CN115697415A - 用于预防或治疗感染的技术 - Google Patents

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CN115697415A CN202180035832.5A CN202180035832A CN115697415A CN 115697415 A CN115697415 A CN 115697415A CN 202180035832 A CN202180035832 A CN 202180035832A CN 115697415 A CN115697415 A CN 115697415A
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salt
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T·贝尔巴索娃
L·E·费希尔
W·卡兹米尔斯基
L·拉斯泰利
T·K·索耶
D·A·斯皮格尔
W·C·维迪森
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Biohaven Pharmaceutical Holding Co Ltd
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Abstract

除其它方面外，本公开提供了可以与如SARS‑CoV‑2等病毒和/或被其感染的细胞结合的药剂。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗与SARS‑CoV‑2感染相关的病状、病症或疾病的方法。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗COVID‑19的方法。

Description

用于预防或治疗感染的技术
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年3月25日提交的美国临时申请第62/994,779号、于2020年3月29日提交的美国临时申请第63/001,455号和于2020年7月23日提交的美国临时申请第63/055,860号的优先权，所述美国临时申请中的每个美国临时申请特此通过引用整体并入本文。
发明内容
除其它方面外，本公开提供了用于预防和/或治疗与SARS-CoV-2相关的病状、病症或疾病的技术(例如，药剂、组合物、方法等)。在一些实施例中，病状、病症或疾病为2019冠状病毒疾病，即COVID-19。在一些实施例中，所提供的技术破坏或减少细胞与SARS-CoV-2病毒之间的相互作用。在一些实施例中，所提供的技术破坏或减少SARS-CoV-2的纤突蛋白(S蛋白)与受体(例如，ACE2)或细胞之间的相互作用。在一些实施例中，所提供的技术破坏或减少SARS-CoV-2病毒对细胞的感染。在一些实施例中，所提供的技术抑制、杀死或去除SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，所提供的技术抑制、杀死或去除被SARS-CoV-2病毒感染的细胞。在一些实施例中，所提供的技术抑制、杀死或去除表达SARS-CoV-2的纤突蛋白或其片段的细胞。在一些实施例中，细胞是可能被SARS-CoV-2感染的哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞是人类细胞。
在一些实施例中，本公开提供了包括靶向SARS-CoV-2的部分(例如，本文所述的靶标结合部分)的药剂。在一些实施例中，部分与SARS-CoV-2病毒的纤突蛋白结合。在一些实施例中，所提供的部分为或包括如本文所描述的-(Xaa)y-。在一些实施例中，所提供的药剂具有式T-I结构，
RCN-(Xaa)y-RCC，
T-I
或其盐形式，其中：
RCN和RCC独立地为RC；
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至50；
每个Rc独立地为-La-R′；
每个La独立地为共价键或选自C1-C50脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，所提供的部分(例如，靶标结合部分)是具有T-I结构的药剂或其盐的部分(例如，如本领域技术人员所了解的，通过去除一个或多个-H以形成单价、二价或多价部分)。在一些实施例中，部分具有-(RCN-(Xaa)y-RCC)结构。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，所述连接子部分连接抗体结合部分和靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了具有式I结构的药剂：
Figure BDA0003947401770000031
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接ABT与TBT的连接子部分；并且
每个TBT独立地为靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了具有以下结构的药剂：
Figure BDA0003947401770000032
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个ABT独立地为抗体结合部分；
L为连接子部分；
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至50；
每个Rc独立地为-La-R′；
每个La独立地为共价键或选自C1-C50脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：
抗体部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，所述连接子部分连接抗体部分和靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了具有式I′结构的药剂：
Figure BDA0003947401770000041
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个AT独立地为抗体部分；
L为连接ABT与TBT的连接子部分；并且
每个TBT独立地为靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了具有以下结构的药剂：
Figure BDA0003947401770000042
或其药学上可接受的盐，其中：
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个AT独立地为抗体部分；
L为连接子部分；
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至50；
每个Rc独立地为-La-R′；
每个La独立地为共价键或选自C1-C50脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，靶标结合部分具有包括如本文所描述的-(Xaa)y结构。在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括：
-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-，
其中：
y0为0至20；
每个XaaT0独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y1为0至2；
每个XaaT1独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT2为氨基酸或氨基酸类似物的残基，所述残基的侧链包括3个或更多个非氢原子；
y3为0至10；
XaaT3中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT4和XaaT9中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，其中XaaT4任选地通过连接子连接到XaaT9；
y5为0至10；
每个XaaT5独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y6为0至2；
每个XaaT6独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y7为0至1；
XaaT7为氨基酸或氨基酸类似物的带负电荷的残基；
y8为0至10；
每个XaaT8独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y10为0至10；
XaaT10中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y11为1至5；
每个XaaT11独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y12为0至20；并且
每个XaaT12独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基。
XaaT0、XaaT1、XaaT2、XaaT3、XaaT4、XaaT5、XaaT6、XaaT7、XaaT8、XaaT9、XaaT10、XaaT11和XaaT12中的每一个的有用残基如本文所描述的单独地或组合地进行描述。
根据本公开，可以利用各种抗体结合部分。某些抗体结合部分在本文中作为实例进行描述。本领域技术人员还了解到，许多抗体，例如IVIG，可以用于根据本公开所提供的技术中的抗体部分。除其它方面外，IVIG很容易获得并且被批准用于治疗多种疾病。在一些实施例中，抗体部分是受试者自身的IgG或其片段。在一些实施例中，抗体部分是汇集的IgG制剂，例如某些IVIG制剂或其片段。
不受任何理论的束缚，在一些实施例中，所提供的技术可以针对表达SARS-CoV-2纤突蛋白(除非另有说明，否则包含其突变体(例如，病毒和/或受感染细胞中的突变体))或其片段的实体(例如，SARS-CoV-2病毒、被SARS-CoV-2病毒感染的细胞等)募集抗体。在一些实施例中，募集的抗体在一些实施例中通过破坏、抑制或防止SARS-CoV-2纤突蛋白与细胞蛋白(例如，受体，如ACE2)之间的相互作用来减少、抑制或防止SARS-CoV-2病毒与其它细胞(例如，可能被感染的哺乳动物细胞)的相互作用。在一些实施例中，募集的抗体可以诱导、募集、促进、鼓励或增强一种或多种免疫活性，以抑制、压制、杀死或去除SARS-CoV-2病毒和/或被其感染的细胞。在一些实施例中，如本领域技术人员所了解的，募集的抗体募集各种类型的免疫细胞。
在一些实施例中，所提供的药剂募集抗体或包括抗体部分。在一些实施例中，所提供的药剂结合病毒表面上的纤突蛋白(例如，在S1/2结构域处)，从而防止病毒与细胞结合(例如，防止病毒与人类细胞上的ACE2受体结合)。在一些实施例中，所提供的技术抑制病毒感染细胞。在一些实施例中，所提供的技术中和SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，所提供的技术提供直接的病毒中和和/或杀伤。在一些实施例中，所提供的技术阻断病毒进入细胞(例如，人类细胞)。
在一些实施例中，所提供的技术募集抗体或包括可以与各种Fc受体相互作用的抗体部分，募集各种效应细胞并提供各种免疫活性。在一些实施例中，抗体或抗体部分有效地与FcyRII和/或FcyRIII相互作用，例如，由巨噬细胞、NK细胞等表达的那些。在一些实施例中，募集的抗体或包括抗体部分的药剂募集巨噬细胞。在一些实施例中，募集的抗体或包括抗体部分的药剂募集NK细胞。在一些实施例中，募集的抗体或包括抗体部分的药剂募集巨噬细胞和NK细胞。在一些实施例中，本公开的药剂提供了对SARS-CoV-2病毒和/或被其感染的细胞的抑制、杀伤和去除。募集的免疫细胞可以提供各种免疫活性。在一些实施例中，巨噬细胞可以例如通过吞噬作用去除病毒颗粒。在一些实施例中，NK细胞可以杀死受感染细胞。在一些实施例中，所提供的技术提供了(对病毒和/或被其感染的细胞的)免疫介导的病毒杀伤。
在一些实施例中，所提供的技术(例如，通过所提供的药剂的抗体部分或由所提供的药剂募集的抗体)可以募集抗原呈递细胞，例如，树突细胞。在一些实施例中，募集的树突细胞表达FcyRII。在一些实施例中，所提供的技术可以将病毒蛋白(例如，由病毒和/或受感染细胞表达)递送至抗原呈递细胞。在一些实施例中，所提供的技术可以向各种免疫细胞(例如，B细胞、T细胞等)提供抗原呈递。在一些实施例中，所提供的技术可以诱导、募集、促进、推动、鼓励或增强免疫记忆细胞(例如，B细胞和T细胞)的引发和活化。在一些实施例中，所提供的技术可以灌输长期免疫力(例如，在一些实施例中，像疫苗的一个或多个方面)。在一些实施例中，所提供的技术提供了长期的疫苗接种效果。
在一些实施例中，所提供的包括抗体部分的药剂与FcRn结合。在一些实施例中，所提供的包括抗体部分的药剂与FcRn结合以用于抗体循环和/或延长半衰期。
在一些实施例中，免疫活性与免疫细胞相关。在一些实施例中，免疫活性与巨噬细胞相关。在一些实施例中，免疫细胞为或包括巨噬细胞。在一些实施例中，免疫活性与NK细胞相关。在一些实施例中，免疫细胞为或包括NK细胞。在一些实施例中，免疫细胞是工程化细胞。在一些实施例中，免疫细胞在体外制备。例如，在一些实施例中，NK细胞为或包括工程化细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括自体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞是收集的、扩增的和/或储存的自体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括同种异体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括外周血源性NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括脐带血源性NK细胞。在一些实施例中，除了所提供的药剂之外，所提供的技术还包括免疫细胞。在一些实施例中，免疫细胞与所提供的药剂同时施用；在某些实施例中，施用在相同的组合物中。在一些实施例中，免疫细胞在所提供的药剂之前或之后施用。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗与SARS-CoV-2感染相关的病状、病症或疾病的方法，所述方法包括向患有所述病状、病症或疾病的受试者施用所提供的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗COVID-19的方法，所述方法包括向患有所述疾病的受试者施用所提供的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制、杀死或去除SARS-CoV-2的方法，所述方法包括使SARS-CoV-2与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏或减少细胞与SARS-CoV-2之间的相互作用的方法，所述方法包括使SARS-CoV-2与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏或减少SARS-CoV-2对细胞的感染的方法，所述方法包括使SARS-CoV-2与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制、杀死或去除被SARS-CoV-2感染的细胞的方法，所述方法包括使细胞与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，所提供的药剂或组合物以有效提供期望效果的量使用。如本文所描述的，在一些实施例中，免疫细胞如各种NK细胞可以与所提供的药剂和/或组合物一起使用，并且可以在所提供的药剂和/或组合物之前、同时或之后施用。
在一些实施例中，本公开提供了包括或递送所提供的药剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施例中，所提供的技术以药物组合物的形式施用于受试者。
所提供的技术可以提供各种益处和优点。在一些实施例中，所提供的药剂(例如，某些ARM药剂)可以通过化学合成以一定的速度和数量产生。在一些实施例中，所提供的药剂比如抗体和/或血清等治疗剂更稳定，并且可以在复杂的全球物流网络中容易地储存和分配。在一些实施例中，所提供的药剂足够稳定并且不需要冷链配送。在一些实施例中，可以贮存所提供的药剂(这对于对抗流行病可能特别有用)。在一些实施例中，所提供的药剂(例如，某些ARM药剂)的大小比许多治疗性抗体小，并且可以穿透并递送到治疗性抗体不容易到达的位置。在一些实施例中，所提供的药剂可以比其它药剂(例如，治疗性抗体)更快地和/或以更高水平穿透组织。在一些实施例中，所提供的药剂提供了合适的安全性，并且在一些实施例中，已经证明在动物模型(例如，猴子)中比某些治疗性单克隆抗体更安全。在一些实施例中，所提供的药剂(例如，ARM药剂)可以以比某些单克隆抗体高多达60-100倍的浓度安全地施用。在一些实施例中，本公开的药剂提供了高功效。
附图说明
从以下结合附图对实施例的描述中，这些和/或其它方面将变得显而易见并且更容易理解，在附图中：
图1.用于制备药剂I-23的合成方案。
图2.用于制备药剂I-25的合成方案。(A)用于I-25的纤突蛋白偶联结构域和连接子的固相肽合成(B)用于I-25的抗体结合部分的固相肽合成。
图3.用于制备药剂I-27的合成方案。(A)用于I-27的抗体结合部分和反应性基团的固相肽合成(B)连接子合成(C)用于I-27的纤突蛋白偶联结构域的固相肽合成(D)I-27的组装。
具体实施方式
1.某些实施例的一般描述
在一些实施例中，本公开提供了药剂，例如，抗体募集分子(ARM)和抗体缀合物(例如，包括抗体部分的药剂)，所述药剂包括能够与表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的实体(例如，SARS-CoV-2病毒和被其感染的细胞)结合的靶标结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂(例如，ARM)包括可以与具有不同Fab结构的抗体结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，本公开提供了包括与抗体(例如，抗体的Fc区)结合的抗体结合部分的药剂(例如，ARM)，并且抗体的此类结合不会干扰所述抗体的一种或多种免疫活性，例如与Fc受体(例如，CD16a)的相互作用、效应细胞(如用于ADCC的NK细胞、用于ADCP的巨噬细胞等)的募集等。如本领域技术人员将了解的，本公开所提供的技术(药剂、化合物、组合物、方法等)可以提供各种优点，例如，所提供的技术可以利用免疫系统中具有各种Fab区的抗体以避免或最小化患者群体之间的抗体变化的不良效果，可以触发和/或增强针对靶标的免疫活性，例如，杀死如SARS-CoV-2病毒和被其感染的细胞等靶标实体。在一些实施例中，所提供的技术可以靶向SARS-CoV-2的一种或多种或所有变体。
在一些实施例中，所提供的技术可用于减少、压制、抑制、阻断或预防SARS-CoV-2病毒与细胞(例如，可能被感染的细胞)的相互作用。在一些实施例中，所提供的技术可用于减少、压制、抑制、阻断或预防SARS-CoV-2病毒对细胞、组织、器官或受试者的感染。在一些实施例中，所提供的技术可用于针对表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的靶标(例如，病毒、受感染细胞等)调节免疫活性。在一些实施例中，本公开的技术可用于针对靶标募集抗体，具体地为表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的靶标。在一些实施例中，所提供的药剂可以抑制蛋白质活性和/或相互作用，例如纤突蛋白(例如，由SARS-CoV-2或被其感染的细胞表达)的活性和/或相互作用。在一些实施例中，靶标结合部分为抑制剂部分。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：抗体结合部分、可以结合SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的靶标结合部分以及任选地连接子部分，其中抗体结合部分可以与具有不同Fab区的两种或多种抗体结合。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：抗体结合部分、可以结合SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的靶标结合部分以及任选地连接子部分，其中抗体结合部分可以与针对不同抗原的两种或多种抗体结合。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：抗体部分、可以结合SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的靶标结合部分以及任选地连接子部分。
在一些实施例中，所提供的药剂包括一个且仅一个抗体结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂包括两个或更多个抗体结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂包括一个且仅一个靶标结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂包括两个或更多个靶标结合部分。
抗体结合部分可以与抗体的任何部分相互作用。在一些实施例中，抗体结合部分与抗体的Fc区结合。在一些实施例中，抗体结合部分与抗体的保守Fc区结合。在一些实施例中，抗体结合部分与IgG抗体的Fc区结合。如本领域技术人员所了解的，可以根据本公开利用各种抗体结合部分、连接子和靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了可以与键合到Fc受体(例如，FcγRIIIa、CD16a等)的Fc区结合的抗体结合部分和/或包括抗体结合部分的药剂(例如，本公开中描述的各种式的化合物、本公开的ARM分子等)。在一些实施例中，提供了与包括Fc区和Fc受体的复合物结合的部分和/或包括抗体结合部分的药剂。在一些实施例中，本公开提供了一种复合物，其包括：
药剂，所述药剂包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，
Fc区，以及
Fc受体。
在一些实施例中，Fc区为受试者的内源性抗体的Fc区。在一些实施例中，Fc区为外源性抗体的Fc区。在一些实施例中，Fc区为所施用药剂的Fc区。在一些实施例中，Fc受体属于受试者的病变细胞。
在一些实施例中，本公开提供了具有以下结构的药剂：
RCN-(Xaa)y-RCC，
Figure BDA0003947401770000111
或其盐。
在一些实施例中，抗体结合部分为通用抗体结合部分。
在一些实施例中，抗体结合部分包括一个或多个氨基酸残基。在一些实施例中，抗体结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，抗体结合部分为或包括环肽部分。在一些实施例中，此类抗体结合部分包括一个或多个天然氨基酸残基。在一些实施例中，此类抗体结合部分包括一个或多个非天然的天然氨基酸残基。
在一些实施例中，氨基酸具有式A-I结构：
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH，
A-I
或其盐，其中：
Ra1、Ra2和Ra3中的每一个独立地为-La-R′；
La1和La2中的每一个独立地为La；
每个La独立地为共价键或选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COO-或其盐形式的结构。
在一些实施例中，氨基酸类似物为其中氨基和/或羧酸基独立地被任选地经取代的脂肪族或杂脂肪族部分替代的化合物。如本领域技术人员将了解的，模拟氨基酸的结构、性质和/或功能的许多氨基酸类似物描述于本领域中并且可以根据本公开利用。在一些实施例中，一个或多个肽组任选地且独立地被非肽组替代。
在一些实施例中，抗体结合部分为环肽部分。在一些实施例中，抗体结合部分为或包括
Figure BDA0003947401770000131
或其盐形式。
在一些实施例中，本公开提供了一种式I-a化合物：
Figure BDA0003947401770000132
或其盐，其中：
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
t为0至50；
z为1至50；
L为连接子部分；
TBT为靶标结合部分；
每个Rc独立地为-La-R′；
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个La独立地为共价键或选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，a为1且b为1，并且式I-a化合物具有
Figure BDA0003947401770000141
结构。
在一些实施例中，每个残基(例如，Xaa)独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，其中所述氨基酸或氨基酸类似物具有H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H或其盐的结构。在一些实施例中，氨基酸具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH或其盐的结构。在一些实施例中，氨基酸类似物具有H-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-H或其盐的结构。在一些实施例中，在此类氨基酸类似物中，第一个-La1-(在式中与-H键合)不是-N(Ra1)-(例如，为任选地经取代的二价C1-6脂肪族)。在一些实施例中，在H-La1-La1-中，-La1-La1-通过非氮原子与-H结合。在一些实施例中，在-La2-La2-H中，-La2-La2-不通过-C(O)O-与-H结合。在一些实施例中，每个残基(例如，式I-a中的每个Xaa)独立地为具有式A-I结构的氨基酸的残基。
在一些实施例中，每个Xaa独立地具有-La1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-La2-结构。在一些实施例中，每个Xaa独立地具有-LaX1-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-LaX2-结构，其中LaX1为任选地经取代的-NH-、任选地经取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-，LaX2为任选地经取代的-NH-、任选地经取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-，并且每个其它变量独立地如本文所述。在一些实施例中，LaX1为任选地经取代的-NH-或-N(Ra1)-。在一些实施例中，LaX1为任选地经取代的-CH2-或-S-。在一些实施例中，LaX2为任选地经取代的-NH-、任选地经取代的-CH2-、-N(Ra1)-或-S-。在一些实施例中，任选地经取代的-CH2-为-C(O)-。在一些实施例中，任选地经取代的-CH2-不为-C(O)-。在一些实施例中，LaX2为-C(O)-。在一些实施例中，每个Xaa独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。
在许多实施例中，两个或更多个残基(例如两个或更多个Xaa残基)连接在一起，从而形成一个或多个环状结构。例如，表1中的各种化合物包括连接的残基。残基可以任选地通过连接子(例如，LT)在任何合适的位置进行连接。例如，两个残基之间的键可以连接独立地位于其N末端、C末端、主链上的点或侧链上的点等处的每个残基。在一些实施例中，残基(例如，在式I-a化合物中)的两个或更多个侧链(例如，一个氨基酸残基的Ra2或Ra3与另一个氨基酸残基的Ra2或Ra3)任选地一起形成桥(例如，在表1中的各种化合物中等)，例如，在一些实施例中，两个半胱氨酸残基形成如通常在天然蛋白质中观察到的-S-S-桥。在一些实施例中，形成的桥具有Lb结构，其中Lb为如本公开所描述的La。在一些实施例中，Lb的每一端独立地连接到环肽的主链原子(例如，由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环的环原子)。在一些实施例中，Lb包括R基团(例如，当Lb的亚甲基单元被-C(R)2-或-N(R)-替代时)，其中R基团与连接到主链原子的R基团(例如作为R时的Ra1、Ra2、Ra3等)和其中间原子一起形成环。在一些实施例中，Lb通过氨基酸残基的侧链(例如，式I-a中的Xaa)连接到环，例如由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环。在一些实施例中，此类侧链包括氨基或羧酸基。在一些实施例中，LT为如本文所描述的Lb。在一些实施例中，键(例如，Lb或LT)连接残基的侧链与N末端或C末端。在一些实施例中，键连接残基的侧链与氨基。在一些实施例中，键连接残基的侧链与α-氨基。在一些实施例中，如本文中所说明的，键(例如，Lb或LT)为-CH2-C(O)-。在一些实施例中，-CH2-与侧链键合，例如与半胱氨酸残基的-S-键合，并且-C(O)-与氨基键合，例如残基的α-氨基。在一些实施例中，键(例如，Lb或LT)为任选地经取代的-CH2-S-CH2-C(O)-NH-，其中每一端与残基的α-碳键合。在一些实施例中，-NH-属于残基(例如，N末端残基)的α-氨基。
在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770000151
为抗体结合部分(
Figure BDA0003947401770000152
结合到抗体)。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770000153
为通用抗体结合部分。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770000154
为可以与具有不同Fab区的抗体结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770000155
为可以与Fc区结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有
Figure BDA0003947401770000156
结构的通用抗体结合部分可以与键合到Fc受体的Fc区结合。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有
Figure BDA0003947401770000161
结构的抗体结合部分具有
Figure BDA0003947401770000162
结构。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770000163
具有
Figure BDA0003947401770000164
结构。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物：
Figure BDA0003947401770000165
或其药学上可接受的盐，其中：
R1、R3和R5中的每一个独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8至10元双环芳香族碳环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或者：
R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的螺环碳环或3至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；
R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的螺环碳环或3至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；
R5基团和连接到同一碳原子的R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的螺环碳环或3至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；或者
两个R5基团任选地与其中间原子一起形成C1-10任选地经取代的二价直链或支链饱和或不饱和的烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
R1′、R3′和R5′中的每一个独立地为氢或任选地经取代的C1-3脂肪族；
R2、R4和R6中的每一个独立地为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族，或者：
R2和R1任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的单环杂环；
R4和R3任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的单环杂环；或者
R6基团和其相邻的R5基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的单环杂环；
L1为连接
Figure BDA0003947401770000171
的三价连接子部分；
L2为共价键或C1-30任选地经取代的二价直链或支链饱和或不饱和的烃链，其中链的1至10个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003947401770000181
Figure BDA0003947401770000182
或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基；
TBT为靶标结合部分；并且
m和n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括肽部分。在一些实施例中，本公开提供了具有式I-b结构的化合物：
Figure BDA0003947401770000183
或其盐，其中：
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
每个z独立地为1至50；
每个L独立地为连接子部分；
TBT为靶标结合部分，
每个Rc独立地为-La-R′；
a1和a2中的每一个独立地为0或1，其中a1和a2中的至少一个不为0；
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个La独立地为共价键或选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，a1为1。在一些实施例中，a2为1。在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，式I-b化合物具有
Figure BDA0003947401770000191
结构。在一些实施例中，式I-b化合物具有
Figure BDA0003947401770000192
结构。在一些实施例中，式I-b化合物具有
Figure BDA0003947401770000193
结构。在一些实施例中，式I-b化合物具有
Figure BDA0003947401770000194
结构。
在一些实施例中，每个残基(例如，式I-a、I-b等中的每个Xaa)独立地为具有式A-I结构的氨基酸的残基。在一些实施例中，每个Xaa独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基(例如，在式I-a化合物中)的两个或更多个侧链(例如，一个氨基酸残基的Ra2或Ra3与另一个氨基酸残基的Ra2或Ra3)任选地一起形成桥(例如，表1中的各种化合物)，例如，在一些实施例中，两个半胱氨酸残基形成如通常在天然蛋白质中观察到的-S-S-桥。在一些实施例中，形成的桥具有Lb结构，其中Lb为如本公开所描述的La。在一些实施例中，Lb的每一端独立地连接到环肽的主链原子(例如，由式I-a中的-(Xaa)z-形成的环的环原子)。在一些实施例中，Lb包括R基团(例如，当Lb的亚甲基单元被-C(R)2-或-N(R)-替代时)，其中R基团与连接到主链原子的R基团(例如作为R时的Ra1、Ra2、Ra3等)和其中间原子一起形成环。在一些实施例中，Lb通过氨基酸残基的侧链(例如，式I-a中的Xaa)连接到环，例如由式I-b中的-(Xaa)z-形成的环。在一些实施例中，此类侧链包括氨基或羧酸基。
在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为抗体结合部分(Rc-(Xaa)z-H与抗体结合)。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为通用抗体结合部分。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为可以与具有不同Fab区的抗体结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-为可以与Fc区结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分，例如具有Rc-(Xaa)z-结构的通用抗体结合部分可以与结合到Fc受体的Fc区结合。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-具有
Figure BDA0003947401770000201
结构。在一些实施例中，Rc-(Xaa)z-L-具有
Figure BDA0003947401770000202
结构。
在某些实施例中，本公开提供了一种式III化合物：
Figure BDA0003947401770000203
或其药学上可接受的盐，其中：
R7中的每一个独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族、3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环、苯基、8至10元双环芳香碳环、具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环、具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或者：
R7基团和连接到同一碳原子的R7′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的螺环碳环或3至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的螺环杂环；
R7′中的每一个独立地为氢或任选地经取代的C1-3脂肪族；
R8中的每一个独立地为氢或任选地经取代的C1-4脂肪族，或者：
R8基团和其相邻的R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元任选地经取代的饱和或部分不饱和的单环杂环；
R9为氢、任选地经取代的C1-3脂肪族或-C(O)-(任选地经取代的C1-3脂肪族)；
L3为连接
Figure BDA0003947401770000211
与TBT的二价连接子部分；
TBT为靶标结合部分；并且
o为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
2.定义
本公开的化合物包含在本文中一般描述的化合物，并且通过本文中所公开的类别、子类和种类进一步说明。如本文所使用的，除非另外指明，否则以下定义应适用。出于本公开的目的，化学元素是根据元素周期表(Periodic Table ofthe Elements)，CAS版本，《化学和物理学手册(Handbook of Chemistry and Physics)》，第75版来标识的。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”，Thomas Sorrell，大学科学书籍(University Science Books)，索萨利托：1999以及“玛奇高等有机化学(March′sAdvanced Organic Chemistry)”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，约翰·威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(New York)：2001。
如本文在本公开中所使用的，除非上下文另有明确说明，否则(i)术语“一个(a)”或“一种(an)”可以理解为意指“至少一个”；(ii)术语“或”可以理解为意指“和/或”；(iii)术语“包括(comprising)”、“包括(comprise)”、“包含(including)”(无论是否与“不限于”一起使用)和“包含(include)”(无论是否与“不限于”一起使用)可以被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论是单独呈现还是与一个或多个另外的组分或步骤一起呈现；(iv)术语“另一个”可以理解为意指至少另外的/第二个一个或多个；(v)术语“约(about)”和“大约(approximately)”可以理解为允许标准变化，如本领域普通技术人员将理解的；并且(vi)在提供范围的情况下，包含端点。除非另有说明，否则本文所描述的化合物可以以盐形式提供和/或利用，具体地是药学上可接受的盐形式。
脂肪族：如本文所使用的，“脂肪族”意指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元的直链的(即，无支链的)或有支链的、经取代的或未经取代的烃链，或者完全饱和或含有一个或多个不饱和单元(但非芳香族)的经取代或未经取代的单环、双环或多环烃环，或其组合。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至50个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1至20个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至10个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至9个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至8个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至7个脂肪族碳原子。在其它实施例中，脂肪族基团含有1至6个脂肪族碳原子。在仍其它实施例中，脂肪族基团含有1至5个脂肪族碳原子，并且在又其它实施例中，脂肪族基团含有1个、2个、3个或4个脂肪族碳原子。合适的脂肪族基团包含但不限于直链或支链的经取代的或未经取代的烷基、烯基、炔基和其杂化物，如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
烯基：如本文所使用的，术语“烯基”是指如本文所定义的具有一个或多个双键的脂肪族基团。
烷基：如本文所使用的，术语“烷基”被赋予其在所属领域中的普通含义，并且可以包含饱和脂肪族基团，包含直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一些实施例中，烷基具有1至100个碳原子。在某些实施例中，直链或支链烷基在其主链中具有约1至20个碳原子(例如，对于直链为C1-C20；对于支链为C2-C20)，并且可替代地约1至10个。在一些实施例中，环烷基环在其环结构中具有约3至10个碳原子，其中此类环为单环、双环或多环，且替代地在环结构中具有约5个、6个或7个碳原子。在一些实施例中，烷基可以是低级烷基，其中低级烷基包括1至4个碳原子(例如，对于直链低级烷基为C1-C4)。
炔基：如本文所使用的，术语“炔基”是指如本文所定义的具有一个或多个三键的脂肪族基团。
抗体：如本文所使用的，术语“抗体”是指包含足以赋予特定靶抗原特异性结合的规范免疫球蛋白序列元件的多肽。如本领域已知的，天然产生的完整抗体是包含彼此缔合成通常被称为“Y形”结构的两个相同的重链多肽(各自约50kD)和两个相同的轻链多肽(各自约25kD)的大约150kD的四聚体药剂。每个重链包含至少四个结构域(各自长约110个氨基酸)-氨基末端可变(VH)结构域(位于Y结构的尖端处)，之后是三个恒定结构域：CH1、CH2和羧基末端CH3(位于Y的主干的基部处)。被称为“开关”的短区连接重链可变区和恒定区。“铰链”将CH2结构域和CH3结构域连接到抗体的其余部分。此铰链区中的两个二硫键将完整抗体中的两个重链多肽彼此连接。每个轻链包括通过另一个“开关”彼此分开的两个结构域-氨基末端可变(VL)结构域，之后是羧基末端恒定(CL)结构域。完整抗体四聚体包括两个重链-轻链二聚体，其中重链和轻链它能够给单个二硫键彼此连接，两个其它二硫键将重链铰接区彼此连接，使得二聚体彼此连接并且四聚体形成。天然产生的抗体通常在CH2结构域上也被糖基化。天然抗体中的每个结构域具有表征为由在压缩的反平行β桶中彼此压紧的两个β片层(例如，3链、4链或5链片层)形成的“免疫球蛋白折叠”的结构。每个可变结构域含有被称为“互补决定区”的三个高变环(CDR1、CDR2和CDR3)和四个稍微不变的“框架”区(FR1、FR2、FR3和FR4)。当天然抗体折叠时，FR区形成为结构域提供结构框架的β片层，并且将来自重链和轻链两者的CDR环区一起置于三维空间中，使得其形成位于Y结构的尖端处的单个高变抗原结合位点。天然存在的抗体的Fc区与互补系统的元件结合并且还与效应细胞上的受体结合，所述效应细胞例如包含介导细胞毒性的效应细胞。如本领域已知的，可以通过糖基化或其它修饰来调节Fc受体的Fc区的亲和力和/或其它结合属性。在一些实施例中，根据本公开产生和/或利用的抗体包含糖基化Fc结构域，包含具有经修饰的或经工程化的此糖基化的Fc结构域。出于本公开的目的，在某些实施例中，包含如在天然抗体中发现的足够的免疫球蛋白结构域序列的任何多肽或多肽复合物可以被称为和/或被用作“抗体”，无论此多肽是天然产生的(例如，通过生物体与抗原反应产生的)还是通过重组工程化、化学合成或其它人工系统或方法产生的。在一些实施例中，抗体是多克隆的；在一些实施例中，抗体是单克隆的。在一些实施例中，抗体具有带小鼠、兔、灵长类动物或人类抗体特性的恒定区序列。在一些实施例中，如本领域中已知的，抗体序列元件是人源化的、灵长化的、嵌合的等。此外，如本文所使用的，在适当的实施例中(除非另有说明或根据上下文清楚的)，术语“抗体”可以指用于在替代性呈现中利用抗体结构和功能特征的本领域已知的或开发的构造或格式中的任一种。例如，在一些实施例中，根据本公开利用的抗体呈选自但不限于以下的形式：完整IgA抗体、IgG抗体、IgE抗体或IgM抗体；双特异性或多特异性抗体(例如，
Figure BDA0003947401770000231
描述于Ulrich Brinkmann和Roland E.Kontermann(2017)双特异性抗体的制备(The making of bispecific antibodies)《单克隆抗体(mAbs)》，9：2，182-212，doi：10.1080/19420862.2016.1268307中的双特异性或多特异性抗体等)；如Fab片段、Fab′片段、F(ab′)2片段、Fd′片段、Fd片段和分离的CDR或其集合等抗体片段；单链Fvs；多肽-Fc融合体；单结构域抗体(例如，鲨鱼单结构域抗体，如IgNAR或其片段)；骆驼样抗体；掩蔽抗体(例如，
Figure BDA0003947401770000232
)；小模块免疫药物(“SMIPsTM”)；单链或串联双体
Figure BDA0003947401770000233
VHH；
Figure BDA0003947401770000234
迷你抗体；
Figure BDA0003947401770000235
锚蛋白重复蛋白或
Figure BDA0003947401770000236
DART；TCR样抗体；
Figure BDA0003947401770000237
Figure BDA0003947401770000238
微量蛋白(MicroProteins)；
Figure BDA0003947401770000239
CovX-Bodies；以及CrossMabs。在一些实施例中，抗体可以具有增强的Fc结构域。在一些实施例中，抗体可以包括一个或多个非天然氨基酸残基。在一些实施例中，抗体可能缺乏在天然产生时其将会具有的共价修饰(例如，多糖的连接)。在一些实施例中，抗体是无岩藻糖基化的抗体。在一些实施例中，抗体与另一个实体缀合。在一些实施例中，抗体可以含有共价修饰(例如，多糖的附接)、有效载荷[例如，可检测部分、治疗部分、催化部分等]或其它侧基[例如，聚乙二醇等])。
芳基：如本文所使用的，单独使用或作为较大部分的一部分使用如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中使用的术语“芳基”是指具有共五到三十个环成员的单环、双环或多环体系，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的。在一些实施例中，芳基为具有总共五至十四个环成员的单环、双环或多环环系统，其中系统中的至少一个环为芳香族的，且其中系统中的每个环含有3至7个环成员。在一些实施例中，芳基为联芳基。术语“芳基”可以与术语“芳基环”可互换地使用。在本公开的某些实施例中，“芳基”是指包含但不限于可以携带一或多个取代基的苯基、联苯基、萘基、联萘基、蒽基等的芳香族环体系。如其在本文中所使用的，术语“芳基”的范围内还包含芳香族环与一或多个非芳香族环稠合的基团，如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、菲啶基或四氢萘基等。
脂环族：术语“脂环族”、“碳环”、“碳环基”、“碳环基团”和“碳环”可互换使用，并且如本文所使用的，是指饱和或部分不饱和但非芳香族的如本文所描述的除非另有说明，否则具有3至30个环成员的环状脂肪族单环、双环或多环系统。环脂肪族基团包含但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环庚烯基、环辛基、环辛烯基、降冰片基、金刚烷基和环辛二烯基。在一些实施例中，脂环族基团有具有3至6个碳原子。在一些实施例中，环脂肪族基团为饱和的并且为环烷基。术语“脂环族”还可以包含与一个或多个芳香族或非芳香族环稠合的脂肪族环，如十氢萘基或四氢萘基。在一些实施例中，环脂肪族基团是双环的。在一些实施例中，环脂肪族基团是三环的。在一些实施例中，环脂肪族基团是多环的。在一些实施例中，“脂环族”是指完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的与分子的其余部分具有单个连接点的C3-C6单环烃或C8-C10双环或多环烃，或者完全饱和的或含有一个或多个不饱和单元但不是芳香族的与分子的其余部分具有单个连接点的C9-C16多环烃。
给药方案：如本文所使用的，“给药方案”或“治疗方案”是指通常间隔开时间段向受试者单独施用的一组单位剂量(通常超过一个)。在一些实施例中，给定治疗剂具有可能涉及一个或多个剂量的推荐给药方案。在一些实施例中，给药方案包括多个剂量，其中的每一者彼此间隔开相同长度的时间段；在一些实施例中，给药方案包括多个剂量以及间隔开个别剂量的至少两个不同时间段。在一些实施例中，给药方案内的所有剂量都具有相同单位剂量的量。在一些实施例中，给药方案内的不同剂量具有不同的量。在一些实施例中，给药方案包括呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈不同于第一剂量的量的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。在一些实施例中，给药方案包括呈第一剂量的量的第一剂量，接着是呈与第一剂量的量相同的第二剂量的量的一个或多个额外剂量。
杂脂肪族：如本文所使用的，术语“杂脂肪族”在本领域具有其普通含义，并且是指如本文所描述的脂肪族基团，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代。在一些实施例中，一个或多个选自C、CH、CH2和CH3的单元独立地被一个或多个杂原子(包含其氧化和/或取代形式)替代。在一些实施例中，杂脂肪族基团为杂烷基。在一些实施例中，杂脂肪族基团为杂烯基。
杂烷基：如本文所使用的，术语“杂烷基”在本领域具有其普通含义，并且是指如本文所描述的烷基，其中一个或多个碳原子独立地被一个或多个杂原子(例如，氧、氮、硫、硅、磷等)替代。杂烷基的实例包含但不限于烷氧基、聚(乙二醇)-、经烷基取代的氨基、四氢呋喃基、哌啶基、吗啉基等。
杂芳基：如本文所使用的，单独使用或作为较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳基-”，例如“杂芳烷基”或“杂芳烷氧基”，是指具有总共五个到三十个环成员的单环、双环或多环系统，其中所述体系中的至少一个环是芳香族的并且至少一个芳香族环原子是杂原子。在一些实施例中，杂芳基是具有5至10个环原子(即，单环、双环或多环)的基团，在一些实施例中具有5个、6个、9个或10个环原子。在一些实施例中，杂芳基具有在环阵列中共用的6个、10个或14个π电子；并且除碳原子外还具有一至五个杂原子。杂芳基包含但不限于噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、恶唑基、异恶唑基、恶二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。在一些实施例中，杂芳基为杂联芳基，如联吡啶基等。如本文所使用的，术语“杂芳基”和“杂芳-”还包含杂芳香族环与一或多个芳基、脂环族或杂环基环融合的基团，其中基团或连接点位于杂芳香族环上。非限制性实例包含：吲哚基、异吲哚基、苯噻嗯基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2，3-b]-1，4-恶嗪-3(4H)-酮。杂芳基可是单环、双环或多环的。术语“杂芳基(heteroaryl)”可以与术语“杂芳基环”、“杂芳基团(heteroaryl group)”或“杂芳香族”可互换使用，所述术语中的任何术语包含任选地经取代的环。术语“杂芳烷基”是指被杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地是任选地经取代的。
杂原子：如本文所使用的，术语“杂原子”意指不是碳或氢的原子。在一些实施例中，杂原子是硼、氧、硫、氮、磷或硅(包含此类原子的各种形式，如氧化形式(例如，氮、硫、磷或硅的氧化形式)、碱性氮或杂环的可取代氮的季铵化形式(例如，N，如3，4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如吡咯烷基)或NR+(如N-取代的吡咯烷基)等)。在一些实施例中，杂原子为氧、硫或氮。
杂环：如本文所使用的，如本文所使用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和的并且具有一个或多个杂原子环原子的单环、双环或多环部分(例如，3至30元)。在一些实施例中，杂环基是饱和或部分不饱和的并且除碳原子外还具有一或多个，优选地一到四个杂原子的稳定的5至7元单环或7至10元双环杂环部分，如上文所定义的。当结合杂环的环原子使用时，术语“氮”包含经取代的氮。作为实例，在具有0至3个选自氧、硫和氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可以是N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或+NR(如在N取代的吡咯烷基中)。杂环可以在产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基，并且环原子中的任一个可以任选地被取代。此类饱和或部分不饱和的杂环基团的实例包含但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、恶唑烷基、哌嗪基、二氧杂环己烷基、二氧戊环基、二氮呼基、恶氮呼基、噻氮呼基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基(heterocyclyl)”、“杂环基环”、“杂环基(heterocyclic group)”、“杂环部分”和“杂环基团”在本文中可互换地使用并且还包含杂环基环与一或多个芳基环、杂芳基环或脂环族环稠合的基团，如二氢吲哚基、3H-吲哚基、苯并二氢吡喃基、菲啶基或四氢喹啉基。杂环基可以是单环、双环或多环的。术语“杂环烷基”是指被杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地为任选地经取代的。
低级烷基：术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。实例低碳数烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。
低级卤代烷基：术语“低级卤代烷基”是指被一或多个卤素原子取代的C1-4直链或支链烷基。
任选地经取代的：如本文所描述的，本公开的化合物可以含有任选地经取代的部分和/或经取代的部分。通常，术语“经取代的”，无论前面是否有术语“任选地”，都意味着指定部分的一个或多个氢被合适的取代基替代。除非另有说明，否则“任选地取代的”基团可以在基团的每个可取代位置处具有适当的取代基，并且在任何给定结构中的多于一个位置可以被多于一个选自指定组的取代基取代时，在每个位置处，取代基可以相同或不同。在一些实施例中，任选地经取代的基团未被取代。本公开所设想的取代基组合优选是能引起稳定的或化学上可行的化合物形成的取代基组合。如本文所使用的，术语“稳定的”是指这样的化合物：这些化合物在经历允许其被生产、被检测并且在某些实施例中被恢复、被纯化并且被用于本文公开的目的中的一个或多个的条件时，其基本上不会变化。下文描述某些取代基。
可取代原子(例如，合适的碳原子)上的合适的单价取代基独立地为卤素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro；-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4Ph，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可以被Ro取代；-CH＝CHPh，其可以被Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可以被Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0- 4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-Si(Ro)3；-OSi(Ro)3；-B(Ro)2；-OB(Ro)2；-OB(ORo)2；-P(Ro)2；-P(ORo)2；-P(Ro)(ORo)；-OP(Ro)2；-OP(ORo)2；-OP(Ro)(ORo)；-P(O)(Ro)2；-P(O)(ORo)2；-OP(O)(Ro)2；-OP(O)(ORo)2；-OP(O)(ORo)(SRo)；-SP(O)(Ro)2；-SP(O)(ORo)2；-N(Ro)P(O)(Ro)2；-N(Ro)P(O)(ORo)2；-P(Ro)2[B(Ro)3]；-P(ORo)2[B(Ro)3]；-OP(Ro)2[B(Ro)3]；-OP(ORo)2[B(Ro)3]；-(C1-4直链或支链亚烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中每个Ro可以如本文所定义的被取代并且独立地为卤素、C1-20脂肪族、具有1至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的C1-20杂脂肪族、-CH2-(C6-14芳基)、-O(CH2)0-1(C6-14芳基)、-CH2-(5至14元杂芳基环)、具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元饱和的、部分不饱和的或芳基单环、双环或多环，或者尽管上文进行了定义，但是两个独立出现的Ro与其中间原子一起形成具有0至5个独立地选自氮、氧、硫、硅和磷的杂原子的5至20元饱和的、部分不饱和的或芳基单环、双环或多环，所述杂原子可以如下文所定义的被取代。
Ro(或通过将两个独立出现的Ro与其中间原子结合在一起形成的环)上的合适的单价取代基独立地为卤素、-(CH2)0-2R·、-(卤代R·)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR·、-(CH2)0-2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R·、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR·、-(CH2)0-2SR·、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR·、-(CH2)0-2NR· 2、-NO2、-SiR· 3、-OSiR· 3、-C(O)SR·、-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)OR·或-SSR·，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一个或多个卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。Ro的饱和碳原子上的合适的二价取代基包含＝O和＝S。
例如在合适的碳原子上的合适的二价取代基独立地为以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；以及具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。与“任选地经取代的”基团的邻位可取代碳键合的合适的二价取代基包含：-O(CR* 2)2-3O-，其中每个独立出现的R*选自：氢；可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族；以及具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和芳基环。
R*的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为：卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地是C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
在一些实施例中，可取代氮上的合适的取代基独立地为
Figure BDA0003947401770000281
Figure BDA0003947401770000282
Figure BDA0003947401770000283
其中每个
Figure BDA0003947401770000284
独立地为：氢、可以如下文所定义的被取代的C1-6脂肪族、未经取代的-OPh或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环；或者尽管上文进行了定义，两个独立出现的
Figure BDA0003947401770000285
与其中间原子一起形成具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的3至12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
Figure BDA0003947401770000286
的脂肪族基团上的合适的取代基独立地为卤素、-R·、-(卤代R·)、-OH、-OR·、-O(卤代R·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR·、-NH2、-NHR·、-NR· 2或-NO2，其中每个R·是未经取代的或者在前面有“卤代”的情况下仅被一或多个卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元饱和、部分不饱和或芳基环。
部分不饱和的：如本文所使用的，术语“部分不饱和的”是指包含至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和的”旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包含芳基或杂芳基部分，如本文所定义的。
药物组合物：如本文所使用的，术语“药物组合物”是指与一种或多种药学上可接受的载体一起调配的活性剂。在一些实施例中，活性剂以适于施用的单位剂量的量存在于治疗方案中，当向相关群体施用时，所述治疗方案显示出统计学上显著的实现预定治疗作用的概率。在一些实施例中，可以特别地调配药物组合物以用于以固体形式或液体形式施用，包含适于以下的那些：口服施用，例如浸液(水性或非水性溶液或悬浮液)、片剂例如靶向用于口腔、舌下和全身吸收的那些、大丸剂、粉剂、颗粒剂、用于向舌施用的糊剂；肠胃外施用，例如通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，作为例如无菌溶液或悬浮液或者持续释放调配物；局部施用，例如作为乳膏、软膏或受控释放的贴剂或施用于皮肤、肺或口腔的喷雾；阴道内地或直肠内地，例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫；舌下地；经眼地；经皮地；或鼻腔地、肺的和向其它粘膜表面。
药学上可接受的：如本文所使用的，短语“药学上可接受的”是指在正确医学判断的范围内适于与人类和动物的组织接触使用而不会产生过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症的与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
药学上可接受的载体：如本文所使用的，术语“药学上可接受的载体”是指如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂或溶剂包囊材料等涉及将主题化合物从一个器官或身体的一部分承载或运输到另一个器官或身体的另一部分的药学上可接受的材料、组合物或媒剂。在与调配物的其它成分相容并且对患者无害的意义上来讲，每种载体必须是“可接受的”。可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包含：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素以及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡类；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；pH缓冲溶液；聚酯、聚碳酸酯和/或聚酸酐；以及药物调配物中所用的其它无毒可相容物质。
药学上可接受的盐：如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指适于在药物环境中使用的这种化合物的盐，即在合理的医学判断范围内适于与人类和低等动物的组织接触使用而不会产生异常毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在《药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences)》，66：1-19(1977)中详细描述了药学上可接受的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于：无毒的酸加成盐，其是使用如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸等无机酸或使用如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸等有机酸或通过使用所属领域中所使用的其它方法如离子交换形成的具有氨基的盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐包含但不限于：己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐(lactobionate)、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。在一些实施例中，所提供的化合物包括一个或多个酸性基团并且药学上可接受的盐是碱金属、碱土金属或铵(例如，N(R)3的铵盐，其中每个R在本公开中独立地定义和描述)盐。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包含钠、锂、钾、钙、镁等。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钠盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钾盐。在一些实施例中，药学上可接受的盐为钙盐。在一些实施例中，适当时，药学上可接受的盐包含使用抗衡离子形成的无毒的铵、季铵以及胺阳离子，抗衡离子例如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸根以及芳基磺酸根。在一些实施例中，所提供的化合物包括超过一个酸性基团。在一些实施例中，此类化合物的药学上可接受的盐或一般来说盐包括两种或更多种可相同或不同的阳离子。在一些实施例中，在药学上可接受的盐(或一般来说盐)中，酸性基团中的所有可电离氢(例如在pKa不超过约11、10、9、8、7、6、5、4、3或2；在一些实施例中不超过约7；在一些实施例中不超过约6；在一些实施例中不超过约5；在一些实施例中不超过约4；在一些实施例中不超过约3的水溶液中)被阳离子置换。
保护基团：如本文所使用的，术语“保护基团”在本领域中是众所周知的，并且包含在《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999中详细描述的那些，所述文献的全部内容通过引用并入本文。还包含那些特别适用于以下中描述的核苷和核苷酸化学的保护基团：《核酸化学实验室指南(Current Protocols in Nucleic Acid Chemistry)》，由SergeL.Beaucage等人编辑06/2012，第2章的全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基团包含氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9-芴基甲基氨基甲酸酯(Fmoc)、9-(2-磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9-(2，7-二溴)氟烯基甲基氨基甲酸酯、2，7-二叔丁基-[9-(10，10-二氧代-10，10，10，10-四氢噻吨基)]甲基氨基甲酸酯(DBD-Tmoc)、4-甲氧基苯甲酸酯(Phenoc)、2，2，2-三氯乙基氨基甲酸酯(Troc)、2-三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(Teoc)、2-苯乙基氨基甲酸酯(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基氨基甲酸酯(Adpoc)、1，1-二甲基-2-卤代乙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基-2，2-二溴乙基氨基甲酸酯(DB-t-BOC)、1，1-二甲基-2，2，2-氨基甲酸三氯乙酯(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基氨基甲酸酯(Bpoc)、1-(3，5-二叔丁基苯基)-1-氨基甲酸甲酯(t-Bumeoc)、2-(2′-和4′-吡啶基)氨基甲酸乙酯(Pyoc)、2-(N，N-二环己基甲酰胺基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、1-金刚烷基氨基甲酸酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、1-异丙基烯丙基氨基甲酸酯(Ipaoc)、肉桂基氨基甲酸酯(Coc)、4-硝基肉桂基氨基甲酸酯(Noc)、8-喹啉氨基甲酸酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、苄基氨基甲酸酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苄基酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苄基酯、氨基甲酸对溴苄基酯、氨基甲酸对氯苄基酯、氨基甲酸2，4-二氯苄基酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苄基酯(Msz)、9-蒽甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2-甲基硫代乙基氨基甲酸酯、2-甲基磺酰基乙基氨基甲酸酯、2-(对甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2-(1，3-二噻吩基)]甲基氨基甲酸酯(Dmoc)、4-甲基苯硫基氨基甲酸酯(Mtpc)、2，4-二甲基苯硫基氨基甲酸酯(Bmpc)、2-膦酰氨基甲酸乙酯(Peoc)、2-三苯基氨基甲酸异丙酯(Ppoc)、1，1-二甲基-2-氰基乙基氨基甲酸酯、间-氯-对-酰氧基苄基氨基甲酸酯、对-(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5-苯并异恶唑基甲基氨基甲酸酯、2-(三氟甲基)-6-色壬基甲基氨基甲酸酯(Tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5-二甲氧基苄基氨基甲酸酯、邻硝基苄基氨基甲酸酯、3，4-二甲氧基-6-硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(邻硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、吩噻嗪基-(10)-羰基衍生物、N′-对甲苯磺酰基氨基羰基衍生物、N′-苯基氨基硫代羰基衍生物、氨基甲酸叔戊酯、S-硫代氨基甲酸苄酯、氨基甲酸对氰基苄酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙酯甲酯、对-癸氧基氨基甲酸苄酯、2，2-二甲氧基羰基氨基甲酸乙烯酯、邻-(N，N-二甲基甲酰胺基)氨基甲酸苄酯、1，1-二甲基-3-(N，N-二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1-二甲基丙炔基氨基甲酸酯、二(2-吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2-呋喃基甲基氨基甲酸酯、2-碘乙基氨基甲酸酯、异冰片基氨基甲酸酯、异丁基氨基甲酸酯、氨基甲酸异烟碱、对-(p′-甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1-甲基环丁基氨基甲酸酯、1-甲基环己基氨基甲酸酯、1-甲基-1-环丙基甲基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(3，5-二甲氧基苯基)氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-(对苯基偶氮苯基)氨基甲酸乙酯、1-甲基-1-苯基乙基氨基甲酸酯、1-甲基-1-(4-吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对-(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-三叔丁基苯基氨基甲酸酯，4-(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯、2，4，6-氨基甲酸三甲基苄酯、甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3-苯丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N′-二硫代苄氧基羰基氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺、邻-(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺、4，5-二苯基-3-噁唑啉基-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫代琥珀酰亚胺(Dts)、N-2，3-二苯基马来酰亚胺、N-2，5-二甲基吡咯、N-1，1，4，4-四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1，3-二甲基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、5-取代的1，3-二苄基-1，3，5-三氮杂环己烷-2-酮、1-取代的3，5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苄胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并琥珀胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴胺(PhF)、N-2，7-二氯代-9-芴基亚甲胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶基甲基氨基N′-氧化物、N-1，1-二甲基硫亚甲胺、N-亚苄基胺、N-对甲氧基苯亚甲胺、N-二苯基亚甲胺、N-[(2-吡啶基)苯亚甲基]亚甲胺、N-(N′，N′-二甲基氨基亚甲基)胺、N，N′-异亚丙基二胺、N-对硝基苯亚甲胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯代-2-羟基苯基)苯基亚甲胺、N-亚环己胺、N-(5，5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝基胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代膦酰胺(Ppt)、二烷基氨基磷酸酯、二苄基氨基磷酸酯、二苯基氨基磷酸酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2，4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺、3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)、对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2，3，6，-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2，4，6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2，6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2，3，5，6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2，4，6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2，6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4′，8′-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯甲酰磺酰胺。
适当保护的羧酸进一步包含但不限于甲硅烷基-、烷基-、烯基-、芳基-和芳烷基-保护的羧酸。合适的甲硅烷基的实例包含三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等。合适的烷基的实例包含甲基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、四氢吡喃-2-基。适合的烯基的实例包含烯丙基。适合的芳基的实例包含任选地经取代的苯基、联苯基或萘基。合适的芳烷基的实例包含任选地经取代的苄基(例如，对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基)和2-和4-吡啶甲基。
合适的羟基保护基团包含甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、甲硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2，2，2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢噻喃基、4-甲氧基四氢噻喃基S，S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1，4-二恶烷-2-基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、2，3，3a，4，5，6，7，7a-八氢-7，8，8-三甲基-4，7-亚甲基苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基乙基、1-甲基-1-苄氧基-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、对甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、二苯基甲基、p，p′-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚、三苯甲基、α-萘基二苯甲基、对甲氧基苯基二苯甲基、二(对甲氧基苯基)苯甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴代苯酰甲基苯氧基)二苯基甲基、4，4′，4″-三(4，5-二氯邻苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4，4′，4″-三(乙酰氧基苯基)甲基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′，4″-二甲氧基苯基)甲基、1，1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)氧杂蒽基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1，3-苯并二硫杂环戊烷-2-基、苯并异噻唑基S，S-二氧化基、三甲基甲硅烷基(TMS)、三乙基甲硅烷基(TES)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基甲硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基甲硅烷基(DEIPS)、二甲基乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、甲酸苯甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4，4-(乙二硫代)戊酸酯(左旋二酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸苯甲酸酯、2，4，6-苯甲酸三甲酯(甲基苯甲酸酯)、碳酸烷基甲酯、9-芴基碳酸甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸2，2，2-三氯乙酯(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)碳酸乙酯(TMSEC)、2-(苯磺酰基)碳酸乙酯(Psec)、2-(三苯基膦)碳酸乙酯(Peoc)、烷基异丁基碳酸酯、烷基乙烯基碳酸酯、烷基烯丙基碳酸酯、烷基对硝基苯基碳酸酯、烷基苄基碳酸酯、烷基对甲氧基苄基碳酸酯、烷基3，4-二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸烷基酯、对硝基苄基碳酸烷基酯、硫代碳酸烷基S-苄基酯、4-乙氧基-1-碳酸萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基酯、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2，6-二氯-4-(1，1，3，3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2，4-双(1，1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯代二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基羰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、N，N，N′，N′-四甲基磷酰二胺烷基酯、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸盐、二甲基硫代膦酰基、2，4-二硝基苯基亚磺酸烷基酯、硫酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、苄基磺酸盐和甲苯磺酸盐(Ts)。为了保护1，2-或1，3-二醇，保护基团包含亚甲基缩醛、亚乙基缩醛、1-叔丁基亚乙基缩酮、1-苯基亚乙基缩酮、(4-甲氧基苯基)亚乙基缩醛、2，2，2-三氯亚乙基缩醛、丙酮、亚环戊基缩酮、亚环己基缩酮、环庚基缩酮、亚苄基乙缩醛、对甲氧基亚苄基乙缩醛、2，4-二甲氧基亚苄基缩酮、3，4-二甲氧基亚苄基乙缩醛、2-硝基亚苄基乙缩醛、甲氧基亚甲基乙缩醛、乙氧基亚甲基乙缩醛、二甲氧基亚甲基原酸酯、1-甲氧基亚乙基原酸酯、1-乙氧基亚乙基原酸酯、1，2-二甲氧基亚乙基原酸酯、α-甲氧基亚苄基原酸酯、1-(N，N-二甲氨基)亚乙基衍生物、α-(N，N′-二甲氨基)亚苄基衍生物、2-氧杂环戊基原酸酯、二叔丁基甲硅烷基(DTBS)、1，3-(1，1，3，3-四异丙基二硅氧烷)衍生物(TIPDS)、四叔丁氧基二硅氧烷-1，3-二亚甲基衍生物(TBDS)、环状碳酸酯、环状硼酸酯、硼酸乙酯和硼酸苯酯。
在一些实施例中，羟基保护基团为乙酰基、叔丁基、叔丁氧基甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、对氯苯基、2，4-二硝基苯基、苄基、苯甲酰基、对苯基苯甲酰基、2，6-二氯苄基、二苯基甲基、对硝基苄基、三苯甲基(triphenylmethyl)(三苯甲基(trityl))、4，4′-二甲氧基三苯甲基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、苯甲酰基甲酸酯、氯乙酰基、三氯乙酰基、三氟乙酰基、新戊酰基、9-芴基甲基碳酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、三苯甲基、单甲氧基三苯甲基(MMTr)、4，4′-二甲氧基三苯甲基(DMTr)和4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基(TMTr)、2-氰乙基(CE或Cne)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基(TSE)、2-(2-硝基苯基)乙基、2-(4-氰苯基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基(NPE)、2-(4-硝基苯基磺酰基)乙基、3，5-二氯苯基、2，4-二甲基苯基、2-硝基苯基、4-硝基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-(2-硝基苯基)乙基、丁硫基羰基、4，4′，4″-三(苯甲酰氧基)三苯甲基、二苯基氨基甲酰基、乙酰丙酰基、2-(二溴甲基)苯甲酰基(Dbmb)、2-(异丙基硫代甲氧基甲基)苯甲酰基(Ptmt)、9-苯基呫吨-9-基(皮克斯基(pixyl))或9-(对甲氧基苯基)黄嘌呤-9-基(MOX)。在一些实施例中，每个羟基保护基团独立地选自乙酰基、苄基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，羟基保护基团选自由以下组成的群组：三苯甲基、单甲氧基三苯甲基和4，4′-二甲氧基三苯甲基。在一些实施例中，磷键保护基团是在寡核苷酸合成过程中连接到磷键(例如，核苷酸间键)的基团。在一些实施例中，保护基团连接到硫代磷酸酯基团的硫原子。在一些实施例中，保护基团连接到核苷酸间硫代磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，保护基团连接到核苷酸间磷酸酯键的氧原子。在一些实施例中，保护基团为2-氰乙基(CE或Cne)、2-三甲基甲硅烷基乙基、2-硝基乙基、2-磺酰基乙基、甲基、苄基、邻硝基苄基、2-(对硝基苯基)乙基(NPE或Npe)、2-苯乙基、3-(N-叔丁基甲酰胺基)-1-丙基、4-氧代戊基、4-甲硫基-1-丁基、2-氰基-1，1-二甲基乙基、4-N-甲基氨基丁基、3-(2-吡啶基)-1-丙基、2-[N-甲基-N-(2-吡啶基)]氨基乙基、2-(N-甲酰基，N-甲基)氨基乙基或4-[N-甲基-N-(2，2，2-三氟乙酰基)氨基]丁基。
受试者：如本文所使用的，术语“受试者”是指根据本公开的对其施用化合物或组合物例如以便实现实验、诊断、预防和/或治疗目的的任何生物体。典型的受试者包含动物(例如，哺乳动物，如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人；昆虫；蠕虫；等等)和植物。在一些实施例中，受试者为人类。在一些实施例中，受试者可能患有和/或易患疾病、病症和/或病状。
基本上：如本文所使用的，术语“基本上”是指表现出所关注的特征或性质的全部或接近全部的范围或程度的定性条件。本领域的普通技术人员应当理解的是生物学以及化学现象很少(如果有的话)会达到完成和/或进行到完成或实现或避免一个绝对的结果。因此，术语“基本上”被用在本文来获得在许多生物学和/或化学现象中潜在地缺少的内在的完全性。
易患：“易患”疾病、病症和/或病状的个体是相比普通大众的成员具有更高风险患上疾病、病症和/或病状的个体。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体倾向于患上所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可能尚未被诊断患有所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可能表现出所述疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体可能未表现出所述疾病、病症和/或病状的症状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体将发展所述疾病、病症和/或病状。在一些实施例中，易患疾病、病症和/或病状的个体不会发展所述疾病、病症和/或病状。
治疗剂：如本文所使用的，术语“治疗剂”通常是指当施用于受试者时引起期望效果(例如，期望的生物学、临床或药理学效果)的任何药剂。在一些实施例中，如果药剂在适当群体中展现出统计学上显著的作用，那么所述药剂就被视为治疗剂。在一些实施例中，适当群体为患有疾病、病症或病状和/或易患疾病、病症或病状的受试者群体。在一些实施例中，适当群体为模型生物体群体。在一些实施例中，适当群体可通过一个或多个准则界定，例如年龄组、性别、遗传背景、先前存在的临床病状、对疗法的先前暴露。在一些实施例中，治疗剂是当以有效量施用于受试者时减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟受试者的疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征的发作、降低其严重性和/或降低其发生率的物质。在一些实施例中，“治疗剂”是已经或需要由政府机构批准才能将其销售给人类施用的药剂。在一些实施例中，“治疗剂”是需要医疗处方才能给人类施用的药剂。在一些实施例中，治疗剂为本文所描述的化合物。
治疗有效量：如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指在作为治疗方案的一部分施用时引起期望生物反应的物质（例如，治疗剂、组合物和/或调配物)的量。在一些实施例中，物质的治疗有效量为当向患有或易患疾病、病症和/或病状的受试者施用时足以治疗、诊断、预防所述疾病、病症和/或病状和/或延迟其发作的量。如本领域普通技术人员将理解的，物质的有效量可以根据如期望的生物学端点、要递送的物质、靶细胞或组织等因素而变化。例如，用于治疗疾病、病症和/或病状的调配物中的化合物的有效量是减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟疾病、病症和/或病状的一个或多个症状或特征的发作、降低其严重性和/或降低其发生率的量。在一些实施例中，治疗有效量以单剂量施用；在一些实施例中，需要多个单位剂量来递送治疗有效量。
治疗：如本文所使用的，术语“治疗(treat、treatment或treating)”是指用于对疾病、病症和/或病状的一种或多种症状或特征进行部分或完全减轻、改善、缓解、抑制、预防、延迟其发作、降低其严重程度和/或降低其发病率的任何方法。可以对未展现出疾病、病症和/或病状迹象的受试者施用治疗。在一些实施例中，可以对仅展现出疾病、病症和/或病状的早期迹象的受试者施用治疗，例如以便实现降低患上与疾病、病症和/或病状相关联的病理的风险。
单位剂量：如本文所使用的表述“单位剂量”是指以药物组合物的单剂量和/或物理离散单位施用的量。在许多实施例中，单位剂量含有预定量的活性剂。在一些实施例中，单位剂量含有整个单一剂量的药剂。在一些实施例中，施用超过一个单位剂量以实现总的单一剂量。在一些实施例中，需要或预期将需要施用多个单位剂量以便实现预定作用。单位剂量可以为例如含有预定数量的一种或多种治疗剂的一定体积的液体(例如，可接受的载体)、呈固体形式的预定量的一种或多种治疗剂、含有预定量的一种或多种治疗剂的持续释放调配物或药物递送装置等。应了解，单位剂量可以除了治疗剂之外还包含多种组分中的任一者的调配物形式存在。例如，可以包含可接受的载体(例如，药学上可接受的载体)、稀释剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂等，如下文所描述的。本领域技术人员将了解到，在许多实施例中，特定治疗剂的总适当日剂量可以包括部分或多个单位剂量，并且可以例如由主治医师在合理的医学判断范围内决定。在一些实施例中，对于任何特定受试者或生物体的特定有效剂量水平可视多种因素而定，包含所治疗的病症和病症的严重程度；所用特定活性化合物的活性；所用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和所用特定活性化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所用特定化合物组合或同时使用的药物和/或其它疗法；以及医疗领域中熟知的类似因素。
不饱和的：如本文所使用的，术语“不饱和的”意味着某一部分具有一或多个不饱和单元。
除非另有说明，否则本文描述的结构也意味着包含结构的所有异构(例如，对映体、非对映体和几何体(或构象))形式；例如，每个不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体以及Z和E构象异构体。因此，本公开化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都在本公开的范围内。除非另有说明，否则化合物的所有互变异构形式都在本公开的范围内。另外，除非另有说明，否则本文所描述的结构也意在包含不同之处仅为存在一或多个同位素富集原子的化合物。例如，具有包含由氘或氚置换氢或由13C-或14C-富集碳置换碳的本发明结构的化合物处于本公开的范围内。根据本公开，此类化合物可用作例如分析工具、生物测定中的探针或治疗剂。除非另有说明，否则包含化合物、试剂、部分等的盐/盐形式。
3.示例性实施例的描述：
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括如本文所描述的靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分。
在一些实施例中，本公开提供了一种药剂，其包括：
抗体部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分。
在一些实施例中，抗体结合部分为uABT。在一些实施例中，靶标结合部分可以与SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段结合。在一些实施例中，本公开提供了可以与SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段结合的药剂。在一些实施例中，药剂为式I、I-a、I-b、II或III的化合物或其盐。在一些实施例中，本公开提供了式I、I-a、I-b、II或III的化合物或其药学上可接受的盐。本文中描述所提供的技术的各种实施例作为实例。
抗体结合部分
除其它方面外，本公开提供了包括抗体结合部分的药剂，例如ARM。在一些实施例中，抗体结合部分为可以与具有不同Fab区和不同特异性的抗体结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，本公开的抗体结合部分为与Fc区结合的通用抗体结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分与Fc区的结合可以与Fc受体(例如CD16a)和相同Fc区的结合同时发生(例如可以在相同Fc区的不同位置/氨基酸残基处)。在一些实施例中，在结合通用抗体结合部分，例如所提供药剂、化合物、方法等中的通用抗体结合部分时，Fc区仍可与Fc受体相互作用，且执行其一种或多种或全部免疫活性，包含募集免疫细胞(例如效应细胞，例如NK细胞)，和/或触发、产生、促进和/或增强针对目标细胞、组织、对象和/或实体的免疫系统活性，例如抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)和/或ADCP。
根据本公开，可以利用各种通用抗体结合部分。用于鉴别和/或评定通用抗体结合部分和/或其在ARM中的利用的某些抗体结合部分和技术描述于WO/2019/023501中并且以引用的方式并入本文中。本领域技术人员了解到，本领域中的另外的技术可以适用于根据本公开鉴定和/或评估适于ARM的通用抗体结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括一个或多个氨基酸残基，每个氨基酸残基独立地是天然的或非天然的。在一些实施例中，通用抗体结合部分具有
Figure BDA0003947401770000391
或其盐形式的结构。在一些实施例中，通用抗体结合部分具有
Figure BDA0003947401770000392
或其盐形式的结构。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括肽部分，例如具有Rc-(Xaa)z-或其盐形式的结构的部分，其中Rc、z和Xaa中的每一个独立地如本文所描述。在一些实施例中，一个或多个Xaa独立地为非天然氨基酸残基。在一些实施例中，两个或更多个氨基酸残基的侧链可以连接在一起以形成桥。例如，在一些实施例中，两个半胱氨酸残基的侧链可以形成包括-S-S-的二硫桥(在许多蛋白质中，其可以由两个-SH基团形成)。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括环肽部分，例如，具有
Figure BDA0003947401770000393
或其盐形式的结构的部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分为Rc-(Xaa)z-或
Figure BDA0003947401770000394
或其盐形式，并且为或包括肽单元。在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括肽单元。在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基(例如，在约7.4的生理pH下，“带正电荷的氨基酸残基”，XaaP)，例如，具有带正电荷的侧链的式A-I的氨基酸的残基。在一些实施例中，肽单元包括R。在一些实施例中，至少一个Xaa为R。在一些实施例中，肽单元为或包括APAR。在一些实施例中，肽单元为或包括RAPA。在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基，例如式A-I的氨基酸的残基，其具有包括芳香族基团的侧链(“芳香族氨基酸残基”，XaaA)。在一些实施例中，肽单元包括带正电氨基酸残基和芳香族氨基酸残基。在一些实施例中，肽单元包括W。在一些实施例中，肽单元包括带正电氨基酸残基和芳香族氨基酸残基。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaAXaaXaaPXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaXaaA。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括两个或更多个XaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaAXaaPXaaXaaPXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaAXaaAXaaP。在一些实施例中，肽单元为或包括XaaPXaaPXaaPXaaA。在一些实施例中，肽单元为或包括两个或更多个XaaAXaaAXaaP。在一些实施例中，肽残基包括一个或多个脯氨酸残基。在一些实施例中，肽单元为或包括HWRGWA。在一些实施例中，肽单元为或包括WGRR。在一些实施例中，肽单元为或包括RRGW。在一些实施例中，肽单元为或包括NKFRGKYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NRFRGKYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NARKFYK。在一些实施例中，肽单元为或包括NARKFYKG。在一些实施例中，肽单元为或包括HWRGWV。在一些实施例中，肽单元为或包括KHFRNKD。在一些实施例中，肽单元包括带正电荷的氨基酸残基、芳香族氨基酸残基和具有带负电荷的侧链的氨基酸残基，例如式A-I的氨基酸残基(例如，在约7.4的生理pH下，“带负电荷的氨基酸残基”，XaaN)。在一些实施例中，肽残基为RHRFNKD。在一些实施例中，肽单元为TY。在一些实施例中，肽单元为TYK。在一些实施例中，肽单元为RTY。在一些实施例中，肽单元为RTYK。在一些实施例中，肽单元为或包括选自PAM的序列。在一些实施例中，肽单元为WHL。在一些实施例中，肽单元为ELVW。在一些实施例中，肽单元为或包括选自AWHLGELVW的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DCAWHLGELVWCT的序列，其中两个半胱氨酸残基可形成二硫键，如天然蛋白质中所见。在一些实施例中，肽单元为或包括选自Fc-III的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DpLpAWHLGELVW的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcBP-1的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自DpLpDCAWHLGELVWCT的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcBP-2的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自CDCAWHLGELVWCTC的序列，其中第一个和最后一个半胱氨酸以及序列中间的两个半胱氨酸可如天然蛋白质中各自独立地形成二硫键。在一些实施例中，肽单元为或包括选自Fc-III-4c的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括选自FcRM的序列。在一些实施例中，肽单元为或包括环肽单元。在一些实施例中，环肽单元包括由侧链的氨基和C末端-COOH形成的酰胺基团。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括[X1]p1[X2]p2-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-[X13]p13-[X14]p14[X15]p15[X16]p16，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为例如式A-I的氨基酸的氨基酸残基，并且p1、p2、p13、p14、p15和p16中的每一个独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的每一个独立地为天然氨基酸残基。在一些实施例中，X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12和X13中的一个或多个独立地为如本公开中所描述的非天然氨基酸残基。
在一些实施例中，肽单元包括氨基酸残基中可与另一氨基酸残基的官能团反应的官能团。在一些实施例中，肽单元包括具有如下侧链的氨基酸残基，所述侧链包括可与另一氨基酸残基的侧链的另一官能团反应以形成键的官能团(例如参见表A-1、表1等中所描述的部分)。在一些实施例中，一个氨基酸残基的一个官能团连接到另一氨基酸残基的官能团以形成键(或桥)。键与肽单元的主链原子键合并且不包括主链原子。在一些实施例中，肽单元包括由非相邻氨基酸残基的两个侧链形成的键。在一些实施例中，键与两个非相邻氨基酸残基的两个主链原子键合。在一些实施例中，与键键合的两个主链原子都为碳原子。在一些实施例中，键具有Lb结构，其中Lb是如本公开所描述的La，其中La不是共价键。在一些实施例中，La包括-Cy-。在一些实施例中，La包括-Cy-，其中-Cy-是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770000411
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770000412
在一些实施例中，此类La可以由一个氨基酸残基的侧链的-N3基团和另一个氨基酸残基的侧链的-≡-形成。在一些实施例中，键通过例如两个半胱氨酸残基的两个硫醇基的连接形成。在一些实施例中，La包括-S-S-。在一些实施例中，La为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，通过连接氨基(例如，赖氨酸残基的侧链中的-NH2)和羧酸基团(例如，天冬氨酸或谷氨酸残基的侧链中的-COOH)形成键。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-。在一些实施例中，La包括-C(O)-NH-。在一些实施例中，La为-CH2CONH-(CH2)3-。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-，其中R′为R，并且与肽主链上的R基团一起形成环(例如，在A-34中)。在一些实施例中，La为-(CH2)2-N(R′)-CO--(CH2)2-。在一些实施例中，-Cy-为任选地经取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为任选地经取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770000413
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770000414
在一些实施例中，La为任选地经取代的二价C2-20二价脂肪族。在一些实施例中，La为任选地经取代的-(CH2)9-CH＝CH-(CH2)9-。在一些实施例中，La为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-。
在一些实施例中，与键键合的两个氨基酸残基之间间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或超过15个氨基酸残基(不包含与键键合的两个氨基酸残基)。在一些实施例中，数量为1。在一些实施例中，数量为2。在一些实施例中，数量为3。在一些实施例中，数量为4。在一些实施例中，数量为5。在一些实施例中，数量为6。在一些实施例中，数量为7。在一些实施例中，数量为8。在一些实施例中，数量为9。在一些实施例中，数量为10。在一些实施例中，数量为11。在一些实施例中，数量为12。在一些实施例中，数量为13。在一些实施例中，数量为14。在一些实施例中，数量为15。
在一些实施例中，p1、p2、p13、p14、p15和p16中的每一个为0。在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
X6为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；并且
X12为XaaA或XaaP。
在一些实施例中，X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，X5为XaaA或XaaP。在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为氨基酸残基，所述氨基酸残基的侧链包括任选地经取代的饱和、部分饱和或芳香族环。在一些实施例中，X5为
Figure BDA0003947401770000421
在一些实施例中，X5为
Figure BDA0003947401770000422
在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为XaaP。在一些实施例中，X6为His。在一些实施例中，X12为XaaA。在一些实施例中，X12为XaaP。在一些实施例中，X9为Asp。在一些实施例中，X9为Glu。在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003947401770000423
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003947401770000424
在一些实施例中，X7、X10和X11中的每一个独立地为具有疏水侧链的氨基酸残基(“疏水氨基酸残基”，XaaH)。在一些实施例中，X7为XaaH。在一些实施例中，X7为
Figure BDA0003947401770000425
在一些实施例中，X7为Val。在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Met。在一些实施例中，X10为
Figure BDA0003947401770000431
在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003947401770000432
在一些实施例中，X8为Gly。在一些实施例中，X4为Pro。在一些实施例中，X3为Lys。在一些实施例中，X12的-COOH与Lys(X3)的侧链氨基形成酰胺键，并且Lys(X3)的另一个氨基连接到连接子部分，并且然后连接到靶标结合部分。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基通过一个或多个键Lb连接；
Lb是选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中Lb与一个氨基酸残基的主链原子和另一个氨基酸残基的主链原子键合，并且不包括主链原子；
X6为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；并且
X12为XaaA或XaaP。
在一些实施例中，X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个不相邻的氨基酸残基由Lb连接。在一些实施例中，X5和X10由Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为XaaP。在一些实施例中，X6为His。在一些实施例中，X9为Asp。在一些实施例中，X9为Glu。在一些实施例中，X12为XaaA。在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003947401770000433
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003947401770000434
在一些实施例中，X12为
Figure BDA0003947401770000435
在一些实施例中，X4、X7和X11中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X4为XaaH。在一些实施例中，X4为Ala。在一些实施例中，X7为XaaH。在一些实施例中，X7为
Figure BDA0003947401770000441
在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003947401770000442
在一些实施例中，X8为Gly。在一些实施例中，X3为Lys。在一些实施例中，X12的-COOH与Lys(X3)的侧链氨基形成酰胺键，并且Lys(X3)的另一个氨基连接到连接子部分，并且然后连接到靶标结合部分。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000443
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000444
在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X5和X10两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基通过一个或多个键Lb连接；
Lb是选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中Lb与一个氨基酸残基的主链原子和另一个氨基酸残基的主链原子键合，并且不包括主链原子；
X4为XaaA；
X5为XaaA或XaaP；
X8为XaaN；并且
X11为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个不相邻的氨基酸残基由Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，X2和X12由Lb连接。在一些实施例中，Lb为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为-CH2-CH2-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000451
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000452
在一些实施例中，Lb为-CH2CH2CO-N(R′)-CH2CH2-。在一些实施例中，R′与-N(R′)-CH2CH2-所键合的主链原子上的R基团一起形成环，例如，如在A-34中。在一些实施例中，所形成的环是3元、4元、5元、6元、7元或8元的。在一些实施例中，所形成的环是单环的。在一些实施例中，所形成的环是饱和的。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000453
在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X4为XaaA。在一些实施例中，X4为Tyr。在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为His。在一些实施例中，X8为Asp。在一些实施例中，X8为Glu。X11为Tyr。在一些实施例中，X2和X12两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X3、X6、X9和X10中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X3为XaaH。在一些实施例中，X3为Ala。在一些实施例中，X6为XaaH。在一些实施例中，X6为Leu。在一些实施例中，X9为XaaH。在一些实施例中，X9为Leu。在一些实施例中，X9为
Figure BDA0003947401770000454
在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Val。在一些实施例中，X10为
Figure BDA0003947401770000455
在一些实施例中，X7为Gly。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，p13为1。在一些实施例中，p14、p15和p16为0。在一些实施例中，X13是包括极性不带电侧链的氨基酸残基(例如，在生理pH下，“极性不带电氨基酸残基”，XaaL)。在一些实施例中，X13为Thr。在一些实施例中，X13为Val。在一些实施例中，p13为0。在一些实施例中，Rc为-NHCH2CH(OH)CH3。在一些实施例中，Rc为(R)-NHCH2CH(OH)CH3。在一些实施例中，Rc为(S)-NHCH2CH(OH)CH3。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基通过一个或多个键Lb连接；
Lb是选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中Lb与一个氨基酸残基的主链原子和另一个氨基酸残基的主链原子键合，并且不包括主链原子；
X5为XaaA或XaaP；
X8为XaaN；并且
X11为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个不相邻的氨基酸残基由Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，存在两个或更多个键Lb。在一些实施例中，存在两个键Lb。在一些实施例中，X2和X12由Lb连接。在一些实施例中，X4和X9由Lb连接。在一些实施例中，X4和X10由Lb连接。在一些实施例中，Lb为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000461
在一些实施例中，Lb为
Figure BDA0003947401770000462
在一些实施例中，X2和X12两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X10两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X9由Lb连接，其中Lb为
Figure BDA0003947401770000463
在一些实施例中，X4和X9由Lb连接，其中Lb为
Figure BDA0003947401770000464
在一些实施例中，X5为XaaA。在一些实施例中，X5为XaaP。在一些实施例中，X5为His。在一些实施例中，X8为Asp。在一些实施例中，X8为Glu。在一些实施例中，X11为Tyr。在一些实施例中，X11为
Figure BDA0003947401770000465
在一些实施例中，X2和X12由Lb连接，其中Lb为-CH2-S-CH2CH2-。在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X3、X6和X9中的每一个独立地为XaaH。在一些实施例中，X3为XaaH。在一些实施例中，X3为Ala。在一些实施例中，X6为XaaH。在一些实施例中，X6为Leu。在一些实施例中，X6为
Figure BDA0003947401770000471
在一些实施例中，X9为XaaH。在一些实施例中，X9为Leu。在一些实施例中，X9为
Figure BDA0003947401770000472
在一些实施例中，X10为XaaH。在一些实施例中，X10为Val。在一些实施例中，X7为Gly。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，X1为XaaN。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，X1为Glu。在一些实施例中，p13为1。在一些实施例中，p14、p15和p16为0。在一些实施例中，X13为XaaL。在一些实施例中，X13为Thr。在一些实施例中，X13为Val。
在一些实施例中，-(Xaa)z-为或包括-X2X3X4X5X6X7X8X9X10X11X12X13X14X15X16-，其中：
X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15和X16中的每一个独立地为氨基酸残基；
至少两个氨基酸残基通过键Lb连接；
Lb是选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-，其中Lb与一个氨基酸残基的主链原子和另一个氨基酸残基的主链原子键合，并且不包括主链原子；
X3为XaaN；
X6为XaaA；
X7为XaaA或XaaP；
X9为XaaN；并且
X13为XaaA。
在一些实施例中，X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11和X12中的每一个独立地为如本公开中所描述的式A-I氨基酸的氨基酸残基。在一些实施例中，两个不相邻的氨基酸残基由Lb连接。在一些实施例中，存在一个键Lb。在一些实施例中，存在两个或更多个键Lb。在一些实施例中，存在两个键Lb。在一些实施例中，X2由Lb连接到X16。在一些实施例中，X4由Lb连接到X14。在一些实施例中，X2和X16两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，X4和X14两者均为Cys，并且其侧链的两个-SH基团形成-S-S-(Lb为-CH2-S-S-CH2-)。在一些实施例中，Lb连接两个不同氨基酸残基的两个α-碳原子。在一些实施例中，X3为Asp。在一些实施例中，X3为Glu。在一些实施例中，X5为XaaH。在一些实施例中，X5为Ala。在一些实施例中，X6为XaaA。在一些实施例中，X6为Tyr。在一些实施例中，X7为XaaA。在一些实施例中，X7为XaaP。在一些实施例中，X7为His。在一些实施例中，X8为XaaH。在一些实施例中，X8为Ala。在一些实施例中，X9为Gly。在一些实施例中，X10为Asp。在一些实施例中，X10为Glu。在一些实施例中，X11为XaaH。在一些实施例中，X11为Leu。在一些实施例中，X12为XaaH。在一些实施例中，X12为Val。在一些实施例中，X13为XaaA。在一些实施例中，X13为Tyr。在一些实施例中，X15为XaaL。在一些实施例中，X15为Thr。在一些实施例中，X15为Val。在一些实施例中，p1为1。在一些实施例中，在一些实施例中，X1为XaaN。在一些实施例中，X1为Asp。在一些实施例中，X1为Glu。
如本领域技术人员所了解的，一个氨基酸残基可以被另一个具有相似特性的氨基酸残基替代，例如一个XaaH(例如Val、Leu等)可以被另一个XaaH(例如Leu、Ile、Ala等)替代，一个XaaA可以被另一个XaaA替代，一个XaaP可以被另一个XaaP替代，一个XaaN可以被另一个XaaN替代，一个XaaL可以被另一个XaaL替代，等等。
在一些实施例中，抗体结合部分(例如，通用抗体结合部分)为或包括表A-1的任选地经取代的部分。在一些实施例中，抗体结合部分(例如，通用抗体结合部分)选自表A-1。
表A-1.示例性抗体结合部分。
Figure BDA0003947401770000481
Figure BDA0003947401770000491
Figure BDA0003947401770000501
Figure BDA0003947401770000511
Figure BDA0003947401770000521
Figure BDA0003947401770000531
Figure BDA0003947401770000541
Figure BDA0003947401770000551
Figure BDA0003947401770000561
Figure BDA0003947401770000571
Figure BDA0003947401770000581
Figure BDA0003947401770000591
在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-1。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-2。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-3。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-4。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-5。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-6。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-7。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-8。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-9。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-10。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-11。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-12。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-13。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-14。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-15。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-16。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-17。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-18。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-19。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-20。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-21。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-22。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-23。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-24。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-25。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-26。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-27。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-28。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-29。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-30。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-31。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-32。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-33。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-34。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-35。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-36。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-37。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-38。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-39。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-40。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-41。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-42。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-43。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-44。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-45。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-46。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-47。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-48。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-49。在一些实施例中，通用抗体结合部分为或包括任选地经取代的A-50。
在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-1。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-2。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-3。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-4。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-5。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-6。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-7。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-8。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-9。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-10。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-11。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-12。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-13。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-14。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-15。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-16。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-17。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-18。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-19。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-20。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-21。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-22。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-23。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-24。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-25。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-26。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-27。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-28。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-29。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-30。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-31。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-32。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-33。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-34。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-35。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-36。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-37。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-38。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-39。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-40。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-41。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-42。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-43。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-44。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-45。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-46。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-47。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-48。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-49。在一些实施例中，通用抗体结合部分为A-50。
在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的C末端连接到连接子部分。在一些实施例中，其经由肽单元的N末端连接到连接子部分。在一些实施例中，其经由肽单元的侧链基团连接到连接子。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的C末端任选地经由连接子部分连接到靶标结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的N末端任选地经由连接子部分连接到靶标结合部分。在一些实施例中，通用抗体结合部分包括肽单元，且经由肽单元的侧链任选地经由连接子部分连接到靶标结合部分。
在一些实施例中，抗体结合部分(例如，通用抗体结合部分)为或包括分子量为例如小于10000、9000、8000、7000、6000、5000、4000、3000、2000、1500、1000等的小分子实体。适合的此类抗体结合部分包含小分子Fc结合剂部分，例如US 9,745,339、US 201/30131321等中所描述的那些。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为US 9,745,339或US 2013/0131321中所描述的化合物的结构，所述文献中的每一个的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有此类结构，即H-ABT是US 9,745,339或US2013/0131321中描述的化合物，所述文献中的每个文献的化合物通过引用独立地并入本文。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体结合。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体的Fc区结合。
在一些实施例中，抗体结合部分(例如，ABT)为或包括任选地经取代的
Figure BDA0003947401770000621
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003947401770000622
在一些实施例中，ABT为或包括任选地经取代的
Figure BDA0003947401770000623
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003947401770000624
在一些实施例中，ABT为或包括任选地经取代的
Figure BDA0003947401770000625
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003947401770000626
在一些实施例中，ABT为或包括任选地经取代的
Figure BDA0003947401770000627
在一些实施例中，ABT为或包括
Figure BDA0003947401770000628
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如US 2009/0286693中所描述的三嗪部分。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为US 2009/0286693中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有此类结构，即H-ABT是US 2009/0286693中描述的化合物，所述文献中的化合物通过引用独立地并入本文。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体结合。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体的Fc区结合。
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如以下文献中描述的三嗪部分：Teng等人，一种用于产生用于亲和力色谱法的仿生配体的策略(A strategy for thegeneration of biomimetic ligands for affinity chromatography.)IgG结合配体的组合合成和生物学评价(Combinatorial synthesis and biological evaluation of anIgG binding ligand)，《分子识别杂志(J.Mol.Recognit.)》1999；12：67-75(“Teng”)。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为Teng中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有此类结构，即H-ABT为Teng描述的化合物，所述文献中的化合物通过引用独立地并入本文。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体结合。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体的Fc区结合。
在一些实施例中，抗体结合部分为三嗪部分，例如以下文献中描述的三嗪部分：Uttamchandani等人，标记的组合三嗪文库微阵列在发现人IgG的小分子配体中的作用(Microarrays of Tagged Combinatorial Triazine Libraries in the Discovery ofSmall-Molecule Ligands of Human IgG)《组合化学杂志(J Comb Chem.)》2004年11月-12月；6(6)：862-8(“Uttamchandani”)。在一些实施例中，抗体结合部分具有其对应化合物为Uttamchandani中所描述的化合物的结构，所述文献的化合物独立地以引用的方式并入本文中。在一些实施例中，ABT具有此类结构，即H-ABT为Uttamchandani中描述的化合物，所述文献中的化合物通过引用独立地并入本文。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体结合。在一些实施例中，此类化合物可以与抗体的Fc区结合。
在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白A的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白G的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白L的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白Z的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白LG的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白LA的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分与蛋白AG的一个或多个结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分描述于以下文献中：Choe，W.、Durgannavar，T.A.和Chung，S.J.(2016)免疫球蛋白G的Fc结合配体：高亲和力蛋白质和肽的概述(Fc-binding ligands of immunoglobulin G：An overviewofhigh affinity proteins and peptides.)《材料(Materials)》，9(12).https://doi.org/10.3390/ma9120994。
在一些实施例中，抗体结合部分可以与核苷酸结合位点结合。在一些实施例中，抗体结合部分是可以与核苷酸结合位点结合的小分子部分。在一些实施例中，小分子是色胺。在一些实施例中，ABT具有此类结构，即H-ABT为色胺。某些有用的技术描述于以下文献中：Mustafaoglu等人，通过利用通过小分子靶向核苷酸结合位点的亲和膜色谱法进行抗体纯化(Antibody Purification via Affinity Membrane Chromatography MethodUtilizing Nucleotide Binding Site Targeting With A Small Molecule)，《分析家(Analyst.)》2016年11月28日；141(24)：6571-6582。
许多技术可用于鉴别和/或评定和/或表征抗体结合部分，包含通用抗体结合部分，和/或其在ARM中的利用，例如WO/2019/023501中所描述的技术，所述文献的技术通过引用并入本文中。在一些实施例中，抗体结合部分为可选择性结合到IgG且在用于ARM中时可提供和/或刺激ADCC和/或ADCP的部分(例如小分子部分、肽部分、核酸部分等)。在一些实施例中，可利用肽展示技术(例如相展示、非细胞展示等)来鉴别抗体结合部分。在一些实施例中，抗体结合部分为可结合到IgG且任选地可与已知抗体结合剂(例如蛋白质A、蛋白质G、蛋白质L等)竞争的部分(例如小分子部分、肽部分、核酸部分等)。
如本领域技术人员所了解的，可通过本公开中描述的抗体结合部分募集具有各种特性和活性的抗体(例如识别不同抗原、具有任选的修饰等的抗体)。在一些实施例中，此类抗体包含例如出于治疗性目的向受试者施用的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括针对不同抗原的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括抗原不存在于靶细胞(例如，被SARS-CoV-2感染的细胞等靶细胞)的表面或细胞膜上的抗体。在一些实施例中，通过抗体结合部分募集的抗体包括并非存在于靶细胞(例如，被SARS-CoV-2感染的细胞等靶细胞)的表面或细胞膜上的靶向抗原的抗体。在一些实施例中，靶细胞的表面上的抗原可干扰结合此类抗原的募集抗体的结构、构象和/或一种或多种性质和/或活性。在一些实施例中，如本领域技术人员所了解的，所提供的技术包括募集具有多样特异性的抗体的通用抗体结合部分，且不超过1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％的募集抗体是针对相同抗原、蛋白质、脂质、碳水化合物等。除其它方面外，本公开的一个优点为包括通用抗体结合部分的所提供技术可利用多样的抗体池，例如血清中存在的抗体池。在一些实施例中，本公开的通用抗体结合部分(例如ARM中的通用抗体结合部分)与多个抗体接触，其中所述多个抗体中不超过1％、2％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或99％是针对相同抗原、蛋白质、脂质、碳水化合物等。在一些实施例中，募集的抗体为IVIG中的抗体。在一些实施例中，IVIG可以在药剂或组合物之前、同时或之后施用。除其它方面外，可以募集各种类型免疫球蛋白结构的抗体。在一些实施例中，募集IgG的一个或多个子类。在一些实施例中，募集的抗体包括IgG1。在一些实施例中，募集的抗体包括IgG2。在一些实施例中，募集的抗体包括IgG3。在一些实施例中，募集的抗体包括IgG4。在一些实施例中，募集的抗体为或包括IgG1和IgG2。在一些实施例中，募集的抗体为或包括IgG1、IgG2和IgG4。在一些实施例中，募集的抗体为或包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。募集的抗体可以与各种类型的受体相互作用，例如由各种类型的免疫细胞表达的受体。在一些实施例中，募集的抗体可以有效地与各种类型的Fc受体相互作用，并提供期望的免疫活性。在一些实施例中，募集的抗体可以募集免疫细胞。在一些实施例中，募集的抗体可以有效地与hFcγRIIIA相互作用。在一些实施例中，募集的抗体可以有效地与巨噬细胞上的hFcγRIIIA相互作用。在一些实施例中，募集巨噬细胞以提供针对病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)和/或被其感染的细胞的ADCC和/或ADCP活性。在一些实施例中，募集NK细胞以提供免疫活性。在一些实施例中，募集的抗体可以有效地与hFcγRIIA相互作用。在一些实施例中，募集的抗体可以有效地与树突细胞上的hFcγRIIA相互作用。在一些实施例中，本公开的药剂中的抗体部分包括本文所述的募集抗体的一种或多种性质、结构和/或活性。
SARS-CoV-2
据报道，SARS-CoV-2可能属于B系乙型冠状病毒，并且可能导致严重的呼吸系统问题。据报道，咳嗽、发烧、呼吸困难和/或气短是常见症状。据报道，SARS-CoV-2感染会导致COVID-19。SARS-CoV-2已经在全球造成大量确诊病例和死亡。
据报道，SARS-CoV-2可以利用人类血管紧张素转换酶2(ACE2)作为受体来感染人类细胞。有报道称，SARS-CoV-2纤突(S)蛋白S2亚基在介导病毒与宿主细胞融合并进入宿主细胞中方面发挥重要作用，其中七肽重复序列1(HR1)和七肽重复序列2(HR2)可以相互作用以形成六螺旋束(6-HB)，在一些情况下，据报道使病毒和细胞膜紧密接近以进行融合。
据报道，SARS-CoV-2有遗传变异。在一些实施例中，所提供的技术可以靶向一个或多个或所有SARS-CoV-2变体(例如，通过靶向特定或通用元素)。
靶标结合部分
在一些实施例中，本公开提供了可以与SARS-CoV-2病毒或被其感染的细胞结合的药剂。除其它方面外，本公开的药剂包括可以与SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段结合的靶标结合部分。在一些实施例中，本公开提供了可以与SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段结合的药剂。在一些实施例中，靶标结合部分为或包括肽部分。
在一些实施例中，靶标结合部分为或包括肽药剂。在一些实施例中，靶标结合部分为肽部分。在一些实施例中，肽部分可以是线性的或环状的。在一些实施例中，靶标结合部分为或包括包含环状结构的肽部分。
在一些实施例中，所提供的药剂具有RCN-(Xaa)y-RCC或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的靶标结合部分是RCN-(Xaa)y-RCC或其盐的部分(例如，去除一个或多个-H以形成单价、二价或多价部分)。在一些实施例中，靶标结合部分为或包括如本文所描述的-(Xaa)y-。在一些实施例中，如本文所描述的，靶标结合部分可以通过N末端、C末端或中间残基连接到分子的其余部分、抗体部分或抗体结合部分。在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括：
-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-或其盐形式。
在一些实施例中，XaaT0、XaaT1、XaaT2、XaaT3、XaaT4、XaaT5、XaaT6、XaaT7、XaaT8、XaaT9、XaaT10、XaaT11和XaaT12中的每一个独立地为具有式A-I结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施例中，XaaT0、XaaT1、XaaT2、XaaT3、XaaT4、XaaT5、XaaT6、XaaT7、XaaT8、XaaT9、XaaT10、XaaT11和XaaT12中的每一个独立地为-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-或其盐。
在一些实施例中，y0为0。在一些实施例中，y0为1至20。在一些实施例中，y0为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施例中，y1为0。在一些实施例中，y1为1。在一些实施例中，y1为2。在一些实施例中，当y1为0时，包括-(Xaa)y-的部分(例如，靶标结合部分)不通过其N末端连接到另一部分。
在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括适于形成转角的二肽残基或氨基酸残基。根据本公开，各种合适的结构是可用的并且可以被利用。
在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括L-脯氨酸、D-脯氨酸、脯氨酸衍生物、L-丝氨酸、D-丝氨酸、甘氨酸、L-伪脯氨酸或D-伪脯氨酸的残基。
在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括具有式A-I结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施例中，y1为1。
在一些实施例中，Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至1个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的3至6元单环、双环或多环。在一些实施例中，所形成的环是单环的。在一些实施例中，所形成的环是双环的。在一些实施例中，所形成的环是多环的。在一些实施例中，所形成的环是饱和的。在一些实施例中，所形成的环是部分不饱和的。在一些实施例中，所形成的环是经取代的。在一些实施例中，所形成的环是未经取代的。在一些实施例中，所形成的环是3元的。在一些实施例中，所形成的环是4元的。在一些实施例中，所形成的环是5元的。在一些实施例中，所形成的环是6元的。在一些实施例中，所形成的环是7元的。
在一些实施例中，La1为共价键。在一些实施例中，La2为共价键。
在一些实施例中，Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为任选地经取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra3为甲基。在一些实施例中，Ra3为经取代的甲基。在一些实施例中，Ra3为苄基。在一些实施例中，Ra2和Ra3键合成具有S构型。在一些实施例中，其中与Ra2和Ra3键合的碳具有R构型。
在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括L-脯氨酸残基。在一些实施例中，-(XaaT1)y1-为或包括
Figure BDA0003947401770000671
Figure BDA0003947401770000672
Figure BDA0003947401770000673
的残基。
在一些实施例中，-(XaaT1)y1-通过其N端并且任选地通过连接子连接到分子的其余部分。在一些实施例中，-(XaaT1)y1-通过其N端并且任选地通过连接子连接到抗体部分或抗体结合部分。
在一些实施例中，-XaaT2-包括疏水的、中性的或带负电荷的(例如，在约7的生理pH下等)侧链。在一些实施例中，-XaaT2-为或包括具有式A-I结构的氨基酸或其盐的残基，其中Ra2为疏水的、中性的或带负电荷的。在一些实施例中，-XaaT2-具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-或其盐形式的结构，其中Ra2为疏水的、中性的或带负电荷的。在一些实施例中，XaaT2包括疏水侧链。在一些实施例中，疏水侧链具有足够的体积以与口袋相互作用。
在一些实施例中，Ra2为-La-R′，其中La为选自C3-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的C3-C10杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-。
在一些实施例中，La为选自C3-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的C3-C10杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-O-、-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-S(O)或-S(O)2-。在一些实施例中，La为任选地经取代的二价C3亚烷基，其中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被-O-或-S-替代。在一些实施例中，La为-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-。在一些实施例中，La为-CH2-O-CH2-。
在一些实施例中，R′为选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。在一些实施例中，R′为任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R′为任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R′为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R′为苯基。在一些实施例中，R′为经取代的苯基，其中每个取代基独立地选自-OH、卤素和任选地被一个或多个卤素或-OH取代的C1-4。
在一些实施例中，其中Ra1为-H。在一些实施例中，Ra1为任选地经取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra1为任选地经取代的C1-4烷基。
在一些实施例中，La1为共价键。
在一些实施例中，Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为任选地经取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra3为任选地经取代的C1-4烷基。
在一些实施例中，与Ra2和Ra3键合的碳具有S构型。在一些实施例中，与Ra2和Ra3键合的碳具有R构型。
在一些实施例中，La2为共价键。
在一些实施例中，-XaaT2-为Leu、Ile、Phe、Tyr、Trp、Arg或胍氨酸的残基。在一些实施例中，-XaaT2-为
Figure BDA0003947401770000681
在一些实施例中，-XaaT2-为
Figure BDA0003947401770000691
在一些实施例中，y3为0。在一些实施例中，y3为1至10。在一些实施例中，y3为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，y3为1。在一些实施例中，y3为2。在一些实施例中，y3为3。在一些实施例中，y3为4。在一些实施例中，y3为5。在一些实施例中，y3为6。在一些实施例中，y3为7。在一些实施例中，y3为8。在一些实施例中，y3为9。在一些实施例中，y3为10。
在一些实施例中，-(XaaT3)y3-为或包括TF。在一些实施例中，-(XaaT3)y3-为或包括TFLL。在一些实施例中，-(XaaT3)y3-为或包括TFLLKY。
如本文所描述的，XaaT4和XaaT9中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，其中XaaT4任选地通过连接子连接到XaaT9。在一些实施例中，连接子为La，并且与XaaT4的主链原子和XaaT9的主链原子键合。在一些实施例中，连接子为La，并且与XaaT4的主链碳原子和XaaT9的主链碳原子键合。在一些实施例中，连接子为La，并且与XaaT4的α-碳原子和XaaT9的α-碳原子键合。在一些实施例中，XaaT4和XaaT9的侧链通过La共价连接。在一些实施例中，La为或包括-CH2-CH2-、-O-、-S-或-S-S-。在一些实施例中，La为或包括-CH2-CH2-。在一些实施例中，La为或包括-O-。在一些实施例中，La为或包括-S-。在一些实施例中，La为或包括-S-S-。
在一些实施例中，XaaT4为Cys。在一些实施例中，XaaT9为Cys。
在一些实施例中，y5为0。在一些实施例中，y5为1至10。在一些实施例中，y5为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，y5为1。在一些实施例中，y5为2。在一些实施例中，y5为3。在一些实施例中，y5为4。在一些实施例中，y5为5。在一些实施例中，y5为6。在一些实施例中，y5为7。在一些实施例中，y5为8。在一些实施例中，y5为9。在一些实施例中，y5为10。
在一些实施例中，-(XaaT5)y5-为或包括LKY。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-为或包括-LKYXaaT5-。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-为或包括LKYN。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-为或包括YNK。
在一些实施例中，-(XaaT5)y5-任选地通过连接子连接到分子的其余部分。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-任选地通过连接子连接到抗体部分或抗体结合部分。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-通过与键合到-(XaaT6)y6-的XaaT5键合的连接子连接到分子的其余部分。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-通过XaaT5的侧链任选地通过连接子连接到分子的其余部分或抗体部分或抗体结合部分。在一些实施例中，-(XaaT5)y5-通过赖氨酸残基的侧链任选地通过连接子连接到分子的其余部分或抗体部分或抗体结合部分。
在一些实施例中，y6为0。在一些实施例中，y6为1。在一些实施例中，y6为2。
在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括适于形成转角的二肽残基或氨基酸残基，例如，针对-(XaaT1)y1-描述的那些残基。在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括L-脯氨酸、D-脯氨酸、脯氨酸衍生物、L-丝氨酸、D-丝氨酸、甘氨酸、L-伪脯氨酸或D-伪脯氨酸的残基。在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括具有式A-I结构的氨基酸或其盐的残基，其中Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构或其盐形式的残基，其中Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至1个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的3至6元单环、双环或多环。
在一些实施例中，所形成的环是单环的。在一些实施例中，所形成的环是双环的。在一些实施例中，所形成的环是多环的。在一些实施例中，所形成的环是饱和的。在一些实施例中，所形成的环是部分不饱和的。在一些实施例中，所形成的环是经取代的。在一些实施例中，所形成的环是未经取代的。在一些实施例中，所形成的环是3元的。在一些实施例中，所形成的环是4元的。在一些实施例中，所形成的环是5元的。在一些实施例中，所形成的环是6元的。在一些实施例中，所形成的环是7元的。
在一些实施例中，La1为共价键。在一些实施例中，La2为共价键。
在一些实施例中，Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为任选地经取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra3为甲基。在一些实施例中，Ra3为经取代的甲基。在一些实施例中，Ra3为苄基。在一些实施例中，Ra2和Ra3键合成具有S构型。在一些实施例中，其中与Ra2和Ra3键合的碳具有R构型。
在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括D-Ser残基。
在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括
Figure BDA0003947401770000701
Figure BDA0003947401770000711
Figure BDA0003947401770000712
的残基。
在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括残基，所述残基包括带负电荷的基团或进一步被带负电荷的基团取代(例如，在约7的生理pH下等)。在一些实施例中，带负电荷的基团为或包括-COOH。在一些实施例中，为或包括残基，所述残基包括-La-COOH或进一步被-La-COOH取代。在一些实施例中，-La-COOH是侧链的一部分或环的取代基(例如，脯氨酸残基或其类似物中的环)。
在一些实施例中，La为选自C1-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C10杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施例中，La为-O-CH2-。
在一些实施例中，-(XaaT6)y6-为或包括具有
Figure BDA0003947401770000713
结构的残基。
在一些实施例中，当-(XaaT6)y6-包括带负电荷的基团时，y7为0。
在一些实施例中，y7为0。在一些实施例中，y7为1。
如本文所描述的，XaaT7为氨基酸或氨基酸类似物的带负电荷的残基。在一些实施例中，XaaT7包括-COOH。在一些实施例中，XaaT7为D或E。在一些实施例中，其为D。在一些实施例中，其为E。
在一些实施例中，y8为0。在一些实施例中，y8为1至10。在一些实施例中，y8为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，y8为1。在一些实施例中，y8为2。在一些实施例中，y8为3。在一些实施例中，y8为4。在一些实施例中，y8为5。在一些实施例中，y8为6。在一些实施例中，y8为7。在一些实施例中，y8为8。在一些实施例中，y8为9。在一些实施例中，y8为10。
在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括GTI。在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括GTI-XaaT8-。在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括GTI-XaaT8-DA。在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括G-XaaT8-IT-XaaT8-。在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括-G-XaaT8-IT-XaaT8-，其中每个XaaT8独立地为α氨基酸残基。在一些实施例中，-(XaaT8)y8-为或包括GTITDA。
在一些实施例中，XaaT9为Cys。在一些实施例中，XaaT4和XaaT9独立地为Cys并且形成二硫键-S-S-。
在一些实施例中，y10为0。在一些实施例中，y10为1至10。在一些实施例中，y10为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在一些实施例中，y10为1。在一些实施例中，y10为2。在一些实施例中，y10为3。在一些实施例中，y10为4。在一些实施例中，y10为5。在一些实施例中，y10为6。在一些实施例中，y10为7。在一些实施例中，y10为8。在一些实施例中，y10为9。在一些实施例中，y10为10。
在一些实施例中，-(XaaT10)y10-为或包括DAV。在一些实施例中，-(XaaT10)y10-为或包括A。在一些实施例中，-(XaaT2)y2-为或包括AVAD。
在一些实施例中，y11为1。在一些实施例中，y11为2。在一些实施例中，y11为3。在一些实施例中，y11为4。在一些实施例中，y11为5。
在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为或包括疏水或带负电荷的残基。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为或包括L-Ala、D-Ala、Aib、Gly或带负电荷的残基。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为或包括疏水性残基。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为或包括L-Aib。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为Aib。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为或包括-Ala-Aib-。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-为-Ala-Aib-。
在一些实施例中，y12为0。在一些实施例中，y12为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。
在一些实施例中，(Xaa)1为或包括YAibYY。在一些实施例中，(Xaa)2为谷氨酰胺并且与赖氨酸(Xaa)4一起形成环肽。在一些实施例中，(Xaa)7为Lys，其与谷氨酰胺(Xaa)10一起形成环肽。
在一些实施例中，部分(例如，包括-(Xaa)y的靶标结合部分)通过其C末端任选地通过连接子与分子的其余部分、抗体部分或抗体结合部分键合。在一些实施例中，-(XaaT11)y11-或-(XaaT12)y12-任选地通过连接子与分子的其余部分、抗体部分或抗体结合部分键合。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包含选自以下的序列或基于选自以下的序列设计的序列：
Figure BDA0003947401770000731
阅读本公开内容的本领域技术人员将了解，根据本公开内容，可以直接或通过进一步修饰来利用与SARS-CoV-2纤突蛋白结构类似的蛋白(例如，SARS-CoV的对应蛋白(可以称为SARS-Cov-1))的靶标结合部分。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：ACE2或其片段(例如，aa24-45或其片段)或对应序列。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：ACE2的aa24-45或其片段或对应序列。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS或其片段。在一些实施例中，-(Xaa)y-为或包括IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：SARS-CoV-2的纤突蛋白的HR结构域。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：SARS-CoV-2的纤突蛋白的HR1结构域。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：SARS-CoV-2的纤突蛋白的HR2结构域。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括以下，或者为或包括基于以下设计的序列：DISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL或其片段。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白结合。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白的S1结构域结合。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白的S2结构域结合。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白的S2结构域的HR1区结合。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白的S2结构域的HR2区结合。在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-与纤突蛋白的S1/2结构域结合。
在一些实施例中，药剂与纤突蛋白结合(例如，在S1和/或S2结构域处)，从而阻断病毒结合ACE2受体并感染人类细胞。在一些实施例中，药剂募集免疫细胞，以在一些实施例中通过与FcγRII-III受体的相互作用来攻击、抑制、杀死或去除病毒和/或病毒感染细胞(例如，巨噬细胞、NK细胞等)。在一些实施例中，试剂募集树突细胞，并且在一些实施例中，诱导、促进、鼓励、增强或触发免疫系统以适应蛋白质。在一些实施例中，提供了长期免疫力。在一些实施例中，产生免疫记忆细胞(例如，T细胞和/或B细胞)以灌输长期免疫力。在一些实施例中，药剂募集IgG1和IgG2(例如，人血流中的那些)。在一些实施例中，药剂募集IgG1、IgG2和IgG4(例如，人血流中的那些)。在一些实施例中，药剂募集IgG1、IgG2、IgG3和IgG4(例如，人血流中的那些)。在一些实施例中，药剂包括IgG1和IgG2(例如，在抗体部分中)。在一些实施例中，药剂包括IgG1、IgG2和IgG4。在一些实施例中，药剂包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
在一些实施例中，药剂、靶标结合部分或-(Xaa)y-为或包括钉合肽部分，其中至少两个氨基酸残基被修饰以用于钉合并钉合在一起。在一些实施例中，钉是(i，i+7)钉，其中i是由钉连接的第一个残基的位置，并且i+7是由钉连接的第二个残基的位置。
在一些实施例中，所提供的例如属于或包括-(Xaa)y-的药剂或靶标结合部分对SARS-CoV-2或蛋白质或其片段具有选择性。在一些实施例中，所提供的药剂或靶标结合部分可以例如通过与具有类似序列和/或结构的蛋白质的相互作用靶向两种或多种类型的病毒。在一些实施例中，所提供的药剂和/或其组合物可以有效地靶向两种或更多种或所有冠状病毒。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分可以有效地靶向两种或多种或所有感染人类的冠状病毒。在一些实施例中，所提供的药剂和/或其组合物可以有效地靶向两种或更多种或所有共享纤突蛋白或其片段的类似序列/结构的冠状病毒(例如，病毒外部的部分、与人受体相互作用的部分、涉及感染人类的部分等)。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分靶向SARS-CoV。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分靶向MERS-CoV。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分可以靶向SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分可以靶向SARS-CoV和SARS-CoV-2。在一些实施例中，所提供的药剂和/或靶标结合部分可以靶向SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。除其它方面外，本公开提供了用于诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV中的一种或两种或全部的免疫应答的技术。在一些实施例中，免疫应答为或包括如本文所描述的ADCC、ADCP和/或长期免疫力。在一些实施例中，本公开提供了用于抑制、杀死或去除SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV病毒的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于抑制、杀死或去除被SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV病毒感染的细胞的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗与SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV相关的病状、病症或疾病的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗与SARS-CoV(例如，严重急性呼吸综合征)相关的病状、病症或疾病的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗与SARS-CoV-2(例如，COVID-19)相关的病状、病症或疾病的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于预防和/或治疗与MERS-CoV(例如，中东呼吸综合征)相关的病状、病症或疾病的技术。在一些实施例中，本公开提供了用于破坏、减少或防止被SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV病毒感染的方法。在一些实施例中，所提供的技术可用于诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对以下和/或用于抑制、杀死或去除以下和/或用于抑制、杀死或去除受以下感染的细胞和/或用于预防或治疗与以下相关的病状、病症或疾病和/或用于破坏、减少或预防被以下感染的免疫应答：SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV病毒。在一些实施例中，所提供的技术包括使病毒与有效量的如本文所描述的药剂或组合物接触。在一些实施例中，所提供的技术包括向易受影响或患有病毒感染和/或与病毒感染相关的病状、病症、障碍或疾病的受试者施用有效量的如本文所描述的药剂或组合物。
在一些实施例中，RCN为R-C(O)-。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R为甲基。
在一些实施例中，RCC为-N(R′)2。在一些实施例中，RCC为-NH2。
在一些实施例中，所提供的药剂、-(Xaa)y-和或-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-包括-(XaaT1)y1-、-XaaT2-、-(XaaT6)y6-和-(XaaT11)y11-中的一个或多个，其中每一个独立地如本文所描述。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT1)y1-。在一些实施例中，其为或包括-XaaT2-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT6)y6-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT11)y11-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT1)y1-和-XaaT2-。在一些实施例中，其为或包括-XaaT2-和-(XaaT6)y6-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT1)y1-和-(XaaT6)y6-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT1)y1-、-XaaT2-和-(XaaT6)y6-。在一些实施例中，其为或包括-(XaaT1)y1-、-XaaT2-、-(XaaT6)y6-和-(XaaT11)y11-。
.在一些实施例中，所提供的药剂、-(Xaa)y-和或-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-包括
Figure BDA0003947401770000761
在一些实施例中，所提供的药剂、-(Xaa)y-和或-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-包括
Figure BDA0003947401770000762
在一些实施例中，所提供的药剂、-(Xaa)y-和或-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-包括
Figure BDA0003947401770000763
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000764
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000765
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000771
在一些实施例中，Lys残基与药剂(例如，连接子)的其余部分键合。在一些实施例中，其为或包括D-Ser。在一些实施例中，其为或包括D-Ser-酸性氨基酸残基-。在一些实施例中，其为或包括D-Ser-E。在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000772
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000773
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000774
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000775
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000776
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000777
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000781
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000782
在一些实施例中，Pro残基与药剂(例如，连接子)的其余部分键合。在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000783
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000791
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000792
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000801
在一些实施例中，其为或包括一个或多个钉。在一些实施例中，钉包括酰胺基。在一些实施例中，钉通过酰胺化形成。在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000802
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000811
在一些实施例中，钉包括双键。在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000812
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000821
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000822
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000823
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000831
在一些实施例中，其为或包括
Figure BDA0003947401770000832
在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000841
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000842
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000851
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000852
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000861
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000862
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000871
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000872
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000881
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000882
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000891
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000892
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000901
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000902
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000903
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000911
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000912
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000921
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000922
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000931
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000932
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000933
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000941
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000942
或其盐的结构。
在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000951
或其盐的结构(如在本公开的各种结构中，每个变量独立地如本文所描述)。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000952
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000962
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000961
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000971
或其盐的结构。在一些实施例中，所提供的药剂具有
Figure BDA0003947401770000972
或其盐的结构。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770000981
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770000982
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770000991
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770000992
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001001
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001002
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001011
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001012
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001021
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001022
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001031
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001032
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001041
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001042
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001051
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001052
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001061
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001062
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001071
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001072
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001081
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001082
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001091
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001092
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001101
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001102
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001111
或其盐。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001112
或其盐。
在一些实施例中，肽单元(例如，靶标结合部分)包括氨基酸残基中可以与另一氨基酸残基的官能团反应的官能团。在一些实施例中，肽单元包括具有侧链的氨基酸残基，所述侧链包括可以与另一氨基酸残基的侧链的另一官能团反应以形成键的官能团(例如，参见表A-1、表1等中的部分)。在一些实施例中，一个氨基酸残基的一个官能团连接到另一氨基酸残基的官能团以形成键(或桥)。键与肽单元的主链原子键合并且不包括主链原子。在一些实施例中，肽单元包括由非相邻氨基酸残基的两个侧链形成的键。在一些实施例中，键与两个非相邻氨基酸残基的两个主链原子键合。在一些实施例中，与键键合的两个主链原子都为碳原子。在一些实施例中，键具有Lb结构，其中Lb是如本公开所描述的La，其中La不是共价键。在一些实施例中，La包括-Cy-。在一些实施例中，La包括-Cy-，其中-Cy-是任选地经取代的杂芳基。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001121
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770001122
在一些实施例中，此类La可以由一个氨基酸残基的侧链的-N3基团和另一个氨基酸残基的侧链的-≡-形成。在一些实施例中，键通过例如两个半胱氨酸残基的两个硫醇基的连接形成。在一些实施例中，La包括-S-S-。在一些实施例中，La为-CH2-S-S-CH2-。在一些实施例中，通过连接氨基(例如，赖氨酸残基的侧链中的-NH2)和羧酸基团(例如，天冬氨酸或谷氨酸残基的侧链中的-COOH)形成键。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-。在一些实施例中，La包括-C(O)-NH-。在一些实施例中，La为-CH2CONH-(CH2)3-。在一些实施例中，La包括-C(O)-N(R′)-，其中R′为R，并且与肽主链上的R基团一起形成环(例如，在A-34中)。在一些实施例中，La为-(CH2)2-N(R′)-CO--(CH2)2-。在一些实施例中，-Cy-为任选地经取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为任选地经取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770001123
在一些实施例中，La为
Figure BDA0003947401770001124
在一些实施例中，La为任选地经取代的二价C2-20二价脂肪族。在一些实施例中，La为任选地经取代的-(CH2)9-CH＝CH-(CH2)9-。在一些实施例中，La为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-。
在一些实施例中，与键键合的两个氨基酸残基之间间隔1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或超过15个氨基酸残基(不包含与键键合的两个氨基酸残基)。在一些实施例中，数量为1。在一些实施例中，数量为2。在一些实施例中，数量为3。在一些实施例中，数量为4。在一些实施例中，数量为5。在一些实施例中，数量为6。在一些实施例中，数量为7。在一些实施例中，数量为8。在一些实施例中，数量为9。在一些实施例中，数量为10。在一些实施例中，数量为11。在一些实施例中，数量为12。在一些实施例中，数量为13。在一些实施例中，数量为14。在一些实施例中，数量为15。
在一些实施例中，靶标结合部分包括肽单元，并且抗体结合部分任选地经由连接子连接到所述肽单元的主链原子。在一些实施例中，靶标结合部分包括肽单元，并且抗体结合部分例如通过侧链中的原子或基团任选地经由连接子连接到肽单元的氨基酸残基的侧链的原子。例如，在一些实施例中，抗体结合部分通过侧链的-SH、-OH、-COOH或-NH2连接。
氨基酸
在一些实施例中，所提供的化合物和药剂可以包括一个或多个氨基酸部分，例如在通用抗体结合部分、连接子部分等中。氨基酸部分可以为天然氨基酸或非天然氨基酸的氨基酸部分。在一些实施例中，氨基酸具有式A-I结构：
NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH，
A-I
或其盐，其中每个变量独立地如本公开中所描述。在一些实施例中，例如具有式A-I结构的氨基酸的氨基酸残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。在一些实施例中，肽中的每个氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-结构。
在一些实施例中，La1为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-La2-COOH结构。在一些实施例中，La2为-CH2SCH2-。
在一些实施例中，La2为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，La1为-CH2CH2S-。在一些实施例中，La1为-CH2CH2S-，其中CH2与NH(Ra1)键合。
在一些实施例中，La1为共价键，并且La2为共价键。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-CH(Ra2)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH(Ra1)-CH(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH2-CH(Ra2)-COOH结构。在一些实施例中，式A-I化合物具有NH2-CH(Ra3)-COOH结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-C(Ra2)(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-CH(Ra2)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-N(Ra1)-CH(Ra3)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra2)-CO-结构。在一些实施例中，氨基酸残基具有-NH-CH(Ra3)-CO-结构。
在一些实施例中，La为共价键。在一些实施例中，La为任选地经取代的C1-6二价脂肪族。在一些实施例中，La为任选地经取代的C1-6亚烷基。在一些实施例中，La为-CH2-。在一些实施例中，La为-CH2CH2-。在一些实施例中，La为-CH2CH2CH2-。
在一些实施例中，R′为R。在一些实施例中，Ra1为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra1为R，其中R甲基。在一些实施例中，Ra2为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra3为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra1、Ra2和Ra3中的每一个独立地为R，其中R如本公开中所描述。
在一些实施例中，Ra1为氢。在一些实施例中，Ra2为氢。在一些实施例中，Ra3为氢。在一些实施例中，Ra1为氢，Ra2和Ra3中的至少一个为氢。在一些实施例中，Ra1为氢，Ra2和Ra3中的一个为氢，并且另一个不是氢。在一些实施例中，Ra2为-La-R并且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为-La-R并且Ra2为-H。在一些实施例中，Ra2为-CH2-R并且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为-CH2-R并且Ra2为-H。在一些实施例中，Ra2为R并且Ra3为-H。在一些实施例中，Ra3为R并且Ra2为-H。
在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R为选自以下的任选地经取代的基团：C3-30脂环族、C5-30芳基、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。在一些实施例中，Ra2为-La-R，其中R为选自以下的任选地经取代的基团：C6-30芳基和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施例中，Ra2为氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra2为标准氨基酸的侧链。
在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R为任选地经取代的基团，所述任选地经取代的基团选自C3-30脂环族、C5-30芳基、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。在一些实施例中，Ra3为-La-R，其中R为选自以下的任选地经取代的基团：C6-30芳基和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基。在一些实施例中，Ra3为氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra3为标准氨基酸的侧链。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R为-CH3。在一些实施例中，R为任选地经取代的戊基。在一些实施例中，R为正戊基。
在一些实施例中，R为环状基团。在一些实施例中，R为任选地经取代的C3-30脂环族基团。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，R为任选地经取代的芳香族基团，并且式A-I氨基酸的氨基酸残基为XaaA。在一些实施例中，Ra2或Ra3为-CH2-R，其中R为任选地经取代的芳基或杂芳基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为4-三氟甲基苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的5至30元杂芳基。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的5至14元杂芳基。在一些实施例中，R为
Figure BDA0003947401770001151
在一些实施例中，R为任选地经取代的吡啶基。在一些实施例中，R为1-吡啶基。在一些实施例中，R为2-吡啶基。在一些实施例中，R为3-吡啶基。在一些实施例中，R为
Figure BDA0003947401770001152
在一些实施例中，R′为-COOH。在一些实施例中，式A-I氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaN。
在一些实施例中，R′为-NH2。在一些实施例中，式A-I氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaP。
在一些实施例中，Ra2或Ra3为R，其中R为如本公开中所描述的C1-20脂肪族。在一些实施例中，式A-I氨基酸的氨基酸残基的化合物为XaaH。在一些实施例中，R为-CH3。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为正丙基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为正丁基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，Ra1、Ra2和Ra3中的两个或更多个为R，并且一起形成如本公开中所描述的任选地经取代的环。
在一些实施例中，Ra1以及Ra2和Ra3之一为R，并且一起形成除了与Ra1键合的氮原子外不具有另外的环杂原子的任选地经取代的3至6元环。在一些实施例中，所形成的环是脯氨酸中的5元环。
在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，并且一起形成如本公开中所描述的任选地经取代的3至6元环。在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，并且一起形成具有一个或多个氮环原子的任选地经取代的3至6元环。在一些实施例中，Ra2和Ra3为R，并且一起形成具有一个且不超过一个为氮原子的环杂原子的任选地经取代的3至6元环。在一些实施例中，环为饱和环。
在一些实施例中，氨基酸为天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为非天然氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为α-氨基酸。在一些实施例中，氨基酸为β-氨基酸。在一些实施例中，式A-I化合物为天然氨基酸。在一些实施例中，式A-I化合物为非天然氨基酸。
在一些实施例中，氨基酸包括疏水侧链。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为A、V、I、L、M、F、Y或W。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为A、V、I、L、M或F。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为A、V、I、L或M。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为A、V、I或L。在一些实施例中，疏水侧链为R，其中R为C1-10脂肪族。在一些实施例中，R为C1-10烷基。在一些实施例中，R为甲基。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为(S)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为(R)-NH2CH(CH2CH2CH2CH2CH3)COOH。在一些实施例中，疏水侧链为-CH2R，其中R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为被一个或多个烃基取代的苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为(S)-NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。在一些实施例中，具有疏水侧链的氨基酸为(R)-NH2CH(CH2-4-苯基苯基)COOH。
在一些实施例中，氨基酸包括如本文所描述的带正电荷的侧链(例如，在生理pH下)。在一些实施例中，此类氨基酸在其侧链中包括碱性氮。在一些实施例中，此类氨基酸为Arg、His或Lys。在一些实施例中，此类氨基酸为Arg。在一些实施例中，此类氨基酸为His。在一些实施例中，此类氨基酸为Lys。
在一些实施例中，氨基酸包括如本文所描述的带负电荷的侧链(例如，在生理pH下)。在一些实施例中，此类氨基酸在其侧链中包括-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为Asp。在一些实施例中，此类氨基酸为Glu。
在一些实施例中，氨基酸包括包含如本文所描述的芳香族基团的侧链。在一些实施例中，此类氨基酸为Phe、Tyr、Trp或His。在一些实施例中，此类氨基酸为Phe。在一些实施例中，此类氨基酸为Tyr。在一些实施例中，此类氨基酸为Trp。在一些实施例中，此类氨基酸为His。在一些实施例中，此类氨基酸为NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为(S)-NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。在一些实施例中，此类氨基酸为(R)-NH2-CH(CH2-4-苯基苯基)-COOH。
在一些实施例中，氨基酸为与针对以下所描述的残基相对应的氨基酸残基：Xaa、XaaT0、XaaT1、XaaT2、XaaT3、XaaT4、XaaT5、XaaT6、XaaT7、XaaT8、XaaT9、XaaT10、XaaT11或XaaT12。
靶标
在一些实施例中，本公开提供了用于将包括靶标结合部分(例如ARM化合物)和/或抗体(以及任选地由抗体募集的免疫细胞，例如，NK细胞)的药剂选择性地引导到包括一个或多个靶标的期望靶位点的技术。如本领域技术人员将了解的，所提供的技术可用于各种类型的靶标，具体地为包括SARS-CoV-2组分的靶标，例如SARS-CoV-2病毒、被其感染的细胞、表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的细胞等。
在一些实施例中，靶标为受损或有缺陷的组织。在一些实施例中，靶标为受损组织。在一些实施例中，靶标为有缺陷的组织。在一些实施例中，靶标与疾病、病症或病状(例如，COVID-19)相关。在一些实施例中，靶标为或包括病变细胞。在一些实施例中，靶标为或包括被SARS-CoV-2病毒感染的细胞。在一些实施例中，靶标为外来物体。在一些实施例中，靶标为或包括感染原，例如SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，靶标为或包括病毒，例如SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，靶标包括或表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段。
连接子部分
在一些实施例中，抗体结合部分任选地通过连接子部分连接到靶标结合部分。可以根据本公开利用各种类型和/或用于各种目的的连接子部分，例如用于抗体-药物缀合物等的连接子部分。
连接子部分可以是二价的或多价的。在一些实施例中，连接子部分是二价的。在一些实施例中，连接子是多价的并且连接超过两个部分。
在一些实施例中，连接子部分为L。在一些实施例中，L为共价键或二价或多价任选地经取代的直链或支链C1-100基团，所述二价或多价任选地经取代的直链或支链C1-100基团包括一个或多个脂肪族、芳基、具有1至20个杂原子的杂脂肪族、具有1至20个杂原子的杂芳香族或其任何组合，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1至5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-C≡C-、-Cy-、-C(R′)2-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-C(O)C(R′)2N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR′)-、-P(O)(SR′)-、-P(O)(R′)-、-P(O)(NR′)-、-P(S)(OR′)-、-P(S)(SR′)-、-P(S)(R′)-、-P(S)(NR′)-、-P(R′)-、-P(OR′)-、-P(SR′)-、-P(NR′)-、氨基酸残基或-[(-O-C(R′)2-C(R′)2-)n]-，其中n为1至20。在一些实施例中，每个氨基酸残基独立地为具有式A-I结构的氨基酸或其盐的残基。在一些实施例中，每个氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-Co-或其盐形式的结构。
在一些实施例中，L为二价的。在一些实施例中，L为选自具有1至50个杂原子的C1-00脂肪族和C1-100杂脂肪族的二价或任选地经取代的直链或支链基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：C1-6亚烷基、C1-6亚烯基、具有1至5个杂原子的二价C1-6杂脂肪族基团、-C≡C-、-Cy-、-C(R′)2-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-C(O)C(R′)2N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-、-C(O)O-、-P(O)(OR′)-、-P(O)(SR′)-、-P(O)(R′)-、-P(O)(NR′)-、-P(S)(OR′)-、-P(S)(SR′)-、-P(S)(R′)-、-P(S)(NR′)-、-P(R′)-、-P(OR′)-、-P(SR′)-、-P(NR′)-、氨基酸或-[(-O-C(R′)2-C(R′)2-)n]-。
在一些实施例中，L为共价键。在一些实施例中，L为二价任选地经取代的直链或支链C1-100脂肪族基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被替代。在一些实施例中，L为二价任选地经取代的直链或支链C6-100芳基脂肪族基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被替代。在一些实施例中，L为具有1至20个杂原子的二价任选地经取代的直链或支链C5-100杂芳基脂肪族基团，其中所述基团的中一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被替代。在一些实施例中，L为具有1至20个杂原子的二价任选地经取代的直链或支链C1-100杂脂肪族基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被替代。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)为或包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)聚乙二醇单元。在一些实施例中，连接子部分为或包括-(CH2CH2O)n-，其中n如本公开中所描述。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-(CH2CH2O)n-替代。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。在一些实施例中，n为11。在一些实施例中，n为12。在一些实施例中，n为13。在一些实施例中，n为14。在一些实施例中，n为15。在一些实施例中，n为16。在一些实施例中，n为17。在一些实施例中，n为18。在一些实施例中，n为19。在一些实施例中，n为20。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)为或包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多个)氨基酸残基。如本公开中所用的，“一个或多个”可以为1-100、1-50、1-40、1-30、1-20、1-10、1-5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20或更多个。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基替代。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基替代，其中所述氨基酸残基为式A-I氨基酸或其盐。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被氨基酸残基替代，其中每个氨基酸残基独立地具有-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-或其盐形式的结构。
在一些实施例中，连接子部分包括可以用于与其它部分连接的一个或多个部分，例如氨基、羰基等。在一些实施例中，连接子部分包括一个或多个-NR′-，其中R′如本公开中所描述。在一些实施例中，-NR′-提高溶解度。在一些实施例中，-NR′-用作与另一个部分的连接点。在一些实施例中，R′为-H。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-NR′-替代，其中R′如本公开中所描述。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括可以用于与部分连接的-C(O)-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(O)-替代。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括可以用于与部分连接的-NR′-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-N(R′)-替代。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括可以用于与部分连接的-C(O)NR′-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(O)N(R′)-替代。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括-C(R′)2-基团。在一些实施例中，L的一个或多个亚甲基单元独立地被-C(R′)2-替代。在一些实施例中，-C(R′)2-为-CHR′-。在一些实施例中，R′为-(CH2)2C(O)NH(CH2)11COOH。在一些实施例中，R′为-(CH2)2COOH。在一些实施例中，R′为-COOH。
在一些实施例中，连接子部分为或包括一个或多个环部分，例如，L的一个或多个亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括芳基环。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括杂芳基环。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括脂肪族环。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括杂环基环。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)包括多环。在一些实施例中，连接子部分(例如，L)中的环是3至20元的。在一些实施例中，环是5元的。在一些实施例中，环是6元的。在一些实施例中，连接子中的环为用于将不同部分连接在一起的环加成反应(例如，点击化学和其变化形式)的产物。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)为或包括
Figure BDA0003947401770001191
在一些实施例中，L的亚甲基单元被
Figure BDA0003947401770001201
替代。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001202
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)为或包括-Cy-。在一些实施例中，L的亚甲基单元被-Cy-替代。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001203
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001204
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001205
在一些实施例中，所提供的药剂(例如，表1中的化合物)中的连接子部分(例如，L)包括
Figure BDA0003947401770001206
在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770001207
为结构中的
Figure BDA0003947401770001208
Figure BDA0003947401770001209
在一些实施例中，
Figure BDA00039474017700012010
为
Figure BDA00039474017700012011
在一些实施例中，
Figure BDA00039474017700012012
为
Figure BDA00039474017700012013
在一些实施例中，连接子部分如表1中所描述。例如，另外的连接子部分包含针对L2所描述的部分。在一些实施例中，L为本公开中的L1。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L2。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L3。在一些实施例中，L为如本公开中所描述的Lb。
在一些实施例中，L为
Figure BDA00039474017700012014
Figure BDA00039474017700012015
在一些实施例中，连接子包括包含一个或多个氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施例中，连接子为或包括
Figure BDA0003947401770001211
在一些实施例中，连接子为或包括
Figure BDA0003947401770001212
在一些实施例中，连接子为或包括例如表1中的所提供化合物的两个环肽部分之间的部分或其片段。
在一些实施例中，连接子包括一个或多个-(CH2)n-O-，其中每个n独立地为1至50。在一些实施例中，连接子包括一个或多个-[(CH2)n-O]m-，其中每个n独立地为1至50，并且m为1至100。在一些实施例中，连接子包括一个或多个-(O)C-[(CH2)nO]m(CH2)nNH-，其中每个n独立地为1至50，并且每个m独立地为1至100。在一些实施例中，连接子包括一或多个-(CH2)2-O-。
在一些实施例中，n为1至10。在一些实施例中，n为1至5。在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，每个n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。
在一些实施例中，m为1至50。在一些实施例中，m为1至20。在一些实施例中，m为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20。在一些实施例中，m为m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。在一些实施例中，m为11。在一些实施例中，m为12。在一些实施例中，m为13。在一些实施例中，m为14。在一些实施例中，m为15。在一些实施例中，m为16。在一些实施例中，m为17。在一些实施例中，m为18。在一些实施例中，m为19。在一些实施例中，m为20。
在一些实施例中，连接子包括反应性基团。在一些实施例中，连接子包括反应性基团，其中在与抗体接触后，反应性基团与抗体的基团反应，并且任选地通过连接子将靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分与抗体缀合。在一些实施例中，反应性基团为或包括
Figure BDA0003947401770001221
其中-C(O)-任选地通过连接子连接到靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分。在一些实施例中，反应性基团为或包括
Figure BDA0003947401770001222
其中-C(O)-任选地通过连接子连接到靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分，并且另一端任选地通过另一个连接子连接到抗体结合部分。除其它方面外，包括此类连接子(和任选地抗体结合部分)的药剂可用于制备包括抗体部分的药剂。
在一些实施例中，连接子部分(例如，L)为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]3-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2O-CH2CH2O-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]3-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2O-CH2CH2O-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]3-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2NH-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2-C(O)-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(O)-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]3-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(O)-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]5-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]8-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(O)-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]8-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]8-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-C(O)-。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-RRG-，其中RRG为
Figure BDA0003947401770001231
其中RRG的-C(O)O-与-CH2CH2-键合。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]3-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]m-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-RRG-，其中RRG为
Figure BDA0003947401770001232
其中RRG的-C(O)O-与-CH2CH2-键合。在一些实施例中，连接子部分为或包括-C(O)-[(CH2CH2O)]8CH2CH2NH-C(O)-[(CH2CH2O)]8-CH2CH2NH-C(O)-CH2CH2O-CH2CH2O-CH2CH2-RRG-，其中RRG为
Figure BDA0003947401770001233
其中RRG的-C(O)O-与-CH2CH2-键合。
在一些实施例中，抗体反应部分为或包括如本文所描述的反应性基团和任选地抗体结合部分。在一些实施例中，抗体反应部分为或包括如本文所描述的反应性基团和抗体结合部分。
如本领域技术人员所了解的，所提供的技术可以用于许多应用(例如，检测、诊断、治疗等)，具体地为可以利用或受益于与SARS-CoV-2或其组分(例如，蛋白质，如纤突蛋白或其片段)的相互作用的应用。在一些实施例中，所提供的药剂可以与其它有用的药剂(例如，检测剂、诊断剂和/或治疗剂(例如，药剂))缀合或掺入其中。在一些实施例中，本公开提供了包括所提供的药剂的各种缀合物。在一些实施例中，本公开提供了包括所提供的肽的各种缀合物。在一些实施例中，所提供的药剂或肽包括如本文所描述的-(Xaa)y-。在一些实施例中，所提供的药剂或肽的部分为或包括如本文所描述的-(Xaa)y-。在一些实施例中，所提供的药剂或肽的部分为或包括如本文所描述的靶标结合部分。在一些实施例中，所提供的药剂或肽为或包括式T-I药剂或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂、肽、部分等可以与SARS-CoV-2或其组分(例如，蛋白质，如纤突蛋白或其片段)结合。在一些实施例中，除了包括-(Xaa)y-的部分(例如，来源于式T-I药剂的部分、靶标结合部分等(例如，可以与SARS-CoV-2或其组分结合的部分(例如，蛋白质，如纤突蛋白或其片段的)))之外，所提供的药剂进一步包括可检测部分。根据本公开，可以利用各种可检测部分。在一些实施例中，可以直接检测可检测部分。在一些实施例中，可检测部分为或包括荧光部分。在一些实施例中，可以间接检测可检测部分。在一些实施例中，可检测部分为或包括生物素或其衍生物。在一些实施例中，可检测部分为或包括抗体或其片段。在一些实施例中，可检测部分任选地通过如本文所描述的连接子(例如，L)连接到分子的其余部分(例如，靶标结合部分、来源于式T-1结构的部分)(例如，通过去除一个或多个-H以提供一个或多个连接位点)。在一些实施例中，除了包括-(Xaa)y-的部分(例如，来源于式T-I药剂的部分、靶标结合部分(例如，可以与SARS-CoV-2结合的部分))之外，所提供的药剂进一步包括反应性基团(任选地通过如本文所描述的连接子(例如，L)连接)，所述反应性基团可以用作手柄，使得其它有用部分(例如，可检测部分、药物部分等)可以通过手柄处的反应来连接。例如，在一些实施例中，反应性基团是叠氮化物或炔烃，所述叠氮化物或炔烃除其它方面外可以经由点击反应通过其它部分连接。
在一些实施例中，本公开提供了具有
Figure BDA0003947401770001241
结构的药剂，其中PT独立地为配偶体部分，并且每个其它变量独立地如本文所描述。在一些实施例中，本公开提供了具有
Figure BDA0003947401770001242
结构的药剂，其中每个PT独立地为配偶体部分，并且每个其它变量独立地如本文所描述。在一些实施例中，PT为检测剂。在一些实施例中，PT为诊断剂。在一些实施例中，PT为治疗剂。在一些实施例中，PT为抗体剂。在一些实施例中，PT为抗体结合剂。在一些实施例中，PT为可检测部分。在一些实施例中，PT为或包括
Figure BDA0003947401770001243
在一些实施例中，PT为或包括
Figure BDA0003947401770001244
在一些实施例中，本公开提供了用于检测样品中的SARS-CoV-2或其组分(例如，纤突蛋白或其片段)的方法，所述方法包括使样品与所提供的药剂或其组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了用于利用所提供的药剂或其组合物来诊断与SARS-CoV-2相关的病状、病症或疾病的方法。
在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001251
或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001252
或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001261
或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001262
或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001271
或其盐。在一些实施例中，所提供的药剂具有以下结构：
Figure BDA0003947401770001272
或其盐。
变量的某些实施例
作为实例，在整个本公开中描述了变量的示例性实施例。如本领域技术人员所了解的，可以任选地组合不同变量的实施例。
如上文所定义和本文所描述的，ABT为如本文所描述的抗体结合部分。在一些实施例中，ABT为选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物的ABT。在一些实施例中，ABT为选自表A-1的部分。在一些实施例中，ABT为表1中所描述的部分。
在一些实施例中，L为连接一个或多个抗体结合部分与一个或多个靶标结合部分的二价或多价连接子部分。在一些实施例中，L为连接ABT与TBT的二价连接子部分。在一些实施例中，L为连接ABT与TBT的多价连接子部分。
在一些实施例中，L为选自下表1中所描绘的那些化合物的化合物的连接子部分。
如上文所定义和本文所描述的，TBT为如本文所描述的靶标结合部分。
在一些实施例，TBT为选自表1中所描绘的那些化合物的化合物的靶标结合部分部分。在一些实施例中，TBT为选自表T-1的部分。在一些实施例中，TBT为表1中所描述的部分。
如上文所定义和本文所描述的，R1、R3和R5中的每一个独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；R5基团和连接到同一碳原子的R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环；或者两个R5基团任选地与其中间原子一起形成C1-10二价直链或支链饱和或不饱和的烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，R1为氢。在一些实施例中，R1为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8至10元双环芳香碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R1为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R1为任选地经取代的3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环。在一些实施例中，R1为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R1为任选地经取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R1为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环。在一些实施例中，R1为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R1为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001291
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001292
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001293
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001294
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001295
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001296
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001297
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001298
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001299
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012910
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012911
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012912
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012913
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012914
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012915
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012916
在一些实施例中，R1为
Figure BDA00039474017700012917
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001301
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001302
在一些实施例中，R1为
Figure BDA0003947401770001303
在一些实施例中，R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环。在一些实施例中，R1和R1′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环。
在一些实施例中，R1选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R1。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R1。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R1。
在一些实施例中，R3为氢。在一些实施例中，R3为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R3为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R3为任选地经取代的3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环。在一些实施例中，R3为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R3为任选地经取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R3为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。在一些实施例中，R3为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R3为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R3为甲基。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001304
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001305
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001306
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001307
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001308
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001309
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001311
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001312
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001313
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R3为
Figure BDA0003947401770001314
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环。在一些实施例中，R3和R3′任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环。
在一些实施例中，R3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R2。
在一些实施例中，R5为氢。在一些实施例中，R5为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R5为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R5为任选地经取代的3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环。在一些实施例中，R5为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R5为任选地经取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R5为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。在一些实施例中，R5为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R5为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R5为甲基。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001315
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001316
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001317
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001318
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001321
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001322
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001323
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001324
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001325
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001326
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001327
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001328
其中连接位点具有(R)立体化学。在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001329
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013210
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013211
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013212
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013213
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013214
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013215
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013216
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013217
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013218
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013219
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013220
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013221
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013222
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001331
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001332
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001333
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001334
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001335
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001336
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001337
在一些实施例中，R4为5
Figure BDA0003947401770001338
在一些实施例中，R5为
Figure BDA0003947401770001339
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013310
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013311
在一些实施例中，R5为
Figure BDA00039474017700013312
在一些实施例中，R4为
Figure BDA00039474017700013313
其中连接位点具有(S)立体化学。在一些实施例中，R4为
Figure BDA00039474017700013314
其中连接位点具有(R)立体化学。
在一些实施例中，R5和连接到同一碳原子的R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环。在一些实施例中，R5和连接到同一碳原子的R5′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环。
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成C1-10二价直链或支链饱和或不饱和的烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-SS-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00039474017700013315
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00039474017700013316
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA00039474017700013317
在一些实施例中，两个R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001341
在一些实施例中，R5选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R5。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R5。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R5。
如上文所定义和本文所描述的，R1′、R3′和R5′中的每一个独立地为氢或C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R1′为氢。在一些实施例中，R1′为C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R1′为甲基。在一些实施例中，R1′为乙基。在一些实施例中，R1′为正丙基。在一些实施例中，R1′为异丙基。在一些实施例中，R1′为环丙基。
在一些实施例中，R1′选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R3′为氢。在一些实施例中，R3′为C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R3′为甲基。在一些实施例中，R3′为乙基。在一些实施例中，R3′为正丙基。在一些实施例中，R3′为异丙基。在一些实施例中，R3′为环丙基。
在一些实施例中，R3′选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R5′为氢。在一些实施例中，R5′为C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R5′为甲基。在一些实施例中，R5′为乙基。在一些实施例中，R5′为正丙基。在一些实施例中，R5′为异丙基。在一些实施例中，R5′为环丙基。
在一些实施例中，R5′选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，R2、R4和R6中的每一个独立地为氢或C1-4脂肪族，或者：R2和R1任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；R4和R3任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；或者R6基团和其相邻的R5基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R2为氢。在一些实施例中，R2为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R2为甲基。在一些实施例中，R2为乙基。在一些实施例中，R2为正丙基。在一些实施例中，R2为异丙基。在一些实施例中，R2为正丁基。在一些实施例中，R2为异丁基。在一些实施例中，R2为叔丁基。
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001351
在一些实施例中，R2和R1与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001352
在一些实施例中，R2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R4为氢。在一些实施例中，R4为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R4为甲基。在一些实施例中，R4为乙基。在一些实施例中，R4为正丙基。在一些实施例中，R4为异丙基。在一些实施例中，R4为正丁基。在一些实施例中，R4为异丁基。在一些实施例中，R4为叔丁基。
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001353
在一些实施例中，R4和R3与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001354
在一些实施例中，R4选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R6为氢。在一些实施例中，R6为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R6为甲基。在一些实施例中，R6为乙基。在一些实施例中，R6为正丙基。在一些实施例中，R6为异丙基。在一些实施例中，R6为正丁基。在一些实施例中，R6为异丁基。在一些实施例中，R6为叔丁基。
在一些实施例中，R6基团和其相邻的R5基团与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R6基团和其相邻的R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001355
在一些实施例中，R6基团和其相邻的R5基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001356
在一些实施例中，R6选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R1′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R3′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R2。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R4。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R6。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R6。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R6。
如上文所定义和本文所描述的，L1为连接
Figure BDA0003947401770001361
Figure BDA0003947401770001362
的三价连接子部分。
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001363
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001364
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001365
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001366
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001371
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001372
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001373
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001374
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001375
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001376
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001377
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001378
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001379
在一些实施例中，L1为
Figure BDA00039474017700013710
在一些实施例中，L1为
Figure BDA00039474017700013711
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001381
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001382
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001383
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001384
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001385
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001386
在一些实施例中，L1为
Figure BDA0003947401770001391
在一些实施例中，L1选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，L2为共价键或C1-10二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003947401770001392
Figure BDA0003947401770001393
或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，L2为共价键。在一些实施例中，L2为C1-10二价直链或支链饱和或不饱和烃链，其中链的1至3个亚甲基单元独立地且任选地被以下替代：-S-、-N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)-、-S(O)-、-S(O)2-、
Figure BDA0003947401770001394
或-Cy1-，其中每个-Cy1-独立地为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元杂芳基。
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001395
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001396
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001397
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001398
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001399
在一些实施例中，L2为
Figure BDA0003947401770001401
在一些实施例中，L2选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L2。
如上文所定义和本文所描述的，TBT为靶标结合部分。
在一些实施例中，TBT为靶标结合部分。
在一些实施例中，TBT为
Figure BDA0003947401770001402
在一些实施例中，TBT为
Figure BDA0003947401770001403
在一些实施例中，TBT选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，m和n中的每一个独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，m为1。在一些实施例中，m为2。在一些实施例中，m为3。在一些实施例中，m为4。在一些实施例中，m为5。在一些实施例中，m为6。在一些实施例中，m为7。在一些实施例中，m为8。在一些实施例中，m为9。在一些实施例中，m为10。
在一些实施例中，m选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，n为1。在一些实施例中，n为2。在一些实施例中，n为3。在一些实施例中，n为4。在一些实施例中，n为5。在一些实施例中，n为6。在一些实施例中，n为7。在一些实施例中，n为8。在一些实施例中，n为9。在一些实施例中，n为10。
在一些实施例中，n选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，R7中的每一个独立地为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8至10元双环芳香族碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环；或者：R7基团和连接到同一碳原子的R7′基团任选地与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环或4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环。
在一些实施例中，R7为氢。在一些实施例中，R7为选自以下的任选地经取代的基团：C1-6脂肪族；3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环；苯基；8至10元双环芳香碳环；具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环；具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5至6元单环杂芳香族环；或具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8至10元双环杂芳香族环。在一些实施例中，R7为任选地经取代的C1-6脂肪族基团。在一些实施例中，R7为任选地经取代的3至8元饱和或部分不饱和的单环碳环。在一些实施例中，R7为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R7为任选地经取代的8至10元双环芳香族碳环。在一些实施例中，R7为具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。在一些实施例中，R7为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳香族环。在一些实施例中，R7为具有1至5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳香族环。
在一些实施例中，R7为甲基。在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001411
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001412
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001413
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001414
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001415
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001416
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001417
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001418
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001419
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00039474017700014110
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00039474017700014111
在一些实施例中，R7为
Figure BDA00039474017700014112
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001421
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001422
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001423
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001424
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001425
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001426
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001427
在一些实施例中，R7为
Figure BDA0003947401770001428
在一些实施例中，R7基团和连接到同一碳原子的R7′基团与其中间碳原子一起形成3至8元饱和或部分不饱和的螺环碳环。在一些实施例中，R7基团和连接到同一碳原子的R7′基团与其中间碳原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的螺环杂环。
在一些实施例中，R7选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，R7′中的每一个独立地为氢或C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R7′为氢。在一些实施例中，R7′为甲基。在一些实施例中，R7′为乙基。在一些实施例中，R7′为正丙基。在一些实施例中，R7′为异丙基。
在一些实施例中，R7′选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，R8中的每一个独立地为氢或C1-4脂肪族，或者：R8基团和其相邻的R7基团任选地与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R8为氢。在一些实施例中，R8为C1-4脂肪族。在一些实施例中，R8为甲基。在一些实施例中，R8为乙基。在一些实施例中，R8为正丙基。在一些实施例中，R8为异丙基。在一些实施例中，R8为正丁基。在一些实施例中，R8为异丁基。在一些实施例中，R8为叔丁基。
在一些实施例中，R8基团和其相邻的R7基团与其中间原子一起形成具有1至2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4至8元饱和或部分不饱和的单环杂环。
在一些实施例中，R8基团和其相邻的R7基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001431
在一些实施例中，R8基团和其相邻的R7基团与其中间原子一起形成
Figure BDA0003947401770001432
在一些实施例中，R8选自下表1中所描绘的那些。
如上文所定义和本文所描述的，R9为氢、C1-3脂肪族或-C(O)C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R9为氢。在一些实施例中，R9为C1-2脂肪族。在一些实施例中，R9为-C(O)C1-3脂肪族。
在一些实施例中，R9为甲基。在一些实施例中，R9为乙基。在一些实施例中，R9为正丙基。在一些实施例中，R9为异丙基。在一些实施例中，R9为环丙基。
在一些实施例中，R9为-C(O)Me。在一些实施例中，R9为-C(O)Et。在一些实施例中，R9为-C(O)CH2CH2CH3。在一些实施例中，R9为-C(O)CH(CH3)2。在一些实施例中，R9为-C(O)环丙基。
在一些实施例中，R9选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R7。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R7′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R8。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R8′。在一些实施例中，R为如本公开中所描述的R9。在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R9。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R9。
如上文所定义和本文所描述的，L3为连接
Figure BDA0003947401770001433
与TBT的三价连接子部分。
在一些实施例中，L3为连接
Figure BDA0003947401770001441
与TBT的二价连接子部分。
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001442
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001443
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001444
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001445
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001446
在一些实施例中，L3为
Figure BDA0003947401770001447
在一些实施例中，L3选自下表1中所描绘的那些。
在一些实施例中，L为如本公开中所描述的L3。
如上文所定义和本文所描述的，o为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在一些实施例中，o为1。在一些实施例中，o为2。在一些实施例中，o为3。在一些实施例中，o为4。在一些实施例中，o为5。在一些实施例中，o为6。在一些实施例中，o为7。在一些实施例中，o为8。在一些实施例中，o为9。在一些实施例中，o为10。
在一些实施例中，o选自下表1中所描绘的那些。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001448
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001451
由此形成了式II-a化合物：
Figure BDA0003947401770001452
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001453
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001454
由此形成了式II-b化合物：
Figure BDA0003947401770001461
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001462
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001463
由此形成了式II-c化合物：
Figure BDA0003947401770001464
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001471
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001472
由此形成了式II-d化合物：
Figure BDA0003947401770001473
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001474
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001475
由此形成了式II-e化合物：
Figure BDA0003947401770001476
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在某些实施例中，本公开提供了一种式II化合物，其中L2为
Figure BDA0003947401770001481
并且TBT为
Figure BDA0003947401770001482
由此形成了式II-f化合物：
Figure BDA0003947401770001483
或其药学上可接受的盐，其中L1、R1、R1′、R2、R3、R3′、R4、R5、R5′、R6和m中的每一个如上文所定义并且在本文的实施例中单独地或组合地进行描述。
在一些实施例中，Ra1为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra1为任选地经取代的C1-4脂肪族。在一些实施例中，Ra1为任选地经取代的C1-4烷基。在一些实施例中，Ra1为甲基。
在一些实施例中，La1为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，La1为共价键。
在一些实施例中，La2为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，La2为共价键。
在一些实施例中，LT为如本文所描述的La。在一些实施例中，LT为如本文所描述的L。在一些实施例中，LT为共价键。在一些实施例中，LT为-CH2-C(O)-。在一些实施例中，LT将侧链的-S-(例如，通过-CH2)与氨基酸残基的氨基(例如，通过-C(O)-)连接。
在一些实施例中，La为共价键。在一些实施例中，La为选自C1-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C10杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施例中，La为选自C1-C5脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C5杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施例中，La为任选地经取代的二价C1-C5脂肪族，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-。在一些实施例中，La为任选地经取代的二价C1-C5脂肪族。在一些实施例中，La为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的二价C1-C5杂脂肪族。
在一些实施例中，Ra2为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra2为天然氨基酸的侧链。在一些实施例中，Ra3为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Ra3为天然氨基酸的侧链。在一些实施例中，R2a和R3a之一为氢。在一些实施例中，Ra2和/或Ra3为R，其中R为任选地经取代的C1-8脂肪族或芳基。在一些实施例中，R为任选地经取代的直链C2-8烷基。在一些实施例中，R为直链C2-8烷基。在一些实施例中，R为任选地经取代的支链C2-8烷基。在一些实施例中，R为支链C2-8烷基。在一些实施例中，R为正戊基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为任选地经取代的-CH2-苯基。在一些实施例中，R为4-苯基苯基-CH2-。
在一些实施例中，每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环。在一些实施例中，每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价基团，所述任选地经取代的二价基团选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为如本公开中例如针对R和CyL所描述的任选地经取代的环，但为二价的。
在一些实施例中，-Cy-是单环的。在一些实施例中，-Cy-是双环的。在一些实施例中，-Cy-是多环的。在一些实施例中，-Cy-是饱和的。在一些实施例中，-Cy-是部分不饱和的。在一些实施例中，-Cy-是芳香族。在一些实施例中，-Cy-包括饱和单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括部分不饱和的单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括芳香族单环部分。在一些实施例中，-Cy-包括饱和、部分不饱和和/或芳香族环状部分的组合。在一些实施例中，-Cy-为或包括3元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括4元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括5元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括6元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括7元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括8元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括9元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括10元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括11元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括12元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括13元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括14元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括15元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括16元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括17元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括18元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括19元环。在一些实施例中，-Cy-为或包括20元环。
在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的二价C3-20脂环族环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的二价饱和C3-20脂环族环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的二价、部分不饱和的C3-20脂环族环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选地经取代的脂环族，例如，R的脂环族实施例。
在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的C6-20芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的1，2-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的1，3-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的1，4-亚苯基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的二价萘环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选地经取代的芳基，例如，R的芳基实施例。
在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的二价5至20元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的二价5至20元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至3个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有一个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂芳基环。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选地经取代的杂芳基，例如，R的杂芳基实施例。在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001511
在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的二价3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的二价3至20元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价3至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-至或包括具有1至4个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至3个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有1至2个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括具有一个独立地选自氧、氮、硫的杂原子的任选地经取代的二价5至6元杂环基环。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的饱和二价杂环基。在一些实施例中，-Cy-为或包括任选地经取代的部分不饱和的二价杂环基。在一些实施例中，-Cy-H为如本公开中所描述的任选地经取代的杂环基，例如，R的杂环基实施例。
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001512
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001513
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001514
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001515
在一些实施例中，-Cy-为
Figure BDA0003947401770001516
在一些实施例中，每个Xaa独立地为氨基酸残基。在一些实施例中，每个Xaa独立地为式A-I氨基酸的氨基酸残基。
在一些实施例中，t为0。在一些实施例中，t为1至50。在一些实施例中，t为如本公开中所描述的z。
在一些实施例中，y为1。在一些实施例中，y为2。在一些实施例中，y为3。在一些实施例中，y为4。在一些实施例中，y为5。在一些实施例中，y为6。在一些实施例中，y为7。在一些实施例中，y为8。在一些实施例中，y为9。在一些实施例中，y为10。在一些实施例中，y为11。在一些实施例中，y为12。在一些实施例中，y为13。在一些实施例中，y为14。在一些实施例中，y为15。在一些实施例中，y为16。在一些实施例中，y为17。在一些实施例中，y为18。在一些实施例中，y为19。在一些实施例中，y为20。在一些实施例中，y大于20。
在一些实施例中，z为1。在一些实施例中，z为2。在一些实施例中，z为3。在一些实施例中，z为4。在一些实施例中，z为5。在一些实施例中，z为6。在一些实施例中，z为7。在一些实施例中，z为8。在一些实施例中，z为9。在一些实施例中，z为10。在一些实施例中，z为11。在一些实施例中，z为12。在一些实施例中，z为13。在一些实施例中，z为14。在一些实施例中，z为15。在一些实施例中，z为16。在一些实施例中，z为17。在一些实施例中，z为18。在一些实施例中，z为19。在一些实施例中，z为20。在一些实施例中，z大于20。
在一些实施例中，Rc为如本公开中所描述的R′。在一些实施例中，Rc为如本公开中所描述的R。在一些实施例中，Rc为-N(R′)2，其中每个R′独立地如本公开中所描述。在一些实施例中，Rc为-NH2。在一些实施例中，Rc为R-C(O)-，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，Rc为-H。
在一些实施例中，a为1。在一些实施例中，a为2至100。在一些实施例中，a为5。在一些实施例中，a为10。在一些实施例中，a为20。在一些实施例中，a为50。
在一些实施例中，b为1。在一些实施例中，b为2至100。在一些实施例中，b为5。在一些实施例中，b为10。在一些实施例中，b为20。在一些实施例中，b为50。
在一些实施例中，a1为0。在一些实施例中，a1为1。
在一些实施例中，a2为0。在一些实施例中，a2为1。
在一些实施例中，Lb为如本公开中所描述的La。在一些实施例中，Lb包括-Cy-。在一些实施例中，Lb包括双键。在一些实施例中，Lb包括-S-。在一些实施例中，Lb包括-S-S-。在一些实施例中，Lb包括-C(O)-N(R′)-。
在一些实施例中，R′为-R、-C(O)R、-C(O)OR或-S(O)2R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-C(O)R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-C(O)OR，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为-S(O)2R，其中R如本公开中所描述。在一些实施例中，R′为氢。在一些实施例中，R′不为氢。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的C1-20脂肪族。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的C1-20杂脂肪族。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的C6-20芳基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的C6-20芳基脂肪族。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的C6-20芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的5至20元杂芳基。在一些实施例中，R′为R，其中R为如本公开中所描述的任选地经取代的3至20元杂环基。在一些实施例中，两个或更多个R′为R，并且任选地且独立地一起形成如本公开中所描述的任选地经取代的环。
在一些实施例中，每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
在一些实施例中，每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-20脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-20杂脂肪族、C6-20芳基、C6-20芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-20芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至20元单环、双环或多环。
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至20元单环、双环或多环。
在一些实施例中，每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基。
在一些实施例中，每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-20脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-20杂脂肪族、C6-20芳基、C6-20芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-20芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基。
在一些实施例中，R为氢。在一些实施例中，R不为氢。在一些实施例中，R为选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基环以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。
在一些实施例中，R为氢或选自以下的任选地经取代的基团：C1-20脂肪族、苯基、3至7元饱和或部分不饱和的碳环、8至10元双环饱和、部分不饱和或芳基环、具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的5至6元单环杂芳基环、具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的4至7元饱和或部分不饱和的杂环、具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的7至10元双环饱和或部分不饱和的杂环或具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的8至10元双环杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-30脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-20脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-15脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-10脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C1-6烷基。在一些实施例中，R为任选地经取代的己基、戊基、丁基、丙基、乙基或甲基。在一些实施例中，R为任选地经取代的己基。在一些实施例中，R为任选地经取代的戊基。在一些实施例中，R为任选地经取代的丁基。在一些实施例中，R为任选地经取代的丙基。在一些实施例中，R为任选地经取代的乙基。在一些实施例中，R为任选地经取代的甲基。在一些实施例中，R为己基。在一些实施例中，R为戊基。在一些实施例中，R为丁基。在一些实施例中，R为丙基。在一些实施例中，R为乙基。在一些实施例中，R为甲基。在一些实施例中，R为异丙基。在一些实施例中，R为正丙基。在一些实施例中，R为叔丁基。在一些实施例中，R为仲丁基。在一些实施例中，R为正丁基。在一些实施例中，R为-(CH2)2CN。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C3-30脂环族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C3-20脂环族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C3-10脂环族。在一些实施例中，R为任选地经取代的环己基。在一些实施例中，R为环己基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环戊基。在一些实施例中，R为环戊基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环丁基。在一些实施例中，R为环丁基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，R为任选地经取代的3至30元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的3元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的4元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的7元饱和或部分不饱和的碳环。在一些实施例中，R为任选地经取代的环庚基。在一些实施例中，R为环庚基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环己基。在一些实施例中，R为环己基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环戊基。在一些实施例中，R为环戊基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环丁基。在一些实施例中，R为环丁基。在一些实施例中，R为任选地经取代的环丙基。在一些实施例中，R为环丙基。
在一些实施例中，当R为或包括环结构，例如，脂环族、环杂脂肪族、芳基、杂芳基等时，环结构可以是单环、双环或多环的。在一些实施例中，R为或包括单环结构。在一些实施例中，R为或包括双环结构。在一些实施例中，R为或包括多环结构。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的C1-30杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至10个杂原子的任选地经取代的C1-20杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷或硅的杂原子的任选地经取代的C1-20杂脂肪族，任选地包含氮、硫、磷或硒的一种或多种氧化形式。在一些实施例中，R为包括1至10个独立地选自
Figure BDA0003947401770001561
-N＝、≡N、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-O-、＝O、
Figure BDA0003947401770001562
的基团的任选地经取代的C1-30杂脂肪族。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C6-30芳基。在一些实施例中，R为任选地经取代的苯基。在一些实施例中，R为苯基。在一些实施例中，R为经取代的苯基。
在一些实施例中，R为任选地经取代的8至10元双环饱和、部分不饱和的或芳基环。在一些实施例中，R为任选地经取代的8至10元双环饱和环。在一些实施例中，R为任选地经取代的8至10元双环部分不饱和环。在一些实施例中，R为任选地经取代的8至10元双环芳基环。在一些实施例中，R为任选地经取代的萘基。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的5至30元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的5至30元杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的经取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1到4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的任选地经取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的经取代的5至6元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的未经取代的5至6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6元单环杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有一个选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元单环杂芳基环。在一些实施例中，R为任选地经取代的吡咯基、呋喃基或噻吩基。
在一些实施例中，R为具有两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基环。在某些实施例中，R为具有一个氮原子和一个选自硫或氧的另外的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有三个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有四个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至4个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至3个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在其它实施例中，R为具有1至2个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有四个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有三个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在一些实施例中，R为具有两个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。在某些实施例中，R为具有一个氮原子的任选地经取代的6元杂芳基环。
在某些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5，6-稠合杂芳基环。在某些实施例中，R为具有1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6，6-稠合杂芳基环。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的3至30元杂环。
在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3至7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的经取代的3至7元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的未经取代的3至7元饱和或部分不饱和的杂环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至7元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元部分不饱和单环。在某些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6元部分不饱和单环。在某些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7元部分不饱和单环。在一些实施例中，R为具有一个选自氮、氧或硫的杂原子的任选地经取代的3元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元杂环。在一些实施例中，R是具有1-3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6元杂环。在一些实施例中，R为具有1至3个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7元杂环。
在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的3元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的4元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的6元饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7元饱和或部分不饱和的杂环。
在某些实施例中，R为具有1至2个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5至6元部分不饱和单环。在某些实施例中，R为任选地经取代的四氢吡啶基、二氢噻唑基、二氢噁唑基或噁唑啉基。
在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的7至10元双环饱和或部分不饱和的杂环。在一些实施例中，R为任选地经取代的二氢吲哚基。在一些实施例中，R为任选地经取代的异吲哚啉基。在一些实施例中，R为任选地经取代的1，2，3，4-四氢喹啉基。在一些实施例中，R为任选地经取代的1，2，3，4-四氢异喹啉基。在一些实施例中，R为任选地经取代的氮杂双环[3.2.1]辛基。
在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的8至10元双环杂芳基环。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的任选地经取代的5，6-稠合杂芳基环。
在一些实施例中，R为任选地经取代的C6-30芳基脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C6-20芳基脂肪族。在一些实施例中，R为任选地经取代的C6-10芳基脂肪族。在一些实施例中，芳基脂肪族的芳基部分具有6、10或14个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族的芳基部分具有6个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族的芳基部分具有10个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基脂肪族的芳基部分具有14个芳基碳原子。在一些实施例中，芳基部分为任选地经取代的苯基。
在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的C6-30芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的C6-30芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的C6-20芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R是具有1-10个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的C6-20芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的C6-10芳基杂脂肪族。在一些实施例中，R为具有1至5个独立地选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的C6-10芳基杂脂肪族。
在一些实施例中，两个R基团任选地且独立地一起形成共价键。在一些实施例中，形成-C＝O。在一些实施例中，形成-C＝C-。在一些实施例中，形成-C≡C-。
在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至20元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至6元单环、双环或多环。在一些实施例中，同一原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至5元单环、双环或多环。
在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至20元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至5个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至10元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至6元单环、双环或多环。在一些实施例中，两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至3个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至5元单环、双环或多环。
在一些实施例中，R基团中或由两个或更多个R基团一起形成的结构中的杂原子选自氧、氮和硫。在一些实施例中，所形成的环为3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20元的。在一些实施例中，所形成的环是饱和的。在一些实施例中，形成的环是部分饱和的。在一些实施例中，形成的环是芳香族的。在一些实施例中，形成的环包括饱和、部分饱和或芳香族环部分。在一些实施例中，所形成的环包括5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个芳香族环原子。在一些实施例中，所形成的含有不超过5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个芳香族环原子。在一些实施例中，芳香族环原子选自碳、氮、氧和硫。
在一些实施例中，由两个或更多个R基团(或选自R和可为R的变量的两个或更多个基团)一起形成的环为C3-30环脂肪族基；C6-30芳基；具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基；或具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，如针对R所描述的环，但为二价或多价的。
示例性化合物阐述于下表1中。在一些实施例中，所提供的药剂为或包括选自表1的化合物或其盐，例如，其药学上可接受的盐。
表1.示例性化合物
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Figure BDA0003947401770001621
Figure BDA0003947401770001631
Figure BDA0003947401770001641
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Figure BDA0003947401770001691
Figure BDA0003947401770001701
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Figure BDA0003947401770001791
Figure BDA0003947401770001801
Figure BDA0003947401770001811
Figure BDA0003947401770001821
Figure BDA0003947401770001831
Figure BDA0003947401770001841
Figure BDA0003947401770001851
在一些实施例中，本公开提供了上表1中所述的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施例中，所提供的药剂为抗体(例如，受试者的IgG、汇集的IgG、IVIG等)与包括-(Xaa)y-的部分(例如，靶标结合部分、式T-1药剂等)任选地通过连接子部分(例如，L)的缀合物。在一些实施例中，所提供的药剂为与靶标结合部分任选地通过连接子部分的IVIG缀合物。在一些实施例中，本公开提供了多种此类药剂。在一些实施例中，本公开提供了包括此类药剂的组合物。在一些实施例中，本公开提供了包括多种此类药剂的组合物。
在一些实施例中，抗体部分为或包括IgG部分(或其片段)。在一些实施例中，抗体部分为IVIG。
在一些实施例中，本公开提供了包括多种药剂的组合物，其中每种药剂独立地包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，所述连接子部分连接抗体结合部分和靶标结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了包括多种此类药剂的组合物。
在一些实施例中，所述多种药剂中的每种药剂独立地为本文所描述的药剂。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂共享相同的靶标结合部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂共享相同的靶标部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂共享相同的连接子部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂共享相同的连接子部分。
在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括IgG部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括IgG1部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括IgG2部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以各自独立地与hFcγRIIIA相互作用。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以各自独立地在巨噬细胞上与hFcγRIIIA相互作用。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括可以与hFcγRIIIA相互作用的抗体部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括可以在巨噬细胞上与hFcγRIIIA相互作用的抗体部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以各自独立地与hFcγRIIA相互作用。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以各自独立地在树突细胞上与hFcγRIIA相互作用。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括可以与hFcγRIIA相互作用的抗体部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括可以在树突细胞上与hFcγRIIA相互作用的抗体部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂可以募集免疫细胞。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂各自独立地包括可以募集免疫细胞的抗体部分。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以募集抑制、杀死或去除靶标(例如，小分子、脂质、糖、核酸、微生物、细菌、病毒、外来物体、病变细胞等)的免疫细胞。在一些实施例中，靶标为微生物。在一些实施例中，靶标为病毒。在一些实施例中，靶标为SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂募集免疫细胞。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂募集NK细胞。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂募集巨噬细胞。在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂募集树突细胞。
在一些实施例中，药剂诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生ADCC和/或ADCP。在一些实施例中，药剂诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)的ADCC和/或ADCP。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生ADCC和/或ADCP。本领域技术人员应了解，本公开的技术可以提供各种类型的免疫活性和/或应答，包含涉及病毒和被其感染的细胞的抑制、杀伤和/或去除的免疫活性和/或应答(在一些情况下，替代或除了ADCC和/或ADCP之外)。在一些实施例中，药剂诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生长期免疫力(例如，一种或多种疫苗接种效果)。在一些实施例中，药剂诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对SARS-CoV-2的长期免疫力(例如，一种或多种疫苗接种效果)。在一些实施例中，本公开的技术提供了长期免疫力。在一些实施例中，长期免疫力包括记忆T细胞。在一些实施例中，长期免疫力包括记忆B细胞。在一些实施例中，长期免疫力包括记忆T或B细胞。在一些实施例中，本公开的技术提供了针对靶标的记忆T细胞和/或记忆B细胞。在一些实施例中，本公开的技术提供了针对SARS-CoV-2的记忆T细胞和/或记忆B细胞。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生例如针对SARS-CoV-2的ADCC和/或ADCP。在一些实施例中，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生例如针对SARS-CoV-2的长期免疫力。在一些实施例中，当通过一种或多种免疫过程向受试者施用时，所述多种药剂中的一种或多种药剂可以提供针对SARS-CoV-2的记忆T细胞和/或记忆B细胞。
在一些实施例中，所述多种药剂中的药剂包括富集水平的一种或多种类型的抗体部分。在一些实施例中，组合物中富集一种或多种IgG同种型。在一些实施例中，富集IgG1。在一些实施例中，富集IgG2。在一些实施例中，富集IgG3。在一些实施例中，富集IgG4。在一些实施例中，富集IgG1、IgG2、IgG3和IgG4中的两种或三种。在一些实施例中，富集IgG1和IgG2。在一些实施例中，富集相对于合适的参照。在一些实施例中，参照是受试者(例如，对其施用药剂或组合物的人)的血清。在一些实施例中，参照是群体(例如，人类群体)中的相关水平。在一些实施例中，参照是IVIG。
在一些实施例中，药剂和/或组合物中的抗体部分为或包括通过抗体结合部分募集的抗体的结构特征。在一些实施例中，药剂和/或组合物中的抗体部分具有通过抗体结合部分募集的抗体的性质和/或活性。
在一些实施例中，在组合物中包括抗体部分和靶标结合部分的所有药剂或基本上所有药剂的至少约50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％为所述多种药剂中的药剂。
在一些实施例中，与从被SARS-CoV-2感染的受试者(例如，已从COVID-19中康复或正在康复的受试者)获得的血清源性抗体相比，所提供的包括抗体部分的药剂可以提供相当或更好的安全性和/或治疗效果。在一些实施例中，所提供的药剂可以由容易获得的抗体(例如“现成的”IVIG和靶标结合部分)制备，并且可以以大得多的规模和/或低得多的成本制造。
4.提供本发明化合物的一般方法
本公开的化合物一般可以通过本领域技术人员已知的用于类似化合物的合成和/或半合成方法和通过本文实例中详细描述的方法制备或分离。
在一些实施例中，在描绘了特定保护基团(“PG”)、离去基团(“LG”)或转化条件的情况下，本领域的普通技术人员将了解到其它保护基团、离去基团和转化条件也是合适的并且是预期的。此类基团和转化在以下文献中详细描述：《玛奇高等有机化学：反应、机理与结构(March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，M.B.Smith和J.March，第5版，约翰·威立父子出版公司，2001；《综合有机转化(Comprehensive Organic Transformations)》，R.C.Larock，第2版，约翰·威立父子出版公司，1999；以及《有机合成中的保护基团(Protecting Groups in Organic Synthesis)》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999，所述文献中的每个文献的全部内容通过引用并入本文。
在一些实施例中，离去基团包含但不限于卤素(例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子)、磺酸酯(甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、硝基苯磺酯、三氟甲磺酸酯)、重氮基等。
在一些实施例中，氧保护基团包含例如羰基保护基团、羟基保护基团等。羟基保护基团在本领域中是众所周知的，并且包含在《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999中详细描述的那些，所述文献的全部内容通过引用并入本文。合适的羟基保护基团的实例包含但不限于酯、烯丙基醚、醚、甲硅烷基醚、烷基醚、芳基烷基醚和烷氧基烷基醚。此类酯的实例包含甲酸酯、乙酸酯、碳酸酯和磺酸酯。具体实例包含甲酸酯、甲酸苯甲酰酯、氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯、4，4-(亚乙基二硫基)戊酸酯、新戊酸酯(三甲基乙酰酯)、巴豆酸酯、4-甲氧基-巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲基苯甲酸酯、2，4，6-三甲基苯甲酸酯、碳酸酯，例如甲酯、9-芴基甲酯、乙酯、2，2，2-三氯乙酯、2-(三甲基硅烷基)乙酯、2-(苯基磺酰基)乙酯、乙烯酯、烯丙酯和对硝基苯甲酯。此类甲硅烷基醚的实例包含三甲硅烷基、三乙基硅烷、叔丁基二甲基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基、三异丙基氯硅烷和其它三烷基甲硅烷基醚。烷基醚包含甲基、苄基、对甲氧苯甲基、3，4-二甲氧基苄基、三苯甲基、叔丁基、烯丙基和烯丙氧基羰基醚或衍生物。烷氧基烷基醚包含缩醛，如甲氧基甲基醚、甲基硫代甲基醚、(2-甲氧基乙氧基)甲基醚、苄氧基甲基醚、β-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基醚以及四氢吡喃醚。芳基烷基醚的实例包含苄基、对甲氧基苄基(MPM)、3，4-二甲氧基苄基、O-硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6-二氯苄基、对氰基苄基以及2-吡啶甲基和4-吡啶甲基。
氨基保护基团在本领域中是众所周知的，并且包含在《有机合成中的保护基团》，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，约翰·威立父子出版公司，1999中详细描述的那些，所述文献的全部内容通过引用并入本文。合适的氨基保护基团包含但不限于芳烷基胺、氨基甲酸酯、环状酰亚胺、烯丙胺、酰胺等。此类基团的实例包含叔丁氧羰基(BOC)、乙氧羰基、甲氧羰基、三氯乙氧基羰基、烯丙氧基羰基(Alloc)、苄氧羰基(CBZ)、烯丙基、邻苯二甲酰亚胺、苄基(Bn)、芴基甲基羰基(Fmoc)、甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基、苯乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基等。
本领域技术人员将了解，所提供的药剂可以含有一个或多个立体中心，并且可以以外消旋或非对映异构混合物形式存在。本领域技术人员还将了解，本领域中存在许多已知用于分离异构体以获得那些化合物的立体富集的(stereoenriched)或立体纯的(stereopure)异构体的方法，包含但不限于HPLC、手性HPLC、非对映异构盐的分步结晶、动力学酶拆分(例如，通过真菌源性、细菌源性或动物源性脂酶或酯酶)以及使用对映体富集的试剂形成共价非对映异构衍生物。
本领域技术人员将了解，本公开的化合物中存在的如脂肪族基团、醇、羧酸、酯、酰胺、醛、卤素和腈等各种官能团可以通过本领域熟知的技术相互转化，所述技术包含但不限于还原、氧化、酯化、水解、部分氧化、部分还原、卤化、脱水、部分水合和水合。“玛奇高等有机化学”，第5版，编者：Smith，M.B.和March，J.，约翰·威立父子出版公司，纽约：2001，所述文献的全部内容通过引用并入本文。此类相互转化可能需要上述技术中的一或多种，并且下文在例示中描述了用于合成本公开的化合物的某些方法。
在一些实施例中，本公开提供了用于制备包括多种药剂的组合物的方法，其中每种药剂独立地包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，所述连接子部分连接抗体结合部分和靶标结合部分；
所述方法包括：
使多种药剂与多种抗体分子接触，所述多种药剂中的每种药剂独立地包括反应性基团。
在一些实施例中，包括反应性基团的药剂包括抗体结合部分、靶标结合部分和任选地连接子。在一些实施例中，包括反应性基团的药剂共享相同的靶标结合部分。在一些实施例中，包括反应性基团的药剂共享相同的结构。在一些实施例中，抗体分子具有在本文所描述的药剂中提供抗体部分的结构、性质和/或活性。在一些实施例中，多种抗体分子包括两种或更多种IgG子类。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG1。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG2。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG4。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG1和IgG2。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG1、IgG2和IgG4。在一些实施例中，多个抗体分子包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。在一些实施例中，多个抗体分子为IVIG抗体分子。
在一些实施例中，所提供的药剂包括反应性基团，例如，
Figure BDA0003947401770001901
在一些实施例中，-C(O)-任选地通过连接子连接到靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分，并且另一端连接到抗体结合部分。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770001902
与另一部分(例如，抗体部分)的氨基反应，从而与所述部分形成酰胺基并释放作为或包括抗体结合部分的部分。在一些实施例中，氨基为赖氨酸侧链的-NH2。在一些实施例中，-C(O)-任选地通过连接子连接到靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分，并且另一端连接到R′或任选的取代基。在一些实施例中，所提供的药剂包括任选地经取代的
Figure BDA0003947401770001903
此类反应性基团可以用于与检测剂、诊断剂或治疗剂缀合。本领域技术人员将了解，根据本公开，各种药剂和许多技术(例如，点击化学、基于如氨基(例如，酰胺形成)、羟基、羧基等官能团的反应)可以用于缀合。
在一些实施例中，抗体结合部分与抗体的Fc区结合。在一些实施例中，反应发生在Fc区的残基处。在一些实施例中，靶标结合部分任选地通过连接子部分与Fc区的残基缀合。在一些实施例中，残基为Lys残基。在一些实施例中，抗体为或包括IgG1。在一些实施例中，抗体为或包括IgG2。在一些实施例中，抗体为或包括IgG4。在一些实施例中，方法中使用的抗体组合物包括IgG1和IgG2。在一些实施例中，方法中使用的抗体组合物包括IgG1、IgG2和IgG4。在一些实施例中，方法中使用的抗体组合物包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
在一些实施例中，产物为或包括IgG1。在一些实施例中，产物为或包括IgG2。在一些实施例中，产物为或包括IgG4。在一些实施例中，产物组合物包括IgG1和IgG2。在一些实施例中，产物组合物包括IgG1、IgG2和IgG4。在一些实施例中，产物组合物包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。
在一些实施例中，所提供的包括抗体部分的药剂提供例如用于募集一种或多种类型的免疫细胞的一种或多种或基本上所有的抗体免疫活性和/或提供短期和长期免疫活性。在一些实施例中，所提供的包括抗体部分的药剂不会显著降低一种或多种或基本上所有相关的抗体免疫活性。在一些实施例中，所提供的包括抗体部分的药剂改善一种或多种或基本上所有相关的抗体免疫活性(例如，与抗体部分本身相比)。在一些实施例中，与抗体部分本身相比，所提供的药剂提供了相当或更好的稳定性(例如，在血液中的停留时间)。在一些实施例中，所提供的药剂中的抗体部分可以与免疫细胞的FcRy结合(例如，用于期望免疫活性的免疫效应细胞的各种FcRy；通常处于相当或更好的水平)。在一些实施例中，所提供的药剂中的抗体部分具有相当的Fab/抗原结合能力。在一些实施例中，所提供的药剂中的抗体部分具有相当的Fab/抗原结合能力。在一些实施例中，所提供的药剂中的抗体部分提供FcRn结合。在一些实施例中，所提供的药剂中的抗体部分提供FcRn结合，例如，用于抗体循环和/或延长半衰期。在一些实施例中，所提供的技术对于修饰血液源性IgG产物特别有用，因为所提供的技术适用于并且可以利用所有IgG子类。
在一些实施例中，所提供的方法包括下述步骤之一。在一些实施例中，
Figure BDA0003947401770001911
与赖氨酸侧链的氨基反应以与抗体分子形成酰胺键，并释放
Figure BDA0003947401770001912
或其盐形式。
Figure BDA0003947401770001921
Figure BDA0003947401770001931
Figure BDA0003947401770001941
Figure BDA0003947401770001951
Figure BDA0003947401770001961
Figure BDA0003947401770001971
Figure BDA0003947401770001981
Figure BDA0003947401770001991
5.用途、调配和施用
药学上司接受的组合物
根据另一实施例，本公开提供一种组合物，其包括本文所描述的化合物或其药学上可接受的衍生物和药学上可接受的载体、佐剂或媒剂。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包括本公开的化合物(例如ARM)和药学上可接受的载体。在一些实施例中，本公开提供一种药物组合物，其包括治疗有效量的本公开的化合物(例如ARM)和药学上可接受的载体。在一些实施例中，组合物中化合物的量使得其有效地将抗体选择性地引导到靶标，例如病变细胞(例如，SARS-CoV-2感染细胞)，和/或诱导抗体引导的活性，例如细胞介导的免疫性，如细胞毒性。在某些实施例中，组合物中化合物的量使得其在生物样品中或在受试者(例如，SARS-CoV-2感染患者)中有效地将抗体选择性地引导到表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的细胞，并且诱导抗体引导的活性，例如细胞介导的细胞毒性。在某些实施例中，组合物被调配成用于向需要此类组合物的患者施用。在一些实施例中，组合物被调配成用于向患者经口施用。
在一些实施例中，药学上可接受的载体、佐剂或媒剂为不会破坏与其一起调配的化合物的药理学活性的无毒的载体、佐剂或媒剂。药学上可接受的载体、佐剂或媒剂可以包含但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、缓冲物质(如磷酸盐)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质(如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐)、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
在一些实施例中，药学上可接受的衍生物为在向接受者施用时能够直接或间接提供化合物或其活性代谢物或残余物的化合物的无毒盐、酯、酯的盐或其它衍生物。
组合物可经口、非经肠、通过吸入喷雾、局部、经直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮器施用。在一些实施例中，肠胃外施用包含皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施例中，经口、腹膜内或静脉内施用组合物。组合物的无菌可注射形式可以为水性或油性悬浮液。这些悬浮液可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来调配。无菌可注射制剂还可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如呈在1，3-丁二醇中的溶液形式。可以采用的可接受的媒介物和溶剂当中有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌、不挥发性油按常规用作溶剂或悬浮介质。
在一些实施例中，可以采用温和不挥发性油，包含合成单酸甘油酯或二酸甘油酯。例如油酸等脂肪酸和其甘油酯衍生物可用于制备可注射剂，天然的药学上可接受的油类(例如橄榄油或蓖麻油，尤其是其聚氧乙烯化的形式)也是如此。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或常用于调配药学上可接受的剂型(包含乳液和悬浮液)的类似分散剂。出于调配的目的，还可以使用其它常用表面活性剂，例如Tween、Span和其它常用于制造药学上可接受的固体、液体或其它剂型的乳化剂或生物可用性增强剂。
药学上可接受的组合物可以任何经口可接受的剂型经口施用，包含但不限于胶囊、片剂、水性悬浮液或溶液。在经口使用的片剂的情况下，常用载体包含乳糖和玉米淀粉。通常还添加润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊形式经口施用，适用的稀释剂包含乳糖和干燥玉米淀粉。当为了经口使用需要水性悬浮液时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，还可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物可以用于经直肠施用的栓剂形式施用。在一些实施例中，这些栓剂可以通过将药剂与适合的非刺激性赋形剂混合来制备，所述赋形剂在室温下是固体但在直肠温度下是液体，并且因此将在直肠中融化以释放药物。此类材料包含可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物也可以局部施用，特别是当治疗目标包含通过局部施用容易到达的区域或器官时，包括眼睛、皮肤或下部肠道的疾病。用于这些区域或者器官中的每一个的适当的局部调配物是易于制备的。
对下部肠道的局部施用可以以直肠栓剂调配物(参见上文)或以适合的灌肠调配物实现。也可使用局部经皮贴片。
对于局部施涂，药学上可接受的组合物可以在含有悬浮或溶解于一或多种载体中的活性组分的适当软膏中调配。用于局部施用本公开的化合物的载体包含但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，所提供的药学上可接受的组合物可以含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的适合洗剂或乳膏形式调配。合适的载体包含但不限于矿物油、山梨醇酐单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在存在或不存在例如苯扎氯铵的防腐剂情况下，调配为于pH经调节的等张无菌生理盐水中的微粉化悬浮液或优选调配为于pH经调节的等张无菌生理盐水中的溶液。可替代地，对于眼科使用，药学上可接受的组合物可在例如矿脂的软膏中调配。
药学上可接受的组合物还可通过经鼻喷雾或吸入施用。此类组合物根据药物调配领域中所熟知的技术制备，并且可采用苯甲醇或其它合适的防腐剂、增强生物可用性的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂，以在生理盐水中的溶液形式制备。
在一些实施例中，药学上可接受的组合物被调配成用于经口施用。此类调配物可以与或不与食物一起施用。在一些实施例中，药学上可接受的组合物不与食物一起施用。在其它实施例中，药学上可接受的组合物与食物一起施用。
可以与载体材料组合以产生呈单一剂型的组合物的化合物的量将根据所治疗的宿主、特定施用模式而变化。在一些实施例中，调配所提供的组合物以使得可以向接受这些组合物的患者施用在每天每公斤体重0.01至100mg之间的剂量的抑制剂。
还应了解，任何特定患者的特定剂量和治疗方案将视多种因素而定，这些因素包含所用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重强度。组合物中本公开化合物的量也将取决于组合物中的特定化合物。
所提供的药剂和组合物的用途
在一些实施例中，当与其靶标接触时，所提供的药剂和化合物与例如各种免疫细胞的抗体和Fc受体形成复合物。在一些实施例中，本公开提供了一种复合物，其包括：
药剂，所述药剂包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，
Fc区，以及
Fc受体。
在一些实施例中，抗体结合部分为通用抗体结合部分。
在一些实施例中，本公开提供了一种复合物，其包括：
药剂，所述药剂包括：
抗体部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，以及
Fc受体。
在一些实施例中，抗体结合部分为或包括Fc区。在一些实施例中，抗体部分为或包括IgG1。在一些实施例中，抗体部分为或包括IgG2。在一些实施例中，抗体部分为或包括IgG3。在一些实施例中，抗体部分为或包括IgG4。
在一些实施例中，复合物进一步包括靶标，例如病毒或被其感染的细胞。在一些实施例中，复合物包括SARS-CoV-2病毒。在一些实施例中，复合物包括被SARS-CoV-2病毒感染的细胞。在一些实施例中，复合物包括或表达SARS-CoV-2纤突蛋白或其片段的细胞。
在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，每种复合物独立地包括：
药剂，所述药剂包括：
抗体结合部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，
Fc区，以及
Fc受体，
其中复合物的Fc区为针对不同抗原或蛋白质的抗体和/或其片段的Fc区。
在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，每种复合物独立地包括：
药剂，所述药剂包括：
抗体部分，
靶标结合部分，以及
任选地连接子部分，以及
Fc受体，
其中复合物的Fc区为针对不同抗原或蛋白质的抗体和/或其片段的Fc区。
在一些实施例中，Fc区是抗体的Fc区(例如，由包括抗体结合部分的药剂募集的抗体、所提供的药剂中的抗体部分等)。在一些实施例中，复合物的Fc区为针对不同蛋白质的抗体和/或其片段的Fc区。在一些实施例中，一个或多个Fc区为内源性抗体和/或其片段的Fc区。在一些实施例中，Fc区为IgG1的Fc区。在一些实施例中，Fc区为IgG2的Fc区。在一些实施例中，Fc区为IgG3的Fc区。在一些实施例中，Fc区为IgG4的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG1的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG2的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG3的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG4的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG1的Fc区，并且一种或多种复合物独立地包括IgG2的Fc区。在一些实施例中，本公开提供了多种复合物，其中一种或多种复合物独立地包括IgG1的Fc区，一种或多种复合物独立地包括IgG2的Fc区，一种或多种复合物独立地包括IgG3的Fc区，并且一种或多种复合物独立地包括IgG4的Fc区。在一些实施例中，一种或多种复合物独立地包括SARS-CoV-2病毒和/或一种或多种复合物独立地包括被SARS-CoV-2感染的细胞。
不受任何理论的束缚，在一些实施例中，所提供的技术可以针对表达SARS-CoV-2纤突蛋白(除非另有说明，否则包含其突变体(例如，病毒和/或受感染细胞中的突变体))或其片段的实体(例如，SARS-CoV-2病毒、被SARS-CoV-2病毒感染的细胞等)递送抗体(例如，通过募集(例如抗体结合部分)或通过包含抗体部分)。在一些实施例中，抗体在一些实施例中通过破坏、抑制或防止SARS-CoV-2纤突蛋白与细胞蛋白(例如，受体，如ACE2)之间的相互作用来减少、抑制或防止SARS-CoV-2病毒与其它细胞(例如，可能被感染的哺乳动物细胞)的相互作用。在一些实施例中，抗体可以诱导、募集、促进、鼓励或增强一种或多种免疫活性，以抑制、压制、杀死或去除SARS-CoV-2病毒和/或被其感染的细胞。在一些实施例中，抗体可以募集树突细胞。在一些实施例中，复合物，例如包括病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)、药剂(例如，包括如本文所描述的抗体结合部分、靶标结合部分和连接子的ARM药剂)和抗体部分(由ARM药剂募集的抗体或药剂中的抗体部分；在一些实施例中，此类抗体部分为或包括IgG2，其在一些情况下可能与hFcyRIIA具有更强结合力)的复合物结合树突细胞上的hFcyRIIA，并且被内在化。病毒的片段(例如，蛋白质和/或其片段)被呈递至免疫细胞(例如，T细胞)以提供长期免疫力。在一些实施例中，包括病毒感染细胞而不是病毒的复合物可以类似地提供长期免疫力。在一些实施例中，所提供的技术可以提供长期免疫力(例如，一种或多种疫苗接种效果)。在一些实施例中，所提供的技术针对SARS-CoV-2提供记忆T细胞和/或记忆B细胞。
在一些实施例中，本公开提供了用于诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对感染性实体(例如，像SARS-CoV-2等病毒)的免疫应答的方法，所述方法包括向被其感染的受试者施用如本文所描述的药剂或组合物。在一些实施例中，免疫应答为或包括ADCC。在一些实施例中，免疫应答为或包括ADCP。在一些实施例中，免疫应答包括ADCC和ADCP。在一些实施例中，免疫应答为或包括长期免疫力。在一些实施例中，免疫应答为或包括记忆T细胞和/或记忆B细胞。在一些实施例中，施用单次剂量。在一些实施例中，施用多次剂量。在一些实施例中，给药间隔为约或不少于1、2或3周，或约或不少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月，或约或不少于1、2、3、4或5年。在一些实施例中，至少一个给药间隔不少于1、2或3周，或不少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月，或不少于1、2、3、4或5年。在一些实施例中，每个给药间隔独立地不少于1、2或3周，或不少于1、2、3、4、5、6、7、8、9、11或12个月，或不少于1、2、3、4或5年。在一些实施例中，给药间隔不少于1周。在一些实施例中，给药间隔不少于2周。在一些实施例中，给药间隔不少于3周。在一些实施例中，给药间隔不少于4周。在一些实施例中，给药间隔不少于1个月。在一些实施例中，给药间隔不少于2个月。在一些实施例中，给药间隔不少于3个月。在一些实施例中，给药间隔不少于6个月。在一些实施例中，给药间隔不少于或为约1年。在一些实施例中，给药间隔不少于或为约2年。在一些实施例中，给药间隔不少于或为约3年。在一些实施例中，给药间隔不少于或为约4年。在一些实施例中，给药间隔不少于或为约5年。
在一些实施例中，募集的抗体或抗体部分可以诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生长期免疫力(例如，在感染后的初始ADCC和/或ADCP之后，或在最后一剂药剂或组合物后的1、2、3或4周之后，或在1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月之后)。在一些实施例中，本公开的技术提供例如针对SARS-CoV-2的长期免疫力。在一些实施例中，本公开的技术在施用本公开的药剂(在一些实施例中，如果按照方案施用多次剂量，则在第一剂、前几剂或最后一剂之后)或组合物后的一段时间(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月)内提供免疫力。在一些实施例中，一段时间为6个月或更长时间。在一些实施例中，其为7个月或更长时间。在一些实施例中，其为8个月或更长时间。在一些实施例中，其为9个月或更长时间。在一些实施例中，其为10个月或更长时间。在一些实施例中，其为11个月或更长时间。在一些实施例中，其为1年或更长时间。在一些实施例中，其为2年或更长时间。在一些实施例中，其为3年或更长时间。在一些实施例中，其为4年或更长时间。在一些实施例中，其为5年或更长时间。在一些实施例中，所提供的技术可以提供针对靶材(例如，SARS-CoV-2)的记忆T细胞和/或记忆B细胞。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制、杀死或去除病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)的方法，所述方法包括向被其感染的受试者施用有效量的药剂或组合物。如本领域技术人员所了解的，在一些实施例中，当检测到感染时，受感染的受试者可能不显示症状(无症状)。在一些实施例中，在受感染的受试者表现出相关症状之前和/或当认为症状轻微时，施用药剂或组合物(例如，以防止病毒传播、防止症状发展和/或防止受试者的感染和/或整体状况恶化)。在一些实施例中，受试者表现出一种或多种医学上认为“轻微”的症状。据报道，SARS-CoV-2感染/COVID-19的常见症状可能是发烧、疲劳、呼吸困难和/或干咳。另据报道，一些受试者可能出现疼痛、鼻塞、流鼻涕、喉咙痛、味觉丧失、嗅觉丧失和/或腹泻。在一些实施例中，症状是轻微的并且逐渐开始。在一些实施例中，一些受试者被感染，但没有出现任何症状，也没有感到不适。在一些实施例中，受试者病情严重并出现呼吸困难。在一些实施例中，受试者住院。在一些实施例中，所提供的药剂和/或组合物被施用于无症状、有轻微症状、未住院和/或住院的受试者。
在一些实施例中，本公开提供了一种用于预防和/或治疗与感染(例如，SARS-CoV-2感染)相关的病状、病症或疾病的方法，所述方法包括向患有所述病状、病症或疾病的受试者施用所提供的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于治疗COVID-19的方法，所述方法包括向患有所述疾病的受试者施用所提供的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制、杀死或去除病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)的方法，所述方法包括使病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏或减少细胞与病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)之间的相互作用的方法，所述方法包括使病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏或减少病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)对细胞的感染的方法，所述方法包括使病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了一种用于抑制、杀死或去除被病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)感染的细胞的方法，所述方法包括使细胞与所提供的药剂或组合物接触。在一些实施例中，所提供的药剂或组合物以有效提供期望效果的量使用。如本文所描述的，在一些实施例中，免疫细胞如各种NK细胞可以与所提供的药剂和/或组合物一起使用，并且可以在所提供的药剂和/或组合物之前、同时或之后施用。在一些实施例中，在感染或相关病状、病症或疾病(例如，COVID-19)的早期阶段执行/开始所提供的方法。在一些实施例中，在受试者产生强免疫活性之前执行/开始所提供的方法。在一些实施例中，在受试者患有急性呼吸窘迫综合征(ARDS)之前执行/开始所提供的方法。在一些实施例中，在感染或相关病状、病症或疾病(例如，COVID-19)的早期阶段施用药剂。在一些实施例中，在受试者产生强免疫活性之前施用药剂。在一些实施例中，在受试者患有ARDS之前施用药剂。
在一些实施例中，本公开提供了用于破坏、减少或预防感染的预防性方法。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏、减少或预防病毒感染(例如，SARS-CoV-2感染)的方法，所述方法包括使病毒(例如，SARS-CoV-2病毒)与有效量的本公开的药剂或组合物接触。在一些实施例中，本公开提供了用于在暴露前破坏、减少或预防感染的预防性方法。在一些实施例中，在受试者暴露于或接触感染性实体之前(例如，在受试者暴露于像SARS-CoV-2病毒等病毒之前)对受试者施用药剂或组合物。在一些实施例中，在受试者被感染之前向受试者施用药剂或组合物。如本领域技术人员所了解的，各种技术可用于评估病毒感染，例如SARS-CoV-2感染，和/或与其相关的病状、病症或疾病(例如，基于核酸和/或蛋白质检测的技术、成像(例如，X射线、CT等)、根据各政府和/或私人组织(例如，US CDC、WHO等)的指南的技术等)。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏、减少或预防病毒感染(例如，人群中的SARS-CoV-2感染)的方法，所述方法包括向人群中的个体受试者施用有效量的本公开的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏、减少或预防病毒感染(例如，SARS-CoV-2感染)的方法，所述方法包括向容易受感染影响的受试者施用有效量的本公开的药剂或组合物。在一些实施例中，本公开提供了一种用于破坏、减少或预防病毒感染(例如，SARS-CoV-2感染)的方法，所述方法包括向容易受感染影响的受试者施用有效量的本公开的药剂或组合物。在一些实施例中，感染是再感染。在一些实施例中，受试者(例如人群中的受试者)更容易受感染、有更高的感染风险或者在受到感染时更可能发展成严重疾病(例如，老年人(例如，年龄在60、70、80岁或以上)或具有潜在医学问题(例如，高血压、心脏问题、糖尿病等)的人)。在一些实施例中，受试者为医疗保健提供者。在一些实施例中，受试者为前线医疗工作者。在一些实施例中，受试者接触或非常接近受感染的受试者。在一些实施例中，受试者为治疗受感染患者的医疗工作者。在一些实施例中，受试者的年龄为50、55、60、65、70、75、80、85、90岁或以上。在一些实施例中，受试者为生活在疗养院或长期护理机构中的人。在一些实施例中，受试者具有一种或多种潜在的医学病状，例如哮喘、糖尿病、高血压、心脏病等。在一些实施例中，病状为慢性肺病。在一些实施例中，病状为中度至重度哮喘。在一些实施例中，病状为心脏病。在一些实施例中，受试者的免疫功能低下(如本领域技术人员所了解的，可由许多条件/因素引起，例如，药物治疗(癌症治疗)、吸烟、骨髓或器官移植、免疫缺陷、HIV或AIDS(特别是在控制不佳的情况下)、某些药物(例如，皮质类固醇和其它免疫减弱药物)的长期使用等)。在一些实施例中，受试者为癌症患者(例如，免疫功能低下)。在一些实施例中，病状为肥胖症。在一些实施例中，病状为严重肥胖(BMI≥40)。在一些实施例中，病状为肾衰竭。在一些实施例中，病状为肝病。在一些实施例中，预防性使用可以包括一次、两次或更多次剂量。在一些实施例中，施用多次剂量。在一些实施例中，一次或多次剂量间隔不超过所施用药剂的半衰期的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10倍(如本领域技术人员所了解的，可以使用多种技术来评估)。在一些实施例中，一次或多次剂量间隔为约或不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或为约或不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施例中，每次剂量间隔独立地为约或不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时，或者约或不超过1、2、3、4、5、6、7、8、9或10天。在一些实施例中，药剂或组合物每天施用一次、两次或三次，或者每2天、每3天、每4天、每5天、每6天或每7天施用一次。
在一些实施例中，本公开提供了可用于对抗各种病毒的技术，例如用于提供免疫力，抑制、杀死或去除病毒和/或被其感染的细胞，预防和/或治疗与病毒感染相关的病状、病症或疾病，破坏、减少或预防感染等，如本文所描述的。在一些实施例中，所提供的技术可以靶向两种或更多种病毒。在一些实施例中，所提供的技术可以靶向如本文所描述的感染人类的两种或更多种或所有冠状病毒，例如，SARS-CoV、SARS-CoV-2和/或MERS-CoV。在一些实施例中，所提供的技术可用于对抗SARS-CoV。在一些实施例中，所提供的技术可用于对抗SARS-CoV-2。在一些实施例中，所提供的技术可用于对抗MERS-CoV。在一些实施例中，所提供的技术可用于对抗SARS-CoV和SARS-CoV-2。在一些实施例中，所提供的技术可用于对抗SARS-CoV、SARS-CoV-2和MERS-CoV。
在一些实施例中，细胞为哺乳动物细胞。在一些实施例中，细胞为人类细胞。在一些实施例中，细胞属于呼吸系统。
在一些实施例中，本公开提供了包括或递送所提供的药剂或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施例中，所提供的技术以药物组合物的形式施用于受试者。
组合疗法
在一些实施例中，所提供的技术与一种或多种另外的治疗剂和/或技术一起施用。在一些实施例中，适用于组合的另外的治疗剂和/或技术为已用于治疗与病毒感染、具体地为SARS-CoV-2感染有关的病状、病症或疾病的治疗剂和/或技术。
在一些实施例中，另外的治疗剂为或包括免疫细胞。在一些实施例中，免疫细胞为或包括巨噬细胞。在一些实施例中，免疫细胞为或包括NK细胞。在一些实施例中，免疫细胞是工程化细胞。在一些实施例中，免疫细胞在体外制备。例如，在一些实施例中，NK细胞为或包括工程化细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括同种异体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括外周血源性NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括脐带血源性NK细胞。在一些实施例中，免疫细胞为或包括MG4101细胞。在一些实施例中，免疫细胞为或包括CB-NK细胞。
在一些实施例中，免疫细胞与所提供的药剂同时施用；在某些实施例中，施用在相同的组合物中。在一些实施例中，免疫细胞在所提供的药剂之前施用。在一些实施例中，免疫细胞在所提供的药剂之后施用。
各种免疫细胞，具体地为NK细胞，可以与本文所描述的药剂一起用于治疗各种病状、病症或疾病，包含癌症。此类细胞可以在本文所描述的药剂(例如ARM)之前、同时和/或之后施用。在一些实施例中，在包括NK细胞和ARM两者的同一组合物中，此类细胞(例如，NK细胞)与药剂(例如，ARM)同时施用。在一些实施例中，此类细胞(例如，NK细胞)与药剂(例如，ARM)在单独的组合物中同时施用，例如，一种组合物包括NK细胞但不包括ARM，并且一种组合物包括ARM但不包括NK细胞。
如本领域技术人员所了解的，如NK细胞等可用的免疫细胞可以来自各种来源和/或以多种方式工程化。例如，在一些实施例中，NK细胞来源于干细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于iPSC细胞系。在一些实施例中，NK细胞来源于克隆主控iPSC细胞系。在一些实施例中，NK细胞被工程化为表达某些受体，例如高亲和力的任选地不可裂解的CD16受体。在一些实施例中，NK细胞被工程化为表达嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，NK细胞为CAR-NK细胞。在一些实施例中，NK细胞被工程化为表达细胞因子受体。在一些实施例中，NK细胞包括在不需要共施用细胞因子负载物的情况下增强持续性和扩增能力的IL-15受体融合物。在一些实施例中，NK细胞被工程化为阻止某些细胞蛋白质(例如某些细胞表面蛋白质)的表达。在一些实施例中，NK细胞为或包括记忆样NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为或包括富集CD56并从CD3表达细胞中耗竭的预活化记忆样NK细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于胎盘。在一些实施例中，NK细胞为供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为单倍体相合供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为不匹配的供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为相关供体NK细胞，例如不匹配的相关供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞为不相关的供体NK细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于受试者，例如患者。在一些实施例中，所提供的技术包括先天性细胞衔接子，例如与先天性细胞(例如，NK细胞和巨噬细胞)结合同时与特定病毒感染细胞结合的先天性细胞衔接子。在一些实施例中，NK细胞来源于脐带血干细胞和祖细胞。在一些实施例中，NK细胞来源于信号传导路径(例如Notch信号传导路径)的调节。在一些实施例中，利用纳米粒子来改进和/或维持NK细胞的生长。在一些实施例中，如本文所描述的，NK细胞是离体产生的。在一些实施例中，NK细胞可以冷冻保存，并且分多次剂量作为现成细胞疗法储存。某些免疫细胞技术(例如，NK细胞技术)的实例包含Fate Therapeutics、NantKwest公司、Celularity公司、绿十字制药公司(GC Pharma)、索伦托治疗公司(Sorrento Therapeutics，Inc.)、Affimed公司/MD安德森癌症中心(MD Anderson CancerCenter)、Gamida Cell有限公司、Nohla Therapeutics、Kiadis Pharma公众有限公司、NKMax、Glycostem Therapeutics BV、GC LabCell等利用的技术。本领域技术人员将了解，在可以任选地利用所述技术的情况下，在如本文所描述的包括ARM的所提供技术中可能不需要针对某些此类技术中所利用的特定抗原的抗体和/或CAR。
范例
根据本公开，利用可获得的化学物质制备各种药剂。使用可用的测定法评估药剂的性质和活性，例如描述于以下中的测定法：Zhang等人，https://doi.org/10.1101/2020.03.19.999318；Xia，S.、Zhu，Y.、Liu，M.等人2019-nCoV与靶向纤突蛋白中的HR1结构域的融合抑制剂的融合机制(Fusion mechanism of2019-nCoV and fusion inhibitorstargeting HR1 domain in spike protein.)《细胞与分子免疫学(Cell Mol Immunol)》(2020).https://doi.org/10.1038/s41423-020-0374-2；等等，所述性质和活性包含与SARS-CoV-2纤突蛋白的结合、对细胞的结合和/或感染的抑制、减少和预防、对SARS-CoV-2病毒和/或被其感染的细胞的抑制、杀伤和去除等。所提供的药剂可以提供各种有用的性质和/或活性。
例如，制备了许多药剂和其组合物，并且所述药剂和其组合物在各种测定中展现出有用的结合。除其它方面外，各种结果证实了所提供的技术可以与SARS-CoV-2纤突蛋白结合。下文呈现了某些数据作为实例。申请人注意到B2可能以E或Z异构体存在，并且在HPLC纯化期间产生两个主峰；与这两个峰相对应的组合物在某些测定中提供了相当的数据，例如下文所描述的数据。本领域技术人员了解到，许多其它技术是可用的或者可以被开发用于评估根据本公开提供的技术的性质和活动。
通用合成方法
除非另有说明，否则所有试剂均为无需另外纯化即可使用的标准试剂级材料。以下缩写用于随后的合成程序中。
AcOH 乙酰基
Aib 氨基异丁酸
DCM 二氯甲烷
DIC N，N′-二异丙基碳二亚胺
DIEA N，N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基呋喃
DMSO 二甲基亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Fmoc 芴基甲氧基羰基保护基团
HATU 六氟磷酸盐氮杂苯并三唑四甲基脲
HFIP 六氟-2-丙醇
HOBt 1-羟基苯并三唑
HBTU 六氟磷酸盐苯并三唑四甲基脲
HFIP 六氟异丙醇
HOAc 乙酸
MBHA 4-甲基二苄胺
NMM N-甲基吗啉
SPPS 固相肽合成
TFA 三氟乙酸
HPLC 通用方法
以下条件是用于纯化至少药剂I-23至I-31的通用HPLC方法。以下方法适用于TFA纯化条件。用于特定盐纯化的方法的变化如下所述。
Figure BDA0003947401770002111
实例1.药剂I-23的合成
使用固相肽合成方法执行本公开药剂的合成，所述方法对本领域技术人员来说是熟悉的。以下实例是说明性的。技术人员将认识到产生本公开的各种药剂所需的起始材料和反应条件的变化。使用标准Fmoc化学合成肽。树脂制备：将Rink Amide MBHA(3.00mmol，1.56g，0.32mmol/g)和DMF(50mL)在容器中组合2小时，其中N2在15℃下鼓泡。然后添加含20％哌啶的DMF(100mL)，并在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。对混合物进行过滤以获得树脂。在进行下一步骤之前，用DMF(100mL)洗涤树脂。
将Fmoc-Aib-OH(3.00当量)、HBTU(2.85当量)在DMF中的溶液(40mL)添加到N2鼓泡的树脂中进行偶联。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮试验监测偶联反应。当茚三酮试验显示无色时，偶联完成。然后用DMF(100mL)洗涤树脂。
使用20％哌啶的DMF溶液(100mL)执行脱保护，将所述溶液添加到树脂中并将混合物在15℃下用N2鼓泡30分钟。然后用DMF(100mL)洗涤树脂。通过茚三酮试验监测脱保护反应，如果试验显示蓝色或棕红色，则反应完成。
重复偶联和脱保护步骤以添加每个随后的氨基酸。在添加最后一个氨基酸后，用DMF(100mL)和MeOH(100mL)洗涤树脂，然后在真空下干燥。
从SPPS树脂切割后，肽在碳酸钠缓冲的乙腈中环化。药剂I-23的这种合成的示意图在图1中示出。
表2提供了用于产生药剂I-23的固相偶联步骤的顺序。
Figure BDA0003947401770002121
Figure BDA0003947401770002131
肽切割和纯化
在室温下将切割缓冲液(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％3-巯基丙酸)添加到含有侧链保护肽的烧瓶中并搅拌2小时。对肽进行过滤并收集滤液。用冷异丙醚(1.5L)使肽沉淀，并进行离心(以3000rpm离心3分钟)。使用异丙醚将粗肽洗涤另外两次，并在真空下干燥2小时以获得粗肽(化合物1(图1))。使用1M NaHCO3将粗肽(化合物1)在MeCN/H2O(1∶1，3.5L)中的混合物调节为pH＝8。然后将混合物在15℃下搅拌48小时以进行空气氧化。用1MHCl淬灭反应以调节pH＝6，随后进行冻干以去除溶剂。将残余物通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化。冻干后，获得呈白色固体的化合物2(图1)(3.27g，77.1％纯度，17.2％产率)。
药剂I-23的形成
向化合物2(3.27g，670umol)在H2O(300mL)和MeCN(300mL)中的混合物中添加HOAc(30mL)、1M HCl(10mL)以调节为pH＝1。然后添加0.1M I2/AcOH(15mL)以进行二硫键形成。将混合物在15℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完成。将溶液通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以提供呈白色固体的药剂I-23(783mg，23.3％产率，94.7％纯度，TFA盐)，保留时间40分钟。
药剂I-23还被制备为AcOH盐，(150mg，94.7％纯度，TFA盐)被转化为(85.6mg，95.9％纯度，AcOH盐)，HPLC条件：相A：H2O(含0.5％AcOH的H2O)，相B：MeCN。保留时间21分钟。
药剂I-23还被制备为HCl盐。(150mg，94.7％纯度，TFA盐)被转化为(113.7mg，97.1％纯度，HCl盐)，相A：H2O(含0.05％HCl的H2O)，相B：MeCN。梯度30-50％-60分钟。保留时间26分钟。
实例2.药剂I-24的合成
使用以上给出的用于制备药剂I-23的方法制备药剂I-24，仅改变了用于固态肽合成的起始材料的量和固态肽偶联剂的序列。药剂I-24缺少I-23中存在的2位丙氨酸，因此I-24肽合成中的前两步为：
# 材料 偶联剂
1 Fmoc-Aib-OH(3.00当量) HBTU(2.85当量)和DIEA(6.00当量)
2 Fmoc-Val-OH(3.00当量) HBTU(2.85当量)和DIEA(6.00当量)
在偶联到2位缬氨酸(在I-23的位置3处发生)之后，固态肽合成步骤是相同的。在肽合成和纯化后，使用针对I-23给出的程序将所得肽环化，以产生粗I-24。将溶液通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到呈白色固体的药剂I-24(1.5g，14.6％产率，97.5％纯度，AcOH盐)，保留时间35分钟。AcOH盐通过HPLC纯化，相A：H2O(含0.5％AcOH的H2O)，相B：MeCN，保留时间30分钟。
实例3.药剂I-25的形成
通过使两种固态肽合成产物(1)与连接子共价结合的COVID纤突蛋白结合部分和(2)含有四氟苯基的抗体结合部分反应来制备药剂I-25，以形成最终的药剂I-25产物。形成药剂I-25的COVID纤突蛋白结合部分/连接子和抗体结合部分的制备和处理在图2A和2B中示出。
根据针对I-23给出的程序执行纤突蛋白结合部分的固相肽合成。药剂I-23与药剂I-25的纤突结合结构域之间的氨基酸序列存在许多差异，因此固相肽偶联反应的整个序列在表3中列出。
Figure BDA0003947401770002141
Figure BDA0003947401770002151
在第20次循环后，使用3％N2H4·H2O将Dde从Lys(Dde)脱保护，然后用DMF洗涤树脂，并继续第#21次循环，其中Fmoc-PEG8-CH2CH2COOH与cleavLys侧链偶联。在第22次循环后，通过含20％哌啶的DMF(20mL)去除Fmoc。
肽切割和纯化
在室温下将切割缓冲液(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％3-巯基丙酸)添加到含有侧链保护肽的烧瓶中并搅拌2小时。对肽进行过滤并收集滤液。用冷异丙醚(200mL)使肽沉淀，并进行离心(以3000rpm离心3分钟)。用异丙醚将肽洗涤另外两次，并将粗肽(化合物1，图2A)在真空下干燥2小时。向粗肽(化合物1)在MeCN/H2O(500mL)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/AcOH，直到浅黄色持续存在，然后将混合物用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭，直到浅黄色消失。混合物通过冻干进行干燥。将反应混合物直接装载到C18柱上，并通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化，以提供化合物2(图2A)(208mg)。
I-25抗体结合部分的合成
使用针对药剂I-25给出的固相肽合成程序合成药剂I-25的抗体结合部分。表4提供了偶联剂的序列。
Figure BDA0003947401770002152
肽切割
在室温下将切割缓冲液(20％HFIP/DCM，200mL)添加到含有侧链保护肽的烧瓶中并搅拌1小时两次。对肽进行过滤并收集滤液。将滤液浓缩，并将残余物在冻干下进行干燥，以得到呈白色固体的五种化合物4(图2B)(10g，粗品)。
由化合物2和4合成药剂I-25
将化合物4(图2B)(5.00g，1.91mmol，1.00当量)、2，3，5，6-四氟苯酚(1.91g，11.47mmol，6.00当量)、EDCI(1.10g，5.74mmol，3.00当量)在DMF(50mL)、DMSO(50mL)中的混合物在15℃下搅拌16小时。在减压下去除DMF。将混合物添加到0.1M HCl(冷，1L)中以使白色固体沉淀，过滤后，获得呈白色固体的粗化合物5(5.3g，粗品)。
将化合物5(5.3g，361umol)在95％TFA/2.5％Tis/2.5％H2O(100mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。用冷异丙醚(1L)使混合物沉淀，过滤后，在减压下干燥固体，以得到呈白色固体的化合物6(3.5g，粗品)。
将化合物6(3.5g，粗品)在TFA(20mL)中的溶液添加到MeCN(1.5L)和H2O(1.5L)中。在15℃下向混合物中逐滴添加I2/AcOH(0.1M)，直到颜色变为浅黄色，并搅拌10分钟。用0.1M Na2SO3逐滴淬灭混合物，直到颜色变为无色，在冻干下进行干燥。将残余物通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到呈白色固体的化合物7(250mg，134umol，7.1％产率，90％纯度)。
在15℃下向化合物2(50mg，16.46umol，1.00当量)和化合物549(36.86mg，19.75umol，1.20当量)在DMF(0.5mL)中的混合物中一次性添加DIEA(8.51mg，65.84umol，11.47uL，4.00当量)。将混合物在15℃下搅拌1小时。LCMS显示反应完成。将溶液通过制备型HPLC(TFA条件)直接纯化以得到呈白色固体的药剂I-25-Lys(20.1mg，24.51％产率，95.1％纯度，TFA盐)。相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN。梯度25-55％-60分钟。保留时间48分钟。
实例4.药剂I-26的合成
使用以上给出的用于制备药剂I-23的方法制备药剂I-26，仅改变了用于固态肽合成的起始材料的量和固态肽偶联剂的序列。固态肽偶联剂的序列在表5中给出。
Figure BDA0003947401770002161
Figure BDA0003947401770002171
在第20次循环后，使用3％N2H4·H2O将Dde从Lys(Dde)脱保护，然后将树脂用DMF洗涤5次，并继续第#21次循环，其中Fmoc-PEG8-CH2CH2COOH与Lys侧链偶联。肽切割和环化遵循针对药剂I-23所阐述的程序。将粗肽通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化以得到呈白色固体的药剂I-26(12.6mg，93.8％纯度，5.4％产率，TFA盐)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN。25-55％梯度，-60分钟，保留时间52分钟。
实例5.药剂I-27的合成
I-27的合成在图3A、3B和3C中描绘。将4-(氨甲基)-2-氟-3-甲氧基(1，图3A)(50g，322.5mmol)在HBr/H2O(40％HBr，总计500mL)中的混合物在140℃下搅拌16小时。在70℃下将溶剂在减压下去除，将残余物在MeCN(200mL)中研磨10分钟。在过滤之后，将固体在冻干下进行干燥，以得到呈棕色固体的化合物2(65.0g，292.5mmol，90.8％产率，HBr)。1H NMR：(400MHz DMSO-d6)δppm 10.04(s，1H)8.18(s，3H)7.32(dd，J＝12.17，1.88Hz，1H)7.11(dd，J＝8.28，1.51Hz，1H)6.96-7.03(m，1H)3.93(q，J＝5.52Hz，2H)。
在15℃下向化合物2(65.0g，292.5mmol，1.00当量，HBr)、化合物2a(120.45g，292.5mmol，1.00当量)、DIEA(18.90g，146mmol，25.50mL，0.5当量)、HOBt(59.35g，439.1mmol，1.50当量)在DMF(1000mL)中的混合物中添加EDCI(61.75g，322.0mmol，1.10当量)，将混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物添加到0.5M HCl(冷，1L)中以使粗产物沉淀。在过滤之后，将固体溶解在DCM(3.00L)中，用盐水(1.00L)洗涤，经无水Na2SO4干燥，在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱柱(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化，以得到呈白色固体的化合物3(120.0g，90％纯度)。
将化合物3(120.0g，224.71mmol)在TFA(800mL)和DCM(800mL)中的混合物在15℃下搅拌0.5小时。在减压下去除溶剂。用冷异丙醚(1.50L)使残余物沉淀。在过滤之后，将固体通过硅胶色谱柱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，以得到呈白色固体的化合物4(90.0g，188.28mmol，83.7％产率)。
使用标准Fmoc化学合成肽。树脂的制备如下：向含有CTC树脂(30.0mmol，30.0g，1.00mmol/g)和Fmoc-Thr(tBu)-OH(11.91g，30.0mmol，1.00当量)的DCM溶液(150mL)的容器中逐滴添加DIEA(4.00当量)，并在15℃下通过N2鼓泡混合2小时。然后添加MeOH(30.0mL)并用N2再鼓泡另外30分钟。用DMF(600mL)洗涤树脂。然后添加含20％哌啶的DMF(600mL)，并在15℃下将混合物用N2鼓泡30分钟。对混合物进行过滤以获得树脂。在进行下一步骤之前，用DMF(600mL)洗涤树脂。
通过将Fmoc-Cys(Trt)-OH(52.50g，3.00当量)、HBTU(30.24g，2.85当量)在DMF(300mL)中的溶液添加到树脂中用N2鼓泡来实现偶联。然后将DIEA(6.00当量)逐滴添加到混合物中，并在15℃下用N2鼓泡30分钟。通过茚三酮试验监测偶联反应，其中试验无色指示偶联完成。然后用DMF(600mL)洗涤树脂。
通过向树脂中添加含20％哌啶的DMF(600mL)对肽进行脱保护，并将混合物在15℃下用N2鼓泡30分钟。然后用DMF(600mL)洗涤树脂。通过茚三酮试验监测脱保护反应，如果显示蓝色或其它棕红色，则反应完成。重复偶联和脱保护步骤，以添加如表6中列出的剩余氨基酸。
在氨基酸13偶联和脱保护后，肽被乙酰化。将10％Ac2O/5％NMM/85％DMF(500mL)溶液添加到树脂中，并将混合物用N2鼓泡20分钟。通过茚三酮试验监测偶联反应，如果显示无色，则偶联完成。用DMF(600mL)洗涤树脂，并在真空下干燥。
Figure BDA0003947401770002191
通过在室温下将切割缓冲液(95％TFA/2.5％Tis/2.5％H2O，1.50L)添加到含有侧链保护肽的烧瓶中并搅拌1小时从固态树脂中切割肽。对肽进行过滤并收集滤液。用冷异丙醚(10.0L)使肽沉淀。在过滤之后，用异丙醚(500mL)洗涤固体，并在真空下干燥2小时，以得到呈白色固体的化合物5(46.2g，粗品)。
向化合物5(图3A)(9.0g，粗品)在MeCN/H2O(5.0L)中的混合物逐滴添加0.1M I2/HOAc，直到黄色持续存在，然后将混合物在15℃下搅拌5分钟。将混合物用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭，直到黄色消失。将混合物冻干以得到粗粉末。将粗肽通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到呈白色固体的化合物6(6.20g，99.0％纯度，11.2％产率，5批次)。
在15℃下向化合物7(图3B)(10.00g，21.30mmol，1.00当量)和2，3，5，6-四氟苯酚(21.20g，127.5mmol，6.00当量)、DMAP(519.3mg，4.25mmol，0.20当量)在DMF(200mL)中的混合物添加EDCI(16.30g，85.0mmol，4.00当量)。将混合物在15℃下搅拌3小时。将混合物通过C18 Flash(酸性条件，TFA)纯化以得到呈无色油状的化合物8(12.0g，97.7％纯度，71.9％产率)。
纤突蛋白结合部分的合成在图3C和3D中示出。根据上述化合物5的固态肽合成，使用表7中列出的肽偶联剂的序列进行肽合成。
Figure BDA0003947401770002201
通过在室温下将切割缓冲液(92.5％TFA/2.5％TIS/2.5％H2O/2.5％3-巯基丙酸)添加到含有侧链保护肽的烧瓶中并搅拌2小时从固态树脂中切割新生肽。对肽进行过滤并收集滤液。用冷异丙醚(5L)使肽沉淀，并进行离心(以3000rpm离心3分钟)。用异丙醚将肽洗涤另外两次，并将粗肽在真空下干燥2小时，以得到呈白色固体的化合物9(图3C)(10mmol，粗品)。向粗品在MeCN/H2O(1/1，10L)中的混合物中逐滴添加0.1M I2/HOAc，直到浅黄色持续存在，然后将混合物用0.1M Na2S2O3逐滴淬灭，直到浅黄色消失。将混合物在冻干下进行干燥。将残余物通过Flash(酸性条件，TFA)直接纯化以得到呈白色固体的化合物10(5.8g，95.9％纯度，21.0％产率)。
纤突结合部分/连接子10如下连接到连接子/反应性基团。向化合物8(图3B)(5.28g，6.88mmol，5.00当量)在DMF(50.0mL)中的混合物中添加化合物10(3.62g，1.38mmol，1.00当量)的混合物。在0℃下，在1分钟内逐滴添加含DIEA(712mg，5.51mmol，959.0uL，4.00当量)的DMF(10.0mL)。然后将混合物在0℃下搅拌5分钟。将混合物通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)直接纯化以得到呈白色固体的化合物11(图3C)(2.6g，90.4％纯度，58.7％产率)。
将化合物11(2.40g，718umol，1.00当量)、化合物6(1.58g，811umol，1.13当量)、DIEA(186mg，1.44mmol，250uL，2.00当量)在DMF(80.0mL)中的混合物在15℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完成。将溶液通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到呈白色固体的化合物12(2.40g，89.8％纯度，60.8％产率)。
将化合物12(2.40g，490.8umol，1.00当量)、Pd(PPh3)4(113.3mg，98.1umol，0.20当量)、苯基硅烷(529.5mg，4.90mmol，603uL，10.00当量)在DMF(20.0mL)中的混合物在N2气氛下在15℃下搅拌1小时。用异丙醚(冷，200mL)使混合物沉淀并进行离心(以3000rpm离心3分钟)，在减压下干燥固体并通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以提供呈白色固体的药剂I-27(1.10g，213umol，48.6％产率，93.6％纯度，TFA盐)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN，25-55％梯度，-60分钟，保留时间50分钟。
实例6.药剂I-28的合成
通过I-27的合成制备药剂I-28。I-28的纤突结合部分在N末端处包含I-27中不存在的丙氨酸。纤突蛋白结合部分的前两个氨基酸的肽偶联剂的序列为
# 材料 偶联剂
1 Fmoc-Aib-OH(3.00当量) HBTU(2.85当量)和DIEA(6.00当量)
2 Fmoc-Ala-OH(3.00当量) HBTU(2.85当量)和DIEA(6.00当量)
通过用于制备I-27的程序执行I-28合成中的其余步骤。用异丙醚(冷，200mL)使粗I-28肽混合物沉淀并进行离心(以3000rpm离心3分钟)，在减压下干燥固体并通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到药剂I-28(751.0mg，95.4％纯度，33.0％产率，TFA盐)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN，梯度25-55％-60分钟。保留时间：50分钟。
实例7.药剂I-29的合成。
通过针对I-27的合成阐述的方法制备药剂I-29。I-29的纤突结合部分不同。I-29纤突蛋白部分的肽偶联剂的序列在表8中给出。
Figure BDA0003947401770002211
Figure BDA0003947401770002221
在第#19次循环后，将3％N2H4·H2O/DMF用于Lys(Dde)上的Dde脱保护，然后用DMF洗涤树脂，并继续第#20次循环以在Lys侧链上偶联。通过含20％哌啶的DMF去除Fmoc。通过类似于I-27和I-28的纤突蛋白结合部分的程序将肽从固态树脂切割。I-29合成的其余步骤在I-27的合成中给出。将粗I-29通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)纯化以得到呈白色固体的(27.8mg，96.9％纯度，33.0％产率)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN，梯度30-60％-60分钟。保留时间：50分钟。
实例8.药剂I-30的合成
通过针对I-27的合成阐述的方法制备药剂I-30。纤突蛋白结合部分包含差异。I-30纤突的肽偶联剂的序列在第二位置处具有丙氨酸，但在其它方面在I-27的纤突蛋白结合部分处是相同的。通过制备型HPLC(酸性条件，TFA)从粗肽中纯化I-30以得到呈白色固体的I-30(6.7mg，1.20umol，86.3％纯度，17.5％产率)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN，梯度25-55％-60分钟。保留时间：48分钟。
实例9.I-31的合成
通过针对I-25的合成阐述的方法制备药剂I-31。通过制备型HPLC(第1个TFA，第2个CH3COONH4)从粗肽直接获得I-31(Orn)以得到呈白色固体的期望化合物(15.2mg，17.81％产率，91.5％纯度，CH3COONH4盐)。流动相A：H2O(含0.075％TFA的H2O)，相B：MeCN，梯度25-55％，60分钟，保留时间48分钟。
实例10.生物学数据
来自BLI结合测定和ELISA结合测定的某些数据
Figure BDA0003947401770002231
下文描述了可用于获得所提供的技术的某些测定条件。本领域技术人员了解到，可以根据本公开适当地调节各种步骤和/或条件。
BLI结合测定。使用ForteBio
Figure BDA0003947401770002232
RED96e生物层干涉法(BLI)系统(OctetRED96e，ForteBio，CA)来确定肽结合物对靶标纤突蛋白的亲和力。将链霉亲和素尖端浸入50nM的药剂(例如，B-1、B-3等)(PBS pH 7.4，0.05％Tween 20，0.1％BSA)中。在装载步骤完成之后，将装载药剂的尖端用一定浓度范围的蛋白质，例如纤突蛋白三聚体(AcroBiosystems SPN-C52H)进行处理。在缔合之后，将尖端浸入缓冲液(PBS pH 7.4，0.05％Tween 20，0.1％BSA)中进行解离。用ForteBio Biosystems(1∶1结合模型)拟合获得的测定曲线，以得到KD(例如，基于kon和koff)。
ELISA结合测定。通过ELISA测量对各种药剂的纤突蛋白结合分析。简而言之，将高结合96孔板(PerkinElmer6005580)用药剂(例如，I-17、I-18等)包覆，用含0.05％Tween 20的PBS缓冲液洗涤，并用BSA封闭。用不同浓度的蛋白质处理固定的化合物，例如不同浓度的纤突蛋白(三聚体Acro Biosystems SPN-C52H或RBD Sino Biologicals 40592-V08B)。使用与HRP(Abcam ab178563)缀合的抗6xHis抗体在PBS(pH 7.4，0.05％Tween20)中检测键合的纤突蛋白。检测试剂为SuperSignal ELISA Pico化学发光底物(赛默飞世尔公司(Thermofisher)，37069)，然后在Biotek Synergy H1酶标仪上进行发光读段。
虽然我们已经描述了许多实施例，但显而易见的是，可以改变基本实例以提供利用本公开的技术(例如，化合物、药剂、组合物、方法等)的其它实施例。因此，应了解，本发明范围应该由所附权利要求书而不是所举例表示的特定实施例来界定。
序列表
<110> 拜尔哈文制药股份有限公司（BIOHAVEN THERAPEUTICS LTD.）
<120> 用于预防或治疗感染的技术
<130> LHB2267600P
<150> 63/055,860
<151> 2020-07-23
<150> 63/001,455
<151> 2020-03-29
<150> 62/994,779
<151> 2020-03-25
<160> 49
<170> PatentIn 3.5版
<210> 1
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 1
Ala Pro Ala Arg
1
<210> 2
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 2
Arg Ala Pro Ala
1
<210> 3
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 3
His Trp Arg Gly Trp Ala
1 5
<210> 4
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 4
Trp Gly Arg Arg
1
<210> 5
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 5
Arg Arg Gly Trp
1
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 6
Asn Lys Phe Arg Gly Lys Tyr Lys
1 5
<210> 7
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 7
Asn Arg Phe Arg Gly Lys Tyr Lys
1 5
<210> 8
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 8
Asn Ala Arg Lys Phe Tyr Lys
1 5
<210> 9
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 9
Asn Ala Arg Lys Phe Tyr Lys Gly
1 5
<210> 10
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 10
His Trp Arg Gly Trp Val
1 5
<210> 11
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 11
Lys His Phe Arg Asn Lys Asp
1 5
<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 12
Arg His Arg Phe Asn Lys Asp
1 5
<210> 13
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 13
Arg Thr Tyr Lys
1
<210> 14
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 14
Glu Leu Val Trp
1
<210> 15
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 15
Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp
1 5
<210> 16
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (2)..(12)
<223> 可以或可以不包含二硫键
<400> 16
Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10
<210> 17
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(15)
<223> 可以或可以不形成二硫键。
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(13)
<223> 可以或可以不形成二硫键。
<400> 17
Cys Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr Cys
1 5 10 15
<210> 18
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 18
Thr Phe Leu Leu
1
<210> 19
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 19
Thr Phe Leu Leu Lys Tyr
1 5
<210> 20
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> X可以为任何氨基酸
<400> 20
Leu Lys Tyr Xaa
1
<210> 21
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 21
Leu Lys Tyr Asn
1
<210> 22
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> X可以为任何α氨基酸
<400> 22
Gly Thr Ile Xaa
1
<210> 23
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)..(4)
<223> X可以为任何α氨基酸
<400> 23
Gly Thr Ile Xaa Asp Ala
1 5
<210> 24
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)..(2)
<223> X可以为任何氨基酸
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> X可以为任何α氨基酸
<400> 24
Gly Xaa Ile Thr Xaa
1 5
<210> 25
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 25
Gly Thr Ile Thr Asp Ala
1 5
<210> 26
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 26
Ala Val Ala Asp
1
<210> 27
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 27
Ile Glu Glu Gln Ala Lys Thr Phe Leu Asp Lys Phe Asn His Glu Ala
1 5 10 15
Glu Asp Leu Phe Tyr Gln Ser
20
<210> 28
<211> 36
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 28
Asp Ile Ser Gly Ile Asn Ala Ser Val Val Asn Ile Gln Lys Glu Ile
1 5 10 15
Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn Glu Ser Leu Ile Asp
20 25 30
Leu Gln Glu Leu
35
<210> 29
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 29
Thr Phe Leu Leu Cys Tyr Asn
1 5
<210> 30
<211> 8
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Aib
<400> 30
Gly Thr Ile Thr Cys Ala Val Xaa
1 5
<210> 31
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<400> 31
Gly Thr Ile Thr Cys
1 5
<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(7)
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> D-丝氨酸
<400> 32
Cys Ser Glu Gly Thr Ile Cys
1 5
<210> 33
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (7)..(13)
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Aib
<400> 33
Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Cys Ser Glu Gly Thr Ile Cys Asp Ala Val
1 5 10 15
Xaa
<210> 34
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (1)..(14)
<220>
<221> SITE
<222> (6)..(6)
<223> D-丝氨酸
<400> 34
Cys Leu Lys Tyr Asn Ser Glu Gly Thr Ile Thr Asp Ala Cys
1 5 10
<210> 35
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (3)..(16)
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (17)..(17)
<223> Aib
<400> 35
Thr Phe Cys Leu Lys Tyr Asn Ser Glu Gly Thr Ile Thr Asp Ala Cys
1 5 10 15
Xaa
<210> 36
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)..(8)
<223> N可以被K替代
<220>
<221> VARIANT
<222> (20)..(20)
<223> S可以被L替代
<400> 36
Phe Lys Leu Pro Leu Gly Ile Asn Ile Thr Asn Phe Arg Ala Ile Leu
1 5 10 15
Thr Ala Phe Ser
20
<210> 37
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> T可以被K替代
<400> 37
Pro Thr Thr Phe Met Leu Lys Tyr Asp Glu Asn Gly Thr Ile Thr Asp
1 5 10 15
Ala Val Asp Cys
20
<210> 38
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> F可以被S替代
<400> 38
Val Leu Tyr Asn Ser Thr Phe Phe Ser Thr Phe Lys Cys Tyr Gly Val
1 5 10 15
Ser Ala Thr Lys
20
<210> 39
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> N可以被K替代
<400> 39
Pro Ala Leu Asn Cys Tyr Trp Pro Leu Asn Asp Tyr Gly Phe Tyr Thr
1 5 10 15
Thr Ser Gly Ile
20
<210> 40
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)..(6)
<223> F可以被I替代
<400> 40
Arg Asp Val Ser Asp Phe Thr Asp Ser Val Arg Asp Pro Lys Thr Ser
1 5 10 15
Glu Ile Leu Asp
20
<210> 41
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (10)..(10)
<223> S可以被P替代
<400> 41
Tyr Gln Asp Val Asn Cys Thr Asp Val Ser Thr Ala Ile His Ala Asp
1 5 10 15
Gln Leu Thr Pro
20
<210> 42
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)..(12)
<223> S可以被L替代
<400> 42
Ser Asn Asn Thr Ile Ala Ile Pro Thr Asn Phe Ser Ile Ser Thr Thr
1 5 10 15
Glu Val Met
<210> 43
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)..(7)
<223> T可以被A替代
<220>
<221> VARIANT
<222> (18)..(18)
<223> A可以被V替代
<400> 43
Gln Tyr Gly Ser Phe Cys Thr Gln Leu Asn Arg Ala Leu Ser Gly Ile
1 5 10 15
Ala Ala Glu Gln
20
<210> 44
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)..(5)
<223> T可以被A替代
<400> 44
Gly Ile Gly Val Thr Gln Asn Val Leu Tyr Glu Asn Gln Lys Gln Ile
1 5 10 15
Ala Asn Gln Phe
20
<210> 45
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)..(3)
<223> K可以被E替代
<400> 45
Ile Gln Lys Glu Ile Asp Arg Leu Asn Glu Val Ala Lys Asn Leu Asn
1 5 10 15
Glu Ser Leu Ile
20
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> D-脯氨酸
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> L-脯氨酸
<400> 46
Pro Pro Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp
1 5 10
<210> 47
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> SITE
<222> (1)..(1)
<223> D-脯氨酸
<220>
<221> SITE
<222> (2)..(2)
<223> L-脯氨酸
<400> 47
Pro Pro Asp Cys Ala Trp His Leu Gly Glu Leu Val Trp Cys Thr
1 5 10 15
<210> 48
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> DISULFID
<222> (7)..(13)
<220>
<221> SITE
<222> (8)..(8)
<223> D-丝氨酸
<220>
<221> MOD_RES
<222> (18)..(18)
<223> Aib
<400> 48
Thr Phe Leu Leu Lys Tyr Cys Ser Glu Gly Thr Ile Cys Asp Ala Val
1 5 10 15
Ala Xaa
<210> 49
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列（Artificial Sequence）
<220>
<223> 合成肽
<220>
<221> MOD_RES
<222> (9)..(9)
<223> Aib
<400> 49
Gly Thr Ile Thr Cys Ala Val Ala Xaa
1 5

Claims (83)

1.一种药剂，其具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000011
或其药学上可接受的盐，其中：
所述药剂抑制、杀死或去除被SARS-CoV-2感染的细胞，
a和b中的每一个独立地为1至200；
每个A选自ABT、AT和PT，其中
每个ABT独立地为抗体结合部分；
每个AT独立地为抗体部分；
每个PT独立地为配偶体部分；
L为连接子部分；
每个Xaa独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y为5至50；
RCN和RCC独立地为RC；
每个RC独立地为-La-R′；
每个La独立地为共价键或选自C1-C50脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C50杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个杂原子的5至30元杂芳基和具有1至10个杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；
其中-(Xaa)y-为或包括：
-(XaaT0)y0-(XaaT1)y1-XaaT2-(XaaT3)y3-XaaT4-(XaaT5)y5-(XaaT6)y6-(XaaT7)y7-(XaaT8)y8-XaaT9-(XaaT10)y10-(XaaT11)y11-(XaaT12)y12-，
或其盐形式，其中：
y0为0至20；
每个XaaT0独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y1为0至2；
每个XaaT1独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT2为氨基酸或氨基酸类似物的残基，所述残基的侧链包括3个或更多个非氢原子；
y3为0至10；
XaaT3中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
XaaT4和XaaT9中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基，其中XaaT4任选地通过连接子连接到XaaT9；
y5为0至10；
每个XaaT5独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y6为0至2；
每个XaaT6独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y7为0至1；
XaaT7为氨基酸或氨基酸类似物的带负电荷的残基；
y8为0至10；
每个XaaT8独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y10为0至10；
XaaT10中的每一个独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y11为1至5；
每个XaaT11独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基；
y12为0至20；并且
每个XaaT12独立地为氨基酸或氨基酸类似物的残基。
2.根据权利要求1所述的药剂，其中XaaT0、XaaT1、XaaT2、XaaT3、XaaT4、XaaT5、XaaT6、XaaT7、XaaT8、XaaT9、XaaT10、XaaT11和XaaT12中的每一个独立地为具有式A-I结构的氨基酸的残基，并且式A-I具有以下结构：
-N(Ra1)-La1-C(Ra2)(Ra3)-La2-CO-，
或其盐，其中：
Ra1、Ra2和Ra3中的每一个独立地为-La-R′；
La1和La2中的每一个独立地为La；
每个La独立地为共价键或选自C1-C20脂肪族或具有1至5个杂原子的C1-C20杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团中的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-Cy-、-O-、-S-、-S-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)N(R′)-、-N(R′)C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2N(R′)-、-C(O)S-或-C(O)O-；
每个-Cy-独立地为任选地经取代的二价单环、双环或多环基团，其中每个单环独立地选自C3-20脂环族环、C6-20芳基环、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至20元杂芳基环和具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至20元杂环基环；
每个R′独立地为-R、-C(O)R、-CO2R或-SO2R；
每个R独立地为-H或选自以下的任选地经取代的基团：C1-30脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C1-30杂脂肪族、C6-30芳基、C6-30芳基脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的C6-30芳基杂脂肪族、具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的5至30元杂芳基以及具有1至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的3至30元杂环基，或者
两个R基团任选地且独立地一起形成共价键，或者：
同一原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与所述原子一起形成除所述原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环；或者
两个或更多个原子上的两个或更多个R基团任选地且独立地与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至10个独立地选自氧、氮、硫、磷和硅的杂原子的任选地经取代的3至30元单环、双环或多环。
3.根据权利要求1或2所述的药剂，其中y0为0，y1为1或2；并且-(XaaT1)y1-为或包括适于形成转角的二肽残基或氨基酸残基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中-(XaaT1)y1-为或包括L-脯氨酸、D-脯氨酸、脯氨酸衍生物、L-丝氨酸、D-丝氨酸、甘氨酸、L-伪脯氨酸或D-伪脯氨酸的残基。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中-(XaaT1)y1-为或包括具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra1和Ra2与其中间原子一起形成除所述中间原子外还具有0至1个选自氧、氮和硫的杂原子的任选地经取代的饱和或部分不饱和的3至6元单环或双环。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中-(XaaT1)y1-为或包括L-脯氨酸残基。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中-(XaaT1)y1-为或包括
Figure FDA0003947401760000041
Figure FDA0003947401760000042
的残基。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的药剂，其中y1为0。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药剂，其中-XaaT2-为或包括具有式A-I结构的氨基酸的残基，其中Ra2是疏水性的、中性的或带负电荷的并且为基团-La-R′，其中La为选自C3-C10脂肪族或具有1至5个杂原子的C3-C10杂脂肪族的任选地经取代的二价基团，其中所述基团的一个或多个亚甲基单元任选地且独立地被以下替代：-C(R′)2-、-O-、-S-、-N(R′)-、-C(O)-、-C(S)-、-C(NR′)-、-S(O)-或-S(O)2-。
10.根据权利要求9所述的药剂，其中La为-CH2-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-或-CH2-S-CH2-。
11.根据权利要求9或10所述的药剂，其中R′为任选地经取代的苯基。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的药剂，其中-XaaT2-为
Figure FDA0003947401760000051
Figure FDA0003947401760000052
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药剂，其中y3为1至10。
14.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中
y3为2并且-(XaaT3)y3-为或包括TF；
y3为4并且-(XaaT3)y3-为或包括TFLL；或者
y3为6并且-(XaaT3)y3-为或包括TFLLKY。
15.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中XaaT4通过连接子连接到XaaT9，其中所述连接子为La并且与XaaT4的主链碳原子和XaaT9的主链碳原子键合；其中La为或包括-CH2-CH2-、-O-、-S-或-S-S-。
16.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中XaaT4为Cys。
17.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT5)y5-为或包括YNK，并且-(XaaT5)y5-任选地通过与-(XaaT5)y5中的赖氨酸(K)氨基酸键合的连接子连接到抗体部分或抗体结合部分。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的药剂，其中y5为0并且-(XaaT6)y6-为或包括D-Ser残基。
19.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中y6为1或2。
20.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT6)y6-为或包括适于形成转角的二肽残基或氨基酸残基。
21.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT6)y6-为或包括L-脯氨酸、D-脯氨酸、脯氨酸衍生物、L-丝氨酸、D-丝氨酸、甘氨酸、L-伪脯氨酸或D-伪脯氨酸的残基。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的药剂，其中-(XaaT6)y6-为或包括D-Ser残基。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的药剂，其中-(XaaT6)y6-为或包括残基，所述残基包括-La-COOH或进一步被-La-COOH取代。
24.根据权利要求23所述的药剂，其中-(XaaT6)y6-为或包括具有以下结构的残基：
Figure FDA0003947401760000061
25.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中y7为1且包括-COOH，或者y7为0。
26.根据权利要求25所述的药剂，其中XaaT7为D或E。
27.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT8)y8-为或包括GTI或-G-XaaT8-IT-XaaT8-，其中每个XaaT8独立地为α氨基酸残基。
28.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT8)y8-为或包括GTI-XaaT8-。
29.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中XaaT4和XaaT9独立地为Cys并形成二硫键-S-S-。
30.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT10)y10-为或包括AV。
31.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中y10为3或4。
32.根据权利要求31所述的药剂，其中-(XaaT2)y2-为或包括AVAD。
33.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中-(XaaT11)y11-为或包括L-Ala、D-Ala、Aib、Gly或带负电荷的残基。
34.根据权利要求1或2所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括选自以下的序列或基于选自以下的序列设计的序列：
Figure FDA0003947401760000071
35.根据权利要求1或2所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括IEEQAKTFLDKFNHEAEDLFYQS。
36.根据权利要求1至2中任一项所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括
Figure FDA0003947401760000072
Figure FDA0003947401760000081
37.根据权利要求1至2中任一项所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括
Figure FDA0003947401760000082
Figure FDA0003947401760000091
Figure FDA0003947401760000101
Figure FDA0003947401760000111
Figure FDA0003947401760000121
38.根据权利要求1或2所述的药剂，其中-(Xaa)y-为或包括基于DISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQEL或其片段设计的序列。
39.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其包括连接子。
40.根据权利要求39所述的药剂，其中所述连接子包括一个或多个-[(CH2)2-O]m-，并且m为7至12。
41.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述连接子包括反应性基团，其中在与抗体接触时，所述反应性基团与所述抗体的基团反应，并且任选地通过连接子将靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分与所述抗体缀合。
42.根据权利要求41所述的药剂，其中所述反应性基团为或包括
Figure FDA0003947401760000122
其中-C(O)-任选地通过连接子连接到靶标结合部分或包括-(Xaa)y-的部分，并且另一端连接到抗体结合部分。
43.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其包括一个且仅一个抗体结合部分。
44.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述抗体结合部分具有Rc-(Xaa)z-或
Figure FDA0003947401760000123
结构或其盐形式。
45.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述抗体结合部分包括或具有选自A-1至A-50的结构或其盐形式。
46.根据前述权利要求中任一项所述的药剂，其中所述抗体结合部分包括或具有DCAWHLGELVWCT结构或其盐形式，其中两个C残基通过-S-S-连接。
47.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000131
或其盐；
Figure FDA0003947401760000132
或其盐；
Figure FDA0003947401760000141
或其盐，其中L为连接子部分；或
Figure FDA0003947401760000142
或其盐，其中L为连接子部分。
48.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000151
或其盐。
49.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000152
或其盐。
50.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000161
或其盐。
51.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000162
或其盐。
52.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000171
或其盐。
53.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000172
或其盐。
54.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000181
或其盐。
55.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000182
或其盐。
56.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000191
或其盐。
57.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000192
或其盐。
58.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000201
或其盐。
59.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构
Figure FDA0003947401760000211
或其盐。
60.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000221
或其盐。
61.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000222
或其盐。
62.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000231
或其盐。
63.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000232
或其盐。
64.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000241
或其盐。
65.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000242
或其盐。
66.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000251
或其盐。
67.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000252
或其盐。
68.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000261
或其盐。
69.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000271
或其盐。
70.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000281
或其盐。
71.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000291
或其盐。
72.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000301
或其盐。
73.根据权利要求1或2所述的药剂，其中所述药剂具有以下结构：
Figure FDA0003947401760000311
或其盐。
74.一种药剂，其中所述药剂是以下中的任一种或其盐，在以下药剂列表中，L为连接子，ABT为抗体结合部分，并且AT为抗体部分，
Figure FDA0003947401760000321
Figure FDA0003947401760000331
Figure FDA0003947401760000341
Figure FDA0003947401760000351
Figure FDA0003947401760000361
Figure FDA0003947401760000371
Figure FDA0003947401760000381
Figure FDA0003947401760000391
Figure FDA0003947401760000401
Figure FDA0003947401760000411
Figure FDA0003947401760000421
75.一种药剂，其中所述药剂为
Figure FDA0003947401760000431
76.根据权利要求1至74中任一项所述的药剂，其中所述药剂包括抗体部分，所述抗体部分为或包括IgG或其片段。
77.一种药物组合物，其包括根据前述权利要求所述的药剂或其药学上可接受的盐或前述权利要求的组合物和药学上可接受的载体。
78.一种用于制备根据前述权利要求中任一项所述的药剂的方法，所述药剂包括抗体部分，所述方法包括使根据权利要求41至42或47至72中任一项所述的药剂或其盐与抗体接触，其中所述抗体包括IgG。
79.一种用于治疗与SARS-CoV-2感染相关的病状、病症或疾病的方法，所述方法包括向患有所述病状、病症或疾病的受试者施用有效量的根据权利要求1至74中任一项所述的药剂或组合物。
80.一种用于诱导、促进、鼓励、增强、触发或产生针对SARS-CoV-2的免疫应答的方法，所述方法包括向被其感染的受试者施用有效量的根据权利要求1至51中任一项所述的药剂或组合物。
81.根据权利要求78所述的方法，其中所述有效量是足以进行以下的量：
(i)诱导或产生针对SARS-CoV-2的ADCC或ADCP；
(ii)诱导或产生针对SARS-CoV-2的长期免疫力；或者
(iii)在所述受试者体内提供针对SARS-CoV-2的记忆T和/或B细胞。
82.根据权利要求78至79中任一项所述的方法，其包括施用免疫细胞群。
83.根据权利要求81所述的方法，其中所述免疫细胞群包括选自以下的NK细胞：同种异体NK细胞、外周血源性NK细胞、MG4101NK细胞、CB-NKNK细胞和脐带血源性NK细胞。
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