、伊马替尼(imatinib)、伊立替康(irinotecan)、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、巯基嘌呤(mercaptopurine)、米托蒽醌(mitoXantrone)、紫杉醇、培美曲塞(pemetreXed)、替尼泊苷(teniposide)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、拓扑替康(topotecan)、戊柔比星(valrubicin)、长春碱(vinblastine)、长春地辛(vindesine)、长春瑞滨(vinorelbine)、奥沙利铂(oxaliplatin)等。
本公开内容尤其提供了以下实施方案：
1.药剂，所述药剂具有式I结构或其盐：
RN-LP1P1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC
I，
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA3是氨基酸残基；
LAA4是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA5是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA6是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’，-O-LRC-R’或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个L独立地是共价键、或者任选经取代的二价C1至C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600002961
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R，-C(O)R，-CO2R，或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、以及具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
2.药剂，所述药剂具有式I结构或其盐：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3LAA3LP4-LAA4-LP5-LAA3-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS1-RAA1，其中RAA1是-CO2R或-SO2R；
LAA2是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS2-RAA2，其中RAA2是-CO2R或-SO2R；
LAA3是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS3-RAA3，其中RAA3是R’；
LAA4是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS4-RAA4，其中RAA4是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
LAA5是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS5-RAA5，其中RAA5是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
LAA6是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS6-RAA6，其中RAA6是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’，-O-LRC-R’或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个LAR独立地是任选经取代的二价C1至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-，-C(R’)(RAS)-，-Cy-，-O--S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-；
LAS1、LAS2、LAS3、LAS4、LAS5和LAS6各自独立地是LAS；
每个RAS独立地是-LAS-R’；
每个LAS独立地是共价键、或者任选经取代的二价C1至C10脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600002981
每个L独立地是共价键、或者任选经取代的二价C1至C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600002982
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R，-C(O)R，-CO2R，或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、以及具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
3.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第二R’基团和第三R’基团与同一原子连接。
4.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中第一R’基团、第二R’基团和第四R’基团各自独立地与不同原子连接。
5.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第一R’基团与所述第二R’基团合在一起形成的Ls是如本文中所述的订书钉状结构。
6.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第一R’基团与所述第二R’基团合在一起形成的Ls的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
7.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第三R’基团与所述第四R’基团合在一起形成的Ls是如本文中所述的订书钉状结构。
8.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第三R’基团与所述第四R’基团合在一起形成的Ls的长度为5至20(例如，5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
9.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第三R’基团与所述第四R’基团合在一起形成的Ls的长度为10至20(例如，10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
10.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600002991
11.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
12.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。
13.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。
14.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2或-C(O)N(R’)-替代。
15.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且LP1的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。
16.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的亚甲基单元被-C(R’)2-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团，或者LP1的亚甲基单元被-N(R’)-替代，其中R’基团是四个R’基团中的第一R’基团。
17.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1的亚甲基单元被-C(R’)2-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第一R’基团。
18.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1是-[X]p-X1-或包含-[X]p-X1-，其中每个X和X1独立地是氨基酸残基，其中p是0至10，并且X1与LAA1键合。
19.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP1是-X1-或包含-X1-。
20.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1包含四个R’基团中的第一R’基团。
21.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA1是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003001
22.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA1是-N(R’)-C(R’)(RAS)--C(O)-。
23.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA1是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-。
24.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003002
25.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
26.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
27.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
28.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是任选经取代的-CH2-。
29.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS1是-CH2-。
30.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA1是-CO2R。
31.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA1是-CO2H。
32.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA1是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
33.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA1是X2。
34.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003011
35.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
36.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的长度为6个原子。
37.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。
38.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。
39.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2或-C(O)N(R’)-替代。
40.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且LP2的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。
41.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2的亚甲基单元被-C(R’)2-替代，其中R’基团之一是四个R’基团中的第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。
42.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2是-[X]pX4[X]p’-或包含-[X]pX4[X]p’-，其中每个X和X4独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。
43.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2是-[X]pX3X4[X]p'-或包含-[X]pX3X4[X]p’-，其中每个X和X4独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。
44.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP2是-X3X4-或包含-X3X4-，其中X3和X4各自独立地是氨基酸残基，并且X4与LAA2键合。
45.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4包含-C(R’)2-，其中R’基团之一是四个R’基团中的第二R’基团，并且另一个是四个R’基团中的第三R’基团。
46.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第一R’基团与所述第二R’基团合在一起形成的Ls具有与如本文中所述的X1和X4键合的Ls基团的结构。
47.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中通过所述第三R’基团与所述第四R’基团合在一起形成的Ls具有与如本文中所述的X4和X11键合的Ls基团的结构。
48.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA2是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003021
49.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA2是-N(R’)-C(R’)(RAS)--C(O)-。
50.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA2是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-。
51.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003031
52.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
53.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
54.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
55.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是任选经取代的-CH2-。
56.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS2是-CH2-。
57.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA2是-CO2R。
58.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA2是-CO2H。
59.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA2是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
60.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA2是X5。
61.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP3的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
62.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP3是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003041
63.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP3的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
64.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP3是共价键。
65.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA3是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003042
66.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA3是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-。
67.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA3是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-。
68.前述实施方案中任一项所述的药剂，LAS3是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)--C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-替代。
69.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAS是-LAS-RAA3，其中LAS3是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
70.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS3是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
71.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS3是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
72.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS3是任选经取代的-CH2-。
73.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS3是-CH2-。
74.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA3是-CO2R。
75.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA3是-CO2H。
76.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA3是包含含有酸性基团的侧链的氨基酸残基。
77.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA3是X6。
78.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003051
79.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
80.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的长度为6个原子。
81.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。
82.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。
83.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2或-C(O)N(R’)-替代。
84.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且LP4的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)一替代。
85.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4是-[X]pX7X8[X]p’-或包含-[X]pX7X8[X]p’-，其中每个X和X11独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。
86.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP4是-X7X8-或包含-X7X8-，其中X7和X8各自独立地是氨基酸残基，并且X8与LAA4键合。
87.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA4是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003061
88.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA4是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-。
89.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA4是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-。
90.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS4是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003062
91.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS4是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
92.前述实施方案中任一项所述的药剂，LAS4是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
93.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS4是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
94.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS4是任选经取代的-CH2-。
95.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS4是-CH2-。
96.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的6至14元芳基。
97.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的苯基。
98.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA4是苯基。
99.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。
100.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。
101.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003071
102.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
103.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
104.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003072
105.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA4是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003073
106.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA4是氨基酸残基。
107.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA4是X9。
108.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003081
109.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的长度为2至10(2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
110.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的长度为6个原子。
111.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)-替代。
112.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-或-C(O)N(R’)-替代。
113.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-、-C(R’)2或-C(O)N(R’)-替代。
114.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代，并且LP5的一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-替代。
115.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5的亚甲基单元被-C(R’)2-替代，其中R’基团之一是所述第四R’基团。
116.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5是-[X]pX11[X]p’-或包含-[X]pX11[X]p’-，其中每个X和X11独立地是氨基酸残基，并且p和p’各自独立地是0至10。
117.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP5是-X10X11-或包含-X10X11-，其中X10和X11各自独立地是氨基酸残基，并且X11与LAA5键合。
118.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11包含-C(R’)2-，其中R’基团之一是所述第四R’基团。
119.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA5是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003082
Figure BDA0004136917600003083
120.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA5是-N(R’)-C(R’)(RAS)-C(O)-。
121.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA5是-NH-C(R’)(RAS)-C(O)-。
122.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003091
123.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
124.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
125.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
126.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是任选经取代的-CH2-。
127.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAS5是-CH2-。
128.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的6至14元芳基。
129.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的苯基。
130.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA5是苯基。
131.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。
132.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。
133.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003101
134.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
135.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
136.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003102
137.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA5是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003103
138.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA5是氨基酸残基。
139.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA5是X12。
140.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP6是共价键或任选经取代的二价C2至C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003104
141.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP6的长度为0至10(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10)个原子。
142.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP6的长度是共价键。
143.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6是任选经取代的二价C2至C4脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003111
144.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6的亚甲基单元被-C(R’){RAS)-替代，其中RAS是-LAS-RAA6，其中LAS是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003112
145.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6的亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS-RAA6，其中LAS是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-S(O)-，或-S(O)2-替代。
146.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6的亚甲基单元被-C(R')(RAS)-替代，其中RAS是-LAS-RAA6，其中LAS是任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-、-S-或-N(R’)-替代。
147.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6的亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS-RAA6，其中LAS是任选经取代的二价C1至C10亚烷基。
148.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6的亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-CH2-RAA6。
149.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的6至14元芳基。
150.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的苯基。
151.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RAA6是苯基。
152.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基。
153.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元单环杂芳基。
154.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003121
155.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
156.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
157.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003122
158.实施方案1至95中任一项所述的药剂，其中RAA6是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003123
159.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6是氨基酸残基。
160.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LAA6是X13。
161.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP7是共价键、或者任选经取代的二价C1至C10脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003124
162.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LP7的长度为0至20(例如，0至15、0至10、0至5、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
163.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LRN是共价键、或者任选经取代的二价C1至C10脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003131
164.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LRN的长度为0至20(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
165.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RN为R’-LRN-，其中R’是-C(O)R、-CO2R或-SO2R。
166.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RN是R’，其中R’是-C(O)R、-CO2R或-SO2R。
167.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LRC是共价键、或者任选经取代的二价C1至C10脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003132
168.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中LRC的长度为0至20(0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20)个原子。
169.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RC是-O-LRC-R’或-N(R’)-LRC-R’。
170.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RC是-OR’或-N(R’)2，其中每个R’独立地是R。
171.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是肽或包含肽。
172.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是肽。
173.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是螺旋结构或包含螺旋结构。
174.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X１5]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12，X13，X14，X15，X16，和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；以及
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
175.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p[7[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22
[X23]p23，
其中p14，p15，p16，p17，p18，p19，p20，p21，p22，和p23各自独立地是0或1，并且X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12，X13，X14，X15，X16，X17，X18，X19，X20，X21，X22，和X23各自独立地是氨基酸残基。
176.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：
[X]pX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X]p’，
其中：
p15、p16和p17各自独立地是0或1；
p和p’各自独立地是0至10；
X，X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12，X13，X14，X15，X16，和X17各自独立地是氨基酸残基。
177.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1，X2，X3，X4，X5，X6，X7，X8，X9，X10，X11，X12，X13，X14，X15，X16，和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4，和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的。
178.实施方案174所述的药剂，其中X1和X4，以及X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基。
179.实施方案174所述的药剂，其中X1和X4，以及X4和X11独立地是订书钉化的。
180.实施方案1至173中任一项所述的药剂，其中所述药剂是实施方案174至179中任一项所述的药剂。
181.前述实施方案中任一项所述的药剂，其包含具有Ls结构的订书钉状结构，所述Ls结构为-Ls1-Ls2-Ls3-。
182.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中在所述药剂中有两个订书钉状结构，每个订书钉状结构独立地具有Ls结构，所述Ls结构为-Ls1-Ls2-Ls3-。
183.实施方案181至182中任一项所述的药剂，其中Ls1是共价键或者任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003151
184.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003161
185.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-6烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-Cy-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-：或-N(R’)C(O)O-替代。
186.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R')-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R)C(O)O-替代。
187.实施方案184至186中任一项所述的药剂，其中Ls1包含-N(R’)-。
188.实施方案184至186中任一项所述的药剂，其中Ls1包含-N(R’)C(O)O-。
189.实施方案188所述的药剂，其中-N(R’)-更靠近Ls2。
190.实施方案188所述的药剂，其中-O-更靠近Ls2。
191.实施方案184至186中任一项所述的药剂，其中Ls1是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
192.实施方案184至186中任一项所述的药剂，其中Ls1是-(CH2)m-N(R')-C(O)-O-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
193.实施方案191至192中任一项所述的药剂，其中-(CH2)m-与Ls2键合。
194.实施方案191至192中任一项所述的药剂，其中-(CH2)n-与Ls2键合。
195.实施方案191至194中任一项所述的药剂，其中m是1。
196.实施方案191至194中任一项所述的药剂，其中m是2。
197.实施方案191至196中任一项所述的药剂，其中n是3。
198.实施方案187至197中任一项所述的药剂，其中R’是-H。
199.实施方案187至197中任一项所述的药剂，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
200.实施方案187至197中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。
201.实施方案187至197中任一项所述的药剂，其中R’与Ls1所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
202.实施方案201所述的药剂，其中R’与Ls3所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。
203.实施方案201至202中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。
204.实施方案201至203中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。
205.实施方案201至203中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。
206.实施方案201至205中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。
207.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
208.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
209.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是-CH2-。
210.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是任选经取代的-(CH2)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。
211.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是-(CH2)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。
212.实施方案183所述的药剂，其中Ls1是-(CH2)n-C(O)-，其中n是2或3。
213.实施方案181至212中任一项所述的药剂，其中Ls1与比-Ls3-所键合的氨基酸残基更靠近N端的氨基酸残基键合。
214.实施方案181至213中任一项所述的药剂，其中Ls1与肽骨架的碳原子键合。
215.实施方案181至214中任一项所述的药剂，其中Ls1与氨基酸残基的α碳原子键合。
216.实施方案181至213中任一项所述的药剂，其中Ls1与肽骨架的氮原子键合。
217.实施方案181至213中任一项所述的药剂，其中Ls1与肽骨架的氮原子键合，其中所述氮原子属于与氨基酸残基的α碳原子键合的氨基。
218.实施方案216至217中任一项所述的药剂，其中所述氮原子与Ls1的-C(O)-键合。
219.实施方案181至218中任一项所述的药剂，其中Ls2是共价键或者任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003181
220.实施方案181至218中任一项所述的药剂，其中Ls2是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003182
221.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是任选经取代的-CH＝CH-。
222.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是-CH＝CH-。
223.实施方案220所述的药剂，其中双键是E。
224.实施方案220所述的药剂，其中双键是Z。
225.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是任选经取代的-CH2-CH2-。
226.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是-CH2-CH2-。
227.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是-Cy-。
228.实施方案227所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的具有0至4个杂原子的饱和或部分不饱和的5至6元环。
229.实施方案227所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的苯环。
230.实施方案227所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元芳香族环。
231.实施方案227所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003191
232.实施方案227所述的药剂，其中-Cy-是
Figure BDA0004136917600003192
233.实施方案231至232中任一项所述的药剂，其中碳原子与Ls1键合。
234.实施方案231至232中任一项所述的药剂，其中碳原子与Ls3键合。
235.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是-C(O)N(R’)-。
236.实施方案235所述的药剂，其中R’是-H。
237.实施方案235所述的药剂，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
238.实施方案235至237中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-与Ls1键合。
239.实施方案235至237中任一项所述的药剂，其中-N(R’)-与Ls3键合。
240.实施方案220所述的药剂，其中一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R’)-或-N(R’)-替代，并且一个或更多个亚甲基单元独立地被-C(R’)2-替代，其中一个或更多个-C(R’)2-的一个或更多个R’各自独立地与-C(O)N(R’)-或-N(R’)-的R’及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
241.实施方案240所述的药剂，其中所形成环是饱和的。
242.实施方案240至241中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。
243.实施方案240至242中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。
244.实施方案240至243中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。
245.实施方案220所述的药剂，其中Ls2是-S-L”-S-。
246.实施方案245所述的药剂，其中L”是共价键或者任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003201
247.实施方案245所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003202
248.实施方案245所述的药剂，其中L”是-Cy-或包含-Cy-。
249.实施方案245所述的药剂，其中L”是-(CH2)m-Cy-(CH2)n-或包含-(CH2)m-Cy-(CH2)n-，其中m和n各自是任选经取代的01、2、3、4、5、6、7、8、9或10，且每个-CH2-是任选经取代的。
250.实施方案249所述的药剂，其中m和n各自独立地是1。
251.实施方案248至250中任一项所述的药剂，其中是任选经取代的苯基。
252.实施方案248至250中任一项所述的药剂，其中是任选经取代的具有1至4个杂原子的5至6元芳香族环。
253.实施方案181至252中任一项所述的药剂，其中Ls3是共价键或者任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003211
254.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003212
255.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-6烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-Cy-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
256.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
257.实施方案254至256中任一项所述的药剂，其中Ls3包含-N(R’)-。
258.实施方案254至256中任一项所述的药剂，其中Ls3包含-N(R’)C(O)O-。
259.实施方案258所述的药剂，其中-N(R’)-更靠近Ls2。
260.实施方案258所述的药剂，其中-O-更靠近Ls2。
261.实施方案254至256中任一项所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
262.实施方案254至256中任一项所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)m-N(R’)-C(O)-O-(CH2)n-，其中m和n各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
263.实施方案261至262中任一项所述的药剂，其中-(CH2)n-与Ls2键合。
264.实施方案261至262中任一项所述的药剂，其中-(CH2)m-与Ls2键合。
265.实施方案261至264中任一项所述的药剂，其中m是1。
266.实施方案261至264中任一项所述的药剂，其中m是2。
267.实施方案261至266中任一项所述的药剂，其中n是3。
268.实施方案257至267中任一项所述的药剂，其中R’是-H。
269.实施方案257至267中任一项所述的药剂，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
270.实施方案257至267中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。
271.实施方案257至267中任一项所述的药剂，其中R’与Ls3所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
272.实施方案257至267中任一项所述的药剂，其中R’与Ls3所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。
273.实施方案271至272中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。
274.实施方案271至273中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。
275.实施方案271至274中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。
276.实施方案271至275中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。
277.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
278.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
279.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)3-。
280.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)2-。
281.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-CH2-。
282.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是任选经取代的-(CH2)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。
283.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)n-C(O)-，其中n是1、2、3、4、5或6。
284.实施方案253所述的药剂，其中Ls3是-(CH2)n-C(O)-，其中n是2或3。
285.实施方案181至284中任一项所述的药剂，其中Ls3与比-Ls3-所键合的氨基酸残基更靠近N端的氨基酸残基键合。
286.实施方案181至285中任一项所述的药剂，其中Ls3与肽骨架的碳原子键合。
287.实施方案181至286中任一项所述的药剂，其中Ls3与氨基酸残基的α碳原子键合。
288.实施方案181至285中任一项所述的药剂，其中Ls3与肽骨架的氮原子键合。
289.实施方案181至285中任一项所述的药剂，其中Ls3与肽骨架的氮原子键合，其中所述氮原子属于与氨基酸残基的α碳原子键合的氨基。
290.实施方案288至289中任一项所述的药剂，其中所述氮原子与Ls3的-C(O)-键合。
291.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-CH2-CH＝CH-(CH2)3-。
292.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH2-CH＝CH-(CH2)3-。
293.实施方案291至292所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。
294.实施方案291至292所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。
295.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-CH2-CH＝CH-(CH2)3-C(O)-。
296.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH2-CH＝CH-(CH2)3-C(O)-。
297.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-CH2-CH＝CH-(CH2)2-C(O)-。
298.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-CH2-CH＝CH-(CH2)2-C(O)-。
299.实施方案295至298所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。
300.实施方案295至298所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。
301.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1至20。
302.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)n-，其中n是1至20。
303.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-(CH2)n-CO-，其中n是1至20。
304.实施方案181至290中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)n-C(O)-，其中n是1至20。
305.实施方案301至304所述的药剂，其中n是4至10。
306.实施方案301至304所述的药剂，其中n是5至8。
307.实施方案301至304所述的药剂，其中n是6。
308.实施方案291至307中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)3-或-C(O)-与氨基酸残基键合，所述氨基酸残基更靠近与同一订书钉状结构键合的另一氨基酸残基的N端。
309.实施方案291至308中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)3-或-C(O)-与氨基酸残基的α碳原子键合。
310.实施方案291至308中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)3-或-C(O)-与氨基酸残基的氮原子键合。
311.实施方案291至308中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)3-或-C(O)-与氮原子键合，所述氮原子与氨基酸残基的α碳原子键合。
312.实施方案291至311中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)3-或-C(O)-与X1键合。
313.实施方案312所述的药剂，其中与所述订书钉状结构键合的另一氨基酸残基是X4。
314.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH2-独立地是任选经取代的。
315.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
316.实施方案181至315中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R')-C(O)-O-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH2-独立地是任选经取代的。
317.实施方案181至315中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-C(O)-O-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
318.实施方案314至317中任一项所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。
319.实施方案314至317中任一项所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。
320.实施方案181至319中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-CH2-CH2-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH2-独立地是任选经取代的。
321.实施方案181至320中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-(CH2)n-CH2-CH2-(CH2)n'-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
322.实施方案181至321中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-C(O)-O-(CH2)n-CH2-CH2-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH2-独立地是任选经取代的。
323.实施方案181至322中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-N(R’)-C(O)-O-(CH2)n-CH2-CH2-(CH2)n’-，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
324.实施方案314至323中任一项所述的药剂，其中-(CH2)m-与氨基酸残基键合，所述氨基酸残基更靠近与同一订书钉状结构键合的另一氨基酸残基的N端。
325.实施方案314至323中任一项所述的药剂，其中-(CH2)m-与氨基酸残基键合，所述氨基酸残基更靠近与同一订书钉状结构键合的另一氨基酸残基的C端。
326.实施方案314至325中任一项所述的药剂，其中m是1。
327.实施方案314至325中任一项所述的药剂，其中m是2。
328.实施方案314至327中任一项所述的药剂，其中n是1。
329.实施方案314至327中任一项所述的药剂，其中n是2。
330.实施方案314至327中任一项所述的药剂，其中n是3。
331.实施方案314至330中任一项所述的药剂，其中n’是3。
332.实施方案314至331中任一项所述的药剂，其中R’是-H。
333.实施方案314至331中任一项所述的药剂，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
334.实施方案314至331中任一项所述的药剂，其中R’是甲基。
335.实施方案314至331中任一项所述的药剂，其中R’与Ls3所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
336.实施方案314至331中任一项所述的药剂，其中R’与Ls3所键合的氨基酸残基的Ra3及其间插原子合在一起形成除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元单环环。
337.实施方案335至336中任一项所述的药剂，其中所形成环是饱和的。
338.实施方案335至337中任一项所述的药剂，其中所形成环是4元的。
339.实施方案335至338中任一项所述的药剂，其中所形成环是5元的。
340.实施方案335至339中任一项所述的药剂，其中所形成环除所述间插原子之外没有杂原子。
341.实施方案181至340中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-*CH2-N(-CH2-**CH2-)-C(O)O-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-，其中-*CH2-和-**CH2-与同一氨基酸残基键合。
342.实施方案181至340中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-*CH2-N(-CH2-**CH2-)-C(O)O-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-，其中-*CH2-和-**CH2-与同一氨基酸残基键合。
343.实施方案341至342所述的药剂，其中-CH＝CH-是E。
344.实施方案341至342所述的药剂，其中-CH＝CH-是Z。
345.实施方案181至340中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-*CH2-N(-CH2-**CH2-)-C(O)O-(CH2)3-CH2-CH2-(CH2)3-，其中-*CH2-和-**CH2-与同一氨基酸残基键合。
346.实施方案181至340中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-*CH2-N(-CH2-**CH2-)-C(O)O-(CH2)3-CH2-CH2-(CH2)3-，其中-*CH2-和-**CH2-与同一氨基酸残基键合。
347.实施方案341至346中任一项所述的药剂，其中-*CH2-和-**CH2-与同一原子键合。
348.实施方案314至347中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)m-或-*CH2-与氨基酸残基键合，所述氨基酸残基更靠近与同一订书钉状结构键合的另一氨基酸残基的C端。
349.实施方案314至348中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)m-或-*CH2-与氨基酸残基的α碳原子键合。
350.实施方案314至349中任一项所述的药剂，其中任选经取代的-(CH2)m-或-*CH2-与X11键合。
351.实施方案350所述的药剂，其中与所述订书钉状结构键合的另一氨基酸残基是X4。
352.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-。
353.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-CH＝CH-(CH2)n-。
354.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是任选经取代的-(CH2)m-CH2-CH2-(CH2)n-。
355.实施方案181至313中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构是-(CH2)m-CH2-CH2-(CH2)n-。
356.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是1。
357.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是2。
358.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是3。
359.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是4。
360.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是5。
361.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是6。
362.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是7。
363.实施方案352至355中任一项所述的药剂，其中m是8。
364.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是1。
365.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是2。
366.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是3。
367.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是4。
368.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是5。
369.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是6。
370.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是7。
371.实施方案352至363中任一项所述的药剂，其中n是8。
372.实施方案352至371中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构与X4和X11键合。
373.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构的长度为5至10个链原子。
374.实施方案373所述的药剂，其中所述长度为5个链原子。
375.实施方案373所述的药剂，其中所述长度为6个链原子。
376.实施方案373所述的药剂，其中所述长度为7个链原子。
377.实施方案373至376中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i，i+3)订书钉状结构。
378.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构的长度为10至25个链原子。
379.实施方案378所述的药剂，其中所述长度为12个链原子。
380.实施方案378所述的药剂，其中所述长度为13个链原子。
381.实施方案378所述的药剂，其中所述长度为14个链原子。
382.实施方案378至381中任一项所述的药剂，其中所述订书钉状结构是(i，i+7)订书钉状结构。
383.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1是具有式A-I、A-II或A-III的结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
384.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
385.实施方案384所述的药剂，其中Ra1是-H。
386.实施方案384至385中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
387.实施方案384至385中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
388.实施方案384所述的药剂，其中Ra1和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至3个杂原子的3至10元环。
389.实施方案388所述的药剂，其中Ra1和Ra3与其间插原子合在一起形成除与Ra1连接的氮之外没有杂原子的5元饱和环。
390.实施方案384至389中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
391.实施方案384至390中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
392.实施方案384至390中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-,-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
393.实施方案384至390中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)--C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
394.实施方案384至391中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
395.实施方案384至394中任一项所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
396.实施方案384至395中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
397.实施方案384至396中任一项所述的药剂，其中RSP1是任选经取代的-CH＝CH2。
398.实施方案384至396中任一项所述的药剂，其中RSP1是-CH＝CH2。
399.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是包含两个各自独立地适合于订书钉化的烯烃的氨基酸的残基。
400.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
401.实施方案400所述的药剂，其中Ra1是-H。
402.实施方案400至401中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
403.实施方案400至401中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
404.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(-La-RSP2)-La2-c(O)-。
405.实施方案400至404中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
406.实施方案400至405中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
407.实施方案400至405中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
408.实施方案400至405中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
409.实施方案400至406中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
410.实施方案400至406中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
411.实施方案400至410中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
412.实施方案400至411中任一项所述的药剂，其中RSP1是任选经取代的-CH＝CH2。
413.实施方案400至411中任一项所述的药剂，其中RSP1是-CH＝CH2。
414.实施方案400至413中任一项所述的药剂，其中RSP2是任选经取代的-CH＝CH2。
415.实施方案400至413中任一项所述的药剂，其中RSP2是-CH＝CH2。
416.实施方案400至415中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
417.实施方案400至415中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
418.实施方案400至415中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
419.实施方案400至415中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
420.实施方案400至415中任一项所述的药剂，其中与RSP1键合的La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
421.实施方案404至420中任一项所述的药剂，其中与RSP2键合的La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
422.实施方案404至420中任一项所述的药剂，其中与RSP2键合的La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
423.实施方案404至420中任一项所述的药剂，其中与RSP2键合的La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
424.实施方案404至420中任一项所述的药剂，其中与RSP2键合的La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
425.实施方案404至420中任一项所述的药剂，其中与RSP2键合的La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
426.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是具有式A-I、A-II或A-III的结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3独立地包含烯烃。
427.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是具有式A-I、A-II或A-III的结构的氨基酸的残基，其中Ra2和Ra3独立地是-La-CH＝CH2。
428.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4是B5。
429.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11是适合于订书钉化的氨基酸残基。
430.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
431.实施方案430所述的药剂，其中Ra1是-H。
432.实施方案430至431中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
433.实施方案430至432中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
434.实施方案430至432中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
435.实施方案430至432中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
436.实施方案430至433中任一项所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
437.实施方案430至436中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
438.实施方案430至437中任一项所述的药剂，其中RSP1是任选经取代的-CH＝CH2。
439.实施方案430至437中任一项所述的药剂，其中RSP1是-CH＝CH2。
440.实施方案430至439中任一项所述的药剂，其中L的一个亚甲基单元被-N(R’)-替代。
441.实施方案430至439中任一项所述的药剂，其中L的一个亚甲基单元被-N(R’)C(O)O-替代。
442.实施方案440至441中任一项所述的药剂，其中R’是-H。
443.实施方案440至441中任一项所述的药剂，其中R’是C1-6脂肪族。
444.实施方案440至441中任一项所述的药剂，其中R’和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的除与R’连接的氮原子之外还具有0至5个杂原子的3至14元环。
445.实施方案440至441中任一项所述的药剂，其中R’和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的除与R’连接的氮原子之外还具有0至5个杂原子的3至8元环。
446.实施方案440至441中任一项所述的药剂，其中R’和Ra3与其间插原子合在一起形成任选经取代的除与R’连接的氮原子之外没有杂原子的3至7元环。
447.实施方案444至446中任一项所述的药剂，其中所述环是单环。
448.实施方案444至447中任一项所述的药剂，其中所述环是饱和的。
449.实施方案444至448中任一项所述的药剂，其中所述环是5元的。
450.实施方案430至443中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
451.实施方案430至443中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
452.实施方案430至439和450至451中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
453.实施方案452所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
454.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11是PyrS2，S8,PyrS，S7，PyrS3，SeN，Az，S4，S6，SdN，S10，S5，SgN或PyrS1。
455.实施方案450所述的药剂，其中X11是PyrS2。
456.实施方案450所述的药剂，其中X11是S8。
457.实施方案450所述的药剂，其中X11是PyrS3。
458.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1选自PL3、Phe、Ala、Aib、Pro、αMePro或Asp。
459.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1选自Bn3OAllyl，
Figure BDA0004136917600003341
460.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1选自Bn3OAllyl，
Figure BDA0004136917600003342
461.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X1选自Aib，Ala,Asp，Gly，Phe，PL3，Pro，R3，和R5。
462.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2选自Asp，RbGlu，
Figure BDA0004136917600003343
463.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2选自Asp,Hse，Asn，Glu,RbGlu，SbGlu，和isoDAsp。
464.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2选自
Figure BDA0004136917600003344
465.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2选自
Figure BDA0004136917600003351
466.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2选自[MeSO2]Dap，
Figure BDA0004136917600003352
467.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2包含含有酸性基团的侧链。
468.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
469.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2是-N(Rs1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
470.实施方案469所述的药剂，其中Ra1是-H。
471.实施方案469至470中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
472.实施方案469至470中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
473.实施方案469至472中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
474.实施方案469至473中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
475.实施方案469至474中任一项所述的药剂，其中Ra2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。
476.实施方案469至475中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-COOH。
477.实施方案469至475中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-COOH。
478.实施方案477所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的亚苯基。
479.实施方案469至475中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
480.实施方案476至479中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
481.实施方案476至479中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
482.实施方案476至479中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(o)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
483.实施方案476至480中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
484.实施方案476至483中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
485.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X2是Asp。
486.实施方案1至462中任一项所述的药剂，其中X2包含含有极性基团的侧链。
487.实施方案1至462中任一项所述的药剂，其中X2包含含有-OH的侧链。
488.实施方案1至462中任一项所述的药剂，其中X2包含含有酰胺基的侧链。
489.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
490.实施方案489所述的药剂，其中Ra1是-H。
491.实施方案489至490中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
492.实施方案489至490中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
493.实施方案489至492中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
494.实施方案489至493中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)--C(O)N(R’)-，或-N(R)C(O)O-替代。
495.实施方案489至493中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
496.实施方案489至493中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
497.实施方案489至494中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
498.实施方案489至494中任一项所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
499.实施方案489至498中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
500.实施方案489至499中任一项所述的药剂，其中RSP1是任选经取代的-CH＝CH2。
501.实施方案489至499中任一项所述的药剂，其中RSP1是-CH＝CH2。
502.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3选自Npg，Ala，Ile，
Figure BDA0004136917600003371
503.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3包含疏水性侧链。
504.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
505.实施方案504所述的药剂，其中X3是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
506.实施方案504所述的药剂，其中X3是-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
507.实施方案504至506中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3独立地是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
508.实施方案504至506中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3中的一个是氢并且另一个是C1-10脂肪族。
509.实施方案504至506中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成任选经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。
510.实施方案504至506中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。
511.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3的侧链是任选地经一个或更多个独立地选自卤素、-SR和-OR的取代基取代的C1-10烷基，其中每个R独立地是C1-4烷基。
512.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3的侧链是C1-10烷基。
513.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3未被订书钉化。
514.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3是Npg。
515.实施方案1至502中任一项所述的药剂，其中X3是适合于订书钉化的氨基酸残基。
516.实施方案1至502中任一项所述的药剂，其中X3与X10订书钉化。
517.实施方案516所述的药剂，其中X3-X10订书钉状结构是所述肽中唯一的订书钉状结构。
518.实施方案515至517中任一项所述的药剂，其中X3是RdN或R8。
519.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3选自
Figure BDA0004136917600003381
Figure BDA0004136917600003382
520.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3选自
Figure BDA0004136917600003383
Figure BDA0004136917600003384
521.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X3选自
Figure BDA0004136917600003385
Figure BDA0004136917600003386
522.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4选自B5，R8，RdN，R5，Ala，RgN，ReN，R7，Az，Asp，R6，和R4。
523.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4和X11是订书钉化的。
524.实施方案523所述的药剂，其中X4-X11订书钉状结构是所述肽中唯一的订书钉状结构。
525.实施方案523或524所述的药剂，其中X4选自R8，RdN，R5，RgN，ReN，R7，Az，R6，和R4。
526.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4选自B3，B4，B6，Aib，Ala，Asp，Az，B5，Npg，R3，R4，R5，R6，R7，R8，RdN，ReN，RgN，S3，S4，S5，和S6。
527.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4选自B3、B4和B6。
528.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X4选自Aib，Ala，Asp，Az，B5，Npg，R3,R4，R5，R6，R7，R8，RdN，ReN，RgN，S3，S4，S5，和S6。
529.实施方案1至522中任一项所述的药剂，其中X4未被订书钉化。
530.实施方案529所述的药剂，其中X4是Ala或Asp。
531.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5选自Asp，Hse，Asn，
Figure BDA0004136917600003391
532.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5选自[Et]AspE，
Figure BDA0004136917600003392
533.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5选自[Et]AspE，
Figure BDA0004136917600003393
534.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5选自[MeSO2]Dab，
Figure BDA0004136917600003394
535.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5选自Asp,Asn，Gln，Glu，Hse，和Ser。
536.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5包含含有酸性基团的侧链。
537.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
538.实施方案537所述的药剂，其中Ra1是-H。
539.实施方案537至538中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
540.实施方案537至538中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
541.实施方案537至540中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
542.实施方案537至541中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
543.实施方案537至542中任一项所述的药剂，其中Ra2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。
544.实施方案537至543中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-COOH。
545.实施方案537至543中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-COOH。
546.实施方案545所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的亚苯基。
547.实施方案537至543中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
548.实施方案544至547中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-,-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
549.实施方案544至547中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
550.实施方案544至547中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)--C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
551.实施方案544至548中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
552.实施方案544至550中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
553.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
554.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X5是Asp。
555.实施方案1至531中任一项所述的药剂，其中X5包含含有极性基团的侧链。
556.实施方案1至531中任一项所述的药剂，其中X5包含含有-OH的侧链。
557.实施方案1至531中任一项所述的药剂，其中X5包含含有酰胺基的侧链。
558.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6选自Asp，Glu，
Figure BDA0004136917600003411
559.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6选自
Figure BDA0004136917600003412
560.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6选自
Figure BDA0004136917600003421
561.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6选自[Bn]GA，
Figure BDA0004136917600003422
562.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6包含含有酸性或极性基团的侧链。
563.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6包含含有酸性基团的侧链。
564.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
565.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
566.实施方案565所述的药剂，其中Ra1是-H。
567.实施方案565至566中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
568.实施方案565至566中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
569.实施方案565至568中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
570.实施方案565至569中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
571.实施方案565至570中任一项所述的药剂，其中Ra2是酸性或极性基团或者包含酸性或极性基团。
572.实施方案565至571中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-COOH。
573.实施方案565至571中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-COOH。
574.实施方案573所述的药剂，其中-Cy-是任选经取代的亚苯基。
575.实施方案565至571中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
576.实施方案572至575中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
577.实施方案572至575中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
578.实施方案572至575中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R)C(O)O-替代。
579.实施方案572至576中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
580.实施方案572至579中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
581.实施方案572至578中任一项所述的药剂，其中亚甲基单元被-N(R’)-替代。
582.实施方案581所述的药剂，其中R’是-H。
583.实施方案581所述的药剂，其中R1是任选经取代的C1-6烷基。
584.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是TfeGA。
585.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是3COOHF。
586.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是2COOHF。
587.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是Asp。
588.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X6是Aad。
589.实施方案1至558中任一项所述的药剂，其中X6包含含有极性基团的侧链。
590.实施方案1至558中任一项所述的药剂，其中X6包含含有-OH的侧链。
591.实施方案1至558中任一项所述的药剂，其中X6包含含有酰胺基的侧链。
592.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7是疏水性氨基酸残基。
593.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
594.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
595.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7是-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
596.实施方案593至595中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3独立地是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
597.实施方案593至595中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3中的一者是氢并且另一者是C1-10脂肪族。
598.实施方案593至595中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成任选经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。
599.实施方案593至595中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。
600.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自Ala，Leu，iPrLys，，Phe，Ser，，Aib，Gln，nLeu，Trp，，Ile，和Lys，以及经取代或经标记的赖氨酸。
601.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自Ala，Leu，
Figure BDA0004136917600003451
602.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自Ala，Leu，iPrLys，Phe，Ser，Aib，Gln，nLeu，Tm，Ile，和Lys。
603.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自
Figure BDA0004136917600003452
604.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自
Figure BDA0004136917600003453
605.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7选自[MorphAc]Lys，
Figure BDA0004136917600003454
606.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X7是Ala。
607.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8是疏水性氨基酸残基。
608.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
609.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8是-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
610.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8是-NH-C(Ra2)(Ra3)-C(O)-。
611.实施方案608至610中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3独立地是氢或任选经取代的C1-1o脂肪族。
612.实施方案608至610中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3中的一者是氢并且另一者是C1-10脂肪族。
613.实施方案608至610中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成任选经取代的具有1至3个杂原子的3至8元环。
614.实施方案608至610中任一项所述的药剂，其中Ra2和Ra3与其所连接的碳原子合在一起形成3至8元环烷基。
615.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自Ala，Ieu，Phe，Ser，Aib，Asp，Glu，Aad，Trp，nLeu，，Gln，，Ile，Lys，iPrLys以及经取代或经标记的赖氨酸。
616.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自Ala，Leu，Phe，
Figure BDA0004136917600003461
617.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8是Ala。
618.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自[石胆酸]-
Figure BDA0004136917600003462
619.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自(石胆酸)-
Figure BDA0004136917600003463
620.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X8选自[1NapPr]Lys，
Figure BDA0004136917600003471
621.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9选自Phe，3F3MeF，
Figure BDA0004136917600003472
622.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9选自[3Py]4SF，
Figure BDA0004136917600003473
623.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9选自[3Py]4SF，
Figure BDA0004136917600003474
624.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9选自1meH，1NapA，
Figure BDA0004136917600003475
625.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。
626.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
627.实施方案626所述的药剂，其中Ra1是-H。
628.实施方案626至627中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
629.实施方案626至627中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
630.实施方案626至629中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
631.实施方案626至630中任一项所述的药剂，其中Ra2是-La-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。
632.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的6至10元芳基。
633.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的苯基。
634.实施方案631所述的药剂，其中R是苯基。
635.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的萘基。
636.实施方案631所述的药剂，其中R是萘基。
637.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。
638.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。
639.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
640.实施方案631所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
641.实施方案637至640中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。
642.实施方案637至641中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。
643.实施方案637至642中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。
644.实施方案637至640中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。
645.实施方案644所述的药剂，其中所述杂原子是氮。
646.实施方案644所述的药剂，其中所述杂原子是氧。
647.实施方案644所述的药剂，其中所述杂原子是硫。
648.实施方案631至647中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
649.实施方案631至647中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(o)O-替代。
650.实施方案631至647中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
651.实施方案648所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
652.实施方案648所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
653.实施方案648所述的药剂，其中La是-CH2-。
654.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-N(R)2，-C(O)N(R)2，或-CN，其中每个R独立地是-H、C1-4烷基或卤代烷基、或者-Ph。
655.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，R，-NH2,-C(O)NH2,-Ph，或-CN，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。
656.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-NH2-C(O)NH2,-Ph，或-CN，其中每个R独立地是C1-2烷基或卤代烷基。
657.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-NH2,-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是任选地经一个或更多个卤素取代的甲基。
658.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-F，-OR，-CH3，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是任选地经一个或更多个-F取代的甲基。
659.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-F，-OR，-CH3，-CF3，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN。
660.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-CH3，-CF3，或-CN。
661.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是以下或包含以下：任选经取代的在2’位处任选经取代的芳香族基团。
662.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9包含这样的侧链：所述侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。
663.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X9是Phe。
664.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10选自Asn，Val，Gln，
Figure BDA0004136917600003501
665.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10选自
Figure BDA0004136917600003502
666.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10选自
Figure BDA0004136917600003511
667.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10选自2F3MeF，
Figure BDA0004136917600003512
668.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10包含含有极性基团的侧链。
669.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10包含含有-OH的侧链。
670.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
671.实施方案670所述的药剂，其中Ra1是-H。
672.实施方案670至671中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
673.实施方案670至671中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
674.实施方案670至673中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
675.实施方案670至674中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
676.实施方案670至675中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R。
677.实施方案670至675中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-R。
678.实施方案676至677中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
679.实施方案676至677中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的C1-10脂肪族。
680.实施方案676至677中任一项所述的药剂，其中R是C1-10脂肪族。
681.实施方案676至677中任一项所述的药剂，其中R是C1-10烷基。
682.实施方案676至677中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的苯基。
683.实施方案670至675中任一项所述的药剂，Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
684.实施方案670至675中任一项所述的药剂，Ra2是-L”-OH。
685.实施方案670至684中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
686.实施方案670至684中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
687.实施方案670至684中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
688.实施方案670至684中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
689.实施方案670至684中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
690.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X10是Leu、Thr或Hse。
691.实施方案1至664中任一项所述的药剂，其中X10包含含有酰胺基的侧链。
692.实施方案1至664中任一项所述的药剂，其中X10包含疏水性侧链。
693.实施方案1至664中任一项所述的药剂，其中X10包含烃侧链。
694.实施方案693所述的药剂，其中X10是Leu。
695.实施方案1至664中任一项所述的药剂，其中X10包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
696.实施方案695所述的药剂，其中所述芳香族基团是任选经取代的苯基。
697.实施方案695所述的药剂，其中X10是Phe。
698.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11选自S8，PyrS2；PyrS，S7，PyrS3，SeN，Ala，Az，Phe，S4，S6，SdN，S10，S5，SgN，和PyrS1。
699.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11选自Az2，Az3，
Figure BDA0004136917600003531
700.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11选自Az2，Az3，PyrR2，PyrS4，SeNc5，SPip1，SPip2，和SPip3。
701.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11选自Aib，Ala，Az，Leu，Phe，PyrS，PyrS1，PyrS2，PyrS3，S10，S4，S5，S6，S7，S8，SdN，SeN，和SgN。
702.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X11与X4订书钉化。
703.实施方案702所述的药剂，其中X11是PyrS2。
704.实施方案702所述的药剂，其中X11是PyrS3。
705.实施方案702所述的药剂，其中X11是S8。
706.实施方案1至698中任一项所述的药剂，其中X11未被订书钉化。
707.实施方案705所述的药剂，其中X11是Ala或Phe。
708.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12选自Phe，3ni，
Figure BDA0004136917600003532
709.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12选自[CyPr]-3SF，
Figure BDA0004136917600003533
710.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12选自[CyPr]-3SF，[Ph]3SF，[Ph]-3SF，3BrF，3CBMF，和Cba。
711.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12选自[丙烯酰基]Dap
Figure BDA0004136917600003541
712.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。
713.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
714.实施方案713所述的药剂，其中Ra1是-H。
715.实施方案713至714中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
716.实施方案713至714中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
717.实施方案713至716中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
718.实施方案713至717中任一项所述的药剂，其中Ra2是-La-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。
719.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的6至10元芳基。
720.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的苯基。
721.实施方案718所述的药剂，其中R是苯基。
722.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的萘基。
723.实施方案718所述的药剂，其中R是萘基。
724.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。
725.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。
726.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
727.实施方案718所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
728.实施方案724至727中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。
729.实施方案724至728中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。
730.实施方案724至729中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。
731.实施方案724至727中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。
732.实施方案731所述的药剂，其中所述杂原子是氮。
733.实施方案731所述的药剂，其中所述杂原子是氧。
734.实施方案731所述的药剂，其中所述杂原子是硫。
735.实施方案718至734中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R，)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
736.实施方案718至734中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
737.实施方案718至734中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
738.实施方案735所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
739.实施方案735所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
740.实施方案735所述的药剂，其中La是-CH2-。
741.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-N(R)2，-C(O)N(R)2，或-CN，其中每个R独立地是-H、C1-4烷基或卤代烷基、或者-Ph。
742.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是C1-4烷基或卤代烷基。
743.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是C1-2烷基或卤代烷基。
744.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-OR，-R，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是任选地经一个或更多个卤素取代的甲基。
745.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-F，-OR，-CH3，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN，其中每个R独立地是任选地经一个或更多个-F取代的甲基。
746.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自-F，-OR，-CH3，-CF3，-NH2，-C(O)NH2，-Ph，或-CN。
747.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团，其中所述芳香族基团的每个任选的取代基独立地选自卤素，-CH3，-CF3，或-CN。
748.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是以下或包含以下：任选经取代的在2’位处任选经取代的芳香族基团。
749.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12包含这样的侧链：所述侧链是未经取代的芳香族基团或包含未经取代的芳香族基团。
750.实施方案741至749中任一项所述的药剂，其中所述芳香族基团是5元杂芳基。
751.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X12是3Thi。
752.实施方案741至749中任一项所述的药剂，其中所述芳香族基团是苯基。
753.实施方案752中任一项所述的药剂，其中X12是2ClF。
754.实施方案752中任一项所述的药剂，其中X12是Phe。
755.实施方案752中任一项所述的药剂，其中X12是Phe，其中所述苯基是2’-经取代的。
756.实施方案752中任一项所述的药剂，其中X12是2FF，2ClF，2BrF，2F3MeF，2MeF，或2CNF。
757.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13选自BztA，Trp，
Figure BDA0004136917600003571
758.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13选自2F3MeW，
Figure BDA0004136917600003572
759.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13选自2F3MeW，
Figure BDA0004136917600003573
760.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13选自1MeW，
Figure BDA0004136917600003574
761.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13的侧链包含任选经取代的芳香族基团。
762.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
763.实施方案762所述的药剂，其中Ra1是-H。
764.实施方案762至763中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
765.实施方案762至763中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
766.实施方案762至765中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
767.实施方案762至766中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R，其中R是芳香族基团或包含芳香族基团。
768.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的6至10元芳基。
769.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的苯基。
770.实施方案767所述的药剂，其中R是苯基。
771.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的萘基。
772.实施方案767所述的药剂，其中R是萘基。
773.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的5元杂芳基。
774.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的6元杂芳基。
775.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的9元双环杂芳基。
776.实施方案767所述的药剂，其中R是任选经取代的具有1至4个杂原子的10元双环杂芳基。
777.实施方案773至776中任一项所述的药剂，其中杂原子是氮。
778.实施方案773至776中任一项所述的药剂，其中杂原子是氧。
779.实施方案773至776中任一项所述的药剂，其中杂原子是硫。
780.实施方案773至776中任一项所述的药剂，其中所述杂芳基仅具有一个杂原子。
781.实施方案780所述的药剂，其中所述杂原子是氮。
782.实施方案780所述的药剂，其中所述杂原子是氧。
783.实施方案780所述的药剂，其中所述杂原子是硫。
784.实施方案767至783中任一项所述的药剂，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-,-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
785.实施方案767至783中任一项所述的药剂，其中La是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
786.实施方案767至783中任一项所述的药剂，其中La是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
787.实施方案784所述的药剂，其中La是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
788.实施方案784所述的药剂，其中La是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
789.实施方案784所述的药剂，其中La是-CH2-。
790.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13的侧链包含任选经取代的8至10元双环芳香族基团。
791.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13的侧链包含任选经取代的具有1至3个杂原子的9元双环杂芳基。
792.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X13是BtzA。
793.实施方案1至791中任一项所述的药剂，其中X13是Trp。
794.实施方案1至791中任一项所述的药剂，其中X13是1NapA。
795.实施方案1至791中任一项所述的药剂，其中X13是2NapA。
796.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p14是1。
797.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14选自Gln，His，Ser，
Figure BDA0004136917600003591
798.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14选自[3C]TriAzLys，
Figure BDA0004136917600003601
799.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14选自[3C]TriAzLys，
Figure BDA0004136917600003602
800.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14选自IMeH，2cbmf，
Figure BDA0004136917600003603
801.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14包含含有极性基团的侧链。
802.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
803.实施方案802所述的药剂，其中Ra1是-H。
804.实施方案802至803中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
805.实施方案802至803中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
806.实施方案802至805中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
807.实施方案802至806中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
808.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R。
809.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-R。
810.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)OR。
811.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
812.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R)2。
813.实施方案804至812中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
814.实施方案804至812中任一项所述的药剂，其中R是氢。
815.实施方案804至812中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的C1-10脂肪族。
816.实施方案804至812中任一项所述的药剂，其中R是C1-10脂肪族。
817.实施方案804至812中任一项所述的药剂，其中R是C1-10烷基。
818.实施方案802至807中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-OH。
819.实施方案802至818中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
820.实施方案802至818中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
821.实施方案802至818中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
822.实施方案802至818中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
823.实施方案802至818中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
824.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14包含含有-OH的侧链。
825.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14包含含有酰胺基的侧链。
826.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X14是Gln。
827.实施方案1至792中任一项所述的药剂，其中p14是0。
828.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p15是1。
829.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
830.实施方案829所述的药剂，其中Ra1是-H。
831.实施方案829至830中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
832.实施方案829至830中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
833.实施方案829至832中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
834.实施方案829至833中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
835.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R。
836.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-。
837.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)OR。
838.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
839.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R)2。
840.实施方案835至839中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
841.实施方案835至839中任一项所述的药剂，其中R是氢。
842.实施方案835至839中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的C1-10脂肪族。
843.实施方案835至839中任一项所述的药剂，其中R是C1-10脂肪族。
844.实施方案835至839中任一项所述的药剂，其中R是C1-10烷基。
845.实施方案829至834中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-OH。
846.实施方案829至845中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
847.实施方案829至845中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
848.实施方案829至845中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
849.实施方案829至845中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
850.实施方案829至845中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
851.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15选自6AmHex，6AzHex，Aib，Ala,dAla,dlle，Ile，和Lys。
852.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15选自[1Napc]Lys，
Figure BDA0004136917600003631
853.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15选自
Figure BDA0004136917600003641
854.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15选自
Figure BDA0004136917600003642
855.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15选自[1Napc]Lys，
Figure BDA0004136917600003643
856.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15包含疏水性侧链。
857.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X15的侧链是C1-10烷基。
858.实施方案1至852中任一项所述的药剂，其中X15是任选经取代或经标记的Lys。
859.实施方案1至827中任一项所述的药剂，其中p15是0。
860.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p16是1。
861.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X16是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
862.实施方案861所述的药剂，其中Ra1是-H。
863.实施方案861至862中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
864.实施方案861至862中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
865.实施方案861至864中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
866.实施方案861至865中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
867.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R。
868.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-R。
869.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)OR。
870.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
871.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R)2。
872.实施方案867至871中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
873.实施方案867至871中任一项所述的药剂，其中R是氢。
874.实施方案867至871中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的C1-10脂肪族。
875.实施方案867至871中任一项所述的药剂，其中R是C1-10脂肪族。
876.实施方案867至871中任一项所述的药剂，其中R是C1-10烷基。
877.实施方案861至866中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-OH。
878.实施方案861至877中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
879.实施方案861至877中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
880.实施方案861至877中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
881.实施方案861至877中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(o)O-替代。
882.实施方案861至877中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
883.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X16选自Ala和dAla。
884.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X16选自Cbg，Cpg，CyLeu，dLeu，dAla，Aib，Ala，Arg，Asn，dGln，dThr，Gln，lle，Leu，nLeu，Phe，Ser，Thr，Trp，Tyr，和Val。
885.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X16选自Cbg，Cpg，CyLeu，αLeu，和dAla。
886.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X16选自Aib，Ala，Arg，Asn，dGln，dTnr，Gln，Ile，Leu，nLeu，Phe，Ser，Thr，Trp，Tyr，和Val。
887.实施方案1至859中任一项所述的药剂，其中p16是0。
888.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p17是1。
889.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X17是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)-。
890.实施方案889所述的药剂，其中Ra1是-H。
891.实施方案889至890中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
892.实施方案889至890中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
893.实施方案889至892中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
894.实施方案889至893中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
895.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-R。
896.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-Cy-R。
897.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)OR。
898.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-C(O)N(R’)2。
899.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-，L”-C(O)N(R)2。
900.实施方案895至899中任一项所述的药剂，其中R是氢或任选经取代的C1-10脂肪族。
901.实施方案895至899中任一项所述的药剂，其中R是氢。
902.实施方案895至899中任一项所述的药剂，其中R是任选经取代的C1-10脂肪族。
903.实施方案895至899中任一项所述的药剂，其中R是C1-10脂肪族。
904.实施方案895至899中任一项所述的药剂，其中R是C1-10烷基。
905.实施方案889至894中任一项所述的药剂，其中Ra2是-L”-OH。
906.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L”是共价键或任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
907.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L”是任选经取代的二价C1-10脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-Cy-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)c(O)O-替代。
908.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
909.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L”是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-o-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
910.实施方案889至905中任一项所述的药剂，其中L”是-(CH2)n-，其中n是1、2、3、4、5或6。
911.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X17选自Ala和dAla。
912.实施方案1至859中任一项所述的药剂，其中p17是0。
913.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p18是1。
914.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X18包含疏水性侧链。
915.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X18选自Aib、Ala和Leu。
916.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p18是0。
917.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p19是1。
918.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X19包含疏水性侧链。
919.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X19选自Aib、Ala和Leu。
920.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p19是0。
921.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p20是1。
922.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X20包含疏水性侧链。
923.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X20选自Aib、Ala和Leu。
924.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p20是0。
925.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p21是1。
926.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X21包含疏水性侧链。
927.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X21选自Aib、Ala和Leu。
928.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p21是0。
929.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p22是1。
930.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X22包含疏水性侧链。
931.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X22选自Aib、Ala和Leu。
932.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p22是0。
933.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p23是1。
934.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X23包含疏水性侧链。
935.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中X23选自Aib、Ala和Leu。
936.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p23是0。
937.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个氨基酸残基独立地是-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)。
938.实施方案937所述的药剂，其中Ra1是-H。
939.实施方案1至937中任一项所述的药剂，其中Ra1与Ra2或Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10(例如，3、4、5、6、7、8、9或10)元环。
940.实施方案1至937中任一项所述的药剂，其中Ra1与Ra2或Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外没有杂原子的5至7元环。
941.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中La1是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-,或-N(R’)C(O)O-替代。
942.实施方案1至940中任一项所述的药剂，其中La1是共价键。
943.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中Ra2是-La-R’，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S--N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N（R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
944.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中Ra3是-La-R’，其中La是共价键或任选经取代的二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
945.实施方案1至943中任一项所述的药剂，其中Ra3是-H。
946.实施方案1至943中任一项所述的药剂，其中Ra3是任选经取代的C1-6脂肪族。
947.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中La2是二价C1-6脂肪族，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被-O-，-S-，-N(R’)-，-c(O)-，-Cy-，-C(O)N(R’)-，或-N(R’)C(O)O-替代。
948.实施方案1至946中任一项所述的药剂，其中La2是共价键。
949.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含烃订书钉状结构。
950.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含非氢订书钉状结构。
951.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽包含订书钉状结构，所述订书钉状结构的链包含-N(R’)-或-O-C(O)-N(R’)-。
952.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽具有以下结构或其盐：
RN-[X]p-X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17-[X]p’-RC，
其中：
每个X独立地是氨基酸残基；
p和p’各自独立地是0至10；
RN独立地是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
RC独立地是肽、羧基保护基、-LRC-R’，-O-LRC-R’或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个L独立地是共价键、或者任选经取代的二价C1至C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003701
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R，-C(O)R，-CO2R，或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、以及具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
953.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p是0。
954.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中p’是0。
955.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RN是-C(O)R。
956.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RN是Ac。
957.实施方案952所述的药剂，其中RN是AzAc(N3-CH2-C(O)-)。
958.实施方案952所述的药剂，其中RN是
Figure BDA0004136917600003711
959.实施方案952所述的药剂，其中RN为MeOPr(CH3OCH2CH2C(O)-)。
960.实施方案952所述的药剂，其中RN是MeSO2(-SO2CH3)。
961.实施方案952所述的药剂，其中RN是mPEG2(CH3OCH2CH2OCH2CH2C(O)-)。
962.实施方案952所述的药剂，其中RN是
Figure BDA0004136917600003712
963.实施方案952所述的药剂，其中RN是Oct(CH3(CH2)6C(O)-)。
964.实施方案952所述的药剂，其中RN是
Figure BDA0004136917600003713
965.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RC是-N(R’)2。
966.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中RC是-N(R)2。
967.实施方案966所述的药剂，其中RC是-NH2。
968.实施方案966所述的药剂，其中RC是-NHEt。
969.实施方案966所述的药剂，其中RC是-NHBn。
970.实施方案966所述的药剂，其中RC是
Figure BDA0004136917600003714
971.实施方案966所述的药剂，其中RC是
Figure BDA0004136917600003721
972.实施方案966所述的药剂，其中RC是-6AmHex，其中-6AmHex的一个氨基与肽骨架的最后的-C(O)-键合(RC是-NH-(CH2)6-NH2)。
973.实施方案966所述的药剂，其中RC是-6AZHex，其中-6AzHex的氨基与肽骨架的最后的-C(O)-键合(RC是-NH-(CH2)6-N3)。
974.实施方案966所述的药剂，其中RC是-Alaol，其中-Alaol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600003722
)。
975.实施方案966所述的药剂，其中RC是-Leuol，其中-Leuol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(RC为
Figure BDA0004136917600003723
)。
976.实施方案966所述的药剂，其中RC是-Pheol，其中-Pheol的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600003724
)。
977.实施方案966所述的药剂，其中RC是-Prool，其中-Prool的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600003725
)。
978.实施方案966所述的药剂，其中RC是-Throl，其中-Throl的氨基与肽骨架的最后一个-C(O)-键合(RC是
Figure BDA0004136917600003731
)。
979.实施方案1至964中任一项所述的药剂，其中RC是-OH。
980.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽形成包含螺旋的结构。
981.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合。
982.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白以以下EC50结合：不大于约2000nM、或不大于约1500nM、或不大于约1000nM、或不大于约500nM、或不大于约300nM、或不大于约200nM、或不大于约100nM、或不大于约75nM、或不大于约50nM、或不大于约25nM、或不大于约10nM，如通过荧光偏振所测量的。
983.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽可与TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，或APC，或者其片段竞争β-联蛋白结合。
984.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与序列是SEQID NO：2或包含SEQ ID NO：2的多肽或其片段结合：
Figure BDA0004136917600003732
985.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：
Figure BDA0004136917600003741
986.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：
Figure BDA0004136917600003742
987.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：A305，Y306，G307，N308，Q309，K312，K345，V346，V349，Q379，N380，L382，W383，R386，N387，D413，N415，V416，T418，和C419。
988.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白结合并且与一个或更多个残基相互作用，所述残基是以下或对应于以下：SEQ ID NO：1中所示位置处的以下氨基酸残基中的至少两个、或至少三个、或至少四个、或至少五个、或至少六个、或至少七个、或至少八个或至少九个、或至少十个、或至少十一个、或至少十二个、或至少十三个、或至少十四个、或至少十五个、或至少十六个、或至少十七个、或至少十八个、或至少十九个、或至少二十个：G307，K312，K345，W383，N387，D413，和N415。
989.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的G307或与其对应的氨基酸残基相互作用。
990.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的K312或与其对应的氨基酸残基相互作用。
991.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的K345或与其对应的氨基酸残基相互作用。
992.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的W383或与其对应的氨基酸残基相互作用。
993.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的N387或与其对应的氨基酸残基相互作用。
994.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的D413或与其对应的氨基酸残基相互作用。
995.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂与β-联蛋白的N415或与其对应的氨基酸残基相互作用。
996.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非axin结合位点的位点处与β-联蛋白结合。
997.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非Bcl9结合位点的位点处与β-联蛋白结合。
998.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂在非TCF结合位点的位点处与β-联蛋白结合。
999.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中所述药剂是所述肽。
1000.药剂，其具有选自表E3的结构或其盐。
1001.药剂，其具有
Figure BDA0004136917600003751
结构或其盐。
1002.药剂，其具有
Figure BDA0004136917600003761
结构或其盐。
1003.药剂，其具有
Figure BDA0004136917600003762
结构或其盐。
1004.实施方案1001至1003中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第一氨基酸键合的订书钉状结构的双键是E。
1005.实施方案1001至1003中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第一氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z。
1006.实施方案1001至1005中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键是E。
1007.实施方案1001至1005中任一项所述的药剂，其中与自N端起的第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键是Z。
1008.化合物，其具有式PA结构或其盐：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
Ra1和Ra3各自独立地是-La-R’；
Ra2是-Laa-C(O)RPS；
La、La1和La2各自独立地是L；
-C(O)RPS是任选地被保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC是任选地被保护或活化的-COOH；
每个L独立地是共价键、或者任选经取代的二价C1至C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：
Figure BDA0004136917600003771
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-R，-C(O)R，-CO2R，或-SO2R；并且
每个R独立地是-H、或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基、以及具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
1009.实施方案1008所述的化合物，其中Ra2是-Laa-C(O)RPS，其中Laa是L，并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-。
1010.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中La1是共价键。
1011.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中La2是共价键。
1012.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa是任选经取代的二价C1至C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R')-，-C(O)S-，或-C(O)O-，其中至少一个亚甲基单元被-Cy-替代。
1013.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa是-Lan1Cy-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，
Figure BDA0004136917600003781
1014.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
1015.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Lam2是共价键。
1016.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的具有0至3个杂原子的4至7元环。
1017.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的6至10元芳基环或者是任选经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。
1018.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的苯环。
1019.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003791
1020.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-Cy-是
Figure BDA0004136917600003792
1021.实施方案1008至1015中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003793
1022.实施方案1008至1015中任一项所述的化合物，其中-Cy-是
Figure BDA0004136917600003794
1023.实施方案1008至1015中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003795
1024.实施方案1008至1015中任一项所述的化合物，其中-Cy-是
Figure BDA0004136917600003796
1025.实施方案1008至1017中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的5至10元杂芳基环。
1026.实施方案1008至1017中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的具有1至5个杂原子的5元杂芳基环。
1027.实施方案1008至1017中任一项所述的化合物，其中-Cy-是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003801
1028.实施方案1008至1017中任一项所述的化合物，其中-Cy-是
Figure BDA0004136917600003802
1029.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-。
1030.实施方案1029所述的化合物，其中Laa是-Laml-(NR’)-Lam2-，其中Lam1和Lam2各自独立地是Lam，其中每个Lam独立地是共价键或任选经取代的二价C1至C10脂肪族基团，其中所述脂肪族基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-，-Cy-，-O-，-S-，-S-S-，-N(R’)-，-C(O)-，-C(S)-，-C(NR’)-，-C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)N(R’)-，-N(R’)C(O)O-，-S(O)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R’)-，-C(O)S-，或-C(O)O-。
1031.实施方案1029至1030中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-的R’与Ra3及其间插原子合在一起形成任选经取代的除所述间插原子之外还具有0至5个杂原子的3至10元环。
1032.实施方案1029至1031中任一项所述的化合物，其中-N(R’)-与两个碳原子键合，所述两个碳原子不与杂原子形成任何双键。
1033.实施方案1029至1032中任一项所述的化合物，其中-Lam2-与-C(O)RPS键合。
1034.实施方案1029至1033中任一项所述的化合物，其中Lam1是任选经取代的C1-4亚烷基。
1035.实施方案1029至1033中任一项所述的化合物，其中Lam1是任选经取代的-(CH2)m-，其中m是1、2、3或4。
1036.实施方案1029至1033中任一项所述的化合物，其中Lam1是任选经取代的-CH2-。
1037.实施方案1029至1033中任一项所述的化合物，其中Lam1是-CH2-。
1038.实施方案1029至1037中任一项所述的化合物，其中Lam2是任选经取代的线性C1-2亚烷基。
1039.实施方案1029至1037中任一项所述的化合物，其中Lam2是-[C(R')2]n，其中n是1或2。
1040.实施方案1029至1037中任一项所述的化合物，其中Lam2是-[CHR']n，其中n是1或2。
1041.实施方案1039至1040中任一项所述的化合物，其中每个R’独立地是-H或任选经取代的C1-6烷基。
1042.实施方案1029至1037中任一项所述的化合物，其中Lam2是任选经取代的-CH2-。
1043.实施方案1029至1042中任一项所述的化合物，其中Lam2是-CH2-。
1044.实施方案1029至1043中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-RNR，其中RNR是R。
1045.实施方案1029至1043中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-CH2-RNR，其中RNR是R。
1046.实施方案1029至1043中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-C(O)RNR，其中RNR是R。
1047.实施方案1029至1043中任一项所述的化合物，其中Laa包含-N(R’)-，其中-N(R’)-的R’是-SO2RNR，其中R是R。
1048.实施方案1044至1047中任一项所述的化合物，其中RNR是任选经取代的C1-6脂肪族或具有1至4个杂原子的C1-6杂脂肪族。
1049.实施方案1044至1048中任一项所述的化合物，其中RNR是C1-7烷基或具有1至4个杂原子的C1-7杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环、以及任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
1050.实施方案1044至1049中任一项所述的化合物，其中RNR是-CF3。
1051.实施方案1044至1048中任一项所述的化合物，其中Lam2是-C(R’)2-或包含-C(R’)2-，其中R’基团和Laa的-N(R’)-中的R’与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
1052.实施方案1008至1012中任一项所述的化合物，其中Laa是任选经取代的C1-4亚烷基。
1053.实施方案1052所述的化合物，其中Laa是任选经取代的-CH2-CH2-。
1054.实施方案1052所述的化合物，其中Laa是任选经取代的-CH2-。
1055.实施方案1008所述的化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure BDA0004136917600003821
其中：
m和n各自独立地是1、2、3或4；
LRN是L；
RRN是R；并且
Ra5是R’。
1056.实施方案1055所述的化合物，其中m是1。
1057.实施方案1055至1056中任一项所述的化合物，其中LRN是-CH2-、-CO-或-SO2-。
1058.实施方案1055至1056中任一项所述的化合物，其中LRN是-CH2-。
1059.实施方案1055至1058中任一项所述的化合物，其中RNR是C1-7烷基或具有1至4个杂原子的C1-7杂烷基，其中所述烷基或杂烷基任选地被一个或更多个独立地选自以下的基团取代：卤素、具有0至4个杂原子的C5-6芳香族环、以及任选经取代的3至10元环烷基或具有1至4个杂原子的杂烷基环。
1060.实施方案1055至1059中任一项所述的化合物，其中一个或更多个Ra5独立地是-H。
1061.实施方案1055至1060中任一项所述的化合物，其中一个或更多个Ra5独立地是任选经取代的C1-6烷基。
1062.实施方案1055至1060中任一项所述的化合物，其中-LRN-RRN是R，并且与Ra5及其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
1063.实施方案1058所述的化合物，其中RRN是甲基。
1064.实施方案1058所述的化合物，其中RRN是-CF3。
1065.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra1是-H。
1066.实施方案1008至1051中任一项所述的化合物，其中Ra1是任选经取代的C1-6烷基。
1067.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是受保护的羧酸基。
1068.实施方案1008至1066中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是经活化的羧酸基。
1069.实施方案1008至1066中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是-C(O)OR’。
1070.实施方案1069所述的化合物，其中R’是-H。
1071.实施方案1069所述的化合物，其中R’是五氟苯基。
1072.实施方案1069所述的化合物，其中R’是
Figure BDA0004136917600003831
1073.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是-C(O)OR’。
1074.实施方案1073所述的化合物，其中R’是-H。
1075.实施方案1073所述的化合物，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
1076.实施方案1073所述的化合物，其中R’是叔丁基。
1077.实施方案1073所述的化合物，其中R’是苄基。
1078.实施方案1073所述的化合物，其中R’是烯丙基。
1079.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003841
结构或其盐，其中环A是任选经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环。
1080.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003842
结构或其盐，其中环A是任选经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环。
1081.实施方案1079或1080中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有R构型的手性碳原子键合。
1082.实施方案1079或1080中任一项所述的化合物，其中-C(O)OtBu与具有S构型的手性碳原子键合。
1083.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003843
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3。
1084.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003851
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3。
1085.实施方案1083至1084中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的4至10元环。
1086.实施方案1083至1085中任一项所述的化合物，其中n是1。
1087.实施方案1083至1086中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH2)n-在为R的手性碳处键合。
1088.实施方案1083至1086中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH2)n-在为S的手性碳处键合。
1089.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003852
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3。
1090.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003853
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3。
1091.实施方案1008所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure BDA0004136917600003861
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；并且
n是0、1或2。
1092.实施方案1083至1091中任一项所述的化合物，其中n是1。
1093.实施方案1083至1092中任一项所述的化合物，其中m是0。
1094.实施方案1083至1092中任一项所述的化合物，其中m是1、2或3。
1095.实施方案1083至1092中任一项所述的化合物，其中m是1。
1096.实施方案1083至1095中任一项所述的化合物，其中环A是以下或包含以下：任选经取代的饱和单环环。
1097.实施方案1083至1096中任一项所述的化合物，其中环A是以下或包含以下：任选经取代的部分不饱和单环环。
1098.实施方案1083至1097中任一项所述的化合物，其中环A是以下或包含以下：任选经取代的芳香族单环环。
1099.实施方案1089至1095中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的苯基。
1100.实施方案1083至1095中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基。
1101.实施方案1083至1095中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的具有1至3个杂原子的5至6元杂芳基，其中至少一个杂原子是氮。
1102.实施方案1101所述的化合物，其中环A是任选经取代的三唑环。
1103.实施方案1083至1095中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环环。
1104.实施方案1083至1086中任一项所述的化合物，其中环A是任选经取代的具有1至6个杂原子的8至10元双环芳香族环，其中每个单环单元独立地是任选地具有0至3个杂原子的5至6元芳香族环。
1105.实施方案1100至1104中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH2)n-在碳原子处键合。
1106.实施方案1100至1104中任一项所述的化合物，其中环A与-(CH2)n-在氮原子处键合。
1107.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自卤素、-R、-CF3、-N(R)2、-CN和-OR，其中每个R独立地是任选地经一个或更多个-F取代的C1-6脂肪族。
1108.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Laa中的-Cy-或环A是任选经取代的，并且每个取代基独立地选自：卤素；C1-5线性、支化或环状烷基；-OR，其中R是C1-4线性、支化或环状烷基；氟化烷基；-N(R)2-，其中每个R独立地是C1-6线性、支化或环状烷基；或-CN。
1109.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra3是-H或任选经取代的C1-6脂肪族。
1110.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中Ra3是-H。
1111.实施方案1008至1109中任一项所述的化合物，其中Ra3是甲基。
1112.化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure BDA0004136917600003871
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
-C(O)RPS是任选地被保护或活化的-COOH；并且
C(O)RPC是任选地被保护或活化的-COOH。
1113.化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure BDA0004136917600003881
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
-C(O)RPS是任选地被保护或活化的-COOH；并且
-C(O)RPC是任选地被保护或活化的-COOH。
1114.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA是适合于肽合成的氨基保护基。
1115.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA是-C(O)-O-R。
1116.实施方案1115所述的化合物，其中R是任选经取代的
Figure BDA0004136917600003882
1117.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA为-Fmoc。
1118.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA是-Cbz。
1119.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPA是-Boc。
1120.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS是与RPA正交的保护基。
1121.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS是与RPC正交的保护基。
1122.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中RPS与肽合成相容。
1123.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS是-C(O)OR’。
1124.实施方案1073所述的化合物，其中R’是-H。
1125.实施方案1073所述的化合物，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
1126.实施方案1073所述的化合物，其中R’是叔丁基。
1127.实施方案1073所述的化合物，其中R’是苄基。
1128.实施方案1073所述的化合物，其中R’是烯丙基。
1129.实施方案1008至1122中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS是-C(O)S-L-R’。
1130.实施方案1129所述的化合物，其中L是任选经取代的-CH2-。
1131.实施方案1129所述的化合物，其中L是-CH2-。
11.32.实施方案1129至1131中任一项所述的化合物，其中R’是任选经取代的苯基。
1133.实施方案1129至1131中任一项所述的化合物，其中R’是2，4，6-三甲氧基苯基。
1134.实施方案1129所述的化合物，其中RPS是-SH。
1135.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是受保护的羧酸基。
1136.实施方案1008至1133中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是经活化的羧酸基。
1137.实施方案1008至1133中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPC是-C(O)OR’。
1138.实施方案1137所述的化合物，其中R’是-H。
1139.实施方案1137所述的化合物，其中R’是五氟苯基。
1140.实施方案1137所述的化合物，其中R’是
Figure BDA0004136917600003891
1141.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷和硅。
1142.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中每个杂原子独立地选自氧、氮和硫。
1143.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003901
或其盐。
1144.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003902
或其盐。
1145.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003903
或其盐。
1146.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003904
或其盐。
1147.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003905
或其盐。
1148.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003911
或其盐。
1149.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003912
或其盐。
1150.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003913
或其盐。
1151.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003914
或其盐。
1152.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003915
或其盐。
1153.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003916
或其盐。
1154.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003921
或其盐。
1155.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003922
或其盐。
1156.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003923
或其盐。
1157.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003924
或其盐。
1158.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003925
或其盐。1159.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003926
或其盐。
1160.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003927
或其盐。
1161.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003931
或其盐。
1162.化合物，其中所述化合物是
Figure BDA0004136917600003932
或其盐。
1163.前述实施方案中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
1164.化合物，其包含前述实施方案中任一项所述的残基。
1165.化合物，其包含表A-IV中的残基。
1166.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003933
结构或其盐形式的残基。
1167.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003934
结构或其盐形式的残基。
1168.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003935
结构或其盐形式的残基。
1169.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003936
结构或其盐形式的残基。
1170.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003941
结构或其盐形式的残基。
1171.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003942
结构或其盐形式的残基。
1172.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003943
结构或其盐形式的残基。
1173.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003944
结构或其盐形式的残基。
1174.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003945
结构或其盐形式的残基。
1175.化合物，其包含具有
Figure BDA0004136917600003946
结构或其盐形式的残基。
1176.实施方案1164至1175中任一项所述的化合物，其中所述化合物是肽或包含肽。
1177.实施方案1164至1175中任一项所述的化合物，其中所述化合物是前述实施方案中任一项所述的药剂。
1178.实施方案1164至1175中任一项所述的化合物，其中所述化合物是订书钉化肽或包含订书钉化肽。
1179.用于制备实施方案1164至1178中任一项所述的化合物的方法，其包括使用实施方案1008至1163中任一项所述的化合物。
1180.药剂，所述药剂包含前述实施方案中任一项所述的氨基酸的残基。
1181.实施方案1至999中任一项所述的药剂，其中所述药剂包含前述实施方案中任一项所述的氨基酸的残基。
1182.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键独立且任选地被转换成单键。
1183.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键被转换成单键。
1184.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成单键。
1185.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成-CHR’-CHR’-，其中每个R独立地是-H，-R，-OR，-OH，-N(R)2，或-SR。
1186.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成-CHR’-CHR’-，其中每个R独立地是-H，-R，-OR，-OH，-N(R)2，或-SR。
1187.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成任选经取代的-CH2-CH2-。
1188.前述实施方案中任一项所述的药剂，其中每个烯烃双键被转换成-CH2-CH2-。
1189.药物组合物，其包含或递送：前述实施方案中任一项所述的药剂或氨基酸、以及可药用载体。
1190.组合物，其选自表E3。
1191.药物组合物，其包含或递送：选自表E3的组合物中的一种或更多种或所有肽药剂、以及可药用载体。
1192.用于制备前述实施方案中任一项所述的药剂的方法，其包括并入前述实施方案中任一项所述的氨基酸的残基。
1193.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物接触。
1194.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。
1195.实施方案1193至1194中任一项所述的方法，其中所述配偶体是TCF7，LEF1，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，或APC。
1196.用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物接触。
1197.用于抑制β-联蛋白依赖性细胞增殖的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。
1198.用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括将前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述系统。
1199.实施方案1193至1198中任一项所述的方法，其中系统是体外系统。
1200.实施方案1193至1198中任一项所述的方法，其中系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官。
1201.实施方案1193至1198中任一项所述的方法，其中系统是对象。
1202.用于在对象中治疗或预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。
1203.用于在对象中治疗癌症的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。
1204.用于在对象中治疗或预防和β-联蛋白与配偶体相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。
1205.实施方案1204所述的方法，其中所述配偶体是TCF7，LEFI，TCF7L1，TCF7L2，Axin1，Axin2，或APC。
1206.用于在对象中治疗或预防与TCF-β-联蛋白相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括将有效量的前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物施用于或递送至所述对象。
1207.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述病症、障碍或疾病是黑素瘤。
1208.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括将第二治疗剂施用于或递送至对象。
1209.前述实施方案中任一项所述的方法，其包括将第二治疗施用于或递送至对象。
1210.实施方案1208所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之前施用。
1211.实施方案1208所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之前约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天，或者1、2、3或数周，或者1、2、3、4、5或6个月施用。
1212.实施方案1208所述的方法，其中第二治疗剂或治疗与前述实施方案中任一项所述的药剂同时施用。
1213.实施方案1208所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之后施用。
1214.实施方案1208所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述实施方案中任一项所述的药剂之后约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天，或者1、2、3或数周，或者1、2、3、4、5或6个月施用。
1215.前述实施方案中任一项所述的方法，其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗和前述实施方案中任一项所述的药剂。
1216.前述实施方案中任一项所述的方法，其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗的治疗作用以及前述实施方案中任一项所述药剂的治疗作用。
1217.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂。
1218.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂。
1219.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是免疫治疗剂或包含免疫治疗剂。
1220.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂。
1221.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是抗体或包含抗体。
1222.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂，或者包含CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂。
1223.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗剂是细胞或包含细胞。
1224.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂降低前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物的一种或更多种副作用。
1225.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药剂或组合物降低第二治疗剂的一种或更多种副作用。
1226.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是手术或包括手术。
1227.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是化学治疗或包括化学治疗。
1228.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是放射治疗或包括放射治疗。
1229.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是激素治疗或包括激素治疗。
1230.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是干细胞或骨髓移植或者包括干细胞或骨髓移植。
1231.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是免疫治疗或包括免疫治疗。
1232.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是T细胞治疗或包括T细胞治疗。
1233.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是CAR T细胞治疗或包括CAR T细胞治疗。
1234.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗是向对象施用免疫细胞群或包括向对象施用免疫细胞群。
1235.前述实施方案中任一项所述的方法，其中所述药剂或组合物降低第二治疗的一种或更多种副作用。
1236.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗或治疗剂的单位剂量与其单独施用时相比降低。
1237.前述实施方案中任一项所述的方法，其中第二治疗或治疗剂的总剂量与其单独施用时相比降低。
1238.前述实施方案中任一项所述的方法，其中前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物的单位剂量与其单独施用时相比降低。
1239.前述实施方案中任一项所述的方法，其中前述实施方案中任一项所述的药剂或组合物的总剂量与其单独施用时相比降低。
1240.前述实施方案中任一项所述的方法，其中该组合治疗提供了比单独施用或递送药剂或组合物时更高的效力。
1241.前述实施方案中任一项所述的方法，其中该组合治疗提供了比单独施用或递送第二治疗剂或治疗时更高的效力。
实施例
本领域技术人员理解，多种技术可用于制备和评估所提供的包含根据本公开内容的多种肽(例如订书钉化肽)的药剂，例如可利用许多用于制备小分子和肽的技术来制备所提供药剂，并且多种测定可用于评估所提供药剂的特性和/或活性。以下描述了某些这样的可用的技术。
实施例1.肽合成。
尤其可根据本公开内容使用多种肽合成技术来制备肽。在许多实施方案中，通常在合适的固相上使用基于Fmoc的合成来制备肽。对于多种订书钉化肽，氨基酸残基通过合适的化学反应(例如，包含烯烃基的氨基酸的烯烃复分解)被订书钉化。本领域技术人员理解，根据本公开内容，另一些合适的技术也可以用于订书钉化，例如在WO/2019/051327、WO/2020/041270等中描述的那些，肽订书钉状结构和用于制备肽的技术通过引用并入本文。
例如，在一些实施方案中，在Liberty Blue肽合成仪上，在Rink Protide酰胺树脂(伯甲酰胺)、乙基吲哚AM树脂(乙基酰胺)或氨基醇2-氯三苯甲基树脂(氨基醇)上使用标准Liberty Blue条件，用在DMF中的1MDIC和在DMF中的1M Oxyma来合成肽。除了在将氨基酸订书钉化之后的残基是双偶联之外，所有氨基酸均使用单偶联。对N端残基进行脱保护，并在室温下通过用合适的封端剂(例如，用于乙酸酯封端的5％乙酸酐、2.5％二异丙基乙胺和92.5％NMP)处理树脂30分钟来进行封端(例如，乙酸酯封端)。在一些实施方案中，用在二氯乙烷中的30当量二异丙基乙胺和10当量甲烷磺酰氯进行甲烷磺酸酯封端。非乙酸酰胺封端通常在标准偶联条件下在Liberty Blue上进行。烯烃复分解通过在合适的条件下用合适的复分解催化剂处理肽来进行，在一些实施方案中，在40℃下用在二氯乙烷中的30mol％Grubb的第一代催化剂(CAS 172222-30-9)处理4个循环持续2小时来进行。
通过并入受(ivDde)保护的氨基酸来进行Dap、Dab和Lys残基的侧链官能化，并且在烯烃复分解之后，在40℃下用在DMF中的5％肼进行两个循环持续30分钟来脱保护。通过在40℃下将羧酸与二异丙基乙胺和DMF中的HATU偶联来进行侧链连接。通过并入Asp(2-苯基异丙基酯)残基来进行经取代的天冬酰胺残基的侧链官能化，并且在烯烃复分解之后，用在二氯甲烷中的5％三氟乙酸脱保护10分钟。通过在40℃下将胺与HATU和DMF和二异丙基乙胺偶联来进行侧链连接。
通过用95％三氟乙酸和5％三异丙基硅烷处理树脂1小时来进行肽切割，并将在二乙醚中的粗肽沉淀。通过具有MS检测和Waters XSelect CSHC18柱的制备型HPLC使用具有0.1％甲酸的水和具有0.1％甲酸的乙腈来进行纯化。通常，如果通过HPLC纯化鉴定并分离了异构体，则将其分别分离并测试，否则将肽作为组合来分离(通常基于HPLC峰)并测试(在单一HPLC峰内的所有肽在单一组合物中一起测试)。
适合于合成的氨基酸是可商购的或可根据本公开内容制备。某些制剂在下面作为实施例呈现。
实施例1-a(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(2-(叔丁氧基羰基)苯基)丙酸的合成。
Figure BDA0004136917600004001
向化合物1在H2O(250mL)中的溶液添加NaOH(84.0g，2.10mol，5.13当量)和BnBr(328g，1.92mol，228mL，4.69当量)。将混合物在85℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24702-4-P1A)显示化合物1被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝1.211分钟)。将混合物冷却至40℃，并除去水层。添加EtOAc(600mL)和甲醇与水的混合物(1∶2，300mL)。将混合物用H2O(300mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将剩余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0，石油醚：乙酸乙酯＝10∶1，Rf＝0.7)纯化。获得作为黄色油状物的化合物2(206g，400mmol，97.7％产率)。LCMS：Rt＝1.211分钟，m/z＝514.3.1(M+1)+。
Figure BDA0004136917600004011
将化合物2(50.0g，97.1mmol，1.00当量)、Pd(OAc)2(1.09g，4.86mmol，0.05当量)、DPPF(5.39g，9.72mmol，0.1当量)和KOAc(14.5g，147mmol，1.52当量)在DMF(400mL)和H2O(100mL)中的混合物脱气并用CO吹扫3次，并随后将混合物在CO(50psi)气氛下在80℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24702-5-P1A)显示化合物2没有被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝1.068分钟)。过滤反应混合物。用EtOAc(150mL×3)萃取滤液。将合并的有机层用饱和盐水(150mL*3)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到剩余物。通过反相HPLC(FA条件)纯化粗产物。获得作为黄色油状物的化合物3。LCMS：Rt＝1.068分钟，m/z＝480.3(M+1)+。
Figure BDA0004136917600004012
Figure BDA0004136917600004021
向化合物3(23.0g，47.9mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液添加TBTA(52.4g，239mmol，42.9mL，5.00当量)、BF3·Et2O(680mg，4.80mmol，591uL，0.1当量)，将混合物在25℃下搅拌3小时。LC-MS(EW24702-8-P1A)显示化合物3被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rf＝1.279分钟)。将反应混合物通过添加100mL柠檬酸猝灭，并用EtOAc(200mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(200mL*3)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到剩余物。将剩余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至10/1，石油醚：乙酸乙酯＝10/1，Rf＝0。4)纯化。获得作为无色油状物的化合物4(25.0g，46.6mmol，97.3％产率)。LCMS：EW24702-8-P1A，Rt＝1.279分钟，m/z＝536.5(M+1)+。
Figure BDA0004136917600004022
手性SFC：柱：Chiralcel OJ-350×4.6mm I.D.，3um。流动相：A相为CO2，并且B相为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：CO2中的MeOH(0.05％DEA)从5％至40％；流量：3mL/分钟；检测器：PDA；柱温：35℃；背压：100巴；手性纯度：100％。
Figure BDA0004136917600004023
将两个批次组合在一起。将化合物4(25.0g，46.6mmol，1.00当量)和Pd(OH)2(3.00g，4.27mmol，20.0％纯度，9.15e-2当量)在THF(750mL)中的混合物脱气并用H2吹扫3次。将混合物在H2气氛(50psi)下在40℃下搅拌16小时。LC-MS(EW24072-13-P1C)显示化合物4被消耗，检测到所期望的质量(Rt＝0.740分钟)。过滤混合物，并将滤液直接用于下一步反应。LCMS Rt＝0.740分钟，m/z＝210.1(M-55)+。
Figure BDA0004136917600004031
将化合物5(溶解在THF中)、FMOC-OSU(11.1g，33.1mmol，0.8当量)在THF(50.0mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在25℃下搅拌12小时。LC-MS(EW24702-14-P1A)显示化合物5被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝0.998分钟)。过滤混合物，并在真空下浓缩滤液。将三个批次组合在一起。将混合物用反相HPLC(TFA条件)纯化。获得作为黄色固体的2COOHF(13.2g，19.1mmol，46.2％产率，98.3％纯度)。LCMS Rt＝0.983分钟，m/z＝510.2(M+23)+；HPLC Rt＝3.49分钟，纯度：98.3％。
Figure BDA0004136917600004032
手性SFC：手性纯度：100％；柱：Chiralcel OJ-350×4.6mm I.D.，3um；流动相：A相为CO2，并且B相为MeOH(0.05％DEA)；梯度洗脱：CO2中的MeOH(0.05％DEA)从5％至40％；流量：3mL/分钟；检测器：PDA；柱温：35℃；背压：100巴)：手性纯度：100％。
实施例1-b.(S)-3-(2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-(苄氧基)-3-氧代丙基)苯甲酸叔丁酯的合成。
Figure BDA0004136917600004041
将化合物1(90.0g，202mmol，1.00当量)、化合物2(49.4g，303mmol，1.50当量)、DCC(50.0g，242mmol，49.0mL，1.20当量)、DMAP(1.23g，10.1mmol，0.0500当量)在THF(100mL)中的混合物脱气并用N2吹扫3次，并随后将混合物在N2气氛下在20℃下搅拌12小时。LC-MS(EW23957-10-P1B)显示化合物1被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝1.046分钟)。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将粗产物通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化。获得作为白色固体的化合物3(68.0g，115mmol，56.9％产率)。LCMS Rt＝1.046分钟，m/z＝613.1(M+23)+。
Figure BDA0004136917600004042
向化合物6(100g，403mmol，1.00当量)在THF(500mL)中的溶液添加CDI(71.9g，443mmol，1.10当量)，并将混合物搅拌0.5小时。随后将2-甲基丙烷-2-醇(387g，5.23mol，500mL，12.9当量)和DBU(67.5g，443mmol，66.8mL，1.10当量)添加至反应物。将混合物在40℃下搅拌11.5小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝5/1)显示化合物6被完全消耗(Rf＝0.15)，并且观察到两个主要斑点(Rt＝0.90，0)。将H2O(500mL)添加至反应物。将混合物用EtOAc(500mL*3)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(500mL*3)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到剩余物。将剩余物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0/1，Rf＝0.90)纯化。获得作为浅黄色油状物的化合物4(113g，371mmol，92.1％产率)。
Figure BDA0004136917600004043
Figure BDA0004136917600004051
将二溴化镍(dibromonickel)；1，2-二甲氧基乙烷(2.85g，9.25mmol，7.03e-2当量)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(2.48g，9.24mmol，7.03e-2当量)在DMA(500mL)中的溶液在室温下搅拌0.5小时。将化合物3(68.0g，115mmol，8.75e-1当量)、化合物4(40.0g，131mmol，1.00当量)、十二烷(15.0g，88.0mmol，20.0mL，0.670当量)、Zn(30.0g，458mmol，3.49当量)添加至反应物。将混合物在25℃下搅拌2.5小时。LC-MS(EW23957-16-P1A)显示化合物3被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝1.126分钟)。通过添加HCl(500mL)猝灭反应混合物。用EtOAc(500mL*3)萃取所得混合物。将合并的有机层用饱和盐水(500mL*3)洗涤、经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩以得到剩余物。将粗产物通过反相HPLC(0.1％FA条件)纯化。获得作为黄色油状物的化合物5(35.0g，60.5mmol，46.0％产率)。LCMS Rt＝1.126分钟，m/z＝623.2(M+46)+。
Figure BDA0004136917600004052
向化合物5(35.0g，60.5mmol，1.00当量)在EtOAc(50.0mL)中的溶液添加Pd/C(3.50g，10.0％纯度)。将混合物在H2(15psi)气氛下在25℃下搅拌2小时。LC-MS(EW23957-19-P1A)显示化合物5被消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝0.991分钟)。过滤混合物，并在真空中浓缩滤液。将混合物通过反相HPLC(FA条件)纯化。获得作为白色固体的最终产物(23.5g，48.0mmol，79.2％产率，99.6％纯度)。LCMS Rt＝1.088分钟，m/z＝510.(M+23)+。HPLC Rt＝3.51分钟，纯度：99.6％。
Figure BDA0004136917600004061
实施例1-c.TfeGA的合成。
步骤1：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸
Figure BDA0004136917600004062
将(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸(20g，84mmol)、(Boc)2O(36.6g，168mmol)和Na2CO3(17.8g，168mmol)在THF(400mL)和水(250mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用1N HCl滴定直至pH达到3至4。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将有机层收集、干燥并浓缩以得到作为白色固体的粗产物(28.5g，100％产率)。MS(ESI)：m/z＝361.1[M+Na]+。
步骤2：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯
Figure BDA0004136917600004063
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(28.5g，84.3mmol)、苄基溴(21.6g，126.5mmol)和Na2CO3(17.8g，168.7mmol)在DMF(500mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释、用盐水(5×500mL)洗涤、经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并且将粗混合物通过硅胶柱色谱(用己烷/乙酸乙酯＝4∶1，WV洗脱)纯化以得到作为无色油状物的产物(35.5g，99％产率)。MS(ESI)：m/z＝451.1[M+Na]+。
步骤3：(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯
Figure BDA0004136917600004071
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸苄酯(35.5g，82.9mmol)在TFA(100mL)和DCM(100mL)中的混合物在室温下搅拌3小时，然后在减压下除去溶剂。将混合物用饱和NaHCO3滴定直至pH达到8至9。将水相用DCM(3×1000mL)萃取。将有机层合并、干燥并浓缩以得到作为无色油状物的产物(26.8g，98.5％产率)。MS(ESI)：m/z＝329.1[M+H]+。
步骤4：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)丙酸苄酯
Figure BDA0004136917600004072
将(S)-3-氨基-2-(((苄氧基)羰基)氨基)丙酸苄酯(13.5g，41.1mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(8.03g，41.1mmol)在DCM(250mL)中的混合物在室温下搅拌2天。添加Et2NH(3g，41.1mmol)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用饱和NaHCO3滴定直至pH达到8至9。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将有机层合并、干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱(用己烷/乙酸乙酯＝4∶1，V/V洗脱)纯化以得到作为无色油状物的产物(8.2g，45％产率)。MS(ESI)：m/z＝443.2[M+H]+。
步骤5：(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(2,2,2-三氟乙基)氨基)丙酸苄酯
Figure BDA0004136917600004073
在氩气氛(气球)下，向配备有水冷凝器的经烘箱干燥的500ml圆底烧瓶添加四氢呋喃(400mL)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)氨基)丙酸苄酯(11.5g，26mmol)作为游离碱。将反应烧瓶在70℃下在油浴中加热。通过注射器立即添加在THF(25mL)中的苯基硅烷(14.0g，130mmol)，随后添加在THF(25mL)中的TFA(14.1g，123.6mmol)。将反应物在回流下搅拌4小时。将混合物浓缩并用饱和NaHCO3滴定直至pH达到8至9。将水相用DCM(3×500mL)萃取。将有机层合并、干燥并浓缩。将粗混合物通过硅胶柱色谱(用己烷/乙酸乙酯＝6∶1，V/V洗脱)纯化以得到作为无色油状物的产物(11.2g，82％产率)。MS(ESI)：m/z＝525.0[M+H]+。
步骤6：(S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙酸
Figure BDA0004136917600004081
将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)(2，2，2-三氟乙基)氨基)丙酸苄酯(5.5g，10.5mmol)和钯碳(Palladium on carbon)(3g，10％)在MeOH(200mL)和AcOH(8mL)中的混合物与氢化装置连接。将系统抽空，并随后用氢重新填充。将混合物在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物。将滤液浓缩并重新溶解在二氧六环(150mL)和水(150mL)中。添加FmocOSu(3.36g，10mmol)和NaHCO3(4.41g，52.5mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将混合物用0.5N HCl滴定直至pH达到4。将水相用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机层合并、干燥并浓缩。将粗混合物通过combiflash在C18(0至80％MeCN/H2O)上纯化以得到作为白色固体的产物(3.5g，64％产率)。MS(ESI)：m/z+523.0[M+H]+。1H
Figure BDA0004136917600004082
实施例2.所提供的技术可提供改善的特性和/或活性。
本公开内容尤其提供了用于通过例如并入某些氨基酸残基来调节产物(例如肽)的特性和/或活性的技术。如本文中所表明的，与相当的残基(例如Aad、Asp等)相比，多种氨基酸残基(例如TfeGA和3COOHF)可提供某些调节的特性(例如，改善的亲脂性(在一些情况下，通过LogD值评估))和/或活性，而对其他特性和/或活性(例如，溶解性、与靶蛋白(例如β-联蛋白)的结合、等)没有显著的负面影响。例如，如表E1中所示，在一些实施方案中，本公开内容提供了具有提高的亲脂性的肽。在一些实施方案中，本公开内容提供了具有改善的LogD的肽。在一些实施方案中，通过以下实现改善：用其侧链包含酸性基团(例如，-COOH)和氨基(例如，-N(R’)-)的氨基酸残基(例如，TfeGA)替代其侧链包含酸性基团(例如，-COOH)但不包含氨基的氨基酸残基(例如，Asp、Aad等；包含这样的氨基酸残基的肽可在一些实施方案中用作参考肽(例如，当与其中这样的氨基酸残基(例如，Asp、Aad等)被(例如，用TfeGA)替代并且在其他方面相同的肽相比时))。在一些实施方案中，所提供的技术可以改善亲脂性、LogD等，而不期望影响其他特性和/或活性(例如，溶解性、靶结合等)。在一些实施方案中，与参考肽(例如，包含其侧链包含酸性基团(例如，-COOH)但不包含氨基的氨基酸残基(例如，Asp、Aad等)、但在其他方面相同的肽)相比，除LogD之外一种或更多种另外的特性和/或活性得到改善。
在一些实施方案中，使用CHI LogD程序测量LogD：将3uL 0.2mM的肽在90％DMSO中的溶液注射到Phenonenex Gemini 3um C18 110A柱(50×3mm)上，用50mM乙酸铵pH 7.4和乙腈的梯度来洗脱。将保留时间与10种化合物的标准校准溶液进行比较以获得CHI LogD：
化合物 在pH 74下的梯度tR 在pH 7.4下的CHI
茶碱 1.671 18.40
苯基四唑 1.768 23.60
苯并咪唑 1.911 34.30
秋水仙碱 2.132 42.00
苯基茶碱 2.271 51.20
苯乙酮 2.475 65.10
吲哚 2.642 71.50
苯丙酮 2.734 77.40
苯丁酮 2.932 87.50
苯戊酮 3.113 96.20
在一些实施方案中，溶解性如下进行评估：在37℃下，将50uM肽在99.5％PBS/0.5％DMSO中孵育15分钟。在将PBS溶液超速离心之后，将上清液通过HPLC进行分析并与HPLC注射的50μM肽DMSO溶液进行比较。溶解性通过以下确定：[(PBS峰面积)/(DMSO峰面积)]*50uM。
表E1.数种肽的某些数据。
Figure BDA0004136917600004101
n.d.：未确定
实施例3.多种所提供的肽可与β-联蛋白结合。
如本领域技术人员将理解的，根据本公开内容可利用许多技术来评估与靶标(例如β-联蛋白)的结合。下面描述了某些可用的技术和结果作为实例。
在一些实施方案中，测定为荧光偏振。下面描述了可用的方案作为实例。
荧光偏振IC50：使用Mosquito(SPT)将肽溶液在90％DMSO中进行3倍连续稀释，并将40nL经滴定的肽添加到20uL缓冲液(50mMHEPES，pH 7.5，125mM NaCl，2％甘油，0.5mMEDTA，0.05％v/v普朗尼克酸(pluronic acid))中，最终浓度为10uM至5nM，通过MultidropTMCombi(Thermo Scientific)将其平板接种到黑色聚苯乙烯384孔板(Coming)中。制备探针溶液(在缓冲液中与10nM经5FAM标记的TCF4第10至53位残基(Uniprot IDQ9NQB0)肽混合的10nM全长β-联蛋白(Uniprot ID P35222))，并使用MulfidropTM Combi(Thermo Scientific)以每孔20uL进行平板接种。将板在20℃下避光孵育60分钟，随后进行读取。在CLARIOstar读板仪(BMG Labtech)上一式两份地进行读取，并使用内部脚本将数据拟合至具有hill斜率的1：1结合模型。所有提供的浓度都是最终浓度。
在一些实施方案中，测定为Alphascreen结合测定。下面描述了可用的方案作为实例。
Alphascreen结合测定：使用AlphaScreen组氨酸(镍螯合物)检测试剂盒(PerkinElmer)，在缓冲液(50mM Tris pH 8.0，250mM NaCl，2％甘油，0.03％Tween-20，0.01％TritonX-100，0.1％BSA w/v)中使用从10uM至5nM的3倍连续稀释来制备肽溶液。制备探针溶液(在缓冲液中与10nM经生物素标记的TCF4第10至53位残基(Uniprot IDQ9NQB0)肽混合的65nM全长β-联蛋白(Uniprot ID P35222))，并以每孔4uL平板接种在白色聚苯乙烯384孔板(Coming)中。将等体积的经滴定的肽添加至板中，并在20℃下孵育15分钟。然后将10ug/mL的4uL供体珠和4uL接受体珠添加至板，形成16uL反应合并物并在20℃下避光60分钟，随后进行读取。在CLARIOstar读板仪(BMG Labtech)上一式两份地进行读取，并使用内部脚本将数据拟合至具有hill斜率的1：1结合模型。所有提供的浓度都是最终浓度。
实施例4.所提供的技术可在细胞中调节与β-联蛋白的相互作用。
可利用多种技术在细胞中评估所提供化合物(例如，订书钉化肽)的特性和/或活性。在一些实施方案中，可用的测定是评估β-联蛋白/TCF4接合的Nano-BRET靶接合测定。下面描述了可用的方案作为实例。
在第1天，接种HEK293细胞。使用约70％汇合度的细胞。在不使用PBS洗涤的情况下用胰蛋白酶消化细胞，因为这些细胞可能是易碎的并且容易脱落(例如，5ml胰蛋白酶/75瓶，在室温下持续2至5分钟)。用10mL MEM培养基猝灭胰蛋白酶。将细胞转移至falcon管。在室温下在250g下旋转(spin down)5分钟。丢弃SN。轻轻地将细胞重悬在10mLMEM培养基中。对细胞进行两次计数，并计算需要多少细胞。使用MEM培养基以7M细胞/12ml/75cm2瓶来平板接种亲代HEK293细胞系。将板摇动数次以使细胞均匀分散。在37℃、5％CO2下孵育5小时。细胞应均匀铺开，并在5小时之后约70％汇合。
Nano-BRET构建体(B-cat-Halo&TCF4-Luc)的转染：使Fugen-HD转染试剂达到室温。通过倒置管进行混合，如果沉淀物是可见的，则温热至37℃并使其冷却至室温。在显微镜下检查瓶中的细胞汇合(70％至80％)。向含有细胞的瓶中添加LiCl(LiCl 30mM工作浓度，LiCl可以是GSK3抑制剂并降低β-联蛋白降解)。在含有测定培养基的管中基于制造商说明来制备转染混合物(参见下表的实例)：
转染混合物制备
Figure BDA0004136917600004121
最后添加FuGene并轻轻搅拌。不进行涡旋。将转染混合物在室温下孵育10至15分钟。如果待测试超过一个靶对，则针对其他构建体对使用上表来计算转染混合物的量。每瓶轻轻添加700uL的转染混合物，并将板轻轻摇动数次。将细胞在37℃、5％CO2下孵育18至24小时。
在第2天，收获转染的细胞并重新平板接种在96孔板中。在Falcon管中收集来自瓶的培养基。这是为了收获漂浮物，因为它们可仍然是有生存力的和经转染的。在不使用PBS洗涤的情况下用胰蛋白酶消化细胞(5ml胰蛋白酶/瓶)。用5mL的MEM培养基猝灭胰蛋白酶。收集细胞并添加至falcon管。用5至10mL MEM培养基洗涤瓶，并添加至falcon管。在室温下在250g下旋转5分钟。丢弃SN。轻轻地将细胞重悬于5ml测定培养基(任选地包含LiCl)中。对细胞进行两次计数，并计算平均计数。在96孔板的每个孔中分配80uL细胞悬液(20,000个细胞/80uL/孔)(使用板，例如Coming Solid White Flat Bottom TC处理板)。LiCl浓度为30mM。通常在板边缘处的孔没有细胞，替代地将测定培养基添加至这些孔。在37℃、5％CO2下孵育细胞，直至肽稀释液被准备好。
所添加化合物的制备：通过连续稀释制备10×剂量曲线板。仅以测定培养基来制备剂量曲线板的A行(对于20uM的最高浓度，需要10mM的1/50稀释)。制备测定培养基加DMSO(混合9.8份培养基+0.2份DMSO)(例如，9.8ml测定培养基+0.2ml DMSO)。1：2连续稀释：将所需体积(50uL)从A行转移至B行，混合3次，丢弃吸头。通过将50uL从较高稀释度转移至较低稀释度(例如，将50uL从B行转移至C行，等)，在每行中继续进行1：2稀释。从最后一个稀释(F行)丢弃所需体积(50uL)。可用的剂量曲线板的图(6点；通常使用V-底部或U-底部未经处理的96孔板)
肽1 肽2 肽3 肽4 肽5 肽6 肽7 肽8 肽9 肽10 肽11 肽12
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
200
100
50
25
12.5
6.25
空
空
可用的剂量曲线板的图(3点；通常使用V-底部或U-底部未经处理的96孔板)
肽1 肽2 肽3 肽4 肽5 肽6 肽7 肽8 肽9 肽10 肽11 肽12
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
200
100
50
空 空
200
100
50
空
肽13 肽14 肽15 肽16 肽17 肽18 肽19 肽20 肽21 肽22 肽23 肽24
制备测定板+肽+配体
某些孔没有细胞，其包含100uL测定培养基以避免边缘效应。将10uL的每种肽稀释液转移至测定板中的相应孔[包含细胞(80uL)]中以实现1：10的肽最终工作稀释液。在测定培养基(Opti-MEM+4％FBS)中以1∶100稀释
Figure BDA0004136917600004131
NanoBRETTM 618配体。在测定板的每个孔中添加10uL配体(80uL细胞+10uL化合物+10uL配体)。通过向相应的孔中添加培养基或培养基+DMSO来调节对照孔中的体积。加配体＝添加10uL培养基+DMSO、或培养基(对照为仅培养基)。无配体＝添加10uL培养基+DMSO、或培养基，并添加另外10uL培养基至最高至100uL。在37℃、5％CO2下孵育过夜。可用的测定板的图(使用Corning Solid WhiteFlatBottom TC处理板)作为实例(测定板中0.5％DMSO)：
Figure BDA0004136917600004141
在一些实施方案中，肽1是I-797，并且肽2是I-686。
在第3天，用Nano-BRET底物读取荧光。从培养箱中移出板以使其达到室温(30分钟)。将CTG试剂也平衡至室温。在测定培养基中以1∶100稀释Nano-BRET底物。向每个孔中添加25uL稀释的底物，并摇动30秒。立即(10分钟内)在ClarioSTAR或GloMAX上读取。在460nm下供体发射。在618nm下接受体发射。使用同一板来测量细胞生存力(细胞滴度-Glo-2.0(Cell Titer-Glo，CTG)生存力测试)。在读取BRET信号之后，以1：2的比率向每个孔中添加CTG试剂，并在定轨摇床上摇动2分钟。在室温下孵育10至30分钟。在ClarioSTAR或GloMAX上读取发光。使用Prism进行分析。非线性回归。Log(抑制剂)vs响应-可变斜率(四个参数)。对于CTG数据为线性值(非对数)。
以下示出了某些结果：
CTG(CellTiter Glo)：
Figure BDA0004136917600004151
BRET(供体：450BP；接受体：600LP；整合(Integration)0.3秒；读取1)
供体450BP
Figure BDA0004136917600004152
接受体600LP
Figure BDA0004136917600004153
％抑制：
Figure BDA0004136917600004161
在一些实施方案中，观察到在X10处具有非极性侧链的氨基酸(例如，Leu)与具有极性侧链的氨基酸(例如，Asn)相比可提供改善的亲和力。例如，参见I-761(X10＝Asn，NanoBRET IC50＝5uM)和I-849(X10＝Leu，NanoBRET IC50＝2.3uM)。
NanoBRET数据(和/或来自某些其他评估的数据)尤其表明中靶(on-target)活性。在一些实施方案中，优化某些残基(例如，X2、X5、X9、X12和/或X13处的一个或更多个残基)可改善结合亲和力(例如I-926至I-921)。
多种肽的某些数据在表E2中作为实例示出。
可利用多种技术来递送所提供的化合物(包括多种肽)和组合物。在一些实施方案中，脂质被用于递送所提供的化合物和组合物。在一些实施方案中，脂质与所提供化合物(例如，多种肽)形成带正电荷的复合物。在一些实施方案中，脂质与所提供化合物非共价缔合。在一些实施方案中，脂质与所提供化合物非共价缔合以形成带正电荷的复合物。在一些实施方案中，本公开内容提供了包含所提供化合物(例如，订书钉化肽)和脂质的组合物。在一些实施方案中，脂质是SAINT-蛋白(ST-蛋白，Synvolux)。以下示出了某些结果。如所表明的，脂质可改善多种肽的活性：Nano-BRET：
Abs IC50(uM) I-1001(阴性) I-849 I-922 I-762 I-993
仅肽 失活 5 6 11 7
肽+ST-蛋白 失活 0.7 1 0.7 0.9
TCF报道物测定：
Abs IC50(uM) I-1001(阴性) I-849 I-922 I-762 I-993
仅肽 失活 5 5 7 5
肽+ST-蛋白 失活 0.2 0.2 0.3 0.2
基本上如上所述进行测定。以DMSO制备100×的肽剂量曲线，然后将固定量添加至合并物B中的HEPES。添加在HEPES中的SAINT-蛋白(StPhD)以实现10×混合，在室温下孵育并将10uL添加至在细胞培养板中的90uL细胞+配体中。
Figure BDA0004136917600004171
转移10uL/96孔的相应孔，其包含80uL培养基中的接种细胞。为了制备DMSO对照，将5uL DMSO添加至50uL HEPES(与仅制备肽相同)。最后添加10uL的配体之1/100稀释液(总体积为20，000个细胞/100uL)。在37℃下孵育过夜。第二天根据方案表处理数据。
“ROKhand-NanoBRET_Bcat_Protocal_Saint protein”Excel文件包含CTG和GloMax读取数据。它们是什么肽？其还提及了以下肽——它们是否经过测试？如果是，数据在哪里？
# ID 体积(ul)
1 I-922 40
2 I-762 40
3 I-993 40
4 I-1001 40
7 I-849 40
实施例5.所提供技术可在细胞中调节β-联蛋白的功能。
如图1中所示，所提供技术可在细胞中调节β-联蛋白的功能。所提供的技术尤其可调节由β-联蛋白/TCF调节的多种基因的表达水平。在一些实施方案中，所提供的技术可降低某些基因(例如AXIN2和MYC)的表达。I-796是阴性对照。以下描述了可用的基于细胞的测定。
用于基因表达测定的方案：
细胞系：SW620细胞系购自ATCC(ATCC CCL-227)，并在补充有10％FBS的RPMI-1640培养基中培养(ThermoFisher目录#11875093，目录#10082147)。将细胞系维持在37℃下具有5％CO2气氛的培养箱中。
材料：
RNeasy Mini Kit Qiagen目录号：74104
来自Applied Biosystems-Life Technology的引物/探针(20×)
Applied Biosystems高容量cDNA逆转录试剂盒(High-Capacity cDNAReverseTranscription Kit)，目录号：4368814
Applied Biosystems TaqMan Fast Advanced Master Mix，目录号：4444557
肽处理：
1.通过抽吸从细胞瓶中除去培养基，进行胰蛋白酶消化(0.05％胰蛋白酶)并允许细胞从瓶底部脱离。
2.使用细胞培养基中和胰蛋白酶，计数细胞以估计密度并在包含4％FBS的细胞培养基中重悬至最终密度为7.5×104个细胞/mL。
3.将2mL细胞(150,000个细胞)平板接种到六孔板的孔中。
4.在37℃、5％CO2下使细胞附着并恢复过夜。
5.在接种细胞之后24小时，用相应量的肽进行处理，将DMSO背景浓度归一化至.2％。
6.在处理之后48小时，通过抽吸从经处理细胞中除去培养基，进行胰蛋白酶消化(0.05％胰蛋白酶)并允许细胞从板底部脱离。
7.使用细胞培养基中和胰蛋白酶，计数细胞以估计密度并重悬于冷的PBS中。
8.旋转细胞，并除去PBS以继续提取RNA。
RNA提取：
使用Qiagen RNeasy Mini Kit和所提供的方案进行RNA提取。
1.通过添加缓冲液RLT来破碎细胞。
2.将1体积的70％乙醇添加至均质化裂解物中，并通过移液充分混合。
3.将多至700uL的样品(包括可形成的任何沉淀物)转移至置于2mL收集管(已提供)中的RNeasy旋转柱。轻轻关闭盖，并在≥8000×g(≥10,000rpm)下离心15秒。
4.将700uL缓冲液RW1添加至RNeasy旋转柱。轻轻关闭盖，并在≥8000×g(≥10,000rpm)下离心15秒。
5.将500uL缓冲液RPE添加至RNeasy旋转柱。轻轻关闭盖，并在≥8000×g(≥10,000rpm)下离心15秒以清洗旋转柱膜。
6.将500uL缓冲液RPE添加至RNeasy旋转柱。轻轻关闭盖，并在≥≥8000×g(≥10,000rpm)下离心2分钟。
7.将RNeasy旋转柱置于新的1.5mL收集管(已提供)中。将30至50uL无RNA酶的水直接添加至旋转柱膜。轻轻关闭盖，并在≥8000×g(≥10,000rpm)下离心1分钟以洗脱RNA。
cDNA合成：
使用高容量cDNA逆转录试剂盒和所提供的方案进行cDNA合成。
1.用移液管吸取10uL 2×RT主混合物(master mix)到96孔反应板的每个孔中或单个管中。
2.用移液管吸取10uL RNA样品到每个孔中，上下吸取两次以混合。
3.密封板或管。
4.短暂离心板或管以旋转内容物，并消除任何气泡。
5.将板或管放在冰上，直至准备好加载热循环仪。
热循环条件：
1.温度：25℃；时间：10分钟
2.温度：37℃；时间：120分钟
3.温度：85℃；时间：5分钟
定量实时PCR：
1.使用Applied Biosystems TaqMan Fast Advanced Master Mix和所提供的方案制备样品。
2.将2×Master Mix和20×TaqMan测定与水合并以使体积达到18uL。将适当体积的PCR反应混合物转移至光学反应板的每个孔。每个反应孔将接受1uL cDNA。
3.用光黏合剂膜密封反应板，然后短暂离心以使PCR反应混合物到达孔的底部并消除气泡。
4.如果实时PCR系统需要，则将压缩垫应用于板上。
实时PCR循环条件：
1.温度50℃；时间：2分钟
2.温度95℃；时间：2分钟
3.温度95℃；时间：1秒
4.温度60℃；时间：20秒
基因表达分析：
相对qPCR用了计算靶基因与肌动蛋白B相比的相对表达水平，其表达根据以下公式与ROX相对化：相对基因表达＝2-ΔΔCt，其中ΔΔCt＝ΔCt(样品)-ΔCt(DMSO对照)；并且ΔCt＝靶基因Ct-参考基因(肌动蛋白B)。
本公开内容还表明，所提供的技术可调节经β-联蛋白调节的表达，而不显著影响β-联蛋白非依赖性表达，例如，β-联蛋白非依赖性WNT靶基因表达。某些数据在图2中示出。
所提供技术的活性也在如下所述的TCF报道物测定中被确定。本领域技术人员将理解，可使用其他合适的试剂并且可调节多种参数。
通过使用TCF/LEF萤光素酶报道物慢病毒(BPS Bioscience目录#79787)产生DLD1报道物细胞系。用慢病毒转染亲代DLD1细胞(
Figure BDA0004136917600004211
CCL-221)，并随后进行3天嘌呤霉素选择。选择单个克隆用于报道物测定。
在第1天，将不超过约60％至70％汇合的瓶中培养的细胞用PBS进行洗涤，并在3mL/T75中进行胰蛋白酶消化，直至细胞自由漂浮。将细胞在1100RPM下旋转5分钟。当细胞旋转时，确定所需的板数目(每板3种化合物)。在旋转之后，轻轻抽吸出上清液并添加10mL培养基(RPMI+4％FBS)，并且重悬并轻轻混合细胞。在细胞计数器Countess中计数细胞两次，并取两次计数的平均值，并确定需要多少细胞。在以5000个细胞/孔平板接种细胞之后，用气密膜(aerseal film)密封。90uL细胞/孔。在37℃下孵育过夜，轻轻拍打以混合并且不堆叠板。
在第2天，添加化合物。储备溶液为10mM。通过向10mL培养基中添加36uL DMSO来制备包含DMSO的培养基。通过将100uL DMSO+培养基转移到protein LoBind 96孔板的B至F行中来制备稀释液孔。G行是空的。将任何另外的DMSO+培养基添加至H行。将4uL储备溶液转移至A行。每列一种化合物。向A行添加196uL培养基，培养基中无DMSO。A行的浓度为200uM。充分混合并进行6点1：2连续稀释，每次转移时混合物×10，并在每次转移之前更换吸头。从最后的孔(F行)中移除多余的体积并丢弃。根据板的图，用多通道将10uL包含化合物的培养基转移至细胞。将10uL包含DMSO的培养基添加至DMSO孔。边缘孔通常不用于测定，并且如果需要可忽略或用PBS替代，但通常孔中有液体。用透气的板密封剂覆盖板并孵育过夜。
以下示出了稀释图表作为实例：
起始浓度(uM) 10000
将培养基+化合物转移到细胞上(uL) 10
所需的/化合物总体积，无另外的(uL) 60 ＜--BrightGlo(x3)+CTG(x3)
高浓度储备液(uM) 200
将100％DMSO添加至10mL培养基(uL) 36
最终体积(细胞板中) 100
DMSO中的化合物的体积(uM) 4
添加在顶部的培养基的体积(uL) 196
孔中的DMSO+培养基的体积(uL) 100 ＜--假设1∶2稀释
至Xfer的培养基的体积(uL) 100 <--假设1∶2稀释
最终DMSO浓度(%) 0.18
96孔板可用于制备多至12种化合物的稀释系列，每种化合物具有数个浓度(例如，200、100、50、25、12.5、6.25和0uM；根据最终测试浓度，可用作100×)。
具有作为实例所添加样品的细胞板的可用板的图。0uM是用于整个板的DMSO对照。用90uL细胞+10uL包含DMSO的培养基填充边缘孔。
Figure BDA0004136917600004221
在第3天，使用Bright-Glo(Promega)评估萤光素酶水平。在添加之前将Bright-Glo平衡至室温。每板7mL经混合的Bright-Glo。未使用的Bright-Glo可在-80℃下储存。重构的试剂可在-80℃下或者在一次冻融之后储存长至1个月。当准备读取时，从培养箱中移出板并在室温下放置15分钟。如果在添加Bright-Glo之前读取多个板，则通常错开取出板。添加90uL/孔的Bright-Glo，并轻轻摇动3分钟。使用“BrightGlo”程序立即在GloMax上读取发光。
使用CTG评估细胞活性。将CTG试剂平衡至室温。将板平衡至室温，例如15分钟。对所有板使用相同的时间长度。添加CTG试剂，如果使用未稀释的试剂则添加25uL，或者如果以1∶4稀释则添加90uL。摇动2分钟以诱导细胞裂解。允许板在室温下孵育10分钟以稳定发光信号。使用程序“CellTiter-Glo”读取发光。使用Prism得到每种化合物的绝对IC50(AbsIC50＝X[50])。
以下示出了某些结果作为实例：
板1-DLD1 TCF c2 Bright-Glo
％抑制
Figure BDA0004136917600004231
板2-DLD1 TCF c2 BrightGlo
％抑制
Figure BDA0004136917600004232
板3-DLD1 TCF c2 BrightGlo
％抑制
Figure BDA0004136917600004241
板4-DLD1 TCF c2 BrightGlo
沿着板边缘的“空”孔是200uL PBS(DLD1 TCF阴性)或仅用DMSO处理的细胞(DLD1TCF c2)
％抑制
Figure BDA0004136917600004242
图3中示出了某些结果。
表E2.多种肽组合物的某些数据。
表E3中描述了结构信息。订书钉化肽的组成。
1.ID(可包含批号(例如，-1)
2：FP EC50(nM)
3：CHI LogD
4：溶解性(uM)
5：在10uM下，NanoBRET％抑制
6：NanoBRET IC50(uM)
7：NanoBRET Abs IC50(uM)
8：DLD1报道物测定Abs IC50(uM)9：alphascreen EC50(nM)
Figure BDA0004136917600004251
Figure BDA0004136917600004261
Figure BDA0004136917600004271
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Figure BDA0004136917600004601
COLO320DM增殖测定IC50：在一些实施方案中，使用与某些病症、障碍或疾病相关或来自某些病症、障碍或疾病的细胞系来评估所提供技术对细胞增殖的抑制。在一些实施方案中，在COLO320DM细胞中评估细胞增殖。在一些实施方案中，使用以下程序进行评估：在第1天，将T75瓶中培养的COLO320DM细胞在3mL 0.25％胰蛋白酶/EDTA中进行胰蛋白酶消化5分钟，并用10mL RPMI-1640+4％HI FBS测定培养基猝灭。将细胞在1200rpm下旋转5分钟，收集细胞沉淀并以5000个细胞/mL重悬于测定培养基中。使用Combi液体处理器，将细胞分配(50uL，250个细胞/孔)到三个384孔板中。将板在37℃、5％CO2下孵育18至22小时。在第2天，添加化合物。使用液体处理系统来制备化合物稀释液并将化合物分配到测定板中。将化合物在90％DMSO中以1/2进行连续稀释以产生7点剂量曲线。将100nL化合物从化合物板中直接分配到测定板的孔中以产生以20uM开始并以313nM结束的剂量曲线。将测定板在37℃、5％CO2下孵育96小时。在第6天，将测定板从培养箱中移出，并允许在室温下放置30分钟。使用液体处理器，将20uL的CellTiter Glo试剂添加至每个孔。将测定板摇动2分钟，并允许在工作台上放置10至15分钟。在GloMaX微板阅读仪上使用CellTiter Glo方案读取测定板，并使用GraphPad Prism分析数据。确定了多种药剂，包括表E2中的多种订书钉化肽的活性。下表E2-1中示出了某些结果。
表E2-1.多种肽组合物的某些数据。
表E3中描述了结构信息。订书钉化肽的组成。
1.化合物ID
2.β-联蛋白FP IC50(nM)
3.NanoBRET Abs IC50(uM)
4.DLD1 4％Abs IC50(uM)
5.COLO320DM增殖Abs IC50(uM)
6.计算的质量
7.实测值m/z(正模式)
8.实测值m/z(负模式)
9.C＝C双键(例如，-CH＝CH-)转化。A：每个订书钉状结构中的-CH＝CH-被还原为-CH2-CH2-；B：N端侧订书钉状结构中的-CH＝CH-转化为环氧化物部分(例如，
Figure BDA0004136917600004611
)。
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表E3.作为实例的某些肽及其组合物。除非另有说明，否则肽是订书钉化的(本公开内容尤其还提供了这样的肽的未订书钉化形式(其任选地被一个或更多个保护基保护(例如，N端、C端、侧链等的保护))及其中间体)。如本领域技术人员所理解的，订书钉化可提供多于一种立体异构体(例如，E/Z的双键和/或非对映体)，并且对于具有两个各自独立地包含双键的订书钉状结构的订书钉化肽，立体异构体可以是EE、EZ、ZE或ZZ。在一些实施方案中，异构体(或其组合)被单独列出(通常基于洗脱顺序中的HPLC峰：与每个较晚洗脱的峰(如果有的话)相比，较早洗脱的峰被分配更小的ID号；例如，异构体组合物2对应于比异构体组合物1更晚洗脱的峰的组合物，异构体组合物3对应于比异构体组合物2更晚洗脱的峰的组合物，等；在一些情况下，峰可包含多于一种异构体；在一些情况下，异构体没有被分离(或单一异构体)，例如，当HPLC(例如，如以上实施例中所述的反相HPLC)上有一个峰时)。在多种测定中使用的组合物通常是订书钉化肽；本公开内容还提供了在订书钉化之前的肽及其组合物。在一些实施方案中，HPLC方法如下：Xselect CSH C18柱1.7um 2.1×50mm
Figure BDA0004136917600005223
柱温40℃；流量0.6mL/分钟；乙腈和水二者中的0.1％甲酸，从5％至95％乙腈的梯度为7.2分钟。在一些实施方案中，可使用不同的梯度和/或C8柱。
Figure BDA0004136917600005222
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实施例6.化合物2-2的合成
Figure BDA0004136917600005882
步骤1：1-烯丙基3-苄基(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯(2)。将(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-((烯丙氧基)羰基)吡咯烷-3-羧酸(20g，45.9mmol)在DCM(300mL)和Et2N(300mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并溶解到THF(400mL)和水(400mL)中。添加Cbz-OSU(17.1g，68.9mmol)和NaHCO3(7.71g，91.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用1N HCl将混合物的pH调节到3至4。用EtOAc(3×800mL)萃取水相。然后将所期望的EtOAc层干燥、浓缩以得到粗产物并将其溶解在DMF(500mL)中。添加BnBr(15.69g，91.7mmol)和Na2CO3(9.72g，91.7mmol)并在室温下搅拌16小时。将反应混合物用乙酸乙酯(2L)稀释、用盐水(5×500mL)洗涤、经Na2SO4干燥、浓缩并通过硅胶柱色谱(用己烷/乙酸乙酯＝2∶1，V/V洗脱)纯化以得到作为棕色油状物的产物(18.7g，93％产率)。MS(ESI)：m/z＝439.1[M+H]+。
步骤2：(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(3)。将1-烯丙基3-苄基(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-1，3-二羧酸酯(9.35g，21.3mmol)、Pd(PPh3)4(4.93g，4.3mmol)和巴比妥酸(5.46g，42.7mmol)在DCM(300mL)中的混合物在Ar下在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩并通过硅胶柱色谱(用DCM/MeOH＝10∶1，V/V洗脱)纯化以得到作为棕色油状物的产物(7.5g，98％产率)。MS(ESI)：m/z＝355.1[M+H]+。
步骤3：(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(4)。将(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(15g，42.4mmol)和2-溴乙酸叔丁酯(16.5g，84.7mmol)在DCM(400mL)中的混合物在室温下搅拌16小时，添加Et2NH(12.4g，169.5mmol)并在室温下搅拌3小时。用饱和NaHCO3将混合物的pH调节到8至9。用DCM(3×500mL)萃取水相。然后将所期望的DCM层干燥、通过硅胶柱色谱(用己烷/乙酸乙酯＝2∶1，V/V洗脱)浓缩纯化以得到作为黄色油状物的产物(10.9g，55％产率)。MS(ESI)：m/z＝469.2[M+H]+。
步骤4：(S)-3-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)吡咯烷-3-羧酸(化合物-2-2)。将(S)-3-(((苄氧基)羰基)氨基)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧乙基)吡咯烷-3-羧酸苄酯(14.5g，31mmol)和钯碳(6g，10％)在MeOH(600mL)和AcOH(20mL)中的混合物与氢化装置连接。将系统抽空，并随后用氢重新填充。将混合物在室温下搅拌6小时。过滤出反应混合物，并且将滤液浓缩并溶解在二氧六环(300mL)和水(300mL)中。添加FmocOSu(20.88g，62mmol)和NaHCO3(13g，155mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。用o.5N HCl将混合物的PH调节到3至4。用DCM(3×500mL)萃取水相。然后将所期望的DCM层干燥并浓缩。将所得固体从甲醇∶EtOAc∶PE＝1∶1∶1中重结晶以得到作为白色固体的产物(10.62g，74％产率)。MS(ESI)：
Figure BDA0004136917600005901
通过HPLC的纯度：99.78％(214nm)，室温＝16.29分钟；流动相：A：水(0.05％TFA)，B：ACN(0.05％TFA)；梯度：20％B持续1分钟，在20分钟内提高至80％B，在1分钟内提高至95％B，保持5分钟，在0.1分钟内回到20％B。流量：1mL/分钟；柱：XBridge Peptide BEHC18，4.6×150mm，3.5μm。柱温：40℃。通过SFC的纯度：99.83％，柱AD-H：室温1.71分钟；100％，柱AS-H：室温3.53分钟；100％，柱OD-H：室温1.48分钟；99.70％，柱OJ-H：室温2.42分钟。
实施例7.化合物的合成。
Figure BDA0004136917600005902
化合物2的制备。将化合物1(30.0g，340mmol，31.5mL，1当量)、t-BuOH(27.7g，374mmol，35.8mL，1.1当量)、TEA(68.9g，681mmol，94.7mL，2当量)和4-吡咯烷-1-基吡啶(2.52g，17.0mmol，0.05当量)在二氧六环(20mL)中的混合物在-20℃下搅拌0.5小时，并随后添加Boc2O(96.6g，442mmol，101mL，1.3当量)。将所得混合物在20℃下搅拌7.5小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)显示起始物质(Rf＝0.1)被完全消耗。将混合物用DCM(100mL)稀释、用2N HCl(100mL*2)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤、经无水硫酸钠干燥并过滤。通过在减压(真空度：-0.95MPa)下蒸馏(62℃)来纯化滤液以得到作为无色油状物的化合物2(27.0g，187mmol，55.0％产率)。1H NMR：400MHzCDCl3：δ＝3.71(s，1H)，239-2.46(m，1H)，1.45(s，9H)，1.12(d，J＝8.0Hz，6H)。
化合物3的制备。在-78℃下向i-Pr2NH(28.2g，279mmol，39.4mL，1.15当量)在THF(80.0mL)中的溶液逐滴添加n-BuLi(2.5M，106mL，1.1当量)并搅拌1小时。在0℃下，将新鲜制备的LDA逐滴添加至化合物2(35.0g，242mmol，1当量)在THF(80.0mL)中的溶液。在添加之后，将反应物在20℃下搅拌1小时，随后冷却回0℃。逐滴添加化合物2a(39.7g，266mmol，28.7mL，80％纯度，1.1当量)在THF(20.0mL)中的溶液。将所得混合物在20℃下搅拌10小时。TCL(石油醚/乙基乙酸酯＝5/1)显示形成了新的斑点(Rf＝0.65)。将混合物用水(150mL)猝灭，分离有机相并用MTBE(3×60.0mL)萃取水层。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液洗涤、经硫酸钠干燥、过滤并在真空下浓缩。将获得的粗油蒸馏(94℃，-0.95Mpa)以得到作为无色油状物的化合物3(27.0g，148mmol，61.0％产率)。1H NMR：400MHz CDCl3：δ＝2.39(d，J＝8.0Hz，2H)，1.99(t，J＝4.0Hz，1H)，1.45(s，9H)，1.24(s，6H)。
化合物4的制备。向化合物3(16.7g，119mmol，1.2当量)在THF(200mL)中的溶液添加CuSO4·5H2O(868mg，3.48mmol，0.035当量)和L-抗坏血酸钠盐(5.12g，25.8mmol，0.26当量)在H2O(100mL)中的溶液，随后添加化合物3a(35g，99.33mmol，1当量)在THF(200mL)和H2O(200mL)中的溶液。将所得混合物在30℃下搅拌12小时。LCMS显示检测到所期望的MS(Rt＝0.977分钟)。将混合物在真空下浓缩以除去THF，并将白色固体沉淀出、过滤。将固体用MeOH/H2O(1/1，2L)研磨以得到作为白色固体的化合物4(22.0g，39.7mmol，40.0％产率，96.5％纯度)。在一次LCMS运行中：Rt＝0.977分钟，m/z：[M+H]+＝535.4。在另一LCMS运行中：Rt＝0.956min，m/z：[M+H]+＝535.3。在HPLC运行中：Rt＝2.601分钟。
Figure BDA0004136917600005911
实施例8.化合物的合成。
Figure BDA0004136917600005921
在氮气氛下，向化合物1a(5.00g，23.3mmol，1.00当量)、化合物1(14.4g，35.0mmol，1.50当量)和DMAP(142mg，1.17mmol，0.050当量)在二氯甲烷(80.0mL)中的溶液添加DIC(3.59g，28.4mmol，4.41mL，1.22当量)。将反应物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，并且检测到所期望的质量(在一次运行中，Rt＝1.080分钟)。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)也显示起始物质(Rf＝0.89)被完全消耗，并且形成六个新的斑点(Rf＝0.37)。将混合物过滤并用二氯甲烷(10.0mL*3)洗涤沉淀物。将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1，Rf＝0.37)纯化。获得作为黄色油状物的化合物2(14.9g，粗制)。LCMS：产物：Rt＝1.080分钟，m/z＝630(M+H)+。
Figure BDA0004136917600005922
向化合物2(12.9g，21.2mmol，1.00当量)在二氯甲烷(45.0mL)中的溶液添加TFA(23.1g，202mmol，15.0mL，9.54当量)，将反应物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝0.828分钟，m/z＝550)。在减压下除去挥发物(二氯甲烷，TFA)。将粗产物通过反相HPLC(FA)纯化。获得作为浅黄色固体的化合物3(5.52g，9.64mmol，45.4％产率，96.3％纯度)。在LCMS运行中：产物：Rt＝0.828分钟，m/z＝550.2(M-H)-。在另一LCMS运行中：产物：Rt＝0.835分钟，m/z＝550.2(M-H)-。HPLC：产物：Rt＝3.566分钟，纯度：96.3％。
Figure BDA0004136917600005931
实施例9.化合物的合成。
Figure BDA0004136917600005932
在氮气氛下，向化合物1a(5.00g，23.3rnmol，1.00当量)、化合物1(14.8g，35.0mmol，1.50当量)和DMAP(142mg，1.17mmol，0.050当量)在二氯甲烷(80.0mL)中的溶液添加DIC(3.59g，28.4mmol，4.41mL，1.22当量)。将反应物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝1.081分钟)。TLC(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)也显示起始物质(Rf＝0.88)被完全消耗，并且形成六个新的斑点(Rf＝0.30)。过滤混合物，并用二氯甲烷(10.0mL*3)洗涤沉淀物。将滤液在减压下浓缩。将剩余物通过柱色谱(SiO2，石油醚∶乙酸乙酯＝50∶1至2∶1，Rf＝0.30)纯化。获得作为无色油状物的化合物2(15.8g，粗品)。LCMS：产物：Rt＝1.081分钟，m/z＝644(M+H)+。
Figure BDA0004136917600005933
向化合物2(15.8g，25.4mmol，1.00当量)在二氯甲烷(45.0mL)中的溶液添加TFA(23.1g，202mmol，15.0mL，7.97当量)，将反应物在20℃下搅拌14小时。LCMS显示起始物质被完全消耗，并且检测到所期望的质量(Rt＝0.829分钟，m/z＝564)。在减压下除去挥发物(二氯甲烷，TFA)。将粗产物通过反相HPLC(FA)纯化。获得作为白色固体的化合物3(6.57g，11.4mmol，45.1％产率，98.7％纯度)。在LCMS运行中：产物：Rt＝0.829分钟，m/z＝564.3(M-H)-。在另一LCMS运行中：产物：Rt＝0.838分钟，m/z＝564.3(M-H)-。在HPLC运行中：产物：Rt＝3.593分钟，纯度：98.7％。
Figure BDA0004136917600005941
在一些实施方案中，已确定与包含参考氨基酸(例如，天然氨基酸例如Asp或Glu)但在其他方面是相同的参考肽相比，包含本文中所述的氨基酸残基的多种肽(例如，订书钉化肽)可提供更高的亲和力。
尽管本文中已经描述和举例说明了多个实施方案，但是本领域普通技术人员将容易地想到用于执行本公开内容中所述功能和/或获得本公开内容中所述结果和/或一个或更多个优点的多种其他手段和/或结构，并且这样的变化方案和/或修改方案中的每一个均被认为包括在内。更一般地，本领域技术人员将容易地理解，本文中所述的所有参数、尺寸、材料和配置均意指是示例性的，并且实际参数、尺寸、材料和/或配置将取决于使用本公开内容的教导的一项或更多项特定应用。本领域技术人员将认识到或仅使用常规实验就能够确定本公开内容中所述的公开内容的具体实施方案的许多等同方案。因此，应当理解，前述实施方案仅通过实例给出，并且所提供的技术(包括所要求保护的那些)可以以除具体描述和要求保护的之外的方式进行实践。另外，如果两个或更多个特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法不相互矛盾，则两个或更多个这样的特征、系统、制品、物质、试剂盒和/或方法的任意组合包含在本公开内容的范围内。

Claims (95)

1.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性基团的侧链；
X5包含含有酸性基团的侧链；
X6包含含有酸性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4是订书钉化的，并且X4和X11是订书钉化的。
2.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链。
3.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X18]p18[X19]p19[X20]p20[X21]p21[X22]p22[x23]p23，
其中p14、p15、p16、p17、p18、p19、p20、p21、p22和p23各自独立地是0或1，并且X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19、X20、X21、X22和X23各自独立地是氨基酸残基。
4.药剂，其中所述药剂是以下或包含以下：
[X]pX1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14[X15]p15[X16]p16[X17]p17[X]p’，
其中：
p15、p16和p17各自独立地是0或1；
p和p’各自独立地是0至10；
X、X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基。
5.药剂，其中所述药剂是肽或包含肽，所述肽包含：
X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17，
其中：
p14、p15、p16和p17各自独立地是0或1；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16和X17各自独立地是氨基酸残基，其中：
X2包含含有酸性或极性基团的侧链；
X5包含含有酸性或极性基团的侧链；
X9包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X12包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；
X13包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链；并且其中：
X1和X4和/或X4和X11独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的，或者X3和X10独立地是适合于订书钉化的氨基酸残基或是订书钉化的。
6.药剂，其具有式I结构或其盐：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA2是包含含有酸性或极性基团的侧链的氨基酸残基；
LAA3是氨基酸残基；
LAA4是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA5是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
LAA6是包含含有任选经取代的芳香族基团的侧链的氨基酸残基；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R'或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
7.药剂，其具有式I结构或其盐：
RN-LP1-LAA1-LP2-LAA2-LP3-LAA3-LP4-LAA4-LP5-LAA5-LP6-LAA6-LP7-RC，
I
其中：
RN是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7各自独立地是L，其中LP1、LP2、LP3、LP4、LP5、LP6和LP7包含：
第一R’基团和第二R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第一R’基团所连接的原子和第二R’基团所连接的原子键合；以及
第三R’基团和第四R’基团，其合在一起形成-Ls-，所述-Ls-与第三R’基团所连接的原子和第四R’基团所连接的原子键合；
每个Ls独立地是-Ls1-Ls2-Ls3-，其中每个Ls1、Ls2和Ls3独立地是L；
LAA1是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS1-RAA1，其中RAA1是-CO2R或-SO2R；
LAA2是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS2-RAA2，其中RAA2是-CO2R或-SO2R；
LAA3是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS3-RAA3，其中RAA3是R’；
LAA4是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS4-RAA4，其中RAA4是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
LAA5是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS5-RAA5，其中RAA5是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
LAA6是LAR，其中亚甲基单元被-C(R’)(RAS)-替代，其中RAS是-LAS6-RAA6，其中RAA6是任选经取代的选自以下的基团：6至14元芳基或具有1至6个杂原子的5至14元杂芳基；
RC是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R'或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个LAR独立地是任选经取代的二价C1-C6脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-C(R’)(RAS)-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
LAS1、LAS2、LAS3、LAS4、LAS5和LAS6各自独立地是LAS；
每个RAS独立地是-LAS-R’；
每个LAS独立地是共价键或任选经取代的二价C1-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR')-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
8.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中第二R’基团和第三R’基团与同一原子连接，并且其中第一R’基团、第二R’基团和第四R’基团各自独立地与不同原子连接，或者：
其中X1和X4以及X4和X11独立地是订书钉化的。
9.权利要求8所述的药剂，其中所述药剂包含具有Ls结构的订书钉状结构，所述Ls结构为-Ls1-Ls2-Ls3-。
10.权利要求9所述的药剂，其中Ls1是共价键或任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-S-Cy-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
11.权利要求10所述的药剂，其中Ls1与骨架碳原子或氮原子或者氨基酸残基的α碳原子键合。
12.权利要求11所述的药剂，其中Ls2是共价键或任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-S-Cy-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
13.权利要求12所述的药剂，其中Ls3是共价键或任选经取代的二价线性或支化、饱和或部分不饱和的C1-10烃链，其中一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-S-Cy-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
14.权利要求13所述的药剂，其中Ls3是二价C1-6脂肪族，在所述C1-6脂肪族中一个或更多个亚甲基单元独立地被-N(R’)-替代。
15.权利要求14所述的药剂，其中Ls3与肽骨架的碳原子键合，或者其中Ls3与氨基酸残基的α碳原子键合，或者其中Ls3与肽骨架的氮原子键合。
16.权利要求8所述的药剂，其中所述药剂包含具有-(CH2)m-N(R')-C(O)-O-(CH2)n-CH＝CH-(CH2)n'-结构的订书钉状结构，其中m、n和n’各自独立地是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，并且每个-CH2-独立地是任选经取代的。
17.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X1是-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
18.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X4是包含两个各自独立地适合于订书钉化的烯烃的氨基酸的残基，或者其中X4具有三N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(-La-RSP2)-La2-C(O)-结构。
19.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X4是B5。
20.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X11是适合于订书钉化的氨基酸残基，或者其中X11为-N(Ra1)-La1-C(-La-RSP1)(Ra3)-La2-C(O)-。
21.权利要求1至5中任一项所述的药剂，其中X2或LAA1包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
22.权利要求21所述的药剂，其中X2或LAA1是Asp或Glu。
23.权利要求21所述的药剂，其中X5或LAA2包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
24.权利要求22所述的药剂，其中X5或LAA2是Asp或Glu。
25.权利要求23所述的药剂，其中X6或LAA3包含含有-COOH或其盐形式的侧链。
26.权利要求21所述的药剂，其中X6或LAA3是Asp或Glu。
27.权利要求21所述的药剂，其中X6或LAA3是
Figure FDA0004136917590000071
28.权利要求21所述的药剂，其中X6或LAA3是
Figure FDA0004136917590000081
29.权利要求25所述的药剂，其中X9或LAA4包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。
30.权利要求29所述的药剂，其中X9或LAA4是Phe。
31.权利要求29所述的药剂，其中X12或LA52包含这样的侧链：所述侧链是任选经取代的芳香族基团或包含任选经取代的芳香族基团。
32.权利要求31所述的药剂，其中X12或LAA5是Phe。
33.权利要求31所述的药剂，其中X12或LAA5是
Figure FDA0004136917590000082
34.权利要求31所述的药剂，其中X12或LAA5是
Figure FDA0004136917590000083
35.权利要求31所述的药剂，其中X13或LAA6的侧链包含任选经取代的芳香族基团。
36.权利要求35所述的药剂，其中X13或LAA6的侧链包含任选经取代的具有1至3个杂原子的9元双环杂芳基基团。
37.权利要求35所述的药剂，其中X13或LAA6是
Figure FDA0004136917590000084
38.权利要求35所述的药剂，其中X13或LAA6是Trp。
39.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中p14是1。
40.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中X14包含含有极性基团的侧链。
41.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽具有以下结构或其盐：
RN-[X]p-X1X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13[X14]p14[X15]p15[X16]p16[X17]p17-[X]p’-RC，
其中：
每个X独立地是氨基酸残基；
每个p和p’独立地是0至10；
RN独立地是肽、氨基保护基或R’-LRN-；
RC独立地是肽、羧基保护基、-LRC-R’、-O-LRC-R'或-N(R’)-LRC-R’；
LRN和LRC各自独立地是L；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-L-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
42.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中RN是-C(O)R。
43.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中RN是Ac，AzAc(N3-CH2-C(O)-)，
2PyPrpc
Figure FDA0004136917590000101
MeOPr(CH3OCH2CH2C(O)-)，MeSO2(-SO2CH3)，mPEG2(CH3OCH2CH2OCH2CH2C(O)-)，Nic
Figure FDA0004136917590000102
Oct(CH3(CH2)6C(O)-)，或Pic
Figure FDA0004136917590000103
44.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中RC是-N(R’)2，或者其中RC是-NH2、-NHEt，-NHBn，
Figure FDA0004136917590000104
-NH-(CH2)6-NH2，-NH-(CH2)6-N3，
Figure FDA0004136917590000105
Figure FDA0004136917590000106
或-OH。
45.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽形成包含螺旋的结构。
46.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽与β-联蛋白以以下EC50结合：不大于约2000nM、或不大于约1500nM、或不大于约1000nM、或不大于约500nM、或不大于约300nM、或不大于约200nM、或不大于约100nM、或不大于约75nM、或不大于约50nM、或不大于约25nM、或不大于约10nM，如通过荧光偏振所测量的。
47.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述肽与序列是SEQ ID NO：2或包含SEQID NO：2的多肽或其片段结合：
Figure FDA0004136917590000107
48.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述药剂与以下相互作用：β-联蛋白的G307或其对应的氨基酸残基、β-联蛋白的K312或其对应的氨基酸残基、β-联蛋白的K345或其对应的氨基酸残基、β-联蛋白的W383或其对应的氨基酸残基、β-联蛋白的N387或其对应的氨基酸残基、β-联蛋白的D413或其对应的氨基酸残基和/或β-联蛋白的N415或其对应的氨基酸残基。
49.药剂，其具有选自表E3的结构或其盐。
50.药剂，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000111
或者药剂，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000112
或者药剂，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000121
51.权利要求50所述的药剂，其中与自N端起第一氨基酸键合的订书钉状结构的双键为E。
52.权利要求50所述的药剂，其中与自N端起第一氨基酸键合的订书钉状结构的双键为Z。
53.权利要求50至52中任一项所述的药剂，其中与自N端起第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键为E。
54.权利要求50至52中任一项所述的药剂，其中与自N端起第11氨基酸键合的订书钉状结构的双键为Z。
55.化合物，其具有式PA结构或其盐：
N(RPA)(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-C(O)RPC，
PA
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
Ra1和Ra3各自独立地是-La-R’；
Ra2是-Laa-C(O)RPS；
La、La1和La2各自独立地是L；
-C(O)RPS是任选被保护或活化的-COOH；
-C(O)RPC是任选被保护或活化的-COOH；
每个L独立地是共价键或者任选经取代的二价C1-C25脂肪族或具有1至10个杂原子的杂脂肪族基团，其中所述基团的一个或更多个亚甲基单元任选且独立地被以下替代：-C(R’)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R’)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR’)-、-C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)N(R’)-、-N(R’)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R’)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地是任选经取代的具有0至10个杂原子的二价3至30元的单环、双环或多环环；
每个R’独立地是-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；并且
每个R独立地是-H或任选经取代的选自以下的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选且独立地合在一起形成共价键，或者：
在同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述原子之外还具有0至10个杂原子；或者
在两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其间插原子合在一起形成任选经取代的3至30元的单环、双环或多环环，所述单环、双环或多环环除所述间插原子之外还具有0至10个杂原子。
56.权利要求55所述的化合物，其中Laa是L，并且Laa包含-N(R’)-或-Cy-。
57.权利要求55所述的化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000131
其中：
m和n各自独立地是1、2、3或4；
LRN是L；
RRN是R；并且
Ra5是R’。
58.权利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000141
结构或其盐，其中环A是任选经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000142
结构或其盐，其中环A是任选经取代的3至7元饱和、部分不饱和或芳香族环；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000143
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000144
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000145
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000151
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；
n是0、1或2；并且
m是0、1、2或3；或者
其中所述化合物具有
Figure FDA0004136917590000152
结构或其盐，其中：
环A是任选经取代的3至10元环；并且
n是0、1或2。
59.化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000153
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
-C(O)RPS是任选被保护或活化的-COOH；并且
-C(O)RPC是任选被保护或活化的-COOH。
60.化合物，其具有以下结构或其盐：
Figure FDA0004136917590000161
其中：
RPA是-H或氨基保护基；
-C(O)RPS是任选被保护或活化的-COOH；并且
-C(O)RPC是任选被保护或活化的-COOH。
61.权利要求55至61中任一项所述的化合物，其中RPA是适合于肽合成的氨基保护基。
62.权利要求55至61中任一项所述的化合物，其中RPA是-C(O)-O-R；或者其中RPA是-Fmoc。
63.权利要求55至62中任一项所述的化合物，其中-C(O)RPS是-C(O)OR’。
64.权利要求63所述的化合物，其中R’是-H。
65.权利要求63所述的化合物，其中R’是任选经取代的C1-6脂肪族。
66.权利要求55至62中任一项所述的化合物，-C(O)RPS是-C(O)S-L-R’。
67.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000162
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000163
或其盐。
68.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000171
或其盐。
69.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000172
或其盐。
70.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000173
或其盐。
71.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000174
或其盐。
72.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000175
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000176
或其盐。
73.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000177
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000181
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000182
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000183
或其盐。
74.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000184
或其盐。
75.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000185
或其盐。
76.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000186
或其盐。
77.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000187
或其盐。
78.化合物，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000188
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000189
或其盐，其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000191
或其盐，或者其中所述化合物是
Figure FDA0004136917590000192
或其盐。
79.前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物的纯度为至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％。
80.化合物，其包含表A-IV中的残基。
81.化合物，其包含具有以下结构或其盐形式的残基：
Figure FDA0004136917590000193
82.权利要求81所述的化合物，其中所述化合物是肽或包含肽，或者其中所述化合物是订书钉化肽或包含订书钉化肽。
83.用于制备权利要求81或82所述的化合物的方法，其包括使用权利要求55至79中任一项所述的化合物。
84.前述权利要求中任一项所述的药剂，其中订书钉状结构中的每个烯烃双键独立且任选地被转换成单键，或者其中订书钉状结构中的每个烯烃双键被转换成单键，或者其中每个烯烃双键被转换成单键，或者其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成-CHR'-CHR'-，其中每个R独立地是-H、-R、-OR、-OH、-N(R)2或-SR，或者其中每个烯烃双键被转换成-CHR”-CHR”-，其中每个R独立地是-H、-R、-OR、-OH、-N(R)2或-SR，或者其中每个烯烃双键独立且任选地被转换成任选经取代的-CH2-CH2-，或者其中每个烯烃双键被转换成-CH2-CH2-。
85.药物组合物，其包含或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或氨基酸以及可药用载体；或者
选自表E3的组合物；或者
药物组合物，其包含或递送选自表E3的组合物中的一种或更多种或所有肽药剂以及可药用载体。
86.用于制备前述权利要求中任一项所述药剂的方法，其包括并入前述权利要求中任一项所述的氨基酸的残基。
87.用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括使β-联蛋白与前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物接触；或者
用于在系统中调节β-联蛋白与配偶体相互作用的方法，其包括向所述系统施用或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物；或者
用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括使β联蛋白与前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物接触；或者
用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括向所述系统施用或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物；或者
用于抑制β-联蛋白依赖性细胞增殖的方法，其包括向所述系统施用或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物；或者
用于在系统中调节TCF-β-联蛋白相互作用的方法，其包括向所述系统施用或递送前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物。
88.权利要求87所述的方法，其中系统是体外系统，或者其中系统是细胞、组织或器官或者包含细胞、组织或器官，或者其中系统是对象。
89.用于在对象中治疗或预防与β-联蛋白相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括向所述对象施用或递送有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物；或者
用于在对象中治疗癌症的方法，其包括向所述对象施用或递送有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物；或者
用于在对象中治疗或预防和β-联蛋白与配偶体相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括向所述对象施用或递送有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物。
90.权利要求89所述的方法，其中所述配偶体是TCF7、LEF1、TCF7L1、TCF7L2、Axin1、Axin2或APC。
91.用于在对象中治疗或预防与TCF-β-联蛋白相互作用相关的病症、障碍或疾病的方法，其包括向所述对象施用或递送有效量的前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物。
92.前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述病症、障碍或疾病是黑素瘤。
93.前述权利要求中任一项所述的方法，其包括向对象施用或递送第二治疗剂或第二治疗。
94.权利要求93所述的方法，其中第二治疗剂或治疗在前述权利要求中任一项所述的药剂之前施用，或者其中第二治疗剂或治疗在前述权利要求中任一项所述的药剂之前约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天、或1、2、3或数周、或1、2、3、4、5或6个月施用，或者其中第二治疗剂或治疗与前述权利要求中任一项所述的药剂同时施用，或者其中第二治疗剂或治疗在前述权利要求中任一项所述的药剂之后施用，或者其中第二治疗剂或治疗在前述权利要求中任一项所述的药剂之后约或不超过约1、2、3、4、5、6或7天、或1、2、3或数周、或1、2、3、4、5或6个月施用；和/或：
其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗和前述权利要求中任一项所述的药剂，或者其中使对象暴露于第二治疗剂或治疗的治疗作用以及前述权利要求中任一项所述药剂的治疗作用；和/或：
其中第二治疗剂是化学治疗剂或包含化学治疗剂，或者其中第二治疗剂是激素治疗剂或包含激素治疗剂，或者其中第二治疗剂是免疫治疗剂或包含免疫治疗剂，或者其中第二治疗剂是检查点抑制剂或包含检查点抑制剂，或者其中第二治疗剂是抗体或包含抗体，或者其中第二治疗剂是CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂或包含CTLA-4、PD-1或PD-L1抑制剂，或者其中第二治疗剂是细胞或包含细胞；和/或：
其中所述第二治疗剂降低前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物的一种或更多种副作用，或者其中所述药剂或组合物降低第二治疗剂的一种或更多种副作用；和/或：
其中第二治疗是手术或包括手术，或者其中第二治疗是化学治疗或包括化学治疗，或者其中第二治疗是放射治疗或包括放射治疗，或者其中第二治疗是激素治疗或包括激素治疗，或者其中第二治疗是干细胞或骨髓移植或者包括干细胞或骨髓移植，或者其中第二治疗是免疫治疗或包括免疫治疗，或者其中第二治疗是T细胞治疗或包括T细胞治疗，或者其中第二治疗是CAR T细胞治疗或包括CAR T细胞治疗，或者其中第二治疗是向所述对象施用免疫细胞群或包括向所述对象施用免疫细胞群，或者其中所述药剂或组合物降低第二治疗的一种或更多种副作用；和/或：
其中第二治疗或治疗剂的单位剂量与其单独施用时相比降低，或者其中第二治疗或治疗剂的总剂量与其单独施用时相比降低，或者其中前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物的单位剂量与其单独施用时相比降低，或者其中前述权利要求中任一项所述的药剂或组合物的总剂量与其单独施用时相比降低；和/或：
其中该组合治疗提供了比单独施用或递送药剂或组合物时更高的效力，或者其中该组合治疗提供了比单独施用或递送第二治疗剂或治疗时更高的效力。
95.说明书或实施方案1至1241中描述的药剂、化合物、组合物或方法。
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