CN116761795A - 转录增强关联结构域(tead)的抑制剂以及其用途 - Google Patents

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张廷虎
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Abstract

本文提供了式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物和前药。还提供了涉及所公开的化合物和其药物组合物用于治疗和/或预防受试者的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症)、炎性疾病(例如纤维化)、自体免疫疾病(例如硬化症))的方法、用途和药盒。提供了抑制受试者中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性和/或抑制基因(例如受转录因子(例如TEAD)控制或调控的基因)的转录的方法。

Description

转录增强关联结构域(TEAD)的抑制剂以及其用途
相关申请
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年6月3日提交的美国临时申请U.S.S.N.63/034,248和2021年5月3日提交的美国临时申请U.S.S.N.63/183,094的优先权，这些临时申请中的每一者均以引用的方式并入本文中。
发明背景
Hippo信号通路在器官大小控制和肿瘤抑制中起着关键作用。YAP和转录增强关联结构域(TEAD)为Hippo信号通路的主要效应子。信号转导涉及核心激酶级联反应，导致YAP(Yes1相关蛋白)/TAZ(具有PDZ结合基序的转录共激活因子)磷酸化。生理或病理性失活导致去磷酸化和核积累。核YAP/TAZ结合至TEAD，从而介导靶基因表达。在许多癌症(例如肉瘤、肺癌、甲状腺癌、皮肤癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、乳腺癌)中，TEAD-YAP复合物调控器官发育和致癌因子的扩增。Hippo信号通路中的若干基因已被鉴定为肿瘤抑制因子，并且这些基因的突变与不同的人类癌症有关。此外，YAP水平升高与某些人类癌症有关。
脂肪酸棕榈酸酯连接至半胱氨酸残基调控蛋白质运输、膜定位以及信号传导活动。已发现TEAD转录因子具有固有的棕榈酰化酶样活性并且经历自动棕榈酰化。TEAD转录因子用作Hippo通路效应子YAP的典型搭配物，YAP在若干情况下与对靶向治疗的抗性相关，包括在EGFR突变型NSCLC中对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的抗性(Chaib,I.等“Co-activation of STAT3 and YES-Associated Protein 1(YAP1)Pathwayin EGFR-Mutant NSCLC”J.Natl.Cancer Inst.2017,109,1-12.；Hsu等“YAP promoteserlotinib resistance in human non-small cell lung cancer cells”Oncotarget5.2016)。EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)为晚期EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)患者的护理标准(Mok,T.S.等“Gefitinib or Carboplatin-Paclitaxel in PulmonaryAdenocarcinoma.”N.Engl.J.Med.2009 361,947-957；Rosell,R.等“Erlotinib versusstandard chemotherapy as first-line treatment for European patients withadvanced EGFR mutation-positive non-small-cell lung cancer(EURTAC):amulticentre,open-label,randomised phase 3trial.”Lancet Oncol.2012 13,239-246；Soria,J.-C.等“Osimertinib in Untreated EGFR-Mutated Advanced Non-Small-CellLung Cancer”N.Engl.J.Med.2018,378,113-125)。然而，在数月到几年内，不可避免地出现获得性抗性机制，从而限制EGFR抑制剂治疗的临床疗效(Cortot,A.B.和P.A.“Molecular mechanisms of resistance in epidermal growth factor receptor-mutant lung adenocarcinomas.”Eur.Respir.Rev.2014 23,356-366)。在大多数情况下，在显著的初始临床反应之后出现对EGFR靶向治疗的耐药性，随后非增殖性微小残留病(MRD)或休眠状态的时间延长，随后耐药性肿瘤逐渐出现和增长。先前的临床前研究表明，在EGFR TKI治疗后，在患者中EGFR突变型肿瘤细胞可进入药物耐受状态，让人联想到休眠状态，从而使细胞逃避凋亡并且在药物治疗下存活(Hata,A.N.等“Tumor cells canfollow distinct evolutionary paths to become resistant to epidermal growthfactor receptor inhibition.”Nat.Med.201622,262-269；Sharma,S.等“A Chromatin-Mediated Reversible Drug-Tolerant State in Cancer Cell Subpopulations.”Cell2010,141,69-80)。随着时间的推移，药物耐受细胞可通过突变或非突变机制获得耐药性(Hata等,2016)。虽然已经提出这种状态的建立在很大程度上是随机的并且主要取决于表观遗传机制(Guler,G.D.等“Repression of Stress-Induced LINE-1ExpressionProtects Cancer Cell Subpopulations from Lethal Drug Exposure.”Cancer Cell2017,32,221-237.e13.；Sharma等.,2010)，但人们对癌细胞如何响应于药物治疗逃避最初的细胞凋亡(进入药物耐受状态的绝对要求)或在存在药物治疗的情况下保持耐受性的机制基础知之甚少。以前的工作表明，尽管在用EGFR TKI处理EGFR突变型细胞后持续抑制EGFR，但仅在几天内就发生ERK 1/2重新激活(Ercan,D.等“Reactivation of ERKsignaling causes resistance to EGFR kinase inhibitors.”Cancer Discov.2012,2,934-947；Tricker,E.M.等“Combined EGFR/MEK Inhibition Prevents the Emergence ofResistance in EGFR-Mutant Lung Cancer.”Cancer Discov.2015,5,960-971)。同时抑制MEK有效防止ERK 1/2重新激活，引起更大的初始细胞凋亡反应，并且引起比单一剂EGFR抑制更持久的体外和体内肿瘤控制(Ercan等,2012；Tricker等,2015)。已在对先前EGFR TKI具抗性的患者中对EGFR(奥希替尼(osimertinib))和MEK(司美替尼(selumetinib))抑制剂组合进行了研究，并且还在II期临床试验中作为晚期EGFR突变型NSCLC的初始治疗进行了评估(NCT03392246；Ramalingam,S.等“Osimertinib plus selumetinib for patientswith EGFR-mutant(EGFRm)NSCLC following disease progression on an EGFR-TKI:results from the Phase Ib TATTON study.In AACR”2019年年度会议,(Atlanta(GA):AACR)。然而，即使采用这种组合，仍然通过绕过EGFR/MEK抑制或通过不涉及重新激活EGFR下游信号传导的未知机制产生了获得性抗性(Tricker等,2015)。由于转录因子TEAD、YAP和TEAD-YAP复合物在发育、细胞生长和增殖、组织稳态以及再生中的关键调控功能，开发这些转录因子(例如TEAD、YAP)的活性的调节剂(包括选择性调节剂(例如选择性抑制剂))，以便用作研究工具以及治疗与这些转录因子相关的各种疾病的治疗剂为重要的。开发用于通过使用转录因子TEAD、YAP、EGFR和/或MEK的调节剂的联合疗法治疗与这些转录因子(例如TEAD、YAP)相关的增殖性疾病的治疗剂也很重要，所述增殖性疾病可能对某些抗增殖剂具抗性(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)。
发明内容
本公开部分基于以下发现，消除致癌基因靶向疗法后(包括癌症(例如肺癌(例如EGFR突变型非小细胞肺癌(NSCLC)))的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗之后)产生的肿瘤休眠为有吸引力的治疗策略。然而，对决定肿瘤休眠建立的机制了解不足。最近观测到，通过组合EGFR/MEK抑制阻断EGFR TKI治疗之后的ERK1/2再激活揭露了因进入衰老样休眠状态而存活的细胞，以彻底表观遗传重建和高YAP/TEAD活性为特征。YAP/TEAD触发上皮至间充质转变(EMT)程序并且接合EMT转录因子SLUG，从而直接抑制促凋亡性BMF，从而限制药物诱发的凋亡。YAP或TEAD的药理学共抑制或YAP1的基因缺失全部通过增强EGFR/MEK抑制剂诱发的凋亡耗尽休眠细胞。因此，YAP激活可在长期不存在EGFR信号传导的情况下促进EGFR突变型NSCLC细胞存活。例如通过抑制TEAD和/或YAP消除此存活细胞群体可增强靶向疗法的疗效，这最终可使得癌症患者的治疗反应持久。
本文描述了式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药以及它们的混合物。在某些实施方案中，式(I)、式(I’)、式(I”)和式(II)的化合物抑制转录因子TEAD的活性。
式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物、前药以及组合物可例如在体外或体内(例如在生物样品中或在受试者体内)抑制转录因子(例如TEAD)的活性。在某些实施方案中，转录因子为转录增强关联结构域(TEAD)。在某些实施方案中，式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物与其他TEAD相比对特定TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)具选择性。本文描述了使用所公开的化合物以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物、前药以及组合物来研究转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的抑制。本文所描述的所公开的化合物还可用作治疗剂以预防和/或治疗与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的过度表达、活性增加和/或活性异常(例如增加、不受控制或不需要)相关的疾病。本文所描述的化合物可用于治疗和/或预防疾病或病症，例如治疗和/或预防有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症、良性肿瘤)、炎性疾病(例如纤维化)、自体免疫疾病(例如硬化症))。为治疗和/或预防本文所描述的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症、良性肿瘤，例如对另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂具抗性的癌症)、炎性疾病(例如纤维化)、自体免疫疾病(例如硬化症))，可任选将本文所描述的化合物与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用，用于抑制受试者和/或生物样品中的转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)，并且用于抑制受试者和/或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。还提供了用途、药物组合物以及包括本文所描述的化合物的药盒。
在一个方面中，本公开提供了式(I”)化合物：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药，其中R1、V1、X1、环A、环B和D1如本文所定义。D1为弹头，所述弹头在一些实施方案中结合TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，化合物非共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。在某些实施方案中，化合物共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。
在一个方面中，本公开提供了式(I)化合物：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药，其中R1、V1、X1、环A、环B和D1如本文所定义。D1为弹头，所述弹头在一些实施方案中结合TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，化合物非共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。在某些实施方案中，化合物共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。
在一个方面中，本公开提供了式(I’)化合物：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药，其中R1、V1、X1、环A、环B和D1如本文所定义。D1为弹头，所述弹头在一些实施方案中结合TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，化合物非共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。在某些实施方案中，化合物共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。
示例性式(I”)化合物包括但不限于：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药。
在一个方面中，本公开提供了式(II’)化合物：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药，其中R2、X2、环A、环B和D1如本文所定义。D1为弹头，所述弹头在一些实施方案中结合TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，弹头非共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。在某些实施方案中，弹头共价结合至TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4。
示例性式(II’)化合物包括但不限于：
以及其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物和前药。
在另一方面中，本公开提供了药物组合物，所述药物组合物包括本文所描述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所描述的药物组合物包含治疗或预防有效量的本文所描述的化合物。药物组合物可用于治疗和/或预防有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)、抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性或抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中的基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。在某些实施方案中，增殖性疾病为癌症(例如肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食道癌；癌瘤)。在某些实施方案中，癌症为肉瘤(例如卡波西肉瘤(Kaposi’s sarcoma))。在某些实施方案中，癌症为癌瘤。在某些实施方案中，癌症为肺癌(例如非小细胞肺癌、间皮瘤)。在某些实施方案中，癌症在Hippo信号通路的基因中具有突变。在某些实施方案中，癌症在EGFR中具有突变。在某些实施方案中，癌症在MEK中具有突变。在某些实施方案中，癌症为EGFR突变型非小细胞肺癌。在某些实施方案中，癌症对某些抗增殖剂具抗性(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)。在某些实施方案中，癌症对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具抗性。在某些实施方案中，癌症对EGFR抑制剂(例如奥希替尼)和/或MEK抑制剂(例如曲美替尼(trametinib))具抗性。在某些实施方案中，疾病为炎性疾病(例如纤维化)。在某些实施方案中，疾病为自体免疫疾病(例如硬化症)。
在另一方面中，本文描述了使用本文所描述的化合物治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。可治疗的示例性增殖性疾病包括与TEAD的过表达或活性增加相关的疾病(例如增殖性疾病，诸如癌症)或对另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂(例如抑制剂)具抗性的癌症。在某些实施方案中，癌症选自由以下组成的组：肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食道癌；以及癌瘤。
另一方面涉及使用本文所描述的化合物抑制生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用或使用。在另一方面中，本文描述了使用本文所描述的化合物抑制受试者中转录因子(例如TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法。在某些实施方案中，所述方法涉及抑制TEAD(例如TEAD2)。另一方面涉及使用本文所描述的化合物抑制基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。
本文描述了向有需要的受试者施用有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物的方法，所述化合物或其药物组合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。还描述了用于使生物样品(例如组织、细胞)与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触的方法，所述化合物或其药物组合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。在某些实施方案中，本文所描述的方法还包括向受试者施用另外的药剂。在某些实施方案中，本文所描述的方法还包括使生物样品(例如组织、细胞)与另外的药剂(例如抗增殖剂)接触。在某些实施方案中，另外的药剂为另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂。在某些实施方案中，另外的药剂为转录抑制剂(例如EGFR和/或MEK的抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为激酶抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))的剂。
在另一方面中，本公开提供了式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物，多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药以及组合物，它们可任选与用于治疗受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)的另外的药剂组合施用。在某些实施方案中，另外的药剂为另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂。在另一方面中，本公开提供了式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)和式(II)的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物，多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药以及组合物，它们可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用，用于抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性，或抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调节的基因)的转录。
本公开的另一方面涉及药盒，所述药盒包括含有如本文所描述的化合物或其药物组合物的容器。本文所描述的药盒可包括单个剂量或多个剂量的化合物或药物组合物。药盒可用于本公开的方法中。在某些实施方案中，药盒还包括使用化合物或药物组合物的说明书。本文所描述的药盒还可包括诸如美国食品和药物管理局(FDA)等监管机构所要求的信息(例如处方信息)。
下文阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。由具体实施方式、实施例以及权利要求书来看，本发明的其他特征、目标以及优点将为显而易见的。
定义
下文更详细地描述了特定官能团和化学术语的定义。根据CAS版本的元素周期表、Handbook of Chemistry and Physics,第75版,内封面来鉴别化学元素，并且总体上如其中所述来定义特定官能团。另外，Thomas Sorrell,Organic Chemistry,UniversityScience Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry,第5版,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；以及Carruthers,Some ModernMethods of Organic Synthesis,第3版,Cambridge University Press,Cambridge,1987描述了有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性。本公开不旨在以任何方式受本文所描述的示例性取代基列表的限制。
本文所描述的化合物可包含一个或多个不对称中心，并且因此可以各种立体异构体形式(例如对映异构体和/或非对映异构体)存在。举例来说，本文所描述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或可呈立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)从混合物分离；或优选异构体可通过不对称合成制备。参见例如Jacques等,Enantiomers,Racemates andResolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等,Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；以及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,1972)。本发明另外涵盖呈基本上不含其他异构体的个别异构体形式和替代地呈各种异构体的混合物形式的本文所描述的化合物。
当列出值的范围时，它旨在涵盖所述范围内的每个值和子范围。举例来说，“C1-6”旨在涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5以及C5-6。
“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括至少一个链，其每个节点(“碳单元”)包括烃链的两个基团之间的至少一个碳原子。举例来说，烃链-CAH(CBH2CCH3)-仅包括一个碳单元CA。术语“Cx烃链”(其中x为正整数)是指在烃链的两个基团之间包括x个碳单元的烃链。如果x有超过一个可能值，那么使用x的最小可能值来定义烃链。举例来说，-CH(C2H5)-为C1烃链，为C3烃链。当使用值的范围时，例如C1-6烃链，所述范围的含义如本文所描述。烃链可为饱和的(例如-(CH2)4-)。烃链也可为不饱和的并且在烃链中的任何位置包括一个或多个C＝C和/或C≡C键。举例来说，-CH＝CH-(CH2)2-、-CH2-C≡C-CH2-以及-C≡C-CH＝CH-都是未取代和不饱和烃链的实例。在某些实施方案中，烃链为未取代的(例如-(CH2)4-)。在某些实施方案中，烃链为取代的(例如-CH(C2H5)-和-CF2-)。烃链上的任意两个取代基可连接形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环。举例来说，/> 以及/>都是烃链的实例。相反，在某些实施方案中，/>不在本文所描述的烃链的范围内。
“烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1-20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)以及正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外说明，否则烷基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基为未取代的C1-10烷基(例如-CH3)。在某些实施方案中，烷基为未取代的C1-10烷基。
“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳双键并且没有三键的直链或支链烃基的基团(“C2-20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳-碳双键可为内部的(诸如2-丁烯基)或末端的(诸如1-丁烯基)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外说明，否则烯基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的烯基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基为未取代的C2-10烯基。在某些实施方案中，烯基为取代的C2-10烯基。
“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳-碳三键以及任选的一个或多个双键的直链或支链烃基的基团(“C2-20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳-碳三键可为内部的(诸如2-丁炔基)或末端的(诸如1-丁炔基)。C2-4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊烯基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外说明，否则炔基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基为未取代的C2-10炔基。在某些实施方案中，炔基为取代的C2-10炔基。
术语“碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基具有3至14个环碳原子(“C3-14碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至13个环碳原子(“C3-13碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至12个环碳原子(“C3-12碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至11个环碳原子(“C3-11碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括但不限于上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前述实例所示，在某些实施方案中，碳环基为单环的(“单环碳环基”)或含有稠环、桥环或螺环系统，诸如双环系统(“双环碳环基”)，并且可为饱和的或可为部分不饱和的。“碳环基”还包括环系统，其中如上文所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上，并且在此类情况下，碳数继续表示碳环系统中的碳数。除非另外说明，否则碳环基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的碳环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基为未取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的C3-10碳环基。在某些实施方案中，碳环基为未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，在价数允许的情况下，碳环基在碳环系统中包括0、1或2个C＝C双键。
在一些实施方案中，“碳环基”为具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C6)。C3-6环烷基的实例包括上述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括上述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外说明，否则环烷基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的环烷基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基为未取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，环烷基为取代的C3-10环烷基。在某些实施方案中，碳环基为未取代的C3-14碳环基。在某些实施方案中，碳环基为取代的C3-14碳环基。
“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3元至10元非芳族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、硫、硼、磷以及硅组成的组(“3-10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在价数允许的情况下，连接点可为碳原子或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或稠环、桥环或螺环系统，诸如双环系统(“双环杂环基”)，并且可为饱和的或可为部分不饱和的。杂环基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“碳环基”还包括其中如上文所定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在碳环上，并且在此类情况下，碳数继续表示碳环系统中的碳数。除非另外说明，否则杂环基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂环基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为未取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为取代的3-10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的1、2或3个原子在价数允许的情况下独立地为氧、氮或硫。
在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧、硫、硼、磷以及硅组成的组(“5-10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元非芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-6元杂环基”)。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-3个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有1-2个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂环基具有一个选自氮、氧以及硫的环杂原子。
示例性的含有一个杂原子的3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基以及硫杂环丙烷基。示例性的含有一个杂原子的4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基以及硫杂环丁烷基。示例性的含有一个杂原子的5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。示例性的含有两个杂原子的5元杂环基包括但不限于二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基以及噁唑烷-2-酮。示例性的含有三个杂原子的5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基以及噻二唑啉基。示例性的含有一个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基以及硫杂环己烷基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己烷基以及二噁烷基。示例性的含有两个杂原子的6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基。示例性的含有一个杂原子的7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基以及硫杂环庚烷基。示例性的含有一个杂原子的8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基以及硫杂环辛烷基。示例性的与C6芳基环稠合的5元杂环基(在本文中也称为5,6-双环杂环基)包括但不限于二氢吲哚基、异二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。示例性的与芳基环稠合的6元杂环基(在本文中也称为6,6-双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
“芳基”是指具有芳族环系统中提供的6-14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳族环系统(例如具有环状阵列中共享的6、10或14个π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，诸如1-萘基和2-萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接的基团或点在芳基环上，并且在此类情况下，碳数继续表示芳基环系统中的碳数。除非另外说明，否则芳基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基为未取代的C6-14芳基。在某些实施方案中，芳基为取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为烷基和芳基的子集并且指由任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在某些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯甲基。在某些实施方案中，芳烷基为苯甲基。在某些实施方案中，芳烷基为任选取代的苯乙基。在某些实施方案中，芳烷基为苯乙基。
“杂芳基”是指具有在芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元单环或双环4n+2芳族环系统(例如具有环状阵列中共享的6或10个π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许的情况下，连接点可为碳原子或氮原子。杂芳基双环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂芳基”还包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环系统，其中连接点在杂芳基环上，并且在此类情况下，环原子的数目继续表示杂芳基环系统中的环原子的数目。“杂芳基”还包括其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的环系统，其中连接点在芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环原子的数目表示稠合(芳基/杂芳基)环系统中的环原子的数目。在其中一个环不含杂原子的双环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)中，连接点可在任一环(即带有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基))上。
在一些实施方案中，杂芳基为具有芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-10元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为具有芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-8元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为具有芳族环系统中提供的环碳原子和1-4个环杂原子的5-6元芳族环系统，其中每个杂原子独立地选自由氮、氧以及硫组成的组(“5-6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-3个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1-2个选自氮、氧以及硫的环杂原子。在一些实施方案中，5-6元杂芳基具有1个选自氮、氧以及硫的环杂原子。除非另外说明，否则杂芳基的每个实例独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳基”)或用一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为未取代的5-14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基为取代的5-14元杂芳基。
示例性的含有一个杂原子的5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基以及噻吩基。示例性的含有两个杂原子的5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基以及异噻唑基。示例性的含有三个杂原子的5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基以及噻二唑基。示例性的含有四个杂原子的5元杂芳基包括但不限于四唑基。示例性的含有一个杂原子的6元杂芳基包括但不限于吡啶基。示例性的含有两个杂原子的6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基以及吡嗪基。示例性的含有三个或四个杂原子的6元杂芳基分别包括但不限于三嗪基和四嗪基。示例性的含有一个杂原子的7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚三烯基、氧杂环庚三烯基以及硫杂环庚三烯基。示例性5,6-双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基以及嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基以及喹唑啉基。
“杂芳烷基”为烷基和杂芳基的子集并且指由任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。
“部分不饱和”是指基团包括至少一个双键或三键。“部分不饱和”环系统还旨在涵盖具有多个不饱和位点的环，但不旨在包括如本文所定义的芳族基团(例如芳基或杂芳基)。同样地，“饱和”是指基团不含双键或三键，即所含的全部为单键。
为二价桥接基团的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基还使用词缀亚-来提及，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基以及亚杂芳基。
术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。
烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的(例如“取代”或“未取代”的烷基、“取代”或“未取代”的烯基、“取代”或“未取代”的炔基、“取代”或“未取代”的碳环基、“取代”或“未取代”的杂环基、“取代”或“未取代”的芳基或“取代”或“未取代”的杂芳基)。通常，无论前面是否有术语“任选”，术语“取代的”均意味着存在于基团(例如碳或氮原子)上的至少一个氢被允许的取代基(例如在取代后产生稳定化合物(例如不会自发地诸如通过重排、环化、消除或其他反应经历转化的化合物)的取代基)取代。除非另外指出，否则“取代的”基团在基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任一给定结构中超过一个位置被取代时，在每个位置取代基为相同或不同的。预期术语“取代的”包括用有机化合物的所有允许的取代基、任何本文所描述的使得形成稳定化合物的取代基取代。本发明涵盖任何和所有此类组合，以得到稳定化合物。出于本发明的目的，诸如氮等杂原子可具有氢取代基和/或满足杂原子的价数并且使得形成稳定部分的如本文所描述的任何合适的取代基。
示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORc c)Rbb、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rbb)2)2、-OP(＝O)(N(Rbb)2)2、-NRbbP(＝O)(Raa)2、-NRbbP(＝O)(ORcc)2、-NRbbP(＝O)(N(Rbb)2)2、-P(Rcc)2、-P(ORcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)3 +X-、-P(Rcc)4、-P(ORcc)4、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3 +X-、-OP(ORcc)2、-OP(ORcc)3 +X-、-OP(Rcc)4、-OP(ORcc)4、-B(Raa)2、-B(ORcc)2、-BRa a(ORcc)、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为反离子；
或碳原子上的两个偕位氢用以下基团置换：＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc；
Raa的每个实例独立地选自C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每个实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；其中X-为反离子；
Rcc的每个实例独立地选自氢、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每个实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Re e、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-N RffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、-P(＝O)(ORee)2、-P(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(Ree)2、-OP(＝O)(ORee)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕位Rdd取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-为反离子；
Ree的每个实例独立地选自C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每个实例独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团连接形成3-10元杂环基或5-10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且
Rgg的每个实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-6烷基、-ON(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-N(C1-6烷基)3 +X-、-NH(C1-6烷基)2 +X-、-NH2(C1-6烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(OC1-6烷基)(C1-6烷基)、-N(OH)(C1-6烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-6烷基、-SS(C1-6烷基)、-C(＝O)(C1-6烷基)、-CO2H、-CO2(C1-6烷基)、-OC(＝O)(C1-6烷基)、-OCO2(C1-6烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-6烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)C(＝O)(C1-6烷基)、-NHCO2(C1-6烷基)、-NHC(＝O)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-6烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-6烷基)、-OC(＝NH)(C1-6烷基)、-OC(＝NH)OC1-6烷基、-C(＝NH)N(C1-6烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-6烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-6烷基)2、-OC(NH)NH(C1-6烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-6烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-6烷基)、-SO2N(C1-6烷基)2、-SO2NH(C1-6烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-6烷基、-SO2OC1-6烷基、-OSO2C1-6烷基、-SOC1-6烷基、-Si(C1-6烷基)3、-OSi(C1-6烷基)3-C(＝S)N(C1-6烷基)2、C(＝S)NH(C1-6烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-6烷基)、-C(＝S)SC1-6烷基、-SC(＝S)SC1-6烷基、-P(＝O)(OC1-6烷基)2、-P(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(C1-6烷基)2、-OP(＝O)(OC1-6烷基)2、C1-6烷基、C1-6全卤代烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、杂C1-6烷基、杂C2-6烯基、杂C2-6炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位Rgg取代基可连接形成＝O或＝S；其中X-为反离子。
“反离子”或“阴离子反离子”为与带正电荷的基团缔合以维持电中性的带负电荷的基团。阴离子反离子可为单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子反离子还可为多价的(即，包括超过一个形式负电荷)，诸如二价或三价。示例性反离子包括卤素离子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HCO3 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟脑磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙-1-磺酸-2-磺酸根等)、羧酸根离子(例如乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根、葡糖酸根等)、BF4 -、PF4 -、PF6 -、AsF6 -、SbF6 -、B[3,5-(CF3)2C6H3]4]-、B(C6F5)4 -、BPh4 -、Al(OC(CF3)3)4 -以及碳硼烷阴离子(例如CB11H12 -或(HCB11Me5Br6)-)。可为多价的示例性反离子包括CO3 2-、HPO4 2-、PO4 3-、B4O7 2-、SO4 2-、S2O3 2-、羧酸根阴离子(例如酒石酸根、柠檬酸根、富马酸根、马来酸根、苹果酸根、丙二酸根、葡糖酸根、琥珀酸根、戊二酸根、己二酸根、庚二酸根、辛二酸根、壬二酸根、癸二酸根、水杨酸根、邻苯二甲酸根、天冬氨酸根、谷氨酸根等)以及碳硼烷。
“卤基”或“卤素”是指氟(氟基、-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)或碘(碘基，-I)。
术语“酰基”是指具有通式-C(＝O)RX1、-C(＝O)ORX1、-C(＝O)-O-C(＝O)RX1、-C(＝O)SRX1、-C(＝O)N(RX1)2、-C(＝S)RX1、-C(＝S)N(RX1)2和-C(＝S)S(RX1)、-C(＝NRX1)RX1、-C(＝NRX1)ORX1、-C(＝NRX1)SRX1以及-C(＝NRX1)N(RX1)2的基团，其中RX1为氢；卤素；取代或未取代的羟基；取代或未取代的硫醇；取代或未取代的氨基；取代或未取代的酰基、环状或非环状取代或未取代的支链或直链脂族基团；环状或非环状取代或未取代的支链或直链杂脂族基团；环状或非环状取代或未取代的支链或直链烷基；环状或非环状取代或未取代的支链或直链烯基；取代或未取代的炔基；取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、单脂族氨基或双脂族氨基、单杂脂族氨基或双杂脂族氨基、单烷基氨基或双烷基氨基、单杂烷基氨基或双杂烷基氨基、单芳基氨基或双芳基氨基或单杂芳基氨基或双杂芳基氨基；或两个RX1基团一起形成5元至6-元杂环。示例性酰基包括醛(-CHO)、羧酸(-CO2H)、酮、酰基卤化物、酯、酰胺、亚胺、碳酸酯、氨基甲酸酯以及脲。酰基取代基包括但不限于本文所描述的使得形成稳定部分的取代基中的任一者(例如脂族、烷基、烯基、炔基、杂脂族基团、杂环基、芳基、杂芳基、酰基、氧代、亚氨基、硫氧代、氰基、异氰基、氨基、叠氮基、硝基、羟基、硫醇、卤基、脂族氨基、杂脂族氨基、烷基氨基、杂烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、烷基芳基、芳基烷基、脂族氧基、杂脂族氧基、烷氧基、杂烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、脂族硫氧基、杂脂族硫氧基、烷基硫氧基、杂烷基硫氧基、芳基硫氧基、杂芳基硫氧基、酰氧基等，其中的每一者可进一步取代或可不进一步取代)。
“烷氧基”是指式-O-烷基的基团。
氮原子在价数允许的情况下可为取代或未取代的，并且包括一级、二级、三级以及四级氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、-P(＝O)(ORcc)2、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(N(Rcc)2)2、C1-10烷基、C1-10全卤代烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、杂C1-10烷基、杂C2-10烯基、杂C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或连接至N原子的两个Rcc基团连接形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc以及Rdd如上文所定义。
在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括但不限于-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基杂芳基独立地用0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，并且其中Raa、Rbb、Rcc以及Rdd如本文所定义。氮保护基为本领域熟知的并且包括以引用的方式并入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,JohnWiley&Sons,1999中详细描述的那些氮保护基。
举例来说，氮保护基(诸如酰胺基(例如-C(＝O)Raa))包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N’-二硫代苯甲基氧基酰氨基)乙酰胺、3-(对羟基苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺以及邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
氮保护基(诸如氨基甲酸酯基(例如-C(＝O)ORaa))包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤代乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2’-和4’-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基肉桂酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、氨基甲酸N-羟基哌啶酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸甲[2-(1,3-二硫杂环己烷基)]酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基硫苯酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基硫苯酯(Bmpc)、氨基甲酸2-鏻鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基鏻鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰乙酯、氨基甲酸间氯对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异噁唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲基酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟酰酯、氨基甲酸对(p’-甲氧基苯基偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯基偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯以及氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
氮保护基(诸如磺酰胺基(例如-S(＝O)2Raa))包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4’,8’-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺以及苯甲酰甲基磺酰胺。
其他氮保护基包括但不限于啡噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N’-对甲苯磺酰基氨基酰基衍生物、N’-苯基氨基硫酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-噁唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂琥珀酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基马来酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代的1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环已-2-酮、5-取代的1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环已-2-酮、1-取代的3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲基胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙基胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉(pyroolin)-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲基胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲基胺、N-5-二苯并环庚基胺、N-三苯基甲基胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基胺(Fcm)、N-2-皮考基氨基N’-氧化物、N-1,1-二甲基硫亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N’,N’-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N’-亚异丙基二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基烃基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合物、N-锌螯合物、N-硝胺、N-亚硝胺、胺N-氧化物、二苯基亚膦酰胺(Dpp)、二甲基硫代亚膦酰胺(Mpt)、二苯基硫代亚膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、氨基磷酸二苯甲酯、氨基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺以及3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基(本文中也称为“羟基保护基”)。氧保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝N Rbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2以及-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中X-、Raa、Rbb以及Rcc如本文所定义。氧保护基为本领域熟知的并且包括以引用的方式并入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些氧保护基。
示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲基硫甲基(MTM)、丁基硫甲基、(苯基二甲基硅基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲基氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲基氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯基氧基甲基(POM)、硅氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫代吡喃基、4-甲氧基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二氧杂环己-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲桥苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲基氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅基乙基、2-(苯基氢硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤代苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-皮考基、4-皮考基、3-甲基-2-皮考基N-氧离子基、二苯基甲基、p,p’-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4′-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯基甲基、4,4′,4″-三(4,5-二氯酞酰亚胺基苯基)甲基、4,4′,4″-三(乙酰丙酰基氧基苯基)甲基、4,4′,4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4′,4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1′-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代)蒽基、1,3-苯并二硫杂环戊-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧离子基、三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、三异丙基硅基(TIPS)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二乙基异丙基硅基(DEIPS)、二甲基己基硅基、叔丁基二甲基硅基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三苯甲基硅基、三对二甲苯基硅基、三苯甲硅基、二苯基甲基硅基(DPMS)、叔丁基甲氧基苯基硅基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫乙缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯(adamantoate)、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、苯甲酸对苯酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲基苯甲酸酯(mesitoate))、碳酸烷基甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、碳酸烷基乙酯、碳酸烷基2,2,2-三氯乙酯(Troc)、碳酸2-(三甲基硅基)乙酯(TMSEC)、碳酸2-(苯基磺酰基)乙酯(Psec)、碳酸2-(三苯基鏻鎓基)乙酯(Peoc)、碳酸烷基异丁酯、碳酸烷基乙烯酯碳酸烷基烯丙酯、碳酸烷基对硝基苯酯、碳酸烷基苯甲酯、碳酸烷基对甲氧基苯甲酯、碳酸烷基3,4-二甲氧基苯甲酯、碳酸烷基邻硝基苯甲酯、碳酸烷基对硝基苯甲酯、硫代碳酸烷基S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫甲氧基)乙基、4-(甲基硫甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N’,N’-四甲基磷酸二酰胺、N-苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸酯、二甲基硫膦基、2,4-二硝基苯亚磺酸烷基酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯以及甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为“硫醇保护基”)。硫保护基包括但不限于-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa、-Si(Raa)3、-P(Rcc)2、-P(Rcc)3 +X-、-P(ORcc)2、-P(ORcc)3 +X-、-P(＝O)(Raa)2、-P(＝O)(ORcc)2以及-P(＝O)(N(Rbb)2)2，其中Raa、Rbb以及Rcc如本文所定义。硫保护基为本领域熟知的并且包括以引用的方式并入本文中的Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版,John Wiley&Sons,1999中详细描述的那些硫保护基。
如本文所用，“离去基团”(LG)为本领域理解的术语，指一对电子在杂原子键裂解中离开的分子片段，其中分子片段为阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可为能够由亲核剂代替的原子或基团。参见例如Smith,March Advanced Organic Chemistry第6版(501-502)。示例性离去基团包括但不限于卤基(例如氯、溴、碘)和活化取代羟基(例如-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa、-OP(Rcc)2、-OP(Rcc)3、-OP(＝O)2Raa、-OP(＝O)(Raa)2、-OP(＝O)(ORcc)2、-OP(＝O)2N(Rbb)2以及-OP(＝O)(NRbb)2，其中Raa、Rbb以及Rcc如本文所定义)。适合的离去基团的实例包括但不限于卤素(诸如F、Cl、Br或I(碘))、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、烷烃磺酰基氧基、芳烃磺酰基氧基、烷基-羰基氧基(例如乙酰氧基)、芳基羰基氧基、芳氧基、甲氧基、N,O-二甲基羟基氨基、9-苯基黄嘌呤-9-基(pixyl)以及卤代甲酸酯。在一些情况下，离去基团为磺酸酯，诸如甲苯磺酸酯(toluenesulfonate)(甲苯磺酸酯(tosylate)，-OTs)、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯，-OMs)、对溴苯磺酰基氧基(对溴苯磺酸酯，-OBs)或三氟甲烷磺酸酯(三氟甲磺酸酯，-OTf)。在一些情况下，离去基团为对溴苯磺酸酯，诸如对溴苯磺酰基氧基。在一些情况下，离去基团为对硝基苯磺酸酯，诸如2-硝基苯磺酰基氧基。在一些实施方案中，离去基团为含磺酸酯的基团。在一些实施方案中，离去基团为甲苯磺酸酯基。离去基团还可为膦氧化物(例如在光延反应(Mitsunobu reaction)期间形成)或内部离去基团，诸如环氧化物或环状硫酸酯。离去基团的其他非限制性实例为水、胺、氨、醇、醚部分、含硫部分、硫醚部分、卤化锌、镁部分、重氮盐以及铜部分。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适合用于与人和低等动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激、过敏反应等并且符合合理的效益/风险比的那些盐。药学上可接受的盐为本领域中熟知的。举例来说，Berge等在以引用的方式并入本文中的J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括来源于适合的无机和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸以及高氯酸)或与有机酸(诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过本领域已知的使用其他方法(诸如离子交换)形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。来源于适当的碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其他药学上可接受的盐包括(当适当时)无毒铵、季铵以及使用反离子(诸如卤素离子、氢氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根)形成的胺阳离子。
术语“溶剂合物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂缔合的化合物形式。此物理缔合可包括氢键合。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、二乙醚等。式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物可例如以结晶形式制备，并且可为溶剂合物。适合的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物并且还包括化学计量溶剂合物与非化学计量溶剂合物两者。在某些情况下，例如当一个或多个溶剂分子合并至结晶固体的晶格中时，溶剂合物将能够分离。“溶剂合物”涵盖溶液相与可分离溶剂合物两者。代表性溶剂合物包括水合物、乙醇合物以及甲醇合物。
术语“水合物”是指与水缔合的化合物。典型地，化合物的水合物中所含的水分子数目与水合物中化合物分子的数目呈确定的比率。因此，化合物的水合物可例如由通式R·x H2O表示，其中R为化合物并且其中x为大于0的数。给定化合物可形成超过一种类型的水合物，包括例如单水合物(x为1)、低水合物(x为大于0并且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H2O))以及多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(R·2H2O)和六水合物(R·6H2O))。
术语“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式并且氢原子和电子的位置改变的化合物。因此，通过π电子和原子(通常H)的移动，两种结构可为平衡的。举例来说，烯醇和酮为互变异构体，因为通过用酸或碱处理，它们快速发生互变。互变异构性的另一实例为同样通过用酸或碱处理而形成的苯基硝基甲烷的酸形式和硝基形式。
互变异构体形式可与达到所关注的化合物的最佳化学反应性和生物活性有关。
还应了解，具有相同分子式但原子键合或原子空间排列的性质或顺序不同的化合物称为“异构体”。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。
不为彼此的镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，而为彼此的不可重叠的镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如它键合至四个不同基团)时，一对对映异构体为可能的。对映异构体可通过其不对称中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn和Prelog的R-和S-排序规则或通过其中分子旋转偏振光平面的方式来描述，并且命名为右旋或左旋(即，分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以任一个别对映异构体形式或以它们的混合物形式存在。含有相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。
术语“多晶型物”是指呈特定晶体堆积排列的化合物(或其盐、水合物或溶剂合物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同元素组成。不同结晶形式通常具有不同X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学特性、稳定性以及溶解度。再结晶溶剂、结晶速率、储存温度以及其他因素可能引起一种晶体形式占优势。可通过在不同条件下结晶来制备化合物的各种多晶型物。
术语“前药”是指式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)和式(II)的化合物，包括化合物的衍生物，所述物质具有可裂解基团并且通过溶剂分解或在生理条件下变为在体内具药学上活性的式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)和式(II)的化合物。此类实例包括但不限于酯衍生物等。本发明的化合物的其他衍生物在其酸衍生物形式与酸衍生物形式中具有活性，但在酸敏感形式中常常在哺乳动物有机体中提供溶解度、组织相容性或延迟释放的优点(参见Bundgard,H.,Design of Prodrugs,第7-9页,第21-24页,Elsevier,Amsterdam 1985)。前药包括本领域开业医师熟知的酸衍生物，诸如通过母体酸与适合的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代或未取代的胺或酸酐或混合酐的反应制备的酰胺。来源于本发明的化合物上侧接的酸基的简单的脂族或芳族酯、酰胺以及酸酐为特定前药。
考虑进行施用的“受试者”包括但不限于人(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如年轻的成人、中年人或年长的成人))和/或其他非人动物，例如哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)；商业相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)以及鸟(例如商业相关的鸟，诸如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施方案中，动物为哺乳动物。动物可为任何发育阶段的雄性或雌性。非人动物可为转基因动物。
术语“施用(administer/administering/administration)”是指植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入本发明化合物或其药物组合物。
术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解本文所描述的“病理条件”(例如疾病、病症或疾患，或一种或多种其迹象或症状)、延迟其发作或抑制其进展。在一些实施方案中，可在一种或多种迹象或症状已发展或已被观测之后施以治疗。在其他实施方案中，可在不存在疾病或疾患的迹象或症状的情况下施以治疗。举例来说，可在症状发作之前(例如根据症状的历史和/或根据遗传或其他敏感因素)向易感个体施以治疗。还可在症状已消退之后继续治疗，例如以延迟或预防复发。
术语“预防(prevent/preventing/prevention)”是指对未患并且未患过疾病但处于发展疾病的风险中或处于疾病消退的风险中的受试者的预防性治疗。在某些实施方案中，与普通健康群体成员相比，受试者处于较高的发展疾病的风险中或处于较高的疾病消退的风险中。
术语“疾患”、“疾病”以及“病症”可互换使用。
术语“抑制(inhibition/inhibiting/inhibit)”或“抑制剂”是指相对于媒介物，化合物降低、减慢、阻挡或阻止细胞中特定生物过程(例如转录因子)的活性的能力。
“有效量”的式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物是指足以引发所需生物反应(即，治疗疾患，例如抑制TEAD)的量。如本领域一般技术人员将了解，式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物的有效量可根据诸如以下因素而改变：所需生物终点、化合物的药代动力学、正在治疗的疾患、施用模式以及受试者的年龄和健康。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。举例来说，在治疗癌症时，有效量的本发明化合物可降低肿瘤负荷或阻止肿瘤生长或扩散。
式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物的“治疗有效量”为足以在疾患的治疗中提供治疗益处或延迟或最小化与疾患相关的一种或多种症状的量。化合物的治疗有效量意指在疾患的治疗中治疗剂单独或与其他疗法组合提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善总体治疗、减轻或避免疾患的症状或病因或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
本文所描述的化合物的“预防有效量”为足以预防疾患或与疾患相关的一种或多种迹象或症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指在疾患的预防中治疗剂单独或与其他剂组合提供预防益处的量。术语“预防有效量”可涵盖改善总体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以结合转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)和/或抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以结合转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)和/或抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以预防疾病和/或疾患(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以结合转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)并且治疗和/或预防疾病和/或疾患(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)的量。在某些实施方案中，预防有效量为足以结合转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)和/或抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的量。
术语“生物样品”是指包括以下的任何样品：组织样品(诸如组织切片和组织的针吸活组织检查)；细胞样品(例如细胞学涂抹物(诸如Pap或血液涂片)或通过显微解剖获得的细胞样品)；整个有机体的样品(诸如酵母或细菌的样品)；或细胞级分、片段、细胞器(诸如通过溶解细胞以及通过离心或以其他方式分离其组分所获得)。生物样品的其他实例包括血液、血清、尿液、精液、粪便物、脑脊髓液、间隙液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活组织切片组织(例如通过手术活组织检查或针吸活组织检查获得)、乳头抽出物、乳汁、阴道流体、唾液、拭子(诸如颊拭子)或含有来源于第一生物样品的生物分子的任何材料。生物样品还包括那些转基因生物样品，诸如转基因卵母细胞、精细胞、胚泡、胚胎、胎儿、供给者细胞或细胞核或来源于生物样品的细胞或细胞系。
术语“组织”是指作为本发明的化合物、粒子和/或组合物递送的对象的受试者的任何生物组织(包括一组细胞、身体部位或器官)或其部分，包括血液和/或淋巴管。组织可为可能需要治疗的异常或不健康的组织。组织还可为可能需要预防的变为异常或不健康的风险高于一般情况的正常或健康组织。在某些实施方案中，组织为中枢神经系统。在某些实施方案中，组织为脑。
“增殖性疾病”是指因细胞异常生长或倍增延长而发生的疾病(Walker,CambridgeDictionary of Biology；Cambridge University Press:Cambridge,UK,1990)。增殖性疾病可与以下相关：1)通常休眠的细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置发生病理性迁移(例如赘生性细胞的转移)；3)蛋白水解酶(诸如基质金属蛋白酶(例如胶原酶、明胶酶以及弹性蛋白酶))的病理性表达；或4)如增殖性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性赘瘤”)、良性赘瘤、淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症(macroglobulinemia)、MYD88突变型瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤、白血病、肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌以及癌瘤。示例性增殖性疾病包括癌症(即，“恶性赘瘤”、肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌；癌瘤)、良性赘瘤、血管生成、炎性疾病、自体炎性疾病以及自体免疫疾病。
术语“赘瘤”和“肿瘤”在本文中可互换使用并且指组织的异常肿块，其中肿块的生长超过正常组织的生长并且与其不协调。赘瘤或肿瘤可为“良性”或“恶性”，这取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能性)、生长速率、局部入侵以及转移。“良性赘瘤”通常为高度分化的，在特征上与恶性赘瘤相比生长更慢，并且保持定位至起源位点。此外，良性赘瘤不具有浸润、侵入或转移至远处位点的能力。示例性良性赘瘤包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、脂溢性角化病、雀斑以及皮脂腺增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可随后产生恶性赘瘤，这可由肿瘤的赘生性细胞亚群中的其他遗传变化引起，并且这些肿瘤称为“恶化前赘瘤”。示例性恶化前赘瘤为畸胎瘤。相比之下，“恶性赘瘤”通常为分化不良的(退行发育)并且在特征上迅速生长伴随进行性浸润、入侵以及破坏周围组织。此外，恶性赘瘤通常具有转移至远处位点的能力。术语“转移(metastasis/metastasize)”或“转移性”是指癌细胞从原发性初始肿瘤扩散或迁移至另一器官或组织，并且典型地通过原发性初始肿瘤的组织类型而不是继发性(转移性)肿瘤所定位的器官或组织存在“继发性肿瘤”或“继发性细胞团块”可识别。举例来说，已迁移至骨骼的前列腺癌被认为是转移的前列腺癌，并且在骨骼组织中包括癌性前列腺癌细胞生长。
术语“癌症”是指恶性赘瘤(Stedman’s Medical Dictionary,第25版；Hensyl编；Williams&Wilkins:Philadelphia,1990)。示例性癌症包括但不限于听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；附件癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(例如胆管细胞癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如脑膜瘤、成胶质细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、成神经管细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食管癌(例如食管腺癌、巴瑞特氏腺癌(Barrett’s adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)；眼癌(例如眼内黑素瘤、成视网膜细胞瘤)；家族性嗜曙红细胞过多；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头部和颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如白血病，诸如急性淋巴细胞性白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)以及慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，诸如霍奇金淋巴瘤(HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，诸如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、MYD88-突变瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症、活化B细胞(ABC)弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结节边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(即，瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症)、毛细胞白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、成前B淋巴细胞性淋巴瘤以及原发性中枢神经系统(CN S)淋巴瘤；以及T细胞NHL，诸如成前T淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样霉菌病、塞扎里综合征(Sezary syndrome))、成血管免疫细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠道病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤以及间变性大细胞淋巴瘤)；如上文所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物；以及多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如α链病、γ链病、μ链病)；成血管细胞瘤；下咽部癌；炎性成肌纤维细胞肿瘤；免疫细胞性淀粉样变性；肾癌(例如成肾细胞瘤，也称为维尔姆斯瘤(Wilms’tumor)、肾细胞癌)；肝癌(例如肝细胞癌(H CC)，恶性肝细胞瘤)；肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞病(例如系统性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓发育异常综合征(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、特发性血小板增多症(ET)、原因不明的髓样化生(AMM)(也称为骨髓纤维化(MF))、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞白血病(CNL)、高嗜酸性粒细胞综合征(HES))；成神经细胞瘤；神经纤维瘤(例如神经纤维瘤(NF)1型或2型、施万细胞瘤病(s chwannomatosis))；神经内分泌癌(例如胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌肿瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎性癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如胰腺腺癌、导管内乳头状粘液赘瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特氏病(Paget’s disease))；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤变；副肿瘤综合征；上皮内赘瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如附件癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘肿瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎性癌)；甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；以及外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)。
术语“血管生成”是指新血管的形成和生长。正常血管生成发生在健康受试者体内，用于愈合伤口以及用于在损伤后恢复到达组织的血流。健康身体通过许多手段控制血管生成，例如血管生成刺激生长因子和血管生成抑制剂。许多疾病病况(诸如癌症、糖尿病性失明、年龄相关性黄斑变性、类风湿性关节炎以及银屑病)的特征为血管生成异常(即，增加或过量)。异常或病理性血管生成是指血管生成高于正常身体，尤其是成人中与正常血管生成无关的血管生成(例如月经或伤口愈合)。异常血管生成可提供新的血管，新的血管饲喂生病的组织和/或破坏正常组织，并且在癌症的情况下，新的血管可允许肿瘤细胞逃入循环并且寄存于其他器官中(肿瘤转移)。在某些实施方案中，血管生成为病理性血管生成。
术语“炎性疾病”是指由炎症引起、由炎症产生或引起炎症的疾病。术语“炎性疾病”还可指引起巨噬细胞、粒细胞和/或T-淋巴细胞的放大反应从而导致异常组织损伤和/或细胞死亡的失调的炎症反应。炎性疾病可为急性或慢性炎性疾患并且可由感染或非感染性病因引起。炎性疾病包括但不限于动脉粥样硬化、动脉硬化、自体免疫病症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、粘液囊炎、银屑病、囊性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、炎性关节炎、休格兰综合征(Sjogren’ssyndrome)、巨细胞性动脉炎、进行性系统性硬化(硬皮病)、强直性脊柱炎、多肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如I型)、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’sthyroiditis)、格雷夫斯病(Graves’disease)、古德帕斯特氏病(Goodpasture’sdisease)、混合型结缔组织病、硬化性胆管炎、炎性肠道疾病、克罗恩氏病(Crohn’sdisease)、溃疡性结肠炎、恶性贫血、炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉肺、硅肺、支气管扩张、铍肺、滑石肺、肺尘埃沉着病、类肉瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴细胞性间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’s granulomatosis)以及相关形式的脉管炎(颞动脉炎和多发性结节性动脉炎)、炎性皮肤病、肝炎、迟发型过敏性反应(例如毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道炎症、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、脑炎、速发过敏性反应、哮喘、枯草热、过敏症、急性过敏症、风湿热、肾小球性肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥、宿主抗移植物反应、阑尾炎、动脉炎、睑缘炎、细支气管炎、支气管炎、宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、齿龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃腺炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、外阴阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎以及坏死性小肠结肠炎。眼部炎性疾病包括但不限于手术后炎症。在某些实施方案中，炎性病症为纤维化，并且纤维化为特发性肺纤维化、肝硬化、囊性纤维化、系统性硬化、进行性肾病或心血管纤维化。
“自体免疫疾病”是指由受试者的身体针对正常存在于体内的物质和组织的不适当免疫反应引起的疾病。换句话说，免疫系统将身体的某个部分误认为是病原体并且攻击他自己的细胞。这可能限于某些器官(例如在自体免疫甲状腺炎中)或涉及特定组织的不同位置(例如可能会影响肺脏与肾脏中的基底膜的古德帕斯特氏病)。自体免疫疾病的治疗典型地使用免疫抑制，例如降低免疫反应的药物。示例性自体免疫疾病包括但不限于肾小球性肾炎、古德帕斯特氏综合征、坏死性脉管炎、淋巴腺炎、环结节性动脉炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、系统性红斑狼疮、银屑病、溃疡性结肠炎、系统性硬化、皮肌炎/多肌炎、抗磷脂抗体综合征、硬皮病、寻常天疱疮、ANCA相关血管炎(例如韦格纳氏肉芽肿病、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、休格兰综合征、克罗恩氏病、赖特尔氏综合征(Reiter’s syndrome)、强直性脊柱炎、莱姆病(Lyme disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barrésyndrome)、桥本氏甲状腺炎以及心肌病。在某些实施方案中，自体免疫病症为硬化症。在某些实施方案中，硬化症为系统性硬化(硬皮病)或多发性硬化。
术语“治疗剂”是指产生所需(通常为有益)效应的具有治疗特性的任何物质。举例来说，治疗剂可治疗、改善和/或预防疾病。如本文所公开，治疗剂可为生物剂或小分子治疗剂。
“转录因子”为参与DNA向RNA的转录和/或调节一种或多种基因的转录的蛋白质。转录因子可独立地或以复合物形式与其他蛋白质一起工作，从而刺激或抑制转录。转录因子含有至少一个给予其结合至特定DNA序列的能力的DNA结合结构域。其他蛋白质(诸如共活化剂、染色质重塑剂、组蛋白乙酰转移酶、组蛋白去乙酰酶、激酶以及甲基化酶)对基因调控来说也是必需的，但缺乏DNA结合结构域，并且因此不为转录因子。这些示例性人转录因子包括但不限于YAP、EGFR、MEK、TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)、AC008770.3、AC023509.3、AC092835.1、AC138696.1、ADNP、ADNP2、AEBP1、AEBP2、AHCTF1、AHDC1、AHR、AHRR、AIRE、AKAP8、AKAP8L、AKNA、ALX1、ALX3、ALX4、ANHX、ANKZF1、AR、ARGFX、ARHGAP35、ARID2、ARID3A、ARID3B、ARID3C、ARID5A、ARID5B、ARNT、ARNT2、ARNTL、ARNTL2、ARX、ASCL1、ASCL2、ASCL3、ASCL4、ASCL5、ASH1L、ATF1、ATF2、ATF3、ATF4、ATF5、ATF6、ATF6B、ATF7、ATMIN、ATOH1、ATOH7、ATOH8、BACH1、BACH2、BARHL1、BARHL2、BARX1、BARX2、BATF、BATF2、BATF3、BAZ2A、BAZ2B、BBX、BCL11A、BCL11B、BCL6、BCL6B、BHLHA15、BHLHA9、BHLHE22、BHLHE23、BHLHE40、BHLHE41、BNC1、BNC2、BORCS-MEF2B、BPTF、BRF2、BSX、C11orf95、CAMTA1、CAMTA2、CARF、CASZ1、CBX2、CC2D1A、CCDC169-SOHLH2、CCDC17、CDC5L、CDX1、CDX2、CDX4、CEBPA、CEBPB、CEBPD、CEBPE、CEBPG、CEBPZ、CENPA、CENPB、CENPBD1、CENPS、CENPT、CENPX、CGGBP1、CHAMP1、CHCHD3、CIC、CLOCK、CPEB1、CPXCR1、CREB1、CREB3、CREB3L1、CREB3L2、CREB3L3、CREB3L4、CREB5、CREBL2、CREBZF、CREM、CRX、CSRNP1、CSRNP2、CSRNP3、CTCF、CTCFL、CUX1、CUX2、CXXC1、CXXC4、CXXC5、DACH1、DACH2、DBP、DBX1、DBX2、DDIT3、DEAF1、DLX1、DLX2、DLX3、DLX4、DLX5、DLX6、DMBX1、DMRT1、DMRT2、DMRT3、DMRTA1、DMRTA2、DMRTB1、DMRTC2、DMTF1、DNMT1、DNTTIP1、DOT1L、DPF1、DPF3、DPRX、DR1、DRAP1、DRGX、DUX1、DUX3、DUX4、DUXA、DZIP1、E2F1、E2F2、E2F3、E2F4、E2F5、E2F6、E2F7、E2F8、E4F1、EBF1、EBF2、EBF3、EBF4、EEA1、EGR1、EGR2、EGR3、EGR4、EHF、ELF1、ELF2、ELF3、ELF4、ELF5、ELK1、ELK3、ELK4、EMX1、EMX2、EN1、EN2、EOMES、EPAS1、ERF、ERG、ESR1、ESR2、ESRRA、ESRRB、ESRRG、ESX1、ETS1、ETS2、ETV1、ETV2、ETV3、ETV3L、ETV4、ETV5、ETV6、ETV7、EVX1、EVX2、FAM170A、FAM200B、FBXL19、FERD3L、FEV、FEZF1、FEZF2、FIGLA、FIZ1、FLI1、FLYWCH1、FOS、FOSB、FOSL1、FOSL2、FOXA1、FOXA2、FOXA3、FOXB1、FOXB2、FOXC1、FOXC2、FOXD1、FOXD2、FOXD3、FOXD4、FOXD4L1、FOXD4L3、FOXD4L4、FOXD4L5、FOXD4L6、FOXE1、FOXE3、FOXF1、FOXF2、FOXG1、FOXH1、FOXI1、FOXI2、FOXI3、FOXJ1、FOXJ2、FOXJ3、FOXK1、FOXK2、FOXL1、FOXL2、FOXM1、FOXN1、FOXN2、FOXN3、FOXN4、FOXO1、FOXO3、FOXO4、FOXO6、FOXP1、FOXP2、FOXP3、FOXP4、FOXQ1、FOXR1、FOXR2、FOXS1、GABPA、GATA1、GATA2、GATA3、GATA4、GATA5、GATA6、GATAD2A、GATAD2B、GBX1、GBX2、GCM1、GCM2、GFI1、GFI1B、GLI1、GLI2、GLI3、GLI4、GLIS1、GLIS2、GLIS3、GLMP、GLYR1、GMEB1、GMEB2、GPBP1、GPBP1L1、GRHL1、GRHL2、GRHL3、GSC、GSC2、GSX1、GSX2、GTF2B、GTF2I、GTF2IRD1、GTF2IRD2、GTF2IRD2B、GTF3A、GZF1、HAND1、HAND2、HBP1、HDX、HELT、HES1、HES2、HES3、HES4、HES5、HES6、HES7、HESX1、HEY1、HEY2、HEYL、HHEX、HIC1、HIC2、HIF1A、HIF3A、HINFP、HIVEP1、HIVEP2、HIVEP3、HKR1、HLF、HLX、HMBOX1、HMG20A、HMG20B、HMGA1、HMGA2、HMGN3、HMX1、HMX2、HMX3、HNF1A、HNF1B、HNF4A、HNF4G、HOMEZ、HOXA1、HOXA10、HOXA11、HOXA13、HOXA2、HOXA3、HOXA4、HOXA5、HOXA6、HOXA7、HOXA9、HOXB1、HOXB13、HOXB2、HOXB3、HOXB4、HOXB5、HOXB6、HOXB7、HOXB8、HOXB9、HOXC10、HOXC11、HOXC12、HOXC13、HOXC4、HOXC5、HOXC6、HOXC8、HOXC9、HOXD1、HOXD10、HOXD11、HOXD12、HOXD13、HOXD3、HOXD4、HOXD8、HOXD9、HSF1、HSF2、HSF4、HSF5、HSFX1、HSFX2、HSFY1、HSFY2、IKZF1、IKZF2、IKZF3、IKZF4、IKZF5、INSM1、INSM2、IRF1、IRF2、IRF3、IRF4、IRF5、IRF6、IRF7、IRF8、IRF9、IRX1、IRX2、IRX3、IRX4、IRX5、IRX6、ISL1、ISL2、ISX、JAZF1、JDP2、JRK、JRKL、JUN、JUNB、JUND、KAT7、KCMF1、KCNIP3、KDM2A、KDM2B、KDM5B、KIN、KLF1、KLF10、KLF11、KLF12、KLF13、KLF14、KLF15、KLF16、KLF17、KLF2、KLF3、KLF4、KLF5、KLF6、KLF7、KLF8、KLF9、KMT2A、KMT2B、L3MBTL1、L3MBTL3、L3MBTL4、LBX1、LBX2、LCOR、LCORL、LEF1、LEUTX、LHX1、LHX2、LHX3、LHX4、LHX5、LHX6、LHX8、LHX9、LIN28A、LIN28B、LIN54、LMX1A、LMX1B、LTF、LYL1、MAF、MAFA、MAFB、MAFF、MAFG、MAFK、MAX、MAZ、MBD1、MBD2、MBD3、MBD4、MBD6、MBNL2、MECOM、MECP2、MEF2A、MEF2B、MEF2C、MEF2D、MEIS1、MEIS2、MEIS3、MEOX1、MEOX2、MESP1、MESP2、MGA、MITF、MIXL1、MKX、MLX、MLXIP、MLXIPL、MNT、MNX1、MSANTD1、MSANTD3、MSANTD4、MSC、MSGN1、MSX1、MSX2、MTERF1、MTERF2、MTERF3、MTERF4、MTF1、MTF2、MXD1、MXD3、MXD4、MXI1、MYB、MYBL1、MYBL2、MYC、MYCL、MYCN、MYF5、MYF6、MYNN、MYOD1、MYOG、MYPOP、MYRF、MYRFL、MYSM1、MYT1、MYT1L、MZF1、NACC2、NAIF1、NANOG、NANOGNB、NANOGP8、NCOA1、NCOA2、NCOA3、NEUROD1、NEUROD2、NEUROD4、NEUROD6、NEUROG1、NEUROG2、NEUROG3、NFAT5、NFATC1、NFATC2、NFATC3、NFATC4、NFE2、NFE2L1、NFE2L2、NFE2L3、NFE4、NFIA、NFIB、NFIC、NFIL3、NFIX、NFKB1、NFKB2、NFX1、NFXL1、NFYA、NFYB、NFYC、NHLH1、NHLH2、NKRF、NKX1-1、NKX1-2、NKX2-1、NKX2-2、NKX2-3、NKX2-4、NKX2-5、NKX2-6、NKX2-8、NKX3-1、NKX3-2、NKX6-1、NKX6-2、NKX6-3、NME2、NOBOX、NOTO、NPAS1、NPAS2、NPAS3、NPAS4、NR0B1、NR1D1、NR1D2、NR1H2、NR1H3、NR1H4、NR1I2、NR1I3、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR2F6、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR4A3、NR5A1、NR5A2、NR6A1、NRF1、NRL、OLIG1、OLIG2、OLIG3、ONECUT1、ONECUT2、ONECUT3、OSR1、OSR2、OTP、OTX1、OTX2、OVOL1、OVOL2、OVOL3、PA2G4、PATZ1、PAX1、PAX2、PAX3、PAX4、PAX5、PAX6、PAX7、PAX8、PAX9、PBX1、PBX2、PBX3、PBX4、PCGF2、PCGF6、PDX1、PEG3、PGR、PHF1、PHF19、PHF20、PHF21A、PHOX2A、PHOX2B、PIN1、PITX1、PITX2、PITX3、PKNOX1、PKNOX2、PLAG1、PLAGL1、PLAGL2、PLSCR1、POGK、POU1F1、POU2AF1、POU2F1、POU2F2、POU2F3、POU3F1、POU3F2、POU3F3、POU3F4、POU4F1、POU4F2、POU4F3、POU5F1、POU5F1B、POU5F2、POU6F1、POU6F2、PPARA、PPARD、PPARG、PRDM1、PRDM10、PRDM12、PRDM13、PRDM14、PRDM15、PRDM16、PRDM2、PRDM4、PRDM5、PRDM6、PRDM8、PRDM9、PREB、PRMT3、PROP1、PROX1、PROX2、PRR12、PRRX1、PRRX2、PTF1A、PURA、PURB、PURG、RAG1、RARA、RARB、RARG、RAX、RAX2、RBAK、RBCK1、RBPJ、RBPJL、RBSN、REL、RELA、RELB、REPIN1、REST、REXO4、RFX1、RFX2、RFX3、RFX4、RFX5、RFX6、RFX7、RFX8、RHOXF1、RHOXF2、RHOXF2B、RLF、RORA、RORB、RORC、RREB1、RUNX1、RUNX2、RUNX3、RXRA、RXRB、RXRG、SAFB、SAFB2、SALL1、SALL2、SALL3、SALL4、SATB1、SATB2、SCMH1、SCML4、SCRT1、SCRT2、SCX、SEBOX、SETBP1、SETDB1、SETDB2、SGSM2、SHOX、SHOX2、SIM1、SIM2、SIX1、SIX2、SIX3、SIX4、SIX5、SIX6、SKI、SKIL、SKOR1、SKOR2、SLC2A4RG、SMAD1、SMAD3、SMAD4、SMAD5、SMAD9、SMYD3、SNAI1、SNAI2、SNAI3、SNAPC2、SNAPC4、SNAPC5、SOHLH1、SOHLH2、SON、SOX1、SOX10、SOX11、SOX12、SOX13、SOX14、SOX15、SOX17、SOX18、SOX2、SOX21、SOX3、SOX30、SOX4、SOX5、SOX6、SOX7、SOX8、SOX9、SP1、SP100、SP110、SP140、SP140L、SP2、SP3、SP4、SP5、SP6、SP7、SP8、SP9、SPDEF、SPEN、SPI1、SPIB、SPIC、SPZ1、SRCAP、SREBF1、SREBF2、SRF、SRY、ST18、STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STA5B、STT6、T、TAL1、TAL2、TBP、TBPL1、TBPL2、TBR1、TBX1、TBX10、TBX15、TBX18、TBX19、TBX2、TBX20、TBX21、TBX22、TBX3、TBX4、TBX5、TBX6、TCF12、TCF15、TCF20、TCF21、TCF23、TCF24、TCF3、TCF4、TCF7、TCF7L1、TCF7L2、TCFL5、TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4、TEF、TERB1、TERF1、TERF2、TET1、TET2、TET3、TFAP2A、TFAP2B、TFAP2C、TFAP2D、TFAP2E、TFAP4、TFCP2、TFCP2L1、TFDP1、TFDP2、TFDP3、TFE3、TFEB、TFEC、TGIF1、TGIF2、TGIF2LX、TGIF2LY、THAP1、THAP10、THAP11、THAP12、THAP2、THAP3、THAP4、THAP5、THAP6、THAP7、THAP8、THAP9、THRA、THRB、THYN1、TIGD1、TIGD2、TIGD3、TIGD4、TIGD5、TIGD6、TIGD7、TLX1、TLX2、TLX3、TMF1、TOPORS、TP53、TP63、TP73、TPRX1、TRAFD1、TRERF1、TRPS1、TSC22D1、TSHZ1、TSHZ2、TSHZ3、TTF1、TWIST1、TWIST、UBP1、UNCX、USF1、USF2、USF3、VAX1、VAX2、VDR、VENTX、VEZF1、VSX1、VSX2、WIZ、WT1、XBP1、XPA、YBX1、YBX2、YBX3、YY1、YY2、ZBED1、ZBED2、ZBED3、ZBED4、ZBED5、ZBED6、ZBED9、ZBTB1、ZBTB10、ZBTB11、ZBTB12、ZBTB14、ZBTB16、ZBTB17、ZBTB18、ZBTB2、ZBTB20、ZBTB21、ZBTB22、ZBTB24、ZBTB25、ZBTB26、ZBTB3、ZBTB32、ZBTB33、ZBTB34、ZBTB37、ZBTB38、ZBTB39、ZBTB4、ZBTB40、ZBTB41、ZBTB42、ZBTB43、ZBTB44、ZBTB45、ZBTB46、ZBTB47、ZBTB48、ZBTB49、ZBTB5、ZBTB6、ZBTB7A、ZBTB7B、ZBTB7C、ZBTB8A、ZBTB8B、ZBTB9、ZC3H8、ZEB1、ZEB2、ZFAT、ZFHX2、ZFHX3、ZFHX4、ZFP1、ZFP14、ZFP2、ZFP28、ZFP3、ZFP30、ZFP37、ZFP41、ZFP42、ZFP57、ZFP62、ZFP64、ZFP69、ZFP69B、ZFP82、ZFP90、ZFP91、ZFP92、ZFPM1、ZFPM2、ZFX、ZFY、ZGLP1、ZGPAT、ZHX1、ZHX2、ZHX3、ZIC1、ZIC2、ZIC3、ZIC4、ZIC5、ZIK1、ZIM2、ZIM3、ZKSCAN1、ZKSCAN2、ZKSCAN3、ZKSCAN4、ZKSCAN5、ZKSCAN7、ZKSCAN8、ZMAT1、ZMAT4、ZNF10、ZNF100、ZNF101、ZNF107、ZNF112、ZNF114、ZNF117、ZNF12、ZNF121、ZNF124、ZNF131、ZNF132、ZNF133、ZNF134、ZNF135、ZNF136、ZNF138、ZNF14、ZNF140、ZNF141、ZNF142、ZNF143、ZNF146、ZNF148、ZNF154、ZNF155、ZNF157、ZNF16、ZNF160、ZNF165、ZNF169、ZNF17、ZNF174、ZNF175、ZNF177、ZNF18、ZNF180、ZNF181、ZNF182、ZNF184、ZNF189、ZNF19、ZNF195、ZNF197、ZNF2、ZNF20、ZNF200、ZNF202、ZNF205、ZNF207、ZNF208、ZNF211、ZNF212、ZNF213、ZNF214、ZNF215、ZNF217、ZNF219、ZNF22、ZNF221、ZNF222、ZNF223、ZNF224、ZNF225、ZNF226、ZNF227、ZNF229、ZNF23、ZNF230、ZNF232、ZNF233、ZNF234、ZNF235、ZNF236、ZNF239、ZNF24、ZNF248、ZNF25、ZNF250、ZNF251、ZNF253、ZNF254、ZNF256、ZNF257、ZNF26、ZNF260、ZNF263、ZNF264、ZNF266、ZNF267、ZNF268、ZNF273、ZNF274、ZNF275、ZNF276、ZNF277、ZNF28、ZNF280A、ZNF280B、ZNF280C、ZNF280D、ZNF281、ZNF282、ZNF283、ZNF284、ZNF285、ZNF286A、ZNF286B、ZNF287、ZNF292、ZNF296、ZNF3、ZNF30、ZNF300、ZNF302、ZNF304、ZNF311、ZNF316、ZNF317、ZNF318、ZNF319、ZNF32、ZNF320、ZNF322、ZNF324、ZNF324B、ZNF326、ZNF329、ZNF331、ZNF333、ZNF334、ZNF335、ZNF337、ZNF33A、ZNF33B、ZNF34、ZNF341、ZNF343、ZNF345、ZNF346、ZNF347、ZNF35、ZNF350、ZNF354A、ZNF354B、ZNF354C、ZNF358、ZNF362、ZNF365、ZNF366、ZNF367、ZNF37A、ZNF382、ZNF383、ZNF384、ZNF385A、ZNF385B、ZNF385C、ZNF385D、ZNF391、ZNF394、ZNF395、ZNF396、ZNF397、ZNF398、ZNF404、ZNF407、ZNF408、ZNF41、ZNF410、ZNF414、ZNF415、ZNF416、ZNF417、ZNF418、ZNF419、ZNF420、ZNF423、ZNF425、ZNF426、ZNF428、ZNF429、ZNF43、ZNF430、ZNF431、ZNF432、ZNF433、ZNF436、ZNF438、ZNF439、ZNF44、ZNF440、ZNF441、ZNF442、ZNF443、ZNF444、ZNF445、ZNF446、ZNF449、ZNF45、ZNF451、ZNF454、ZNF460、ZNF461、ZNF462、ZNF467、ZNF468、ZNF469、ZNF470、ZNF471、ZNF473、ZNF474、ZNF479、ZNF48、ZNF480、ZNF483、ZNF484、ZNF485、ZNF486、ZNF487、ZNF488、ZNF490、ZNF491、ZNF492、ZNF493、ZNF496、ZNF497、ZNF500、ZNF501、ZNF502、ZNF503、ZNF506、ZNF507、ZNF510、ZNF511、ZNF512、ZNF512B、ZNF513、ZNF514、ZNF516、ZNF517、ZNF518A、ZNF518B、ZNF519、ZNF521、ZNF524、ZNF525、ZNF526、ZNF527、ZNF528、ZNF529、ZNF530、ZNF532、ZNF534、ZNF536、ZNF540、ZNF541、ZNF543、ZNF544、ZNF546、ZNF547、NF548、ZNF549、ZNF550、ZNF551、ZNF552、ZNF554、ZNF555、ZNF556、ZNF557、ZNF558、ZNF559、ZNF560、ZNF561、ZNF562、ZNF563、ZNF564、ZNF565、ZNF566、ZNF567、ZNF568、ZNF569、ZNF57、ZNF570、ZNF571、ZNF572、ZNF573、ZNF574、ZNF575、ZNF576、ZNF577、ZNF578、ZNF579、ZNF580、ZNF581、ZNF582、ZNF583、ZNF584、ZNF585A、ZNF585B、ZNF586、ZNF587、ZNF587B、ZNF589、ZNF592、ZNF594、ZNF595、ZNF596、ZNF597、ZNF598、ZNF599、ZNF600、ZNF605、ZNF606、ZNF607、ZNF608、ZNF609、ZNF610、ZNF611、ZNF613、ZNF614、ZNF615、ZNF616、ZNF618、ZNF619、ZNF620、ZNF621、ZNF623、ZNF624、ZNF625、ZNF626、ZNF627、ZNF628、ZNF629、ZNF630、ZNF639、ZNF641、ZNF644、ZNF645、ZNF646、ZNF648、ZNF649、ZNF652、ZNF653、ZNF654、ZNF655、ZNF658、ZNF66、ZNF660、ZNF662、ZNF664、ZNF665、ZNF667、ZNF668、ZNF669、ZNF670、ZNF671、ZNF672、ZNF674、ZNF675、ZNF676、ZNF677、ZNF678、ZNF679、ZNF680、ZNF681、ZNF682、ZNF683、ZNF684、ZNF687、ZNF688、ZNF689、ZNF69、ZNF691、ZNF692、ZNF695、ZNF696、ZNF697、ZNF699、ZNF7、ZNF70、ZNF700、ZNF701、ZNF703、ZNF704、ZNF705A、ZNF705B、ZNF705D、ZNF705E、ZNF705G、ZNF706、ZNF707、ZNF708、ZNF709、ZNF71、ZNF710、ZNF711、ZNF713、ZNF714、ZNF716、ZNF717、ZNF718、ZNF721、ZNF724、ZNF726、ZNF727、ZNF728、ZNF729、ZNF730、ZNF732、ZNF735、ZNF736、ZNF737、ZNF74、ZNF740、ZNF746、ZNF747、ZNF749、ZNF750、ZNF75A、ZNF75D、ZNF76、ZNF761、ZNF763、ZNF764、ZNF765、ZNF766、ZNF768、ZNF77、ZNF770、ZNF771、ZNF772、ZNF773、ZNF774、ZNF775、ZNF776、ZNF777、ZNF778、ZNF780A、ZNF780B、ZNF781、ZNF782、ZNF783、ZNF784、ZNF785、ZNF786、ZNF787、ZNF788、ZNF789、ZNF79、ZNF790、ZNF791、ZNF792、ZNF793、ZNF799、ZNF8、ZNF80、ZNF800、ZNF804A、ZNF804B、ZNF805、ZNF808、ZNF81、ZNF813、ZNF814、ZNF816、ZNF821、ZNF823、ZNF827、ZNF829、ZNF83、ZNF830、ZNF831、ZNF835、ZNF836、ZNF837、ZNF84、ZNF841、ZNF843、ZNF844、ZNF845、ZNF846、ZNF85、ZNF850、ZNF852、ZNF853、ZNF860、ZNF865、ZNF878、ZNF879、ZNF880、ZNF883、ZNF888、ZNF891、ZNF90、ZNF91、ZNF92、ZNF93、ZNF98、ZNF99、ZSCAN1、ZSCAN10、ZSCAN12、ZSCAN16、ZSCAN18、ZSCAN2、ZSCAN20、ZSCAN21、ZSCAN22、ZSCAN23、ZSCAN25、ZSCAN26、ZSCAN29、ZSCAN30、ZSCAN31、ZSCAN32、ZSCAN4、ZSCAN5A、ZSCAN5B、ZSCAN5C、ZSCAN9、ZUFSP、ZXDA、ZXDB、ZXDC以及ZZZ3。
术语“TEAD”是指转录增强关联结构域(TEAD)转录因子。TEAD为Hippo信号通路的Yes相关蛋白(YAP)/PDZ-结合域(TAZ)转录共活化剂的主要转录因子。TEAD的实例包括但不限于TEAD1、TEAD2、TEAD3和TEAD4。对于TEAD2，来自基因库的示例性NCBI序列为：NM_001256660.2(智人)和NM_001256659.2(智人)。受TEAD控制或调控的示例性基因包括但不限于TGF、CYR61、WNT5A/B、DKK1、TGFB2、BMP4、AREG、EGFR、PD-L1、MYC、LATS2、氨基酸转运体SLC38A1/SLC7A5以及葡萄糖转运体GLUT3。TEAD结合至包括但不限于MCAT DNA序列和5'-GGAATG-3'共有序列的DNA序列。
附图说明
图1示出了使用TEAD4蛋白的抗棕榈酰基化测定。
图2示出了一些示例性式(I”)化合物的IC50值以及使用NCI-H226细胞的抗增殖测定。
本发明的某些实施方案的详细描述
本公开的某些方面涉及抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的本文所描述的化合物。本文所描述的化合物可用于治疗和/或预防受试者的疾病(例如增殖性疾病(例如癌症)、炎性疾病(例如纤维化)、自体免疫疾病(例如硬化)或与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性相关的疾病)、抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性或抑制受试者或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物(例如氘化形式)、前药、组合物或混合物。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I)、式(I’)、式(I”)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I’)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I”)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(II’)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
化合物
在某些实施方案中，本文所描述的化合物具有式(I’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(R1)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式(I’)化合物具有式(I’-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I’)化合物具有式(I’-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I’)化合物具有式(I’-d)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物具有式(I”)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为任选取代的5元或6元任选取代的杂芳基、或包含至少一个氮原子的任选取代的杂环基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-O C(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
X2为键、-C(Rc)2-；-CO-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，X2为键。在某些实施方案中，X2为-CH2O-。在某些实施方案中，X2为-OCH2-。在某些实施方案中，X2为-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-O-。在某些实施方案中，X2为-S-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)O-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)N(Rc)-。在某些实施方案中，X2为-OC(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-N(Rc)C(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-N(Rc)-。在某些实施方案中，X2为-N(H)-。在某些实施方案中，X为-N(Me)-。
在某些实施方案中，式(I”)化合物在本文中描述为式(I’-1)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-O C(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式(I”)化合物在本文中描述为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-d)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-e)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-g)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-h)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-i)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-j)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)或式(I)含有环A。在某些实施方案中，环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在某些实施方案中，环A为任选取代的吡咯。在某些实施方案中，环A为任选取代的呋喃。在某些实施方案中，环A为任选取代的噻吩。在某些实施方案中，环A为任选取代的咪唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的吡唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的噁唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的异噁唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的噻唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的异噻唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的三唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的噁二唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的噻二唑。在某些实施方案中，环A为任选取代的四唑基。在某些实施方案中，环A为任选取代的吡啶。在某些实施方案中，环A为任选取代的哒嗪。在某些实施方案中，环A为任选取代的嘧啶。在某些实施方案中，环A为任选取代的吡嗪。
在某些实施方案中，环A具有下式：
其中Re的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORg、-N(Rg)2、-SRg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)SRg、-C(＝O)N(Rg)2、-OC(＝O)Rg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)SRg、-OC(＝O)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝O)Rg、-N(Rg)C(＝O)ORg、-N(Rg)C(＝O)SRg、-N(Rg)C(＝O)N(Rg)2、-SC(＝O)Rg、-SC(＝O)ORg、-SC(＝O)SRg、-SC(＝O)N(Rg)2、-C(＝NRg)Rg、-C(＝NRg)ORg、-C(＝NRg)SRg、-C(＝NRg)N(Rg)2、-OC(＝NRg)Rg、-OC(＝NRg)ORg、-OC(＝NRg)SRg、-OC(＝NRg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝NRg)Rg、-N(Rg)C(＝NRg)ORg、-N(Rg)C(＝NRg)SRg、-N(Rg)C(＝NRg)N(Rg)2、-SC(＝NRg)Rg、-SC(＝NRg)ORg、-SC(＝NRg)SRg、-SC(＝NRg)N(Rg)2、-C(＝S)Rg、-C(＝S)ORg、-C(＝S)SRg、-C(＝S)N(Rg)2、-S(＝O)Rg、-SO2Rg、-NRgSO2Rg、-SO2N(Rg)2、-CN、-SCN或-NO2；
Rf或Rg在每次出现时独立地为D1、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
p为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，环A具有下式：
其中Re的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORg、-N(Rg)2、-SRg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)SRg、-C(＝O)N(Rg)2、-OC(＝O)Rg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)SRg、-OC(＝O)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝O)Rg、-N(Rg)C(＝O)ORg、-N(Rg)C(＝O)SRg、-N(Rg)C(＝O)N(Rg)2、-SC(＝O)Rg、-SC(＝O)ORg、-SC(＝O)SRg、-SC(＝O)N(Rg)2、-C(＝NRg)Rg、-C(＝NRg)ORg、-C(＝NRg)SRg、-C(＝NRg)N(Rg)2、-OC(＝NRg)Rg、-OC(＝NRg)ORg、-OC(＝N Rg)SRg、-OC(＝NRg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝NRg)Rg、-N(Rg)C(＝NRg)ORg、-N(Rg)C(＝NRg)SRg、-N(Rg)C(＝NRg)N(Rg)2、-SC(＝NRg)Rg、-SC(＝NRg)ORg、-SC(＝NRg)SRg、-SC(＝NRg)N(Rg)2、-C(＝S)Rg、-C(＝S)ORg、-C(＝S)SRg、-C(＝S)N(Rg)2、-S(＝O)Rg、-SO2Rg、-NRgSO2Rg、-SO2N(Rg)2、-CN、-SCN或-NO2；
Rf或Rg在每次出现时独立地为D1、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
p为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)或式(I)的化合物含有取代基R1。在某些实施方案中，R1为氢。在某些实施方案中，R1为卤素。在某些实施方案中，R1为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R1为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R1为任选取代的炔基。在某些实施方案中，R1为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R1为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R1为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R1为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R1为-ORa。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-SRa。在某些实施方案中，R1为-C(＝O)Ra。在某些实施方案中，R1为-C(＝O)ORa。在某些实施方案中，R1为-C(＝O)SRa。在某些实施方案中，R1为-C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-OC(＝O)Ra。在某些实施方案中，R1为-OC(＝O)ORa。在某些实施方案中，R1为-OC(＝O)SRa。在某些实施方案中，R1为-OC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝O)Ra。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝O)ORa。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝O)SRa。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-SC(＝O)Ra。在某些实施方案中，R1为-SC(＝O)ORa。在某些实施方案中，R1为-SC(＝O)SRa。在某些实施方案中，R1为-SC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-C(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R1为-C(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R1为-C(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R1为-C(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-OC(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R1为-OC(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R1为-OC(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R1为-OC(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R1为-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-SC(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R1为-SC(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R1为-SC(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R1为-SC(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-C(＝S)Ra。在某些实施方案中，R1为-C(＝S)ORa。在某些实施方案中，R1为-C(＝S)SRa。在某些实施方案中，R1为-C(＝S)N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-S(＝O)Ra。在某些实施方案中，R1为-SO2Ra。在某些实施方案中，R1为-NRbSO2Ra。在某些实施方案中，R1为-SO2N(Rb)2。在某些实施方案中，R1为-CN或-SCN。在某些实施方案中，R1为-NO2。
在某些实施方案中，取代基R1含有取代基Ra。在某些实施方案中，Ra在每次出现时(当存在时)独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基。在某些实施方案中，Ra为氢。在某些实施方案中，Ra为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Ra当连接至氧原子时为氧保护基。在某些实施方案中，Ra当连接至硫原子时为硫保护基。
在某些实施方案中，取代基R1含有取代基Rb。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为氢。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Rb在每次出现时(当存在时)独立地为氮保护基。在某些实施方案中，Rb的两个实例(当时存在)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环。
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)或式(I)含有取代基X1。在某些实施方案中，X1为-CH2O-。在某些实施方案中，X1为-OCH2-。在某些实施方案中，X1为-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-。在某些实施方案中，X1为-O-。在某些实施方案中，X1为-S-。在某些实施方案中，X1为-C(＝O)-。在某些实施方案中，X1为-C(＝O)O-。在某些实施方案中，X1为-C(＝O)N(Rc)-。在某些实施方案中，X1为-OC(＝O)-。在某些实施方案中，X1为-N(Rc)C(＝O)-。在某些实施方案中，X1为-N(Rc)-。在某些实施方案中，X1为-N(H)-。在某些实施方案中，X1为-N(Me)-。
在某些实施方案中，取代基X1含有取代基Rc。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氢。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氮保护基。
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)或式(I)的化合物含有取代基V1。在某些实施方案中，V1为＝N-或＝C(R1)-。在某些实施方案中，V1为＝N-。在某些实施方案中，V1为＝C(R1)-。在某些实施方案中，V1为＝C(H)-。
在某些实施方案中，n为0。在某些实施方案中，n为1。在某些实施方案中，n为2。在某些实施方案中，n为3。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物具有式(II’)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R2为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-O C(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝N Rb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X2为键、-C(Rc)2-；-CO-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
m为0、1、2、3或4；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式(II’)化合物具有式(II’-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II’)化合物具有式(II’-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，如本文所描述的式(II’)化合物具有式(II)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R2为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X2为-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、氮保护基，或Rb的两个实例(当存在时)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
m为0、1、2、3或4；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6-，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
式(II’)含有环A。在某些实施方案中，环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基。在某些实施方案中，环A为任选取代的吡咯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的三唑、任选取代的噁二唑、任选取代的噻二唑、任选取代的四唑基、任选取代的吡啶、任选取代的哒嗪、任选取代的嘧啶或任选取代的吡嗪。在某些实施方案中，环A具有下式：
其中Re的每个实例独立地为D1、氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORg、-N(Rg)2、-SRg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)SRg、-C(＝O)N(Rg)2、-OC(＝O)Rg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)SRg、-OC(＝O)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝O)Rg、-N(Rg)C(＝O)ORg、-N(Rg)C(＝O)SRg、-N(Rg)C(＝O)N(Rg)2、-SC(＝O)Rg、-SC(＝O)ORg、-SC(＝O)SRg、-SC(＝O)N(Rg)2、-C(＝NRg)Rg、-C(＝NRg)ORg、-C(＝NRg)SRg、-C(＝NRg)N(Rg)2、-OC(＝NRg)Rg、-OC(＝NRg)ORg、-OC(＝N Rg)SRg、-OC(＝NRg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝NRg)Rg、-N(Rg)C(＝NRg)ORg、-N(Rg)C(＝NRg)SRg、-N(Rg)C(＝NRg)N(Rg)2、-SC(＝NRg)Rg、-SC(＝NRg)ORg、-SC(＝NRg)SRg、-SC(＝NRg)N(Rg)2、-C(＝S)Rg、-C(＝S)ORg、-C(＝S)SRg、-C(＝S)N(Rg)2、-S(＝O)Rg、-SO2Rg、-NRgSO2Rg、-SO2N(Rg)2、-CN、-SCN或-NO2；
Rf或Rg在每次出现时独立地为D1、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
p为0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>在某些实施方案中，环A具有式：/>
式(II’)含有取代基R2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为氢。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为卤素。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的烷基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的烯基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的芳基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝O)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝O)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝O)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝O)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝O)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝O)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝O)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝O)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝O)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝O)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝O)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝O)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝O)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-OC(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝NRb)Rb。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝NRb)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝NRb)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SC(＝NRb)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝S)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝S)ORa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝S)SRa。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-C(＝S)N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-S(＝O)Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SO2Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例的至少一个实例为-NRbSO2Ra。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SO2N(Rb)2。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-CN。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-SCN。在某些实施方案中，R2的至少一个实例为-NO2。
在某些实施方案中，取代基R2含有取代基Ra。在某些实施方案中，Ra在每次出现时(当存在时)独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基。在某些实施方案中，Ra为氢。在某些实施方案中，Ra为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Ra为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Ra当连接至氧原子时为氧保护基。在某些实施方案中，Ra当连接至硫原子时为硫保护基。
如本文中总体上所定义，式(II’)含有取代基X2。在某些实施方案中，X2为-O-。在某些实施方案中，X2为-N(Rc)-。在某些实施方案中，X2为-S-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)O-。在某些实施方案中，X2为-C(＝O)N(Rc)-。在某些实施方案中，X2为-OC(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-N(Rc)C(＝O)-。在某些实施方案中，X2为-N(H)-。
在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例(当时存在)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氢。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Rb或Rc在每次出现时(当存在时)独立地为氮保护基。在某些实施方案中，Rb的两个实例(当时存在)可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环。
在某些实施方案中，m为0。在某些实施方案中，m为1。在某些实施方案中，m为2。在某些实施方案中，m为3。在某些实施方案中，m为4。
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)和式(II)含有环B。在某些实施方案中，环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环。在某些实施方案中，环B为任选取代的双环或单环芳基。在某些实施方案中，环B为任选取代的碳环。在某些实施方案中，环B为任选取代的苯基。
在某些实施方案中，环B具有式：其中Rh的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORi、-N(Ri)2、-SRi、-C(＝O)Ri、-C(＝O)ORi、-C(＝O)SRi、-C(＝O)N(Ri)2、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)ORi、-OC(＝O)SRi、-OC(＝O)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝O)Ri、-N(Ri)C(＝O)ORi、-N(Ri)C(＝O)SRi、-N(Ri)C(＝O)N(Ri)2、-SC(＝O)Ri、-SC(＝O)ORi、-SC(＝O)SRi、-SC(＝O)N(Ri)2、-C(＝NRi)Ri、-C(＝NRi)ORi、-C(＝NRi)SRi、-C(＝NRi)N(Ri)2、-OC(＝NRi)Ri、-OC(＝NRi)ORi、-OC(＝NRi)SRi、-OC(＝NRi)N(Ri)2、-N(R i)C(＝NRi)Ri、-N(Ri)C(＝NRi)ORi、-N(Ri)C(＝NRi)SRi、-N(Ri)C(＝NRi)N(R i)2、-SC(＝NRi)Ri、-SC(＝NRi)ORi、-SC(＝NRi)SRi、-SC(＝NRi)N(Ri)2、-C(＝S)Ri、-C(＝S)ORi、-C(＝S)SRi、-C(＝S)N(Ri)2、-S(＝O)Ri、-SO2Ri、-NRiSO2Ri、-SO2N(Ri)2、-CN、-SCN或-NO2；/>
Ri在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为氢。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为卤素。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝O)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝O)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝O)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝O)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝O)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝O)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝O)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝O)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝O)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝O)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝O)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝O)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝O)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝O)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝O)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝O)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝NRi)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝NRi)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝NRi)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝NRi)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝NRi)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝NRi)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝NRi)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-OC(＝NRi)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝NRi)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝NRi)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝NRi)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-N(Ri)C(＝NRi)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝NRi)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝NRi)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝NRi)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SC(＝NRi)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝S)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝S)ORi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝S)SRi。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-C(＝S)N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-S(＝O)Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SO2Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-NRiSO2Ri。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SO2N(Ri)2。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-CN。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-SCN。在某些实施方案中，Rh的至少一个实例独立地为-NO2。
在某些实施方案中，Rh含有取代基Ri。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为氢。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烷基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的烯基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的炔基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的碳环基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂环基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的芳基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)独立地为任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)当连接至氧原子时独立地为氧保护基。在某些实施方案中，Ri在每次出现时(当存在时)当连接至硫原子时独立地为硫保护基。
在某些实施方案中，r为0。在某些实施方案中，r为1。在某些实施方案中，r为2。在某些实施方案中，r为3。在某些实施方案中，r为4。在某些实施方案中，r为5。在某些实施方案中，r为6。在某些实施方案中，r为7。在某些实施方案中，r为8。
在某些实施方案中，环B具有式：在某些实施方案中，环B具有式：
在某些实施方案中，环B为任选取代的碳环。在某些实施方案中，环B为任选取代的环己基环。在某些实施方案中，环B具有式：其中Rh的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORi、-N(Ri)2、-SRi、-C(＝O)Ri、-C(＝O)ORi、-C(＝O)SRi、-C(＝O)N(Ri)2、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)ORi、-OC(＝O)SRi、-OC(＝O)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝O)Ri、-N(Ri)C(＝O)ORi、-N(Ri)C(＝O)SRi、-N(Ri)C(＝O)N(Ri)2、-SC(＝O)Ri、-SC(＝O)ORi、-SC(＝O)SRi、-SC(＝O)N(Ri)2、-C(＝NRi)Ri、-C(＝NRi)ORi、-C(＝NRi)SRi、-C(＝NRi)N(Ri)2、-OC(＝NRi)Ri、-OC(＝NRi)ORi、-OC(＝NRi)SRi、-OC(＝NRi)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝NRi)Ri、-N(Ri)C(＝NRi)ORi、-N(Ri)C(＝NRi)SRi、-N(Ri)C(＝NRi)N(Ri)2、-SC(＝NRi)Ri、-SC(＝NRi)ORi、-SC(＝NRi)SRi、-SC(＝NRi)N(Ri)2、-C(＝S)Ri、-C(＝S)ORi、-C(＝S)SRi、-C(＝S)N(Ri)2、-S(＝O)Ri、-SO2Ri、-NRiSO2Ri、-SO2N(Ri)2、-CN、-SCN或-NO2；
Ri在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
在某些实施方案中，环B具有式：
如本文中总体上所定义，式(I”)、式(I’)、式(I)和式(II)包括取代基D1，其中D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-N RL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的支链或直链C1-6烃链；
RE1、RE2以及RE3中的任一者独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2OREE、-CH2N(REE)2、-CH2SREE、-OREE、-N(REE)2、-Si(REE)3或-SREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个REE基团连接形成任选取代的杂环；或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
Y的每个实例独立地为O、S或NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
在价数允许的情况下，z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某些实施方案中，D1为式的弹头。在某些实施方案中，D1为式的弹头。在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，D1具有式：/>在某些实施方案中，D1具有式：/>
在某些实施方案中，L3为键。在某些实施方案中，L3为-NH-。在某些实施方案中，RE1和RE2为氢。在某些实施方案中，RE1、RE2以及RE3全部为氢。在某些实施方案中，RE3为-CH2NMe2。
在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头为/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式/> 在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头为/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，D1为式/>(例如)的弹头。在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，弹头具有式：/>
在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>
在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，D1为式/>(例如/>)的弹头。在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。在某些实施方案中，弹头具有式/>在某些实施方案中，弹头具有式：/>在某些实施方案中，弹头具有式：/> 在某些实施方案中，弹头具有式：在某些实施方案中，弹头具有式：/>
在某些实施方案中，L3为键(例如单键、双键或三键)。在某些实施方案中，L3为单键。在某些实施方案中，L3为双键。在某些实施方案中，L3为三键。在某些实施方案中，L3为任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-C＝O-、-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-C RL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环。在某些实施方案中，L4为键(例如单键、双键或三键)。在某些实施方案中，L4为任选取代的支链C1-6烃链(例如i-Pr)。在某些实施方案中，L4为任选取代的直链C1-6烃链(例如n-Pr或n-Bu)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为卤素(例如F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的烷基(例如Me或Et)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的烯基(例如任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的6元至10元芳基)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5元至6元单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-CN。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-CH2N(REF)2或-N(REF)2，其中REF的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-CH2SREE或-SREE(例如-CH2SMe或-SMe)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-OR EE(例如-OMe)。在某些实施方案中，RE1的至少一个实例为-Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如-Si(Me)3)。
在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为卤素(例如F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的烷基(例如Me或Et)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的烯基(例如任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的6元至10元芳基)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5元至6元单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-CN。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-CH2N(REF)2或N(REF)2，其中REF的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-CH2SREE或-SREE(例如-CH2SMe或-SMe)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-OREE(例如-OMe)。在某些实施方案中，RE2的至少一个实例为-Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如-Si(Me)3)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为H。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为卤素(例如F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的烷基(例如Me或Et)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的烯基(例如任选取代的乙烯基)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为任选取代的炔基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的碳环基(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的杂环基(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的芳基(例如取代或未取代的6元至10元芳基)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的苯基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为取代或未取代的杂芳基(例如取代或未取代的5元至6元单环杂芳基，其中杂芳基环系统中的一个、两个、三个或四个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-CN。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-CH2OREE，其中REE的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-CH2N(REF)2或-N(REF)2，其中REF的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，任选其中两个REF基团连接形成任选取代的杂环。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-CH2SREE或-SREE(例如-CH2SMe或-SMe)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-OREE(例如-OMe)。在某些实施方案中，RE3的至少一个实例为-Si(REG)3，其中REG的每个实例独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基(例如-Si(Me)3)。在某些实施方案中，RE1与RE3连接形成任选取代的碳环(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE1与RE3连接形成任选取代的杂环(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE2与RE3连接形成任选取代的碳环(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE2与RE3连接形成任选取代的杂环(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE1与RE2连接形成任选取代的碳环(例如碳环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环碳环基)。在某些实施方案中，RE1与RE2连接形成任选取代的杂环(例如杂环系统中包含零个、一个或两个双键的取代或未取代的3元至7元单环杂环基，其中杂环系统中的一个、两个或三个原子独立地为氮、氧或硫)。在某些实施方案中，RE4为离去基团(例如卤素或磺酸酯，例如-O(甲苯磺酸盐)或-O(甲磺酸盐))。在某些实施方案中，RE5为卤素(例如F、Cl、Br或I)。在某些实施方案中，RE6为H。在某些实施方案中，RE6为取代或未取代的C1-6烷基(例如Me、-CF3、Bn、Et、全氟乙基、Pr、全氟丙基、Bu或全氟丁基)。在某些实施方案中，RE6为氮保护基(例如Bn、Boc、Cbz、Fmoc、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或Ts)。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为O。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为S。在某些实施方案中，Y的至少一个实例为NRE7，其中RE7为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基(例如NMe)。在某些实施方案中，a为1。在某些实施方案中，a为2。在某些实施方案中，z的至少一个实例为0。在某些实施方案中，z的至少一个实例为1。在某些实施方案中，z的至少一个实例为2。在某些实施方案中，z的至少一个实例为3。在某些实施方案中，z的至少一个实例为4。在某些实施方案中，z的至少一个实例为5。在某些实施方案中，z的至少一个实例为6。
在某些实施方案中，D1为下式的弹头： 在某些实施方案中，D1为下式的弹头：/>在某些实施方案中，D1为下式的弹头：/> 在某些实施方案中，D1为下式的弹头：/>在某些实施方案中，D1为式/>的弹头。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-i)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-i)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-j)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-j)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-k)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-k)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-l)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-l)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-m)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-m)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-m)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-m)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-n)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-n)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-n)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-n)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-o)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-o)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-o)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-o)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I)化合物具有式(I-p)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-p)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-p)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I-p)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-c)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-c)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-c)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-d)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-d)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-d)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-d)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II)化合物具有式(II-e)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-e)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-e)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(II-e)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I’)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
在某些实施方案中，式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物为以下实施例中的任一者所提供的化合物。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂合物、水合物、多晶型物、同位素富集衍生物或前药。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I”)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I’)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(II’)化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
本文所描述的某些化合物结合、共价修饰和/或抑制转录因子。在某些实施方案中，本文所描述的化合物不可逆地抑制转录因子。在某些实施方案中，本文所描述的化合物可逆地抑制转录因子。在某些实施方案中，转录因子为TEAD。在某些实施方案中，转录因子为TEAD1。在某些实施方案中，转录因子为TEAD2。在某些实施方案中，转录因子为TEAD3。在某些实施方案中，转录因子为TEAD4。在某些实施方案中，本文所描述的化合物共价结合至转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，本文所描述的化合物可逆地结合至转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，本文所描述的化合物不可逆地结合至转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，本文所描述的化合物调节转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。在某些实施方案中，本文所描述的化合物抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，本文所描述的化合物抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。在某些实施方案中，本文所描述的化合物可逆地抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。
本文所描述的化合物对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的结合亲和力可使用本领域已知的方法(例如等温滴定量热法(ITC))通过化合物与TEAD的加合物的解离常数(Kd)值来测量。在某些实施方案中，加合物的Kd值不超过约100μM、不超过约10μM、不超过约1μM、不超过约100nM、不超过约10nM或不超过约1nM。
在某些实施方案中，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性受本文所描述的化合物抑制。本文所描述的化合物对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的抑制可通过确定当化合物或其药物组合物与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)接触时化合物的半数最大抑制浓度(IC50)来测量。IC50值可使用本领域已知的方法(例如通过竞争结合测定)来获得。在某些实施方案中，本文所描述的化合物的IC50值不超过约1mM、不超过约100μM、不超过约10μM、不超过约1μM、不超过约100nM、不超过约10nM或不超过约1nM。
本文所描述的化合物可选择性调节转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。在某些实施方案中，化合物选择性抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，化合物选择性抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。在某些实施方案中，化合物在相同程度上抑制两种或更多种转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性。
相较于不同于第一转录因子的第二转录因子(例如不同TEAD)，本文所描述的化合物在抑制第一转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性中的选择性可通过化合物在抑制不同于第一转录因子的第二转录因子(例如不同TEAD)的活性中的IC50值相较于化合物在抑制第一转录因子(例如TEAD)的活性中的IC50值的商来测量。相较于不同于第一转录因子的第二转录因子(例如不同TEAD)，本文所描述的化合物在调节第一转录因子(例如TEAD)的活性中的选择性还可通过化合物与不同于第一转录因子的第二转录因子(例如不同TEAD)的加合物的Kd值较于于化合物与不同于第一转录因子的第一转录因子(例如不同TEAD)的加合物的Kd值的商来测量。在某些实施方案中，选择性为至少约1倍、至少约3倍、至少约10倍、至少约30倍、至少约100倍、至少约300倍、至少约1,000倍、至少约3,000倍、至少约10,000倍、至少约30,000倍或至少约100,000倍。在某些实施方案中，选择性为至少约2倍、约5倍、约10倍或更多。
预期本文所描述的化合物可用于治疗和/或预防与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性(例如增加的活性、不希望的活性、不正常的活性)相关的疾病。本领域已知转录因子与广泛范围的疾病和疾患有关，诸如增殖性疾病、炎性疾病以及自体免疫疾病。因此，本文所描述的化合物预期可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。
在某些实施方案中，式(I”)化合物具有下式：
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药、组合物或混合物。
在某些实施方案中，式(I”)化合物具有下式：
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或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药、组合物或混合物。
在某些实施方案中，式(I”)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药、组合物或混合物。
在某些实施方案中，式(II”)化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药、组合物或混合物。
药物组合物、药盒以及施用
本公开还提供了包含本文所描述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本文所描述的化合物为式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
在某些实施方案中，本文所描述的化合物以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，有效量为治疗有效量。在某些实施方案中，有效量为预防有效量。在某些实施方案中，治疗有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性的量。在某些实施方案中，治疗有效量为有效治疗疾病(例如与转录因子(例如TEAD的异常活性相关的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病))的量。在某些实施方案中，治疗有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性并且治疗疾病(例如与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性相关的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病))的量。在某些实施方案中，治疗有效量为有效抑制受试者和/或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的量。在某些实施方案中，预防有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性的量。在某些实施方案中，预防有效量为有效预防有需要的受试者的疾病(例如与转录因子(例如TEAD)异常活性相关的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病))或保持有需要的受试者的所述疾病的缓解的量。在某些实施方案中，预防有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性并且预防有需要的受试者的疾病(例如与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性相关的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病))或保持有需要的受试者的所述疾病的缓解的量。在某些实施方案中，预防有效量为有效抑制受试者和/或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的量。
在某些实施方案中，有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性达到至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的量。在某些实施方案中，有效量为有效抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性达到不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。在某些实施方案中，有效量为有效增加转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性达到至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或至少98％的量。在某些实施方案中，有效量为有效增加转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性达到不超过10％、不超过20％、不超过30％、不超过40％、不超过50％、不超过60％、不超过70％、不超过80％、不超过90％、不超过95％或不超过98％的量。
在某些实施方案中，受试者为动物。动物可为任一性别并且可处在任何发育阶段。在某些实施方案中，本文所描述的受试者为人。在某些实施方案中，受试者为非人动物。在某些实施方案中，受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为非人哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为家养动物，诸如狗、猫、奶牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者为伴侣动物，诸如狗或猫。在某些实施方案中，受试者为家畜，诸如奶牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者为动物园动物。在另一实施方案中，受试者为研究动物，诸如啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、狗、猪或非人灵长类动物。在某些实施方案中，动物为基因工程化动物。在某些实施方案中，动物为转基因动物(例如转基因小鼠和转基因猪)。在某些实施方案中，受试者为鱼或爬行动物。
在某些实施方案中，细胞与本文所描述的化合物或其药物组合物接触为在体外的。在某些实施方案中，细胞与本文所描述的化合物或其药物组合物接触为在体内的。
本文所描述的药物组合物可通过药理学领域已知的任何方法来制备。一般来说，此类制备方法包括使本文所描述的化合物(即，“活性成分”)与载体或赋形剂和/或一种或多种其他辅助成分缔合，然后，在必要时和/或按需要成型，和/或将产品包装至所需单剂量或多剂量单元中。
药物组合物可作为单一单位剂量和/或作为多个单一单元剂量加以制备、包装和/或整批出售。“单位剂量”为包含预定量的活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将向受试者施用的活性成分的剂量，和/或方便的此类剂量的部分，诸如此类剂量的一半或三分之一。
本文所描述的药物组合物中的活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何其他成分的相对量将根据所治疗的受试者的身份、体型和/或疾患并且还根据要施用组合物的途径而改变。组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
用于制造的所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或成粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。组合物中还可存在诸如可可脂和栓剂蜡等赋形剂、着色剂、包衣剂、增甜剂、调味剂以及芳香剂。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉以及它们的混合物。
示例性造粒剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉乙醇酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品，天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯-吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉乙醇酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶凝淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(Veegum)、月桂基硫酸钠、季铵化合物以及它们的混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、角叉菜胶、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶态粘土(例如膨润土(硅酸铝)和Veegum(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如硬脂醇、鲸蜡醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、乙二醇双硬脂酸酯、单硬脂酸甘油酯以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及羧乙烯聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯脱水山梨醇(60)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(/>80)、脱水山梨醇单棕榈酸酯(/>40)、脱水山梨醇单硬脂酸酯(/>60)、脱水山梨醇三硬酯酸酯(/>65)、单油酸甘油酯、脱水山梨醇单油酸酯(/>80)、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯(/>45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯以及/>)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如/>)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚(/>30))、聚(乙烯-吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、/>F-68、泊洛沙姆(poloxamer)P-188、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、氯化鲸蜡吡啶、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、多库酯钠(docusate sodium)和/或它们混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、茄替胶(ghatti gum)、依沙贝果皮(isapol husk)的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯-吡咯烷酮)、硅酸镁铝以及落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、乙醇和/或它们的混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂以及其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂为抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂为螯合剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠以及亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)以及其盐和水合物(例如依地酸钠(sodium edetate)、依地酸二钠、依地酸三钠、依地酸二钠钙、依地酸二钾等)、柠檬酸以及其盐和水合物(例如单水合柠檬酸)、富马酸以及其盐和水合物、苹果酸以及其盐和水合物、磷酸以及其盐和水合物以及酒石酸以及其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵(benzethonium chloride)、苯甲醇、溴硝醇(bronopol)、溴棕三甲铵(cetrimide)、氯化鲸蜡吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇以及硫柳汞。
示例性抗真菌剂防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯以及苯乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸以及植酸。
其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去铁铵、溴棕三甲铵、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、Plus、/>对羟基苯甲酸甲酯、/>115、/>II、/>以及/>/>
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、果糖酸钙、戊酸、磷酸氢钙、磷酸、三价磷酸钙、氢氧化磷酸钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇以及它们的混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。
示例性天然油包括苦杏仁油、杏仁油、鳄梨油、巴巴苏椰油、佛手柑油、黑加仑籽油、琉璃苣油、杜松油、春黄菊油、芥花油、葛缕子油、巴西蜡棕树油、蓖麻油、肉桂油、可可脂、椰子油、鳕肝油、咖啡油、玉米油、棉籽油、鸸鹋油、桉树油、月见草油、鱼油、亚麻籽油、香叶醇油、葫芦油、葡萄籽油、榛子油、牛膝草油、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、库库依坚果油、杂熏衣草油、熏衣草油、柠檬油、山苍子油、夏威夷果油、锦葵油、芒果籽油、白芒花籽油、貂油、肉豆蔻油、橄榄油、橙子油、橘刺鲷油、棕榈油、棕榈仁油、桃仁油、花生油、罂粟籽油、南瓜籽油、油菜籽油、米糠油、迷迭香油、红花油、檀香木油、山茶花油、香薄荷油、沙棘油、芝麻油、牛油树脂、硅酮油、大豆油、向日葵油、茶树油、蓟油、椿油、香根草油、胡桃木油以及小麦胚芽油。示例性合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环聚甲基硅氧烷、癸二酸二乙酯、聚二甲基硅氧烷360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二醇、油醇、硅油以及它们的混合物。
用于经口和肠胃外施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆以及酏剂。除活性成分外，液体剂型还可包含本领域常用的惰性稀释剂(诸如水或其他溶剂)、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及脱水山梨醇的脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，经口组合物可包括佐剂，诸如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、增甜剂、调味剂以及芳香剂。在用于肠胃外施用的某些实施方案中，将本文所描述的缀合物与增溶剂(诸如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物以及它们的混合物)混合。
可注射制剂(例如无菌可注射水性或油性悬浮液)可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂以及悬浮剂来配制。无菌可注射制剂可为于无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。可使用的可接受的媒介物和溶剂为水、林格氏溶液(U.S.P.)以及等张氯化钠溶液。此外，常规地采用无菌、固定油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可使用任何温和固定油，包括合成的单甘油酯或双甘油酯。此外，将诸如油酸等脂肪酸用于制备可注射物。
可注射制剂可例如通过经细菌截留过滤器过滤或通过在呈可在使用之前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式中合并灭菌剂来灭菌。
为了延长药物的作用，常常需要减慢来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可通过使用具有不良水溶性的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，可通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来实现肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
用于经直肠或经阴道施用的组合物典型地为栓剂，栓剂可通过将本文所描述的缀合物与适合的非刺激性赋形剂或载体(诸如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述适合的非刺激性赋形剂或载体在周围温度下为固体但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道空腔中融化并且释放活性成分。
用于经口施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒。在此类固体剂型中，活性成分与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下物质混合：(a)填料或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸，(b)结合剂，诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶，(c)湿润剂，诸如甘油，(d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠，(e)溶解阻滞剂，诸如石蜡，(f)吸收加速剂，诸如季铵化合物，(g)润湿剂，诸如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸收剂，诸如高岭土和膨润土，以及(i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。
在使用诸如乳糖或乳糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中，可使用类似类型的固体组合物作为填料。片剂、糖丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可经过制备具有包衣和外壳，诸如肠溶衣以及药理学领域熟知的其他包衣。它们可任选包含不透明剂并且可具有仅释放一种或多种活性成分或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的囊封组合物的实例包括聚合物质和蜡。在使用诸如乳糖或乳糖等赋形剂以及高分子量聚乙二醇等的软填充和硬填充明胶胶囊中，可使用类似类型的固体组合物作为填料。
活性成分可呈与如上文所提到的一种或多种赋形剂一起微囊密封的形式。片剂、糖丸、胶囊、丸剂以及颗粒的固体剂型可经过制备具有包衣和外壳，诸如肠溶衣、控制释放的包衣以及药物配制领域中熟知的其他包衣。在此类固体剂型中，活性成分可与至少一种惰性稀释剂(诸如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。此类剂型可(如常规一般)包含除惰性稀释剂外的其他物质，例如片剂润滑剂以及其他片剂助剂，诸如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂以及丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。它们可任选包含不透明剂并且可具有仅释放一种或多种活性成分或优先在肠道的某一部分中任选以延迟方式释放一种或多种活性成分的组成。可使用的囊封剂的实例包括聚合物质和蜡。
用于经表面和/或经真皮施用本文所描述的化合物的剂型可包括软膏、糊状物、乳霜、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入剂和/或贴片。通常，将活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任何所需防腐剂和/或缓冲剂(在可能需要的情况下)混合。另外，本公开涵盖使用经真皮贴片，经真皮贴片常常具有使得活性成分控制递送至体内的增加的优点。此类剂型可例如通过将活性成分溶解和/或分配于适当的介质中来制备。替代地或另外，可通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
适合用于递送本文所描述的真皮内药物组合物的装置包括短针装置。可通过限制针头进入皮肤的有效穿透长度的装置来施用真皮内组合物。替代地或另外，可在真皮内施用的经典芒图法(classical mantoux method)中使用常规注射器。经由液体喷射注射器和/或经由刺穿角质层并且产生到达真皮的射流的针头将液体制剂递送至真皮的射流注射装置为适合的。使用压缩气体加速呈粉末形式的化合物穿过皮肤外层到达真皮的弹道式粉末/粒子递送装置为适合的。
适合于表面施用的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，诸如擦剂、洗剂、水包油和/或油包水乳液(诸如乳霜、软膏和/或糊状物)和/或溶液和/或悬浮液。表面可施用的制剂可例如包含约1％至约10％(w/w)活性成分，不过活性成分的浓度可高达活性成分于溶剂中的溶解度极限。用于经表面施用的制剂还可包含本文所描述的其他成分中的一者或多者。
本文所描述的药物组合物可以适合于经由颊腔经肺施用的制剂形式加以制备、包装和/或出售。此类制剂可包含干燥粒子，所述干燥粒子包含活性成分并且具有在约0.5至约7纳米或约1至约6纳米范围内的直径。此类组合物适宜地呈干燥粉末的形式，以便使用包含干燥粉末储集器(推进剂的物流可被定向至所述干燥粉末储集器以分散粉末)的装置和/或使用自动推进的溶剂/粉末分配容器(诸如包含溶解和/或悬浮于密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置)施用。此类粉末包含其中按重量计至少98％的粒子具有大于0.5纳米的直径并且按数目计至少95％的粒子具有小于7纳米的直径的粒子。或者，按重量计至少95％的粒子具有大于1纳米的直径并且按数目计至少90％的粒子具有小于6纳米的直径。干燥粉末组合物可包括固体精细粉末稀释剂，诸如糖，并且适宜地以单位剂型提供。
低沸点推进剂通常包括在大气压下具有低于65℉的沸点的液体推进剂。通常，推进剂可构成组合物的50至99.9％(w/w)，并且活性成分可构成组合物的0.1至20％(w/w)。推进剂还可包含其他成分，诸如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其可具有与构成活性成分的粒子相同量级的粒度)。
被配制成用于肺递送的本文所描述的药物组合物可提供呈溶液和/或悬浮液的微滴形式的活性成分。此类制剂可以包含活性成分的任选无菌的水性和/或稀释醇溶液和/或悬浮液的形式加以制备、包装和/或出售，并且可适宜地使用任何喷雾和/或雾化装置来施用。此类制剂还可包含一种或多种其他成分，包括但不限于调味剂(诸如糖精钠)、挥发性油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂(诸如甲基羟基苯甲酸酯)。由此施用途径提供的微滴可具有在约0.1至约200纳米范围内的平均直径。
因可用于肺部递送，本文所描述的制剂可用于鼻内递送本文所描述的药物组合物。适合于鼻内施用的另一制剂为包含活性成分并且具有约0.2至500微米的平均粒径的粗粉末。此类制剂通过快速吸入从保持粉末靠近鼻孔的容器通过鼻部通道来施用。
用于经鼻施用的制剂可例如包含约少至0.1％(w/w)至多至100％(w/w)的活性成分，并且可包含本文所描述的其他成分中的一者或多者。本文所描述的药物组合物可以用于经颊施用的制剂的形式加以制备、包装和/或出售。此类制剂可例如呈使用常规方法制备的片剂和/或糖锭的形式，并且可含有例如0.1至20％(w/w)活性成分、包含经口可溶解和/或可降解的组合物的余量以及任选的本文所描述的其他成分中的一者或多者。或者，用于经颊施用的制剂可包含粉末和/或包含活性成分的气溶胶化和/或雾化溶液和/或悬浮液。此类粉末、气溶胶化和/或气溶胶化制剂当分散时可具有在约0.1至约200纳米范围内的平均粒度和/或液滴尺寸，并且还可包含本文所描述的其他成分中的一者或多者。
本文所描述的药物组合物可以用于眼科施用的制剂的形式加以制备、包装和/或出售。此类制剂可例如呈滴眼剂的形式，所述滴眼剂包括例如0.1-1.0％(w/w)的活性成分于水性或油性液体载体或赋形剂中的溶液和/或悬浮液。此类滴剂还可包含缓冲剂、盐和/或本文所描述的其他成分中的一种或多种其他物质。可用的其他眼科上可施用的制剂包括包含呈微晶形式和/或呈脂质体制剂形式的活性成分的那些制剂。本公开范围内还涵盖滴耳剂和/或滴眼剂。
虽然本文所提供的药物组合物的描述主要是关于适合于向人施用的药物组合物，但熟练技工应了解，此类组合物通常适合于向各种各样的动物施用。对适合于向人施用的药物组合物进行修改以使组合物适合于向各种动物施用为充分了解的，并且普通熟练兽医学药理学家可在进行普通实验的情况下设计和/或进行此类修改。
出于施用方便和剂量均匀性，典型地将本文所提供的化合物配制成剂量单位形式。然而，应了解，本文所描述的组合物的总日用量将由医师在合理医学判断范围内进行判断。用于任何特定受试者或有机体的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的疾病和病症的严重程度；使用的特定活性成分的活性；使用的特定组合物；受试者的年龄、体重、一般健康、性别以及膳食；使用的特定活性成分的施用时间、施用途径以及排泄速率；治疗的持续时间；与使用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中熟知的相似因素。
本文所提供的化合物和组合物可通过任何途径施用，包括经肠(例如经口)、肠胃外、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、心室内、经真皮、真皮内、经直肠、阴道内、腹膜内、经表面(如通过粉末、软膏、乳霜和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、经颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾、鼻用喷雾和/或气溶胶。特别涵盖的途径为经口施用、静脉内施用(例如系统性静脉注射)、经由血液和/或淋巴供应局部施用和/或直接施用至受影响的位点。一般来说，最适当的施用途径将取决于多种因素，包括剂的性质(例如其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如受试者是否能够耐受经口施用)。在某些实施方案中，本文所描述的化合物或药物组合物适合于经表面施用至受试者的眼睛。
化合物实现有效量所需的确切量将随不同受试者改变，例如取决于受试者的物种、年龄以及一般状况；副作用或病症的严重程度；特定化合物的身份；施用模式等。有效量可包括在单个剂量(例如单个口服剂量)或多个剂量(例如多个口服剂量)中。在某些实施方案中，当向受试者施用或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量时，所述多个剂量的任何两个剂量包括不同或基本上相同量的本文所描述的化合物。在某些实施方案中，当向受试者施用或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量时，向受试者施用多个剂量或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量的频率为一天三个剂量、一天两个剂量、一天一个剂量、每隔一天一个剂量、每三天一个剂量、每周一个剂量、每两周一个剂量、每三周一个剂量或每四周一个剂量。在某些实施方案中，向受试者施用多个剂量或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量的频率为每天一个剂量。在某些实施方案中，向受试者施用多个剂量或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量的频率为每天两个剂量。在某些实施方案中，向受试者施用多个剂量或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量的频率为每天三个剂量。在某些实施方案中，当向受试者施用或向生物样品(例如组织、细胞)施加多个剂量时，所述多个剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年或受试者、组织或细胞的寿命。在某些实施方案中，所述多个剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，所述多个剂量的第一剂量与最后一个剂量之间的持续时间为受试者、组织或细胞的寿命。在某些实施方案中，本文所描述的剂量(例如单个剂量或多个剂量的任何剂量)独立地包括0.1μg与1μg之间、0.001mg与0.01mg之间、0.01mg与0.1mg之间、0.1mg与1mg之间、1mg与3mg之间、3mg与10mg之间、10mg与30mg之间、30mg与100mg之间、100mg与300mg之间、300mg与1,000mg之间或1g与10g之间(包括端点)的本文所描述的化合物。在某些实施方案中，本文所描述的剂量独立地包括1mg与3mg之间(包括端点)的本文所描述的化合物。在某些实施方案中，本文所描述的剂量独立地包括3mg与10mg之间(包括端点)的本文所描述的化合物。在某些实施方案中，本文所描述的剂量独立地包括10mg与30mg之间(包括端点)的本文所描述的化合物。在某些实施方案中，本文所描述的剂量独立地包括30mg与100mg之间(包括端点)的本文所描述的化合物。
如本文所描述的剂量范围提供针对向成人施用所提供的药物组合物的指导。要向例如儿童或青少年施用的量可由执业医师或本领域技术人员确定，并且可较低或与向成人施用的相同。
如本文所描述，化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂(例如治疗和/或预防活性剂)组合施用。化合物或组合物可与另外的药剂组合施用，所述另外的药剂改善其活性(例如在治疗有需要的受试者的疾病中、在预防有需要的受试者的疾病中、在抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性中的活性(例如效能和/或功效))、改善生物利用率、改善安全性、降低耐药性、降低和/或改良代谢、抑制排泄和/或改良在受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中的分布。还应了解，所使用的疗法可针对相同病症实现所需效应，和/或其可实现不同效应。在某些实施方案中，包括本文所描述的化合物和另外的药剂的本文所描述的药物组合物显示协同效应，在包括本文所描述的化合物和另外的药剂中的一者但不包括两者的药物组合物中不存在协同效应。
可与一种或多种另外的药剂同时、在其之前或在其之后施用化合物或其药物组合物，这可用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂还包括预防活性剂。药剂包括小有机分子(诸如药物化合物，例如如联邦条例规程(Code of Federal Regulations，CFR)中所提供，由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准用于人或兽医学用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、DNA、RNA酶、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素以及细胞。在某些实施方案中，另外的药剂为可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)的药剂。每一种另外的药剂可以针对所述药剂确定的剂量和/或按针对所述药剂确定的时间表施用。另外的药剂还可彼此和/或与本文所描述的化合物或其药物组合物一起以单个剂量施用或以不同剂量单独施用。方案中要使用的特定组合将考虑本文所描述的化合物与一种或多种另外的药剂的相容性和/或要实现的所需治疗和/或预防效果。一般来说，预期组合中的一种或多种另外的药剂是以不超过其个别使用时的水平的水平使用。在一些实施方案中，组合中使用的水平将低于个别使用的水平。
另外的药剂包括但不限于抗增殖剂、抗癌剂、抗血管生成剂、消炎剂、免疫抑制剂、抗细菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、避孕剂、疼痛缓解剂以及它们的组合。在某些实施方案中，另外的药剂为抗增殖剂(例如抗癌剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ADE、阿霉素RDF(盐酸多柔比星(doxorubicinhydrochloride))、Ambochlorin(氮芥苯丁酸)、ARRANON(奈拉滨(nelarabine))、ARZERRA(奥法木单抗(ofat umumab))、BOSULIF(博舒替尼(bosutinib))、BUSULFEX(白消安(busulfan))、CAMPATH(阿仑单抗(alemtuzumab))、CERUBIDINE(盐酸柔红比星(daunorubicinhydrochloride))、CLAFEN(环磷酰胺)、CL OFAREX(氯法拉滨(clofarabine))、CLOLAR(氯法拉滨)、CVP、CY TOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、ERWINAZE(天冬酰胺酶菊欧文菌(Erwinia Chrysanthemi))、FLUDARA(磷酸氟达拉滨(fludarabine phosphate))、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、GAZYVA(奥妥珠单抗(obinutuzumab))、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼(imatinib mesylate))、超CVAD、ICLUSIG(盐酸普纳替尼(po natinibhydrochloride))、IMBRUVICA(依鲁替尼(ibrutinib))、LEUKE RAN(氮芥苯丁酸)、LINFOLIZIN(氮芥苯丁酸)、MARQIBO(硫酸长春新碱脂质体)、甲氨蝶呤(METHOTREXATE)LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌(mi toxantronehydrochloride)、MUSTARGEN(盐酸甲氧氮芥(mechloreth amine hydrochloride))、MYLERAN(白消安)、NEOSAR(环磷酰胺)、ONCASPAR(培门冬酶)、PURINETHOL(巯基嘌呤)、PURIXAN(巯基嘌呤)、红比霉素(Rubidomycin)(盐酸柔红比星)、SPRYCEL(达沙替尼(dasatinib))、SYNRIBO(高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccina te))、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TASIGNA(尼罗替尼(nilotinib))、TREANDA(盐酸苯达莫司汀(bendamustinehydrochloride))、TRISEN OX(三氧化砷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZYDELIG(伊德利塞(idelalisib))或它们的组合。在某些实施方案中，另外的药剂为抗淋巴瘤剂。在某些实施方案中，另外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABVD、ABVE、ABVE-PC、ADCETRIS(维布妥昔单抗(b rentuximab vedotin))、阿霉素(ADRIAMYCIN)PFS(盐酸多柔比星)、阿霉素RDF(盐酸多柔比星)、AMBOCHLORIN(氮芥苯丁酸)、AM BOCLORIN(氮芥苯丁酸)、ARRANON(奈拉滨)、BEACOPP、BEC ENUM(卡莫司汀(carmustine))、BELEODAQ(贝利司他(belinostat))、BEXXAR(托西莫单抗(tositumomab)和碘I 131托西莫单抗)、BICN U(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素(bleomycin))、CARMUBRI S(卡莫司汀)、CHOP、CLAFEN(环磷酰胺)、COPP、COPP-ABV、CVP、CYTOXAN(环磷酰胺)、DEPOCYT(脂质体阿糖胞苷)、DTI C-DOME(达卡巴嗪(dacarbazine))、EPOCH、FOLEX(甲氨蝶呤)、F OLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLOTYN(普拉曲沙(pralatrexate))、超CV AD、ICE、IMBRUVICA(依鲁替尼)、INTRON A(重组干扰素α-2b)、ISTODAX(罗米地辛(romidepsin))、LEUKERAN(氮芥苯丁酸)、LI NFOLIZIN(氮芥苯丁酸)、洛莫司汀、MATULANE(盐酸丙卡巴肼(p rocarbazine hydrochloride))、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、MOPP、MOZOBIL(普乐沙福(p lerixafor))、MUSTARGEN(盐酸甲氧氮芥)、NEOSAR(环磷酰胺)、OEPA、ONTAK(地尼白介素-白喉连接物(denileukin diftitox))、OPP A、R-CHOP、REVLIMID(来那度胺(lenalidomide))、RITUXAN(利妥昔单抗(rituximab))、STANFORD V、TREANDA(盐酸苯达莫司汀)、VAMP、VELBAN(硫酸长春花碱)、VELCADE(硼替佐米(bor tezomib))、VELSAR(硫酸长春花碱)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、ZEVALIN(替坦异贝莫单抗(ibritumomab tiuxetan))、ZOLINZA(伏立诺他(vorinostat))、ZYDELIG(伊德利塞)或它们的组合。在某些实施方案中，另外的药剂为REVLIMID(来那度胺)、DACOGEN(地西他滨(decitabine))、VIDAZA(阿扎胞苷(azacitidine))、CYTOSA R-U(阿糖胞苷)、IDAMYCIN(伊达比星(idarubicin))、CERUBIDINE(柔红比星)、LEUKERAN(氮芥苯丁酸)、NEOSAR(环磷酰胺)、F LUDARA(氟达拉滨)、LEUSTATIN(克拉屈滨(cladribine))或它们的组合。在某些实施方案中，另外的药剂为ABITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(帕西他赛(paclitaxel)白蛋白稳定的纳米粒子制剂)、AC、AC-T、ADE、阿霉素PFS(盐酸多柔比星)、ADRUCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司(everolimus))、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特(imiquimod))、ALIMTA(培美曲塞二钠(pemetrexed disodium))、AREDIA(帕米膦酸二钠(pamidronate disodiu m))、ARIMIDEX(阿那曲唑(anastrozole))、AROMASIN(依西美坦(e xemestane))、AVASTIN(贝伐单抗(bevacizumab))、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BICNU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康(irinotecan hydrochloride))、CAPOX、C APRELSA(凡德他尼(vandetanib))、卡铂-紫杉醇(CARBOPLATIN-T AXOL)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡米特(bicaluta mide))、CEENU(洛莫司汀(lomustine))、CERUBIDINE(盐酸柔红比星)、CERVARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CM F、COMETRIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐(cabozantinib-s-malate))、COS MEGEN(更生霉素)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗(ramucirumab))、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、CYTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、DEGARELIX、DOXIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星(DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE)、DO X-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOXATIN(奥沙利铂(ox aliplatin))、ERBITUX(西妥昔单抗(cetuximab))、ERIVEDGE(维莫德吉(vismodegib))、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬(toremifene))、FASLODEX(氟维司群(fulvestrant))、FEC、FEMARA(来曲唑(letrozole))、FLUO ROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐单抗(BEVACIZUMAB)、FOLFIRI-西妥昔单抗(CETUXIMAB)、FOLFIRINOX、FOLFOX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、吉西他滨-顺铂(GEMCITABI NE-CISPLATIN)、吉西他滨-奥沙利铂(GEMCITABINE-OXALIPLATI N)、GEMZAR(盐酸吉西他滨)、GILOTRIF(马来酸氢阿法替尼)、G LEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIAD EL片(GLIADEL WAFER)(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥珠单抗(trastuzumab))、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康(topotecan hydrochl oride))、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLY TA(阿西替尼(axitinib))，内含子A(重组干扰素α-2b)、IRESSA)(吉非替尼(gefitinib))、IXEMPRA(伊沙匹隆(ixabepilone))、JAKAFI(磷酸鲁索替尼(ruxolitinib phosphate))、JEVTANA(卡巴他赛(cabazitaxe l))、KADCYLA(阿多曲妥珠单抗恩星(ado-trastuzumab emtansine))、KEYTRUDA(派姆单抗(pembrolizumab))、KYPROLIS(卡非佐米(car filzomib))、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate))、LUPRON储库(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库-3月(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库-4月(乙酸亮丙瑞林)、LUP RON储库-PED(乙酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKI NIST(曲美替尼(trametinib))、METHAZOLASTONE(替莫唑胺(temozolomide))、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、ME XATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌(MITOXANTRONE HYDROC HLORIDE)、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸甲氧氮芥)、突变霉素(MUTAMYCIN)(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEO SAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼(sorafenib tosylat e))、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬(tamoxifen citrate))、NOVALDE X(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLA TIN(卡铂)、PEG-内含子(peg干扰素α-2b)、培美曲塞二钠、PERJET A(帕妥珠单抗(pertuzumab))、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺(pomalidomide))、泼尼松(prednisone)、PROLEUKIN(阿地白介素(aldesleukin))、PROLIA(地诺单抗(denosu mab))、PROVENGE(西普鲁塞(sipuleucel)-t)、REVLIMID(来那度胺)、红比霉素(RUBIDOMYCIN)(盐酸柔红比星)、SPRYCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞格非尼(regorafenib))、SUTENT(苹果酸舒尼替尼(sunitinib malate))、SYLATRON(peg干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗(siltuximab))、SYNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLA R(达拉非尼(dabrafenib))、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(盐酸埃罗替尼(erlotinib hydrochloride))、TASIGNA(尼罗替尼)、紫杉醇(TAXOL)(帕西他赛)、TAXOTERE(多西他赛(docetaxel))、TE MODAR(替莫唑胺(temozolomide))、THALOMID(沙利度胺)、TOP OSAR(依托泊苷)、TORISEL(替西罗莫司(temsirolimus))、TPF、T RISENOX(三氧化砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinibdit osylate))、VECTIBIX(帕尼单抗(panitumumab))、VEIP、VELBAN(硫酸长春花碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春花碱)、V EPESID(依托泊苷)、VIADUR(乙酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASAR PFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(盐酸帕唑帕尼(pazopanib hydrochloride))、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼(crizotinib))、XELODA(卡培他滨(capecitabine))、XELOX、XGEVA(地诺单抗(denosumab))、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTA NDI(恩杂鲁胺(enzalutamide))、YERVOY(伊匹单抗(ipilimumab))、ZALTRAP(ziv-阿柏西普(aflibercept))、ZELBORAF(维罗非尼(vemur afenib))、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate))、ZOMETA(唑来膦酸(zoledronic acid))、ZYKADIA(色瑞替尼(ceritinib))、ZYTIGA(乙酸阿比特龙(abiraterone acetate))、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(dovitinib lactate)(TKI258、CHIR-258)、BIBW2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF 1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(tivozanib)(AV-951)、OSI-930、MM-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素(rapamycin)、替西罗莫司(temsirolimus)(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司(ridaforolimus)、AP23573(Ariad)、AZD8055(AstraZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(No rvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(G enentech)、SF1126(Semafoe)以及OSI-027(OSI))、奥利默森(oblime rsen)、吉西他滨、洋红霉素、亚叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼(procarbizine)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、喜树碱(campathecin)、普卡霉素(plicamycin)、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲基叶酸、泊非霉素(porfiromycin)、美法仑(melphal an)、异长春碱、环氧长春碱、氮芥苯丁酸、曲贝替定(trabectedin)、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯(discodermolide)、洋红霉素、氨基喋呤以及六甲密胺或它们组合。在某些实施方案中，另外的药剂为依鲁替尼。在某些实施方案中，另外的药剂为转录因子抑制剂(例如EGFR和/或MEK的抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为Hippo信号通路中的基因和/或蛋白质的抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为E GFR的抑制剂(例如奥希替尼、吉非替尼)和/或MEK的抑制剂(例如曲美替尼、司美替尼)。在某些实施方案中，另外的药剂为EGFR的抑制剂(例如奥希替尼、吉非替尼)。在某些实施方案中，另外的药剂包含MEK的抑制剂(例如曲美替尼、司美替尼)。在某些实施方案中，另外的药剂包含端锚聚合酶抑制剂的抑制剂和/或YAP的间接抑制剂(例如化合物XAV939)。在某些实施方案中，另外的药剂为抗增殖剂(例如抗癌剂，诸如EGFR的抑制剂、MEK的抑制剂或EGFR的抑制剂和MEK的抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为转录因子抑制剂(例如EGFR和/或MEK的抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC))的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗肺癌(例如非小细胞肺癌(NSCLC)，诸如在Hippo信号通路中的基因和/或蛋白质中具有突变(例如EGFR中的突变)的NSCLC)的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为激酶抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗在Hippo信号通路的基因中具有突变的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗在EGFR中具有突变的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗在MEK中具有突变的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗为EGFR突变型非小细胞肺癌的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗对某些抗增殖剂具抗性的癌症(例如对EGFR的抑制剂(诸如奥希替尼)和/或MEK的抑制剂(诸如曲美替尼)具抗性的癌症)的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗对奥希替尼和曲美替尼具抗性的癌症的剂。在某些实施方案中，另外的药剂为用于治疗对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具抗性的癌症的剂。
在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4))的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，BTK)的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂选自由以下组成的组：表观遗传和转录调节剂(例如DNA甲基转移酶抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶抑制剂(HDAC抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号通路抑制剂(例如酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如蛋白酶体抑制剂)、Hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式视黄酸以及其他促进分化的剂。在某些实施方案中，本文所描述的化合物或药物组合物可与包括但不限于以下的抗癌疗法组合施用：手术、放射疗法、移植(例如干细胞移植、骨髓移植)、免疫疗法以及化学疗法。
本公开还涵盖药盒(例如药物包装)。所提供的药盒可包含本文所描述的药物组合物或化合物以及容器(例如小瓶、安瓿、瓶、注射器和/或分配器包装，或其他适合的容器)。在一些实施方案中，所提供的药盒可任选还包括第二容器，所述第二容器包含用于稀释或悬浮本文所描述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，提供于第一容器和第二容器中的本文所描述的药物组合物或化合物组合形成一个单位剂型。
因此，在一个方面中，提供了包括第一容器的药盒，所述第一容器包含本文所描述的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，药盒可用于治疗有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。在某些实施方案中，药盒可用于预防有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。在某些实施方案中，药盒可用于抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性(例如异常或不想要的活性，诸如增加的活性)。在某些实施方案中，药盒可用于抑制受试者和/或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。
在某些实施方案中，本文所描述的药盒还包括用于使用药盒中所包括的化合物或药物组合物的说明书。本文所描述的药盒还可包括管理机构(诸如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方案中，包括在药盒中的信息为处方信息。在某些实施方案中，药盒和说明书可用于治疗有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。在某些实施方案中，药盒和说明书可用于预防有需要的受试者的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。在某些实施方案中，药盒和说明书可用于调节(例如抑制)受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性(例如异常活性，诸如增加的活性)。在某些实施方案中，药盒和说明书可用于抑制受试者和/或生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。本文所描述的药盒可包括本文所描述的一种或多种另外的药剂作为单独的组合物。
治疗和使用方法
本公开提供了使用本文所描述的化合物调节(例如抑制或增加)转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性(例如异常活性，诸如增加或降低的活性)的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。本公开提供了使用本文所描述的化合物调节(例如抑制或增加)受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性(例如异常活性，诸如增加或降低的活性)的方法，所述化合物其可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。本公开还提供了用于使用本文所描述的化合物治疗广泛范围的疾病(诸如与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性(例如增加的活性)相关的疾病)的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用，例如用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病、炎性疾病和/或自体免疫疾病。本公开提供了用于使用本文所描述的化合物治疗和/或预防增殖性疾病(例如癌症(例如癌瘤、肉瘤)；肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌))、炎性疾病(例如纤维化)或自体免疫疾病(例如硬化症)的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。本公开提供了用于使用本文所描述的化合物抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。
本公开还提供了一种式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或药物组合物，所述物质可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用，用于治疗有需要的受试者的疾病，诸如增殖性疾病、炎性疾病以及自体免疫疾病。
本公开还提供了式(I”)、式(I’)、式(I)、式(II’)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或药物组合物用于制造用于治疗有需要的受试者的各种疾病(诸如增殖性疾病、炎性疾病以及自体免疫疾病)的药剂的用途，所述物质可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。
在另一个方面中，本公开提供了使用本文所描述的化合物调节受试者和/或生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述化合物可任选与另外的药剂(例如其他转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)组合施用。在某些实施方案中，提供了抑制受试者中转录因子(例如TEAD)的活性的方法。在某些实施方案中，提供了抑制细胞中转录因子(例如TEAD)的活性的方法。在某些实施方案中，提供了增加受试者中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法。本文所描述的化合物可展现转录因子抑制活性；抑制TEAD的能力；抑制TEAD1而不抑制另一转录因子(例如不同的TEAD)的能力；抑制TEAD2而不抑制另一转录因子(例如不同的TEAD)的能力；所抑制TEAD3而不抑制另一转录因子(例如不同的TEAD)的能力；抑制TEAD4而不抑制另一转录因子(例如不同的TEAD)的能力；治疗癌症时的治疗作用和/或预防作用；治疗增殖性疾病、炎性疾病和/或自体免疫疾病时的治疗作用和/或预防作用；和/或优于现有化学治疗剂或用于治疗炎性疾病和/或自体免疫疾病的剂的治疗型态(例如最佳安全性和治疗效果)。
在某些实施方案中，提供了通过本文所描述的方法使受试者或生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％的方法。在某些实施方案中，通过本文所描述的方法使受试者或生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性降低至少约1％、至少约3％、至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方案中，受试者或生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性受到化合物的选择性抑制。在一些实施方案中，受试者或生物样品(例如细胞、组织)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性因化合物而选择性降低。
不希望受任何特定理论限制，本文所描述的化合物能够结合(例如共价修饰)所抑制的转录因子。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够结合(例如共价修饰)转录因子。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够共价结合转录因子的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够共价结合TEAD的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够共价结合TEAD1的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD1的半胱氨酸359。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够共价结合TEAD2的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD2的半胱氨酸380。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD1。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD2。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD3。在某些实施方案中，本文所描述的化合物能够共价结合TEAD4的半胱氨酸残基。在某些实施方案中，化合物能够共价结合TEAD4。在某些实施方案中，化合物能够结合TEAD家族转录因子的YAP/TAZ结构域。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD1(例如TEAD1的C359)。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD2(例如TEAD2的C380)。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD1的C359(半胱氨酸359)。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD2的C380(半胱氨酸380)。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD3。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD4。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD1。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD2。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD3。在某些实施方案中，化合物能够共价修饰TEAD4。在某些实施方案中，化合物能够非共价抑制TEAD1。在某些实施方案中，化合物能够非共价抑制TEAD2。在某些实施方案中，化合物能够非共价抑制TEAD3。在某些实施方案中，化合物能够非共价抑制TEAD4。
在另一个方面中，本公开提供了抑制受试者中的转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如治疗有效量)的如本文所描述的化合物或其药物组合物。在另一个方面中，本公开提供了抑制受试者中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如治疗有效量)的如本文所描述的化合物或其药物组合物。在另一个方面中，本公开提供了抑制生物样品中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述方法包括使生物样品与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。在另一个方面中，本公开提供了抑制生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述方法包括使生物样品(例如组织、细胞)与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。
在另一个方面中，本公开提供了抑制细胞中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。
在另一个方面中，本公开提供了抑制受试者中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如治疗有效量)的如本文所描述的化合物或其药物组合物。在另一个方面中，本公开提供了抑制受试者中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述方法包括向受试者施用有效量(例如治疗有效量)的如本文所描述的化合物或其药物组合物。在另一个方面中，本公开提供了抑制生物样品中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述方法包括使生物样品与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。在另一个方面中，本公开提供了抑制生物样品(例如组织、细胞)中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述方法包括使生物样品(例如组织、细胞)与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。在另一个方面中，本公开提供了抑制细胞中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法，所述方法包括使细胞与有效量的如本文所描述的化合物或其药物组合物接触。
在某些实施方案中，正在治疗的受试者为哺乳动物。在某些实施方案中，受试者为人。在某些实施方案中，受试者为家养动物，诸如狗、猫、奶牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者为伴侣动物，诸如狗或猫。在某些实施方案中，受试者为家畜，诸如奶牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者为动物园动物。在另一实施方案中，受试者为研究动物，诸如啮齿动物、狗或非人灵长类动物。在某些实施方案中，受试者为非人转基因动物，诸如转基因小鼠或转基因猪。
在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的生物样品为乳腺组织、骨髓、淋巴结、淋巴组织、脾脏或血液。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的生物样品为肿瘤或癌组织。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的生物样品为血清、脑脊髓液、间隙液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活组织切片组织(例如通过手术活组织检查或针吸活组织检查获得)、乳头抽出物、乳汁、阴道流体、唾液、拭子(诸如颊拭子)或含有来源于生物样品的生物分子的任何材料。
在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触细胞或组织存在于体外。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞或组织存在于体内。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞或组织离体存在。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞或组织为恶性细胞(例如恶性血细胞)。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为恶性造血干细胞(例如恶性髓样细胞或恶性淋巴样细胞)。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为恶性淋巴细胞(例如恶性T细胞或恶性B细胞)。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为恶性白血细胞。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为恶性嗜中性粒细胞、恶性的巨噬细胞或恶性浆细胞。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为癌瘤细胞。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为乳腺癌细胞。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为肉瘤细胞。在某些实施方案中，与化合物或其药物组合物接触的细胞为来自乳腺组织的肉瘤细胞。在某些实施方案中，生物样品来自具有癌症(例如肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌；癌瘤)的组织或细胞。在某些实施方案中，生物样品来自具有炎性疾病或自体免疫疾病的组织或细胞。在某些实施方案中，生物样品来自具有癌症(例如肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌；癌瘤)、炎性疾病或自体免疫疾病的组织或细胞。
要使用本文所描述的化合物治疗或预防的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)可与转录因子(诸如TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性增加相关。要使用本文所描述的化合物治疗或预防的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)可与转录因子(诸如TEAD，例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的过表达相关。
在某些实施方案中，要使用本文所描述的化合物治疗或预防的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)可与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的过表达相关。疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)可与转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性相关。转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性可为转录因子(例如TEAD)的升高的和/或不适当的或不希望的活性。本文所描述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药以及组合物可抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性并且可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。本文所描述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药以及组合物可抑制转录因子(例如TEAD)的活性并且可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。本文所描述的化合物以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药以及组合物可抑制转录因子(例如TEAD)的活性并且可用于治疗和/或预防疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)。
本文描述或本领域已知的所有类型的生物样品均涵盖在本发明范围内。在某些实施方案中，要使用本文所描述的化合物治疗或预防的疾病(例如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病)为癌症。本文公开的或本领域已知的所有类型的癌症均涵盖在本发明范围内。在某些实施方案中，增殖性疾病为血液学恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为血液癌症。在某些实施方案中，增殖性疾病为血液学恶性肿瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为白血病。在某些实施方案中，增殖性疾病为慢性淋巴细胞性白血病(CLL)。在某些实施方案中，增殖性疾病为急性成淋巴细胞性白血病(ALL)。在某些实施方案中，增殖性疾病为T细胞急性成淋巴细胞性白血病(T-ALL)。在某些实施方案中，增殖性疾病为慢性骨髓性白血病(CML)。在某些实施方案中，增殖性疾病为急性骨髓性白血病(AML)。在某些实施方案中，增殖性疾病为急性单核细胞性白血病(AMoL)。在某些实施方案中，增殖性疾病为瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在某些实施方案中，增殖性疾病为与MYD88 L265P体细胞突变相关的瓦尔登斯特伦氏巨球蛋白血症。在某些实施方案中，增殖性疾病为骨髓发育异常综合征(MDS)。在某些实施方案中，增殖性疾病为癌瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为淋巴瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，增殖性疾病为伯基特氏淋巴瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为霍奇金氏淋巴瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为非霍奇金氏淋巴瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为黑素瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为结肠直肠癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为结肠癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为乳腺癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为复发性乳腺癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为突变型乳腺癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为HER2+乳腺癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为HER2-乳腺癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为三阴性乳腺癌(TNBC)。在某些实施方案中，增殖性疾病为骨癌。在某些实施方案中，增殖性疾病为骨肉瘤。在某些实施方案中，增殖性疾病为尤文氏肉瘤。在一些实施方案中，增殖性疾病为脑癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为成神经细胞瘤。在一些实施方案中，增殖性疾病为肺癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为小细胞肺癌(SCLC)。在一些实施方案中，增殖性疾病为非小细胞肺癌(NSCLC)。在某些实施方案中，肺癌为间皮瘤。在某些实施方案中，癌症为甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症为肉瘤。在某些实施方案中，肉瘤为卡波西氏肉瘤。在某些实施方案中，癌症为输卵管癌。在某些实施方案中，癌症为癌瘤。在某些实施方案中，癌瘤为输卵管癌瘤。在一些实施方案中，增殖性疾病为肝癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为前列腺癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为胰腺癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为胃癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为卵巢癌。在一些实施方案中，增殖性疾病为卵巢癌。在一些实施方案中，癌症为皮肤癌。在一些实施方案中，癌症为食管癌。在某些实施方案中，癌症在Hippo信号通路的基因中具有突变。在某些实施方案中，癌症在EGFR中具有突变。在某些实施方案中，癌症在MEK中具有突变。在某些实施方案中，癌症为EGFR突变型非小细胞肺癌。在某些实施方案中，癌症对某些抗增殖剂具抗性(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)。在某些实施方案中，癌症对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性。在某些实施方案中，癌症对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具抗性。在一些实施方案中，增殖性疾病为良性赘瘤。本文公开的或本领域已知的所有类型的良性赘瘤均涵盖在本发明范围内。在一些实施方案中，增殖性疾病与血管生成相关。本文公开的或本领域已知的所有类型的血管生成均涵盖在本发明范围内。在某些实施方案中，癌症为肉瘤、肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌；癌瘤；在Hippo信号通路的基因中具有突变(例如在EGFR中具有突变，诸如EGFR突变型非小细胞肺癌，或在MEK中具有突变)，为对某些抗增殖剂具抗性的癌症(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)，或为对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具抗性的癌症。在某些实施方案中，要用本文所描述的化合物与另外的药剂(例如另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)一起治疗的癌症为在Hippo信号通路的基因中具有突变(例如在EGFR中具有突变，诸如EGFR突变型非小细胞肺癌，或在MEK中具有突变)的癌症。在某些实施方案中，要用本文所描述的化合物与另外的药剂(例如另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)一起治疗的癌症为对某些抗增殖剂具抗性的癌症(例如对EGFR和/或MEK的抑制剂具抗性的癌症)。在某些实施方案中，要用本文所描述的化合物与另外的药剂(例如另一转录因子(例如YAP、EGFR、MEK)的调节剂)一起治疗的癌症为对酪氨酸激酶抑制剂(TKI)具抗性的癌症。
在某些实施方案中，要使用本文所描述的化合物治疗或预防的炎性疾病为纤维化(例如特发性肺纤维化、肝硬化、囊性纤维化、系统性硬化、进行性肾病或心血管纤维化)。在某些实施方案中，要使用本文所描述的化合物治疗或预防的自体免疫疾病为硬化症(例如系统性硬化(硬皮病)或多发性硬化)。在某些实施方案中，自体免疫疾病为肌萎缩性侧索硬化。
本公开的另一方面涉及抑制生物样品(例如组织、细胞)或受试者中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法。在某些实施方案中，转录因子为TEAD。在某些实施方案中，TEAD为TEAD1。在某些实施方案中，TEAD为TEAD2。在某些实施方案中，TEAD为TEAD3。在某些实施方案中，TEAD为TEAD4。在某些实施方案中，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性为转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的异常活性。在某些实施方案中，转录因子的活性为转录因子(例如TEAD)的增加的活性。在某些实施方案中，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的抑制为不可逆的。在其他实施方案中，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的抑制为可逆的。在某些实施方案中，抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性的方法包括使本文所描述的化合物连接至转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，所述方法包括通过使本文所描述的化合物连接至转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)进行共价修饰。在某些实施方案中，所述方法包括共价抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。在某些实施方案中，所述方法包括可逆地抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)。本发明提供了抑制生物样品(例如组织、细胞)或受试者中的细胞生长的方法。本公开的另一方面涉及抑制生物样品(例如组织、细胞)或受试者中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录的方法。
在某些实施方案中，本文所描述的方法包括向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物或前药或其药物组合物或者使生物样品与本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物或前药或其药物组合物接触。在某些实施方案中，本文所描述的方法包括向受试者施用有效量的本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物或者使生物样品与本文所描述的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在某些实施方案中，使化合物与生物样品接触。在某些实施方案中，向受试者施用化合物。在某些实施方案中，将化合物与本文所描述的一种或多种另外的药剂组合施用。另外的药剂可为抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂为抗癌剂。另外的药剂还可为转录因子抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为转录因子抑制剂(例如EGFR和/或MEK的抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂包含EGFR的抑制剂和MEK的抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4))的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的结合剂或抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD的选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的非选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的非选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的非选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的非选择性结合剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD1的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD2的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD3的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为TEAD4的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为EGFR的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为MEK的选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为EGFR和/或MEK的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂包括抗癌剂(例如化学治疗剂)、消炎剂、类固醇、免疫抑制剂、放射疗法或其他剂。在某些实施方案中，另外的药剂为抗增殖剂。在某些实施方案中，另外的药剂为激酶的抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为激酶的非选择性抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂为免疫治疗剂(例如PD1抑制剂、PDL1抑制剂)。在某些实施方案中，另外的药剂为免疫检查点抑制剂。
在一些实施方案中，另外的药剂为拓扑异构酶抑制剂、MCL1抑制剂、BCL-2抑制剂、BCL-xL抑制剂、BRD4抑制剂、BRCA1抑制剂、BRCA2抑制剂、HER1抑制剂、HER2抑制剂、CDK9抑制剂、Jumonji组蛋白脱甲基酶抑制剂或DNA损害诱导剂。在一些实施方案中，另外的药剂为依托泊苷、奥巴克拉(obatoclax)、那维妥拉(navitoc lax)、JQ1、4-(((5'-氯-2'-(((1R,4R)-4-(((R)-1-甲氧基丙-2-基)氨基)环己基)氨基)-[2,4’-联吡啶]-6-基)氨基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-腈、JIB04或顺铂。示例性化学治疗剂包括烷基化剂，诸如氮芥、乙烯亚胺、甲基三聚氰胺、烷基磺酸酯、亚硝基脲以及三氮烯；抗代谢物，诸如叶酸类似物、嘧啶类似物，特别是氟尿嘧啶和胞嘧啶阿拉伯糖苷，以及嘌呤类似物；天然产物，诸如长春花生物碱表鬼臼毒素、抗生素、酶以及生物反应调节物；以及杂项产品，诸如铂配位络合物、蒽二酮、取代脲(诸如羟基脲)、甲基肼衍生物以及肾上腺皮质素抑制剂，包括A BITREXATE(甲氨蝶呤)、ABRAXANE(帕西他赛白蛋白稳定的纳米粒子制剂)、AC、AC-T、ADE、阿霉素PFS(盐酸多柔比星)、ADR UCIL(氟尿嘧啶)、AFINITOR(依维莫司)、AFINITOR DISPERZ(依维莫司)、ALDARA(咪喹莫特)、ALIMTA(培美曲塞二钠)、AREDI A(帕米膦酸盐二钠)、ARIMIDEX(阿那曲唑)、AROMASIN(依西美坦)、AVASTIN(贝伐单抗)、BECENUM(卡莫司汀)、BEP、BIC NU(卡莫司汀)、BLENOXANE(博来霉素)、CAF、CAMPTOSAR(盐酸伊立替康)、CAPOX、CAPRELSA(凡德他尼)、卡铂-紫杉醇(CAR BOPLATIN-TAXOL)、CARMUBRIS(卡莫司汀)、CASODEX(比卡米特)、CEENU(洛莫司汀)、CERUBIDINE(盐酸柔红比星)、CERV ARIX(重组HPV二价疫苗)、CLAFEN(环磷酰胺)、CMF、COMET RIQ(卡博替尼-s-苹果酸盐)、COSMEGEN(更生霉素)、CYFOS(异环磷酰胺)、CYRAMZA(雷莫芦单抗)、CYTOSAR-U(阿糖胞苷)、C YTOXAN(环磷酰胺)、DACOGEN(地西他滨)、DEGARELIX、DO XIL(盐酸多柔比星脂质体)、盐酸多柔比星(DOXORUBICIN HYDROCHLORIDE)、DOX-SL(盐酸多柔比星脂质体)、DTIC-DOME(达卡巴嗪)、EFUDEX(氟尿嘧啶)、ELLENCE(盐酸表柔比星)、ELOX ATIN(奥沙利铂)、ERBITUX(西妥昔单抗)、ERIVEDGE(维莫德吉)、ETOPOPHOS(磷酸依托泊苷)、EVACET(盐酸多柔比星脂质体)、FARESTON(托瑞米芬)、FASLODEX(氟维司群)、FEC、FEM ARA(来曲唑)、FLUOROPLEX(氟尿嘧啶)、FOLEX(甲氨蝶呤)、FOLEX PFS(甲氨蝶呤)、FOLFIRI、FOLFIRI-贝伐单抗(BEVACIZU MAB)、FOLFIRI-西妥昔单抗(CETUXIMAB)、FOLFIRINOX、FOLF OX、FU-LV、GARDASIL(重组人乳头状瘤病毒(HPV)四价疫苗)、吉西他滨-顺铂(GEMCITABINE-CISPLATIN)、吉西他滨-奥沙利铂(G EMCITABINE-OXALIPLATIN)、GEMZAR(盐酸吉西他滨)、GILOT RIF(马来酸氢阿法替尼)、GLEEVEC(甲磺酸伊马替尼)、GLIADEL(卡莫司汀植入物)、GLIADEL压片(GLIADEL WAFER)(卡莫司汀植入物)、HERCEPTIN(曲妥珠单抗)、HYCAMTIN(盐酸拓扑替康)、IFEX(异环磷酰胺)、IFOSFAMIDUM(异环磷酰胺)、INLYTA(阿西替尼)、内含子A(重组干扰素α-2b)、IRESSA(吉非替尼)、IXEMP RA(伊沙匹隆)、JAKAFI(磷酸鲁索替尼)、JEVTANA(卡巴他赛)、KADCYLA(阿多曲妥珠单抗恩星)、KEYTRUDA(派姆单抗)、KYP ROLIS(卡非佐米)、LIPODOX(盐酸多柔比星脂质体)、LUPRON(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库-3月(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库-4月(乙酸亮丙瑞林)、LUPRON储库-P ED(乙酸亮丙瑞林)、MEGACE(乙酸甲地孕酮)、MEKINIST(曲美替尼)、METHAZOLASTONE(替莫唑胺)、甲氨蝶呤LPF(甲氨蝶呤)、MEXATE(甲氨蝶呤)、MEXATE-AQ(甲氨蝶呤)、盐酸米托蒽醌(MI TOXANTRONE HYDROCHLORIDE)、MITOZYTREX(丝裂霉素c)、MOZOBIL(普乐沙福)、MUSTARGEN(盐酸甲氧氮芥)、突变霉素(MUTAMYCIN)(丝裂霉素c)、MYLOSAR(阿扎胞苷)、NAVELBINE(酒石酸长春瑞滨)、NEOSAR(环磷酰胺)、NEXAVAR(甲苯磺酸索拉非尼)、NOLVADEX(柠檬酸他莫昔芬)、NOVALDEX(柠檬酸他莫昔芬)、OFF、PAD、PARAPLAT(卡铂)、PARAPLATIN(卡铂)、PEG-内含子(peg干扰素α-2b)、培美曲塞二钠(PEMETREXED DISO DIUM)、PERJETA(帕妥珠单抗)、PLATINOL(顺铂)、PLATINOL-AQ(顺铂)、POMALYST(泊马度胺)、泼尼松、PROLEUKIN(阿地白介素)、PROLIA(地诺单抗)、PROVENGE(西普鲁塞-t)、REVLI MID(来那度胺)、红比霉素(RUBIDOMYCIN)(盐酸柔红比星)、SPR YCEL(达沙替尼)、STIVARGA(瑞格非尼)、SUTENT(苹果酸舒尼替尼)、SYLATRON(peg干扰素α-2b)、SYLVANT(司妥昔单抗)、S YNOVIR(沙利度胺)、TAC、TAFINLAR(达拉非尼)、TARABINE PFS(阿糖胞苷)、TARCEVA(盐酸埃罗替尼)、TASIGNA(尼罗替尼)、紫杉醇(TAXOL)(帕西他赛)、TAXOTERE(多西他赛)、TEMO DAR(替莫唑胺)、THALOMID(沙利度胺)、TOPOSAR(依托泊苷)、TORISEL(替西罗莫司)、TPF、TRISENOX(三氧化砷)、TYKERB(二甲苯磺酸拉帕替尼)、VECTIBIX(帕尼单抗)、VEIP、VELBAN(硫酸长春花碱)、VELCADE(硼替佐米)、VELSAR(硫酸长春花碱)、V EPESID(依托泊苷)、VIADUR(乙酸亮丙瑞林)、VIDAZA(阿扎胞苷)、VINCASARPFS(硫酸长春新碱)、VOTRIENT(盐酸帕唑帕尼)、WELLCOVORIN(亚叶酸钙)、XALKORI(克唑替尼)、XELOD A(卡培他滨)、XELOX、XGEVA(地诺单抗)、XOFIGO(镭223二氯化物)、XTANDI(恩杂鲁胺)、YERVOY(伊匹单抗)、ZALTRAP(ziv-阿柏西普)、ZELBORAF(维罗非尼)、ZOLADEX(乙酸戈舍瑞林)、ZOMETA(唑来膦酸酸)、ZYKADIA(色瑞替尼)、ZYTIGA(乙酸阿比特龙)、ENMD-2076、PCI-32765、AC220、乳酸多韦替尼(TKI258、CHIR-258)、BIBW 2992(TOVOKTM)、SGX523、PF-04217903、PF-02341066、PF-299804、BMS-777607、ABT-869、MP470、BIBF1120AP24534、JNJ-26483327、MGCD265、DCC-2036、BMS-690154、CEP-11981、替沃扎尼(AV-951)、OSI-930、M M-121、XL-184、XL-647和/或XL228)、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(Velcade))、mTOR抑制剂(例如雷帕霉素、替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD-001)、地磷莫司、AP23573(Ariad)、AZD8055(Astr aZeneca)、BEZ235(Novartis)、BGT226(Norvartis)、XL765(Sanofi Aventis)、PF-4691502(Pfizer)、GDC0980(Genentech)、SF1126(Se mafoe)以及OSI-027(OSI))、奥利默森、吉西他滨、洋红霉素、亚叶酸、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、丙卡巴肼、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、普卡霉素、天冬酰胺酶、氨基喋呤、甲基叶酸、泊非霉素、美法仑、异长春碱、环氧长春碱、氮芥苯丁酸、曲贝替定、丙卡巴肼、圆皮海绵内酯、洋红霉素、氨基喋呤以及六甲密胺。示例性化学治疗剂还包括蒽环类抗生素、放线菌素D、普卡霉素、嘌呤霉素、短杆菌素D、帕西他赛、秋水仙碱、细胞松弛素B、吐根碱、美登素、安吖啶、顺铂、卡铂、丝裂霉素、六甲蜜胺、环磷酰胺、洛莫司汀以及卡莫司汀。在某些实施方案中，本文所描述的药物组合物还包含本文所描述的另外的药剂的组合。
所公开的化合物或其药物组合物与另外的药剂一起使用可协同地使生物样品或受试者中由一种或多种另外的药剂诱导的对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的抑制增强(例如增加抑制程度)。举例来说，与由另外的药剂单独诱导的对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的抑制程度相比，所公开的化合物或其药物组合物与另外的药剂一起使用可使得对转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的抑制程度增加。因此，所公开的化合物或组合物与一种或多种另外的药剂的组合可用于治疗对使用一种或多种另外的药剂而不使用所公开的化合物或组合物的治疗具抗性的增殖性疾病。
在一些实施方案中，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的非选择性抑制。在一些实施方案中，与不同蛋白质(例如不同转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4))的活性相比，所抑制的转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。在某些实施方案中，与不同蛋白质的活性相比，转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4))的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。在某些实施方案中，与另一TEAD(例如TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性相比，TEAD1的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。在某些实施方案中，与另一TEAD(例如TEAD1、TEAD3、TEAD4)的活性相比，TEAD2的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。在某些实施方案中，与另一TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD4)的活性相比，TEAD3的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。在某些实施方案中，与另一TEAD(例如TEAD1、TEAD2、TEAD3)的活性相比，TEAD4的活性受到本文所描述的化合物或药物组合物的选择性抑制。
相较于不同的蛋白质(例如不同的转录因子(例如TEAD))，本文所描述的化合物或药物组合物在抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性中的选择性可通过化合物或药物组合物在抑制不同蛋白质的活性中的IC50值相较于化合物或药物组合物在抑制转录因子(例如TEAD)的活性中的IC50值的商来测量。相较于不同的蛋白质，本文所描述的化合物或药物组合物对蛋白质转录因子(例如TEAD)的选择性还可通过化合物或药物组合物与不同蛋白质的加合物的Kd值相较于化合物或药物组合物与转录因子(例如TEAD)的加合物的Kd值的商来测量。在某些实施方案中，选择性为至少2倍、至少3倍、至少5倍、至少10倍、至少30倍、至少100倍、至少300倍、至少1,000倍、至少3,000倍、至少10,000倍、至少30,000倍或至少100,000倍。在某些实施方案中，选择性不超过100,000倍、不超过10,000倍、不超过1,000倍、不超过100倍、不超过10倍或不超过2倍。以上提到的范围的组合(例如至少2倍和不超过10,000倍)也在本公开范围内。
在某些实施方案中，本文所描述的药盒包括包含本文所描述的化合物或药物组合物的第一容器。在某些实施方案中，本文所描述的药盒可用于治疗和/或预防有需要的受试者的疾病，诸如增殖性疾病(例如癌症(例如癌瘤、肉瘤)；肺癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、结肠直肠癌、皮肤癌、食管癌))、炎性疾病(例如纤维化)或自体免疫疾病(例如硬化)；抑制转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)的活性；和/或抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。
在某些实施方案中，本文所描述的药盒还包括用于使用药盒中所包括的化合物或药物组合物的说明书。本文所描述的药盒还可包括管理机构(诸如美国食品和药物管理局(FDA))所要求的信息。在某些实施方案中，包括在药盒中的信息为处方信息。在某些实施方案中，药盒和说明书可用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病；预防有需要的受试者的疾病，诸如增殖性疾病、炎性疾病、自体免疫疾病；抑制受试者和/或生物样品(例如组织、细胞)中转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4))的活性；和/或抑制基因(例如受转录因子(例如TEAD，诸如TEAD1、TEAD2、TEAD3、TEAD4)控制或调控的基因)的转录。本文所描述的药盒可包括本文所描述的一种或多种另外的药剂作为单独的组合物。
实施例
为了可更充分地理解本文所描述的公开内容，阐述了以下实施例。本申请中所描述的合成和生物实施例是为了说明本文所提供的化合物、药物组合物以及方法而提供并且不应理解为以任何方式限制其范围。
实施例1.生物测定
在体外对化合物进行评估。进行抗棕榈酰基化测定，并且将结果在图1中示出。此外，使用NCI-H226细胞进行抗增殖测定(图2)。以下在表1中示出了某些化合物的IC50值。
表1.本公开的某些化合物的IC50值。
基于凝胶的抗棕榈酰基化测定
将2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)、环己胺(0.61μM His标签TEAD-YBD重组蛋白的混合物与所指示浓度的抑制剂一起在37℃下孵育2h，随后添加总体积为50μL的棕榈酰基炔-辅酶A(Cayman chemical，15968号)。在30min反应之后，添加5μL 10％SDS并且添加5μL点击试剂以起始点击反应。再1h之后，将4倍加载缓冲液添加至反应混合物中并且对样品进行蛋白质印迹分析。使用IRDye800CW链霉亲和素(LI-COR，92632230号)和His-标签小鼠mAb(Cell Signaling，2366S号)进行生物素检测和His-标签检测。使印迹在Odyssey CLx成像器(LI-COR)上成像。
抗增殖测定
2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)、环己胺(0.6的混合物，在2D粘附细胞活力实验中，将细胞以200个细胞/孔的密度接种于384孔板(Corning，3570号)。第二天，使用詹纳斯工作站(Janus workstation)(PerkinElmer)添加化合物。在处理5天之后，用CellTiter-Glo试剂盒(Promega，G7570号)如制造商所建议测量细胞活力。
实施例2.化合物的合成
流程1.化合物(A-17)的合成
步骤1：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲腈(化合物3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)、环己胺(0.6g，6.0mmol)和TEA(1.2g，12.0mmol)于DMAC(5mL)中的混合物在120℃下在N2下加热16小时，直到如通过LCMS所示所有起始物质均被消耗。然后将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，提供呈固体状的目标化合物3(1.4g，产率94.9％)。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。
步骤2：N-环己基-4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯胺(化合物4)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲腈(1.3g，5.3mmol)和NaN3(0.52g，7.9mmol)于DMF(30mL)中的混合物在120℃下在N2下加热16小时，直到如通过LCMS所示所有起始物质均被消耗。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝20％v/v)，获得呈固体状的目标化合物4(800mg，产率52.3％)。LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基苯胺(化合物6)的合成
将N-环己基-4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯胺(700mg，2.43mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg，2.43mmol)和K2CO3(670mg，4.86mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下在N2下搅拌3小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝40％v/v)，获得呈固体状的目标化合物6(600mg，产率62.3％)。LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+。
步骤4：N1-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,4-二胺(化合物7)的合成
向N-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基苯胺(500mg，1.26mmol)于EtOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加雷氏镍(Raney nickel)(53mg，0.13mmol)，然后添加N2H4·H2O(63mg，1.26mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物7(400mg，产率86.5％)。LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+。
步骤5：N-(4-(环己基氨基)-3-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(A-17)的合成
向N1-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,4-二胺(450mg，1.23mmol)和Et3N(249mg，2.46mmol)于THF(15mL)中的混合物添加丙烯酰氯(110mg，1.23mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，提供呈固体状的目标A-17(490mg，产率95.0％)。LC-MS(ESI)m/z:421.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.29(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),6.82(dd,J＝13.5,8.5Hz,2H),6.39(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.08(s,2H),5.69(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.48(s,1H),2.0-1.75(br,2H),1.70-1.50(m,3H),1.47-1.32(m,2H),1.32-1.15(m,3H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):117.43。
流程2.化合物(A-18)的合成
步骤1：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(化合物2.3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸(1g，5.4mmol)和环己胺(535mg，5.4mmol)于吡啶(20mL)中的混合物在60℃下在N2下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，提供呈固体状的目标化合物2.3(1.5g，产率99.9％)。LC-MS(ESI)m/z:265[M+H]+。
步骤2：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(化合物2.4)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(1.4g，0.19mmol)于EtOH(30mL)和H2SO4(30mL)中的混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物真空浓缩，用浓氨溶液将残余物调节至pH9并且用醚(100mL x2)萃取，将合并的提取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，向残余物中添加水合肼(98％，1mL)，将所得混合物在120℃下加热3小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈油状的目标化合物2.4(700mg，产率36.6％)。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(化合物2.6)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(650mg，2.34mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(379mg，2.34mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物2.6(600mg，产率84.9％)。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。
步骤4：N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(化合物2.7)的合成
向N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(550mg，1.82mmol)于EtOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加雷氏镍(88mg，0.18mmol)，然后添加N2H4·H2O(110mg，1.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗目标化合物2.7(500mg，产率99.9％)。LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+。
步骤5：N-(4-(环己基氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物(A-18))的合成
向N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(450mg，1.65mmol)和Et3N(100mg，3.31mmol)于THF(20mL)中的混合物添加丙烯酰氯(64mg，1.65mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC监测(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物(A-18)(314mg，产率58.2％)。LC-MS(ESI)m/z:327[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.55-3.50(br,1H),2.59(s,3H),1.97(d,J＝9.7Hz,2H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.26(m,3H)。
流程3.化合物(A-19)的合成
步骤1：4-碘-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑(化合物3.3)的合成
在N2下向5-碘-1H-咪唑(1g，5.18mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(248mg，6.2mmol)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.24g，5.18mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物3.3(1.5g，产率82.8％)。LC-MS(ESI)m/z:353[M+H]+。
步骤2：N-环己基-4-硝基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(化合物3.5)的合成
将4-碘-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑(300mg，0.96mmol)、N-环己基-4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(300mg，0.96mmol)、Cs2CO3(828mg，2.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(62.4mg，0.096mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下在N2下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物3.5(120mg，产率31.7％)。LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+。
步骤3：N1-环己基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯-1,4-二胺(化合物3.6)的合成
向N-环己基-4-硝基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(90mg，0.18mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(12mg，0.03mmol)，随后添加N2H4·H2O(9mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗目标化合物3.6(60mg，产率71.5％)。LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。
步骤4：N-(4-(环己基氨基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物(A-19))的合成
向N1-环己基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯-1,4-二胺(50mg，0.12mmol)和Et3N(24mg，0.24mmol)于THF(10mL)中的混合物添加丙烯酰氯(18mg，0.12mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，提供呈固体状的目标化合物(A-19)(5mg，产率8.8％)。LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.89(s,1H),7.70-7.54(m,5H),7.40(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),5.40(s,2H),2.06-1.96(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.50-1.21(m,6H)。
流程4.化合物(A-20)的合成
步骤1：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲腈(化合物4.3)的合成
向4-(三氟甲基)苯胺(0.96mg，6.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.29g，7.2mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后添加2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，提供呈固体状的目标化合物4.3(500mg，产率27.1％)。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。
步骤2：4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物4.4)的合成
将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)和NaN3(127mg，1.95mmol)于DMF(20mL)中的混合物在120℃下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物4.4(300mg，产率65.7％)。LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+。
步骤3：2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物4.6)的合成
将4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(250mg，0.71mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(134mg，0.71mmol)和K2CO3(196mg，1.42mmol)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝40％v/v)，获得呈固体状的目标化合物4.6(300mg，产率91.7％)。LC-MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
步骤4：2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N-1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物4.7)的合成
向2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(250mg，0.55mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(20mg，0.05mmol)，然后添加N2H4·H2O(27mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物4.7(200mg，产率71.4％)。LC-MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
步骤5：N-(3-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物(A-20))的合成
向2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(200mg，0.47mmol)和Et3N(97mg，0.94mmol)于THF(15mL)中的混合物添加丙烯酰氯(42mg，0.47mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物(I-13)(171mg，产率76.0％)。LC-MS(ESI)m/z:483[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.59(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,3.8Hz,5H),7.34-7.18(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.04(s,2H),5.77(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):117.53。
流程5.A-1的合成
步骤1：2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(化合物5.2)的合成
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(2g，9.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.2g，10mmol)、KOAc(1.8g，18.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(336mg，0.44mmol)于1,4-二噁烷(50mL)和DMSO(5mL)中的混合物在90℃下在N2下加热14小时。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，留下呈油状的粗化合物5.2(1.6g，产率65.6％)。LC-MS(ESI)m/z:无质量。
步骤2：2-(2-氟-5-硝基苯基)噻唑(化合物5.3)的合成
将2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(800mg，3.0mmol)、2-溴嘧啶(486mg，3.0mmol)、K3PO4(1.9g，9.0mmol)、Pd2(dppf)Cl2(108mg，0.15mmol)于Me2CHOH(10mL)、PhMe(6mL)和H2O(6mL)中的混合物在85℃下加热4小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝25％v/v)，获得呈固体状的化合物5.3(150mg，产率22％)。LC-MS(ESI)m/z:225[M+H]+。
步骤3：2-(噻唑-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物5.4)的合成
向2-(2-氟-5-硝基苯基)噻唑(150mg，0.67mmol)于DMF(5mL)中的混合物添加NaH(60％，53mg，1.34mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后整份添加4-(三氟甲基)苯胺(107mg，0.67mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物5.4(30mg，产率12％)。LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+。
步骤4：2-(噻唑-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物5.5)的合成
向4-硝基-2-(噻唑-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(30mg，0.082mmol)于EtOH(2mL)和THF(2mL)中的溶液中添加雷氏镍(16mg，0.04mmol)，然后添加N2H4·H2O(20mg，0.42mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时，过滤并且在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物5.5(22mg，产率80％)。LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+。
步骤5：N-(3-(噻唑-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(A-1)的合成
向2-(噻唑-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(22mg，0.06mmol)和Et3N(12mg，0.12mmol)于THF(10mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(6mg，0.06mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，然后浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/TFA/H2O)，获得呈固体状的目标化合物A-1(15mg，产率64％)。LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm)8.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(d,J＝3.4Hz,1H),7.66-7.48(m,5H),7.20(d,J＝8.5Hz,2H),6.43(qd,J＝17.0,5.9Hz,2H),5.81(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H)。
流程6.A-2的合成
步骤1：2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸甲酯(化合物6.2)的合成
将4-(三氟甲基)苯胺(2g，9.3mmol)、2-溴苯甲酸甲酯(1.2g，7.5mmol)、Cs2CO3(3.34mg，10.2mmol)和Pd2(dba)3(0.085mg，0.093mmol)于甲苯(20mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物6.2(2.4g，产率72.2％)。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
步骤2：2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰肼(化合物6.3)的合成
向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酸甲酯(2.3g，7.8mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加N2H4·H2O(0.39g，7.8mmol)。将混合物在85℃下在N2下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈油状的目标化合物6.3(2g，产率83.3％)。LC-MS(ESI)m/z:296[M+H]+。
步骤3：5-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(化合物6.4)的合成
向2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲酰肼(1.9g，6.4mmol)于1,4-二噁烷(10mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加BrCN(0.68g，6.4mmol)和NaHCO3(0.54g，6.4mmol)。将所得混合物在室温下在N2下搅拌16小时，浓缩进行通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物6.4(800mg，产率38.8％)。LC-MS(ESI)m/z:321[M+H]+。
步骤4：N-(5-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)丙烯酰胺(化合物A-2)的合成
向5-(2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)-1,3,4-噁二唑-2-胺(700mg，2.19mmol)和Et3N(442mg，4.38mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(196mg，2.19mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/TFA/H2O)，获得呈固体状的目标化合物A-2(35mg，产率3.7％)。LC-MS(ESI)m/z:375[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)12.12(s,1H),9.16(s,1H),7.82(dd,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.60-7.49(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),7.14(t,J＝7.5Hz,1H),6.46(qd,J＝17.0,5.8Hz,2H),5.95(dd,J＝9.9,1.9Hz,1H)。
流程7.A-3的合成
步骤1：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(化合物7.3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.02mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(0.976g，6.02mmol)和Na2CO3(0.83mg，12.04mmol)于DMAc(20mL)中的混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(100mL x 3)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，获得呈固体状的目标化合物7.3(1.7g，产率91.6％)。LC-MS(ESI)m/z:无质量。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.93(dd,J＝9.2,2.9Hz,1H),8.46(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,2H),7.56(t,J＝7.1Hz,2H),7.21(t,J＝9.8Hz,1H)。
步骤2：5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2H-四唑(化合物7.4)的合成
向5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯甲腈(1.6g，5.2mmol)于1,4-二噁烷(20mL)和H2O(10mL)中的溶液中添加NaN3(0.67g，10.4mmol)和ZnBr2(0.58g，2.6mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物7.4(500mg，产率27.4％)。LC-MS(ESI)m/z:352[M+H]+。
步骤3 2-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2H-四唑(化合物7.5)的合成
向5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2H-四唑(400mg，1.14mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(91.2mg，2.28mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后添加CH3I(160mg，1.14mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物7.5(100mg，产率24.0％)。LC-MS(ESI)m/z:366[M+H]+。
步骤4：3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(化合物7.6)的合成
向2-甲基-5-(5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)-2H-四唑(80mg，0.22mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(9mg，0.022mmol)，然后添加N2H4·H2O(11mg，0.22mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，过滤并且真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈油状的目标化合物7.6(50mg，产率54.5％)。LC-MS(ESI)m/z:336[M+H]+。
步骤5：N-(3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-3)的合成
向3-(2-甲基-2H-四唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(50mg，0.15mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(31mg，0.30mmol)和丙烯酰氯(14mg，0.15mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-3(4.5mg，产率7.7％)。LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.91(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),6.51-6.40(m,2H),5.84(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.61(s,1H),4.34(s,3H)。
流程8.A-4的合成
步骤1：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(化合物8.3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸(1000mg，5.4mmol)和环己胺(535mg，5.4mmol)于吡啶(20mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物8.3(1g，产率70.0％)。LC-MS(ESI)m/z:265[M+H]+。
步骤2：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(化合物8.4)的合成
向2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(1g，3.79mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加H2SO4(30mL)，将混合物在100℃下搅拌16小时。移除溶剂，将氨溶液(30mL)添加至残余物中以赋予所得溶液强碱性。将混合物用醚(100mL)萃取，将有机物经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩。将N2H4H2O(1mL)添加至残余物中并且将所得混合物在120℃下搅拌3小时。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x 50mL)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈油状的目标化合物8.4(300mg，产率28.5％)。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(化合物8.6)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(300mg，1.08mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(175mg，1.08mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在110℃下搅拌16小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物8.6(250mg，产率76.7％)。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。
步骤4：N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(化合物8.7)的合成
向N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(250mg，0.83mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(33mg，0.08mmol)，然后添加N2H4·H2O(41mg，0.83mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且经硅藻土过滤，将滤液浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈油状的目标化合物8.7(200mg，产率89.3％)。LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+。
步骤5：N-(4-(环己基氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙酰胺(化合物A-4)的合成
向N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(180mg，0.66mmol)和Et3N(133mg，1.32mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙酰氯(61mg，0.66mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/TFA/H2O，获得呈固体状的目标化合物A-4(64mg，产率29.4％)。LC-MS(ESI)m/z:329[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.70(s,1H),8.12(d,J＝2.5Hz,1H),7.47(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.26(d,J＝7.7Hz,1H),6.87(d,J＝9.2Hz,1H),3.52(d,J＝7.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.27(q,J＝7.6Hz,2H),1.97(d,J＝9.3Hz,2H),1.76-1.65(m,2H),1.57(s,1H),1.42(dd,J＝22.4,11.7Hz,2H),1.36-1.26(m,3H),1.08(t,J＝7.6Hz,3H)。
流程9.A-5的合成
步骤1：2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(化合物9.3)的合成
向2-溴-1-氟-4-硝基苯(1000mg，4.6mmol)于1,4-二噁烷(25ml)和DMSO(0.5mL)中的溶液中添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(1280mg，5.0mmol)、KOAc(900mg，9.2mmol)和Pd(dppf)Cl2(168mg，0.22mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈油状的目标化合物9.3(800mg，产率65.3％)。LC-MS(ESI)m/z:268[M+H]+。
步骤2：2-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶(化合物9.5)的合成
向2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(800mg，3.00mmol)于Me2CHOH(5mL)、PhMe(5mL)和H2O(5mL)中的溶液中添加2-溴嘧啶(473mg，3.00mmol)、K3PO4(1908mg，9.00mmol)和Pd(dppf)Cl2(110mg，0.15mmol)。将混合物在85℃下在N2下搅拌4小时。将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x50 mL)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物9.5(600mg，产率91.4％)。LC-MS(ESI)m/z:220[M+H]+。
步骤3：N-(4,4-二氟环己基)-4-硝基-2-(嘧啶-2-基)苯胺(化合物9.7)的合成
向2-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶(513mg，2.17mmol)于ACN(20mL)中的溶液中添加N-(4,4-二氟环己基)-4-硝基-2-(嘧啶-2-基)苯胺(450mg，1.98mmol)和Et3N(603mg，5.94mmol)，将混合物在85℃下在N2下搅拌16小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物9.7(300mg，产率49.1％)。LC-MS(ESI)m/z:335[M+H]+。
步骤4：N1-(4,4-二氟环己基)-2-(嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(化合物9.8)的合成
向N-(4,4-二氟环己基)-4-硝基-2-(嘧啶-2-基)苯胺(250mg，0.75mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(40mg，0.07mmol)，然后添加N2H4·H2O(35mg，0.75mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈油状的目标化合物9.8(200mg，产率88.1％)。LC-MS(ESI)m/z:305[M+H]+。
步骤5：N-(4-(4,4-二氟环己基氨基)-3-(嘧啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-5)的合成
向N1-(4,4-二氟环己基)-2-(嘧啶-2-基)苯-1,4-二胺(180mg，0.59mmol)和Et3N(119mg，1.18mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(53mg，0.59mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/TFA/H2O)，获得呈固体状的目标化合物A-5(49mg，产率23.2％)。LC-MS(ESI)m/z:359[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):9.99(s,1H),9.02(d,J＝7.8Hz,1H),8.90(d,J＝4.9Hz,2H),8.69(d,J＝2.6Hz,1H),7.75(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.38(t,J＝4.9Hz,1H),6.88(d,J＝9.1Hz,1H),6.41(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.69(dd,J＝10.1,2.1Hz,1H),3.75(s,1H),2.05(dd,J＝15.6,5.9Hz,6H),1.60(d,J＝8.2Hz,2H)。
流程10.A-6的合成
步骤1：2-溴-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物10.3)的合成
向4-(三氟甲基)苯胺(11.0g，50.0mmol)于DMAc(150.0mL)中的溶液中添加NaH(60％，4g，100.0mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌30分钟，然后添加2-溴-1-氟-4-硝基苯(8.055g，50.0mmol)。将混合物在130℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用H2O(200mL)稀释并且用EtOAc(3x 200mL)萃取，将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用30％于PE中的EA洗脱)，提供呈黄色固体状的所需产物3(2.431g，13.5％产率)。LC-MS(ESI)m/z:361[M+H]+。
步骤2：2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物10.4)的合成
将化合物10.3(2.431g，6.73mmol)、Fe粉(3.769g，67.3mmol)和NH4Cl(1.740g，33.65mmol)于EtOH(50.0mL)和H2O(5.0mL)中的混合物在90℃下搅拌2小时。反应完成之后，将混合物过滤，将滤液浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用30％于PE中的EA洗脱)，提供呈棕色固体状的所需产物4(2.197g，98.6％产率)。LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+。
步骤3：2-氯-4-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶(化合物10.6)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物10.4(4.0g，12.12mmol)和1,4-二噁烷(80mL)，随后添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(3.3858g，13.33mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(494.9mg，0.606mmol)和KOAc(2.3789g，24.24mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下搅拌2小时并且通过LC-MS监测。反应完成之后，将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用30％于PE中的EA洗脱)，提供呈棕色固体状的所需产物(3.5g，76％产率)。LC-MS(ESI)m/z:379[M+H]+。
步骤4：2-溴-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物10.10)的合成
向2,4-二氯嘧啶(2.235g，15.0mmol)和氧杂环丁-3-醇(1.112g，15.0mmol)于THF(100.0mL)中的混合物添加t-BuOK(3.366g，30.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时并且通过LC-MS监测。反应完成之后，将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用30％于PE中的EA洗脱)，提供呈白色固体状的所需产物(2.309g，82.8％产率)。LC-MS(ESI)m/z:187[M+H]+。
步骤5：2-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物10.11)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物10.6(1.512g，4.0mmol)、1,4-二噁烷(20mL)和H2O(2.0mL)，随后添加化合物10.10(781.2mg，4.2mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(163.3mg，0.2mmol)和Na2CO3(864.0mg，8.0mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下搅拌2小时并且通过LC-MS监测。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈黄色固体状的所需产物11(210mg，13.1％产率)。LC-MS(ESI)m/z:403[M+H]+。
步骤6：N-(3-(4-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-6)的合成
在0℃下向化合物10.11(200.0mg，0.5mmol)和Et3N(101.2mg，1.0mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(45.3mg，0.5mmol)。将所得溶液在0℃下搅拌20min并且通过LC-MS监测。在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈浅黄色固体状的所需产物A-6(135.0mg，59.2％产率)。LC-MS(ESI)m/z:457[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.79(s,1H),10.24(s,1H),8.74-8.72(m,2H),7.72(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),6.99(d,J＝5.6Hz,1H),6.48(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.29(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.74-5.67(m,1H),5.05(t,J＝7.2Hz,2H),4.67(dd,J＝7.6,5.6Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-59.75
流程11.A-7的合成
步骤1：1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(化合物11.3)的合成
将2,4-二氯嘧啶(500mg，3.4mmol)、吡咯烷-3-醇(290mg，3.4mmol)和Et3N(690mg，6.8mmol)于DCM(10mL)中的混合物在室温下在N2下搅拌16小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物11.3(400mg，产率59.1％)。LC-MS(ESI)m/z:199[M+H]+。
步骤2：1-(2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(化合物11.5)的合成
将1-(2-氯嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(70mg，0.35mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(130mg，0.35mmol)、Na2CO3(111mg，1.05mmol)和Pd(dppf)Cl2(30mg，0.04mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌1小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(于DCM中的MeOH＝15％v/v)，获得呈固体状的目标化合物11.5(100mg，产率68.9％)。LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。
步骤3：N-(3-(4-(3-羟基吡咯烷-1-基)嘧啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(A-7)的合成
向1-(2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)嘧啶-4-基)吡咯烷-3-醇(90mg，0.22mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(20mg，0.22mmol)和Et3N(45mg，0.44mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，获得呈固体状的目标化合物A-7(20mg，产率19.4％)。LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.77(s,1H),10.23(s,1H),8.80-8.69(m,2H),7.72(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.54(dd,J＝35.3,8.7Hz,3H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.00(d,J＝5.8Hz,1H),6.47(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.83-5.63(m,2H),5.05(t,J＝7.1Hz,2H),4.76-4.58(m,2H)。
流程12.A-8的合成
步骤1：2-(嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物12.3)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物12.1(45.6mg，0.40mmol)、1,4-二噁烷(5.0mL)和H2O(1.0mL)，随后添加2-氯嘧啶(151.2mg，0.40mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(40.8mg，0.02mmol)和Na2CO3(84.8mg，0.8mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成之后，将混合物浓缩并且通过柱色谱在硅胶上纯化(用5％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈棕色固体状的所需产物(50mg，37.8％产率)。LC-MS(ESI)m/z:331[M+H]+。
步骤2：(E)-4-溴-N-(3-(嘧啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(化合物12.5)的合成
向化合物12.3(33.0mg，0.10mmol)和Et3N(12.9mg，0.11mmol)于DCM(2.0mL)中的溶液中添加(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(12.9mg，0.10mmol，通过将含1.0当量的(E)-4-溴丁-2-烯酸和2.0当量DCM中的草酰氯在50℃下搅拌2小时而制备)。将混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过柱色谱在硅胶上纯化(用2％于DCM中的MeOH洗脱)，得到呈棕色固体状的所需产物(34mg，71.4％产率)。LC-MS(ESI)m/z:477[M+H]+。
步骤3：(E)-4-(二甲基氨基)-N-(3-(嘧啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丁-2-烯酰胺(A-8)的合成
将化合物12.5(24.0mg，0.021mmol)、二甲基胺(2M THF溶液，100uL，0.20mmol)和Na2CO3(10.6mg，0.10mmol)于DCM(2.0mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，提供呈粘性液体状的所需产物A-8(1.6mg，7.3％产率)。LC-MS(ESI)m/z:442[M+H]+,1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.82(d,J＝4.9Hz,2H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.44(dd,J＝8.7,2.9Hz,3H),7.28(t,J＝4.9Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.80-6.71(m,1H),6.48(d,J＝15.4Hz,1H),3.91(d,J＝7.1Hz,2H),2.85(s,6H).19F NMR(376MHz,CD3OD)δ(ppm):-63.08、-76.99。
流程13.A-9的合成
步骤1：2-氯-5-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶(化合物13.3)的合成
向氧杂环丁-3-醇(0.55g，7.43mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(60％，0.54g，13.52mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后添加2,5-二氯嘧啶(1g，6.76mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，用水(100mL)稀释并且用EtOAc(50mL x 3)萃取，将合并的有机物经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈油状的目标化合物13.3(1.2g，产率95％)。LC-MS(ESI)m/z:186[M+H]+。
步骤2：2-(5-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物13.5)的合成
将2-氯-5-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶(150mg，0.80mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(300mg，0.80mmol)、Na2CO3(255mg，2.4mmol)和Pd(dppf)Cl2(59mg，0.08mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌1小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝15％v/v)，获得呈固体状的目标化合物13.5(100mg，产率31.1％)。LC-MS(ESI)m/z:402[M+H]+。
步骤3：N-(3-(5-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-9)的合成
向2-(5-(氧杂环丁-3-基氧基)嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(90mg，0.23mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)和Et3N(47mg，0.46mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化，获得呈固体状的目标化合物A-9(2mg，产率2％)。LC-MS(ESI)m/z:456[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.31(s,1H),8.58(s,2H),8.16(s,1H),7.83-7.67(m,2H),7.37(dd,J＝11.9,8.7Hz,3H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.45(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),6.27(d,J＝16.9Hz,1H),5.78(d,J＝11.8Hz,1H),5.55(t,J＝5.6Hz,1H),4.88(t,J＝6.9Hz,2H),4.66-4.52(m,2H)。
流程14.A-10的合成
步骤1：2-溴-4-硝基-1-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯(化合物14.3)的合成
将2-溴-4-硝基酚(4.36，20.0mmol)、1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(5.00g，21mmol)和K2CO3(5.52mg，40.0mmol)于丙酮(10.0mL)中的混合物在50℃下搅拌3小时。反应完成之后，将混合物过滤，将滤饼用冷的H2O和EtOH洗涤，并且在真空下干燥，提供呈固体状的所需产物(7.1g，94.7％)，所述产物未进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z:376[M+H]+。
步骤2：4,4,5,5-四甲基-2-(5-硝基-2-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(化合物14.5)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物14.3(3.0g，8.0mmol)和1,4-二噁烷(60.0mL)，随后添加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(2.134g，8.4mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(327mg，0.40mmol)和KOAc(1.568g，16.0.mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用20％于PE中的EtOAc洗脱)，得到呈棕色固体状的所需产物(2.865g，84.7％产率)。LC-MS(ESI)m/z:424[M+H]+。
步骤3：3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺(化合物14.6)的合成
向化合物14.5(846mg，2.0mmol)和NH4Cl(535mg，10.0mmol)于EtOH(2.0mL)和H2O(1.0mL)中的溶液中添加Fe粉(1.12g，20mmol)。将所得混合物在90℃下搅拌2小时。将混合物经硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩，留下粗化合物14.6，将所述粗化合物未进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z:393[M+H]+。
步骤4：3-(嘧啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯胺(化合物14.8)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物14.6(500mg，1.27mmol)、1,4-二噁烷(10mL)和H2O(2.0mL)，随后添加2-氯嘧啶(152.8mg，1.34mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(52.3mg，0.64mmol)和Na2CO3(269.2mg，2.54mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下在N2下搅拌16小时。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用5％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈黄色固体状的所需产物(0.21g，46％产率)。LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+。
步骤5：N-(3-(嘧啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯甲基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-10)的合成
向化合物14.8(150.0mg，0.382mmol)和Et3N(77.2mg，0.764mmol)于DCM(5.0mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(84.5mg，0.764mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时并且通过LC-MS监测。反应完成之后，将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，提供呈黄色固体状的所需纯产物A-10(45mg，30％)。LC-MS(ESI)m/z:346[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.21(s,1H),8.96(d,J＝5.2Hz,2H),8.04(d,J＝2.6Hz,1H),7.77-7.68(m,5H),7.49(t,J＝4.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),6.43(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.75(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),5.28(s,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-60.87。
流程15.A-11的合成
步骤1：2-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶(化合物15.2)的合成
向2-氯-4-(甲硫基)嘧啶(500mg，3.2mmol)于DCM(100mL)中的溶液中添加mCPBA(540mg，3.2mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌16小时。将混合物用饱和NaHCO3溶液(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且在真空下浓缩，获得呈固体状的目标化合物15.2(500mg，产率81％)。LC-MS(ESI)m/z:192[M+H]+。
步骤2：2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(化合物15.4)的合成
向2-氯-4-(甲基磺酰基)嘧啶(450mg，2.34mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加乙-1,2-二醇(291mg，4.68mmol)和K2CO3(496mg，4.68mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝20％v/v)，获得呈油状的目标化合物15.4(200mg，产率49.2％)。LC-MS(ESI)m/z:174[M+H]+。
步骤3：2-(2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)嘧啶-4-基氧基)乙醇(化合物15.6)的合成
将2-(2-氯嘧啶-4-基氧基)乙醇(200mg，0.5mmol)、2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(100mg，0.5mmol)、Na2CO3(160mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的混合物在100℃下在N2下搅拌1小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝20％v/v)，获得呈固体状的目标化合物15.6(100mg，产率51.3％)。LC-MS(ESI)m/z:390[M+H]+。
步骤4：N-(3-(4-(2-羟基乙氧基)嘧啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-11)的合成
向2-(2-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)嘧啶-4-基氧基)乙醇(90mg，0.23mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(21mg，0.23mmol)和Et3N(47mg，0.46mmol)。将混合物在0℃下在N2下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/TFA/H2O)，获得呈固体状的目标化合物A-11(5mg，产率5％)。LC-MS(ESI)m/z:444[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.69(s,1H),10.26(s,1H),8.67(dd,J＝8.1,4.2Hz,2H),8.41(s,1H),7.86(s,1H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(d,J＝9.0Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(d,J＝5.8Hz,1H),6.46(dd,J＝16.7,9.7Hz,1H),6.26(d,J＝16.8Hz,1H),5.76(d,J＝12.1Hz,1H),4.99(s,1H),4.55-4.42(m,2H),3.78(s,1H)。
流程16.A-12的合成
步骤1：3-溴-5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶(化合物16.3)的合成
将3-溴-2-氯-5-硝基吡啶(1500mg，6.75mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(1093mg，6.75mmol)和Cs2CO3(2413mg，7.4mmol)于DMSO(20mL)中的混合物在120℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用H2O(200mL)稀释并且用乙酸乙酯(300mL x2)萃取，将合并的有机物用水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，留下呈黄色固体状的粗产物3(2g，产率82％)。LC-MS(ESI)m/z:无质量。
步骤2：5-溴-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物16.4)的合成
将化合物16.3(1000mg，2.76mmol)、Fe(1546mg，27.6mmol)和NH4Cl(1462mg，27.6mmol)于EtOH(20mL)中的混合物在70℃下在N2下搅拌5小时。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，留下呈黄色固体状的粗产物4(800mg，产率87％)。LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+。
步骤3：5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物16.6)的合成
将化合物16.4(200mg，0.6mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(228mg，0.9mmol)、KOAc(176mg，1.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(44mg，0.06mmol)于1.4-二噁烷(10mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液浓缩，留下呈油状的粗化合物16.6(200mg，产率87％)，将所述粗化合物未进一步纯化直接用于下一步骤。LC-MS(ESI)m/z:381[M+H]+。
步骤4：5-(嘧啶-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-胺(化合物16.8)的合成
将化合物16.6(100mg，0.25mmol)、2-溴嘧啶(40mg，0.25mmol)、K2CO3(105mg，0.75mmol)和Pd(dppf)Cl2(20mg，0.025mmol)于1,4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物在90℃下在N2下搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，获得呈白色固体状的化合物16.8(50mg，产率60％)。LC-MS(ESI)m/z:333[M+H]+。
步骤5：N-(5-(嘧啶-2-基)-6-(4-(三氟甲基)苯氧基)吡啶-3-基)丙烯酰胺(化合物A-12)的合成
将化合物16.8(40mg，0.12mmol)、丙烯酰氯(12mg，0.12mmol)和TEA(24mg，0.24mmol)于DCM(10mL)中的混合物在0℃下搅拌2小时。将混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化，获得呈白色固体状的所需A-12(10mg，产率22％)。LC-MS(ESI)m/z:387[M+H]+。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):8.90(d,J＝5.0Hz,2H),8.65(dd,J＝60.5,2.7Hz,2H),7.65(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(t,J＝5.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,2H),6.43(t,J＝6.1Hz,2H),5.83(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H)。
流程17.A-13的合成
步骤1：2-(哒嗪-3-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物17.3)的合成
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(200mg，0.5mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加3-溴哒嗪(80mg，0.5mmol)、Na2CO3(160mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌1小时。在冷却至室温之后，将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x100mL)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物17.3(100mg，产率57.5％)。LC-MS(ESI)m/z:330[M+H]+。
步骤2：N-(3-(哒嗪-3-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-13)的合成
向2-(哒嗪-3-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(90mg，0.37mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(75mg，0.74mmol)和丙烯酰氯(25mg，0.37mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-13(20mg，产率19.1％)。LC-MS(ESI)m/z:384[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.34(s,1H),9.17(dd,J＝4.9,1.6Hz,1H),8.75(s,1H),8.11(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.6,4.4,2.0Hz,2H),7.69(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),7.50-7.37(m,3H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.45(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.28(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。
流程18.A-14的合成
步骤1：4-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(化合物18.3)的合成
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(200mg，0.5mmol)于H2O(1mL)和1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4-溴吡啶-2(1H)-酮(90mg，0.5mmol)、Na2CO3(160mg，1.5mmol)和Pd(dppf)Cl2(40mg，0.05mmol)。将混合物在100℃下在N2下搅拌1小时。在冷却至室温之后，将混合物用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x100 mL)萃取，将合并的有机物用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物18.3(100mg，产率54.8％)。LC-MS(ESI)m/z:345[M+H]+。
步骤2：N-(3-(2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-14)的合成
向4-(5-氨基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)吡啶-2(1H)-酮(90mg，0.26mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加Et3N(53mg，0.52mmol)和丙烯酰氯(24mg，0.26mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-14(33mg，产率31.7％)。LC-MS(ESI)m/z:399[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s,1H),8.15(s,1H),7.79(d,J＝2.4Hz,1H),7.70(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(t,J＝7.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.5Hz,2H),6.44(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.37-6.21(m,2H),6.14(dd,J＝6.8,1.6Hz,1H),5.78(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H)。
流程19.A-15的合成
步骤1：2-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物19.3)的合成
向三颈烧瓶中添加化合物19.1(756mg，2.0mmol)、1,4-二噁烷(40mL)和H2O(10mL)，随后添加2-溴-5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶2(466mg，2.0mmol)、Pd(dppf)Cl2(72mg，0.1mmol)和Na2CO3(426mg，4.0mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下搅拌2小时并且通过LC-MS监测。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈黄色固体状的所需化合物19.3(600mg，74.3％产率)。LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+。
步骤2：N-(3-(5-甲基-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-15)的合成
向化合物19.3(202.0mg，0.50mmol)和Et3N(101.2mg，1.0mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(45.2mg，0.50mmol)。将所得混合物在0℃下搅拌20分钟并且通过LC-MS监测。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，提供呈黄色固体状的所需产物A-15(52.0mg，22.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.38(s,1H),9.08(s,1H),8.48(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H),3.58(s,2H),2.84(t,J＝5.3Hz,2H),2.73(t,J＝5.6Hz,2H),2.37(s,3H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-59.46。
流程20.A-16的合成
步骤1：2-(5-氨基-2-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(化合物20.3)的合成
向化合物20.1(375.0mg，0.917mmol)于1,4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加2-溴-6,7-二氢噻唑并[5,4-c]吡啶-4(5H)-酮(203.4mg，0.873mmol)、Pd(dppf)Cl2(32.2mg，0.044mmol)和Na2CO3(185.1mg，1.746mmol)。将烧瓶抽空，并且用N2再填充三次。将所得混合物在100℃下搅拌2小时并且通过LC-MS监测。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，得到呈黄色固体状的所需化合物20.3(310mg，76.7％产率)。LC-MS(ESI)m/z:405[M+H]+。
步骤2：N-(3-(4-氧代-4,5,6,7-四氢噻唑并[5,4-c]吡啶-2-基)-4-((4-(三氟甲基)苯基)氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-16)的合成
向化合物20.3(202.0mg，0.50mmol)和Et3N(101.2mg，1.0mmol)于DCM(15.0mL)中的溶液中逐滴添加丙烯酰氯(45.2mg，0.50mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟并且通过LC-MS监测。反应完成之后，在减压下移除溶剂，留下粗产物，将粗产物通过柱色谱在硅胶上纯化(用1％于DCM中的MeOH洗脱)，得到呈黄色固体状的所需产物A-16(56mg，24.5％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s,1H),8.81(s,1H),8.66(d,J＝2.4Hz,1H),7.93(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.50(d,J＝8.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.7Hz,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),6.47(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H),3.50(td,J＝7.0,2.4Hz,2H),3.03(t,J＝7.0Hz,2H).19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm)-59.45。
流程21.A-17的合成
步骤1：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲腈(化合物21.3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)、环己胺(0.6g，6.0mmol)和TEA(1.2g，12.0mmol)于DMAc(5mL)中的混合物在120℃下在N2下加热16小时，直到如通过LCMS所示所有起始物质均被消耗。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，提供呈固体状的目标化合物21.3(1.4g，产率94.9％)。LC-MS(ESI)m/z:246[M+H]+。
步骤2：N-环己基-4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯胺(化合物21.4)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲腈(1.3g，5.3mmol)和NaN3(0.52g，7.9mmol)于DMF(30mL)中的混合物在120℃下在N2下加热16小时，直到如通过LCMS所示所有起始物质均被消耗。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝20％v/v)，获得呈固体状的目标化合物21.4(800mg，产率52.3％)。LC-MS(ESI)m/z:289[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基苯胺(化合物21.6)的合成
将N-环己基-4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)苯胺(700mg，2.43mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg，2.43mmol)和K2CO3(670mg，4.86mmol)于DMF(20mL)中的混合物在室温下在N2下搅拌3小时。将混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝40％v/v)，获得呈固体状的目标化合物21.6(600mg，产率62.3％)。LC-MS(ESI)m/z:397[M+H]+。
步骤4：N1-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,4-二胺(化合物21.7)的合成
向N-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基苯胺(500mg，1.26mmol)于EtOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加雷氏镍(53mg，0.13mmol)，然后添加N2H4·H2O(63mg，1.26mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物21.7(400mg，产率86.5％)。LC-MS(ESI)m/z:367[M+H]+。
步骤5：N-(4-(环己基氨基)-3-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-17)的合成
向N1-环己基-2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)苯-1,4-二胺(450mg，1.23mmol)和Et3N(249mg，2.46mmol)于THF(15mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(110mg，1.23mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，提供呈固体状的目标化合物A-17(490mg，产率95.0％)。LC-MS(ESI)m/z:421.3[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.00(s,1H),8.34(d,J＝2.5Hz,1H),7.65(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.29(dd,J＝15.6,7.9Hz,2H),6.82(dd,J＝13.5,8.5Hz,2H),6.39(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.08(s,2H),5.69(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),3.48(s,1H),2.0-1.75(br,2H),1.70-1.50(m,3H),1.47-1.32(m,2H),1.32-1.15(m,3H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):117.43。
流程22.A-18的合成
步骤1：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(化合物22.3)的合成
将2-氟-5-硝基苯甲酸(1g，5.4mmol)和环己胺(535mg，5.4mmol)于吡啶(20mL)中的混合物在60℃下在N2下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，提供呈固体状的目标化合物22.3(1.5g，产率99.9％)。LC-MS(ESI)m/z:265[M+H]+。
步骤2：2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(化合物22.4)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酸(1.4g，0.19mmol)于EtOH(30mL)和H2SO4(30mL)中的混合物在100℃下加热16小时。将所得混合物真空浓缩，将残余物用浓氨溶液调节至pH9并且用醚(100mL x2)萃取，将合并的提取物经无水Na2SO4干燥，过滤并且真空浓缩，向残余物中添加水合肼(98％，1mL)，将所得混合物在120℃下加热3小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈油状的目标化合物22.4(700mg，产率36.6％)。LC-MS(ESI)m/z:279[M+H]+。
步骤3：N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(化合物22.6)的合成
将2-(环己基氨基)-5-硝基苯甲酰肼(650mg，2.34mmol)和1,1,1-三乙氧基乙烷(379mg，2.34mmol)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物在110℃下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝50％v/v)，获得呈固体状的目标化合物22.6(600mg，产率84.9％)。LC-MS(ESI)m/z:303[M+H]+。
步骤4：N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(化合物22.7)的合成
向N-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)-4-硝基苯胺(550mg，1.82mmol)于EtOH(15mL)和THF(15mL)中的溶液中添加雷氏镍(88mg，0.18mmol)，然后添加N2H4·H2O(110mg，1.82mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗目标化合物22.7(500mg，产率99.9％)。LC-MS(ESI)m/z:273[M+H]+。
步骤5：N-(4-(环己基氨基)-3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-18)的合成
向N1-环己基-2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯-1,4-二胺(450mg，1.65mmol)和Et3N(100mg，3.31mmol)于THF(20mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(64mg，1.65mmol)，将所得混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC监测(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-18(314mg，产率58.2％)。LC-MS(ESI)m/z:327[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.03(s,1H),8.22(d,J＝2.5Hz,1H),7.57(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.32(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(dd,J＝16.5,9.6Hz,1H),6.22(dd,J＝17.0,2.1Hz,1H),5.71(dd,J＝10.0,2.1Hz,1H),3.55-3.50(br,1H),2.59(s,3H),1.97(d,J＝9.7Hz,2H),1.75-1.65(m,2H),1.60-1.50(m,1H),1.50-1.35(m,2H),1.35-1.26(m,3H)。
流程23.A-19的合成
步骤1：4-碘-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑(化合物23.3)的合成
在N2下向5-碘-1H-咪唑(1g，5.18mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(248mg，6.2mmol)，将混合物在0℃下搅拌0.5小时，然后添加1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(1.24g，5.18mmol)，将所得混合物在室温下搅拌1小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物23.3(1.5g，产率82.8％)。LC-MS(ESI)m/z:353[M+H]+。
步骤2：N-环己基-4-硝基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(化合物23.5)的合成
将4-碘-1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑(300mg，0.96mmol)、N-环己基-4-硝基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊-2-基)苯胺(300mg，0.96mmol)、Cs2CO3(828mg，2.52mmol)和Pd(dppf)Cl2(62.4mg，0.096mmol)于DMF(2mL)中的混合物在100℃下在N2下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物23.5(120mg，产率31.7％)。LC-MS(ESI)m/z:445[M+H]+。
步骤3：N1-环己基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯-1,4-二胺(化合物23.6)的合成
向N-环己基-4-硝基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯胺(90mg，0.18mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(12mg，0.03mmol)，随后添加N2H4·H2O(9mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗目标化合物23.6(60mg，产率71.5％)。LC-MS(ESI)m/z:415[M+H]+。
步骤4：N-(4-(环己基氨基)-3-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-19)的合成
向N1-环己基-2-(1-(3-(三氟甲基)苯甲基)-1H-咪唑-4-基)苯-1,4-二胺(50mg，0.12mmol)和Et3N(24mg，0.24mmol)于THF(10mL)中的混合物添加丙烯酰氯(18mg，0.12mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，提供呈固体状的目标化合物A-19(5mg，产率8.8％)。LC-MS(ESI)m/z:469[M+H]+。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ(ppm):7.89(s,1H),7.70-7.54(m,5H),7.40(s,1H),7.32(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.76(d,J＝8.4Hz,1H),6.41(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.73(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),5.40(s,2H),2.06-1.96(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.50-1.21(m,6H)。
流程24.A-20的合成
步骤1：5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲腈(化合物24.3)的合成
向4-(三氟甲基)苯胺(0.96mg，6.0mmol)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.29g，7.2mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后添加2-氟-5-硝基苯甲腈(1g，6.0mmol)。将所得混合物在120℃下搅拌16小时，浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，提供呈固体状的目标化合物24.3(500mg，产率27.1％)。LC-MS(ESI)m/z:308[M+H]+。
步骤2：4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物24.4)的合成
将5-硝基-2-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯甲腈(400mg，1.30mmol)和NaN3(127mg，1.95mmol)于DMF(20mL)中的混合物在120℃下加热16小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％v/v)，获得呈固体状的目标化合物24.4(300mg，产率65.7％)。LC-MS(ESI)m/z:351[M+H]+。
步骤3：2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物24.6)的合成
将4-硝基-2-(2H-四唑-5-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(250mg，0.71mmol)、1-(溴甲基)-2-氟苯(134mg，0.71mmol)和K2CO3(196mg，1.42mmol)于DMF(15mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物浓缩并且通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝40％v/v)，获得呈固体状的目标化合物24.6(300mg，产率91.7％)。LC-MS(ESI)m/z:459[M+H]+。
步骤4：2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物24.7)的合成
向2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-硝基-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(250mg，0.55mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的溶液中添加雷氏镍(20mg，0.05mmol)，然后添加N2H4·H2O(27mg，0.55mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时并且过滤，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物24.7(200mg，产率71.4％)。LC-MS(ESI)m/z:429[M+H]+。
步骤5：N-(3-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-20)的合成
向2-(2-(2-氟苯甲基)-2H-四唑-5-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(200mg，0.47mmol)和Et3N(97mg，0.94mmol)于THF(15mL)中的混合物添加丙烯酰氯(42mg，0.47mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-20(171mg，产率76.0％)。LC-MS(ESI)m/z:483[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s,1H),8.59(s,1H),8.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.83(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.1,3.8Hz,5H),7.34-7.18(m,2H),7.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.27(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.04(s,2H),5.77(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-59.52、-117.53。
流程25.A-21的合成
步骤1：2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(化合物25.3)的合成
向2-溴-1-氟-4-硝基苯(500mg，2.3mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(640mg，2.5mmol)和KOAc(450mg，4.6mmol)于1,4-二噁烷(25mL)和DMSO(0.5mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(84mg，0.11mmol)，将混合物在90℃下在N2下加热14小时。将混合物冷却至室温，用水(100mL)稀释并且用EtOAc(3x100mL)萃取，将合并的有机物用盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，留下呈油状的粗化合物25.3(400mg，产率65.6％)。LC-MS(ESI)m/z:186.1[M-82]+。
步骤2：2-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶(化合物25.5)的合成
向2-(2-氟-5-硝基苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(400mg，1.50mmol)、2-溴嘧啶(237mg，1.50mmol)和K3PO4(954mg，4.50mmol)于iPrOH(5mL)、甲苯(5mL)和H2O(5mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2(54mg，0.075mmol)，将混合物在85℃下在N2下加热4小时并且真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％中v/v)，获得呈固体状的目标化合物25.5(300mg，产率91.4％)。LC-MS(ESI)m/z:220.1[M+H]+。
步骤3：4-硝基-2-(嘧啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(化合物25.7)的合成
向2-(2-氟-5-硝基苯基)嘧啶(250mg，1.14mmol)于DMF(10mL)中的混合物添加NaH(54mg，2.25mmol)，将混合物在0℃下在N2下搅拌0.5小时，然后添加4-(三氟甲基)苯胺(183mg，1.14mmol)，将混合物在120℃下搅拌16小时并且真空浓缩，将残余物通过快速柱色谱在硅胶上纯化(石油醚中的乙酸乙酯＝30％中v/v)，获得呈固体状的目标化合物25.7(200mg，产率48.7％)。LC-MS(ESI)m/z:361.0[M+H]+。
步骤4：2-(嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(化合物25.8)的合成
向4-硝基-2-(嘧啶-2-基)-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯胺(150mg，0.42mmol)和雷氏镍(16mg，0.04mmol)于EtOH(10mL)和THF(10mL)中的混合物添加N2H4·H2O(80mg，1.682mmol)，将混合物在室温下搅拌1小时并且经过滤硅藻土，将滤液在减压下浓缩，留下呈油状的粗化合物25.8(100mg，产率72.9％)。LC-MS(ESI)m/z:331.1[M+H]+。
步骤5：N-(3-(嘧啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙烯酰胺(化合物A-21)的合成
向2-(嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(100mg，0.31mmol)和Et3N(62mg，0.62mmol)于THF(10mL)中的混合物添加丙烯酰氯(28mg，0.31mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时。将所得混合物浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/THF)，获得呈固体状的目标化合物A-21(45mg，产率38.7％)。LC-MS(ESI)m/z:385.2[M+H]+。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm)10.71(s,1H),10.28(s,1H),8.99(d,J＝4.7Hz,2H),8.71(s,1H),7.86(d,J＝8.3Hz,1H),7.61-7.44(m,4H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),6.46(dd,J＝16.8,9.9Hz,1H),6.27(d,J＝16.6Hz,1H),5.76(d,J＝9.5Hz,1H).19F-NMR(376MHz,DMSO-d6)δ(ppm):-59.74。
流程26.A-22的合成
步骤1：N-(3-(嘧啶-2-基)-4-(4-(三氟甲基)苯基氨基)苯基)丙酰胺(化合物A-22)的合成
向2-(嘧啶-2-基)-N1-(4-(三氟甲基)苯基)苯-1,4-二胺(180mg，0.55mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加Et3N(111mg，1.1mmol)和丙酰氯(50mg，0.55mmol)，将混合物在0℃下搅拌1小时，浓缩并且通过制备型HPLC纯化(MeCN/H2O/TFA)，获得呈固体状的目标化合物A-22(21mg，产率10.0％)。LC-MS(ESI)m/z:386[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ(ppm):10.60(s,1H),9.95(s,1H),8.98(d,J＝4.9Hz,2H),8.62(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.52-7.46(m,2H),7.28(d,J＝8.5Hz,2H),2.33(q,J＝7.5Hz,2H),1.11(t,J＝7.6Hz,3H)。
等效物和范围
除非上下文指示为相反的或以其他方式显而易见，否则在权利要求书中，诸如“一个(种)(a/an)”和“所述”等冠词可意指一个(种)或多于一个(种)。除非上下文指示为相反的或以其他方式显而易见，否则在权利要求书或描述中，如果在给定产物或方法中存在、采用一个、超过一个或所有组成员或者一个、超过一个或所有群成员以其他方式与给定产物或方法有关，那么认为满足在一个或多个组成员之间包括“或”。本公开包括其中刚好一个组成员存在于给定产物或方法中、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法有关的实施方案。本公开包括其中超过一个或所有组成员存在于给定产物或方法中、用于给定产物或方法中或以其他方式与给定产物或方法有关的实施方案。
此外，本公开涵盖其中来自所列权利要求中的一者或多者的一个或多个限制、元件、条目以及描述性术语引入另一权利要求中的所有变化、组合以及置换。举例来说，依赖于另一权利要求的任何权利要求可经过修改以包括存在于依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要求中的一个或多个限制。在以列表的形式呈现元件的情况下，例如在马库西组(Markush group)模式中，还公开元件的每个亚组，并且可从组中移除任何一个或多个元件。应了解，一般来说，在本公开或本文所描述的方面被称为包含特定元件和/或特征的情况下，本文所描述的某些实施方案或本文所描述的方面由此类元件和/或特征组成或大体上由其组成。出于简便的目的，本文中未用此类话具体阐述那些实施方案。还应注意，术语“包含”和“含有”旨在为开放的并且容许包括其他元件或步骤。在给出范围的情况下，包括终点。此外，除非另外指出或由上下文和本领域技术人员的理解以其他方式显而易见，否则在本文所描述的不同实施方案中，以范围表示的值可假设所陈述范围内的任何特定值或子范围，除非上下文另外明确指示，否则以范围下限单位的十分之一为间隔。
本申请提到各种颁布的专利、公布的专利申请、杂志文章以及其他出版物，所有这些都以引用的方式并入本文中。如果并入的参考文献中的任一者与本说明书之间存在矛盾，那么应以本说明书为准。此外，属于先前技术的本公开的任何特定实施方案可明确地排除在权利要求中的任何一者或多者以外。因为此类实施方案被认为是本领域技术人员已知的，所以即使本文中未明确阐述排除也可将其排除在外。本文所描述的任何特定实施方案可出于任何原因被排除在任何权利要求外，无论是否与存在先前技术有关。
本领域技术人员仅使用常规实验就将识别或能够确定本文所描述的特定实施方案的许多等效形式。本文所描述的本发明实施方案的范围不旨在限于以上描述，而是如随附权利要求书中所阐述。本领域技术人员将了解，可在不背离如以下权利要求书所确定的本公开的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (152)

1.一种本文所描述的化合物，所述化合物具有式(I”)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为任选取代的5元或6元任选取代的杂芳基、或包含至少一个氮原子的任选取代的杂环基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
X2为键、-C(Rc)2-；-CO-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述的化合物，其中X2为-C(Rc)2-。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X2为-C(H)2-。
4.如权利要求1所述的化合物，其中X2为键。
5.如权利要求1或4所述的化合物，所述化合物具有式(I)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
6.如权利要求1、4或5所述的化合物，所述化合物具有式(I-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
7.如权利要求1或4-6中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
8.如权利要求1或4-7中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
9.如权利要求1或4-8中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-d)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
10.一种式(I’)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R1为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X1为-C(Rc)2O-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
V1为＝N-或＝C(Rd)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
Rd在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；
n为0、1、2或3；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
11.如权利要求10所述的化合物，所述化合物具有式(I’-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
12.如权利要求10或11所述的化合物，所述化合物具有式(I’-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
13.如权利要求10-12中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-c)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
14.如权利要求10-13中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I’-d)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中V1为＝N-。
16.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中V1为＝C(Rd)-。
17.如权利要求1-14或16中任一项所述的化合物，其中V1为＝C(H)-。
18.如权利要求1、4-14或16-17中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-e)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
19.如权利要求1、4-14或16-18中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-f)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
20.如权利要求1、4-14或16-19中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-g)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
21.如权利要求1、4-14或16-20中任一项所述的化合物，所述化合物具有式(I-h)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
22.如权利要求1-21任一项所述的化合物，其中环A为任选取代的吡咯、任选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的咪唑、任选取代的吡唑、任选取代的噁唑、任选取代的异噁唑、任选取代的噻唑、任选取代的异噻唑、任选取代的三唑、任选取代的噁二唑、任选取代的噻二唑、任选取代的四唑基、任选取代的吡啶、任选取代的哒嗪、任选取代的嘧啶或任选取代的吡嗪。
23.如权利要求1-22中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
其中Re的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORg、-N(Rg)2、-SRg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)SRg、-C(＝O)N(Rg)2、-OC(＝O)Rg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)SRg、-OC(＝O)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝O)Rg、-N(Rg)C(＝O)ORg、-N(Rg)C(＝O)SRg、-N(Rg)C(＝O)N(Rg)2、-SC(＝O)Rg、-SC(＝O)ORg、-SC(＝O)SRg、-SC(＝O)N(Rg)2、-C(＝NRg)Rg、-C(＝NRg)ORg、-C(＝NRg)SRg、-C(＝NRg)N(Rg)2、-OC(＝NRg)Rg、-OC(＝NRg)ORg、-OC(＝NRg)SRg、-OC(＝NRg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝NRg)Rg、-N(Rg)C(＝NRg)ORg、-N(Rg)C(＝NRg)SRg、-N(Rg)C(＝NRg)N(Rg)2、-SC(＝NRg)Rg、-SC(＝NRg)ORg、-SC(＝NRg)SRg、-SC(＝NRg)N(Rg)2、-C(＝S)Rg、-C(＝S)ORg、-C(＝S)SRg、-C(＝S)N(Rg)2、-S(＝O)Rg、-SO2Rg、-NRgSO2Rg、-SO2N(Rg)2、-CN、-SCN或-NO2；
Rf或Rg在每次出现时独立地为D1、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
p为0、1、2、3或4。
24.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
26.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
27.如权利要求1-23或26中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
28.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
29.如权利要求1-23或28中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
30.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
31.如权利要求1-23或30中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
32.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
33.如权利要求1-23或32中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
34.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
35.如权利要求1-23或34中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
36.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
37.如权利要求1-23或36中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
38.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
39.如权利要求1-23或38中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
40.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
41.如权利要求1-23或40中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
42.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
43.如权利要求1-23或42中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
44.如权利要求1-23或42中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
45.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
46.如权利要求1-23或45中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
47.如权利要求1-23或45中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
48.如权利要求1-23或45中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
49.如权利要求1-23或45中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
50.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
51.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
52.如权利要求1-23或51中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
53.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
54.如权利要求1-23或53中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
/>
55.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
56.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
57.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
58.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
59.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
60.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
61.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
62.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
63.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
64.如权利要求1-23或55中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
65.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
66.如权利要求1-23或65中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
67.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
68.如权利要求1-23或67中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
69.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
70.如权利要求1-23或69中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
71.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
72.如权利要求1-23或71中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
73.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
74.如权利要求1-23或73中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
75.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
76.如权利要求1-23或75中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
77.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
78.如权利要求1-23或77中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
79.如权利要求1-23中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
80.如权利要求1-23或79中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
81.如权利要求1-80中任一项所述的化合物，其中X1为-N(Rc)-。
82.如权利要求1-81中任一项所述的化合物，其中X1为-N(H)-。
83.如权利要求1-82中任一项所述的化合物，其中R1为氢。
84.一种式(II’)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药，其中：
环A为包含至少一个氮原子的任选取代的5元或6元杂芳基、或双环杂芳基；
环B为任选取代的双环或单环芳基或任选取代的碳环；
R2为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORa、-N(Rb)2、-SRa、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-C(＝O)SRa、-C(＝O)N(Rb)2、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)ORa、-OC(＝O)SRa、-OC(＝O)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝O)Ra、-N(Rb)C(＝O)ORa、-N(Rb)C(＝O)SRa、-N(Rb)C(＝O)N(Rb)2、-SC(＝O)Ra、-SC(＝O)ORa、-SC(＝O)SRa、-SC(＝O)N(Rb)2、-C(＝NRb)Rb、-C(＝NRb)ORa、-C(＝NRb)SRa、-C(＝NRb)N(Rb)2、-OC(＝NRb)Rb、-OC(＝NRb)ORa、-OC(＝NRb)SRa、-OC(＝NRb)N(Rb)2、-N(Rb)C(＝NRb)Rb、-N(Rb)C(＝NRb)ORa、-N(Rb)C(＝NRb)SRa、-N(Rb)C(＝NRb)N(Rb)2、-SC(＝NRb)Rb、-SC(＝NRb)ORa、-SC(＝NRb)SRa、-SC(＝NRb)N(Rb)2、-C(＝S)Ra、-C(＝S)ORa、-C(＝S)SRa、-C(＝S)N(Rb)2、-S(＝O)Ra、-SO2Ra、-NRbSO2Ra、-SO2N(Rb)2、-CN、-SCN或-NO2；
X2为键、-C(Rc)2-；-CO-、-OC(Rc)2-、-O-、-N(Rc)-、-S-、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)N(Rc)-、-OC(＝O)-或-N(Rc)C(＝O)-；
Ra在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；
Rb或Rc在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或氮保护基，或Rb的两个实例，当存在时，可与它们所连接的杂原子连接在一起形成任选取代的杂环；
m为0、1、2、3或4；并且
D1为式(i-1)至式(i-43)中的任一者的弹头：
/>
/>
其中：
L3为键或任选取代的C1-4烃链，任选其中所述烃链的一个或多个碳单元独立地用以下基团置换：-O-、-S-、-NRL3a-、-NRL3aC(＝O)-、-C(＝O)NRL3a-、-SC(＝O)-、-C(＝O)S-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-NRL3aC(＝S)-、-C(＝S)NRL3a-、反-CRL3b＝CRL3b-、顺-CRL3b＝CRL3b-、-C≡C-、-S(＝O)-、-S(＝O)O-、-OS(＝O)-、-S(＝O)NRL3a-、-NRL3aS(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2O-、-OS(＝O)2-、-S(＝O)2NRL3a-或-NRL3aS(＝O)2-，其中RL3a为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基，并且其中RL3b在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RL3b基团连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
L4为键或任选取代的C1-4烃链；
RE1选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE1a、-CH2N(RE1a)2、-CH2SRE1a、-ORE1a、-N(RE1a)2、-Si(RE1a)3和-SRE1a，其中RE1a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE1a基团连接形成任选取代的杂环；
RE2选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE2a、-CH2N(RE2a)2、-CH2SRE2a、-ORE2a、-N(RE2a)2和-SRE2a，其中RE2a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE2a基团连接形成任选取代的杂环；
RE3选自由以下组成的组：氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-CN、-CH2ORE3a、-CH2N(RE3a)2、-CH2SRE3a、-ORE3a、-N(RE3a)2和-SRE3a，其中RE3a在每次出现时独立地选自由以下组成的组：氢、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，或两个RE3a基团连接形成任选取代的杂环；
或RE1与RE3、或RE2与RE3、或RE1与RE2连接形成任选取代的碳环或任选取代的杂环；
RE4为离去基团；
RE5为卤素；
Y为-O-、-S-或-NRE6，其中RE6为氢、取代或未取代的C1-6烷基或氮保护基；
a为1或2；并且
z的每个实例独立地为0、1、2、3、4、5或6。
85.如权利要求84所述的化合物，所述化合物具有式(II’-a)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
86.如权利要求84或85所述的化合物，所述化合物具有式(II’-b)：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记化合物或前药。
87.如权利要求84-86中任一项所述的化合物，其中环A为吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑、噁二唑、噻二唑、四唑基、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
88.如权利要求84-87中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
其中Re的每个实例独立地为D1、氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORg、-N(Rg)2、-SRg、-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)SRg、-C(＝O)N(Rg)2、-OC(＝O)Rg、-OC(＝O)ORg、-OC(＝O)SRg、-OC(＝O)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝O)Rg、-N(Rg)C(＝O)ORg、-N(Rg)C(＝O)SRg、-N(Rg)C(＝O)N(Rg)2、-SC(＝O)Rg、-SC(＝O)ORg、-SC(＝O)SRg、-SC(＝O)N(Rg)2、-C(＝NRg)Rg、-C(＝NRg)ORg、-C(＝NRg)SRg、-C(＝NRg)N(Rg)2、-OC(＝NRg)Rg、-OC(＝NRg)ORg、-OC(＝NRg)SRg、-OC(＝NRg)N(Rg)2、-N(Rg)C(＝NRg)Rg、-N(Rg)C(＝NRg)ORg、-N(Rg)C(＝NRg)SRg、-N(Rg)C(＝NRg)N(Rg)2、-SC(＝NRg)Rg、-SC(＝NRg)ORg、-SC(＝NRg)SRg、-SC(＝NRg)N(Rg)2、-C(＝S)Rg、-C(＝S)ORg、-C(＝S)SRg、-C(＝S)N(Rg)2、-S(＝O)Rg、-SO2Rg、-NRgSO2Rg、-SO2N(Rg)2、-CN、-SCN或-NO2；
Rf或Rg在每次出现时独立地为D1、氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
p为0、1、2、3或4。
89.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
90.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
91.如权利要求84-88或90中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
92.如权利要求84-88或90-91中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
93.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
94.如权利要求84-88或93中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
95.如权利要求84-88或93-94中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
96.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
97.如权利要求84-88或96中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
98.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
99.如权利要求84-88或98中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
100.如权利要求84-88或98-99中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
101.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
102.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
103.如权利要求84-88中任一项所述的化合物，其中环A具有下式：
104.如权利要求84-103中任一项所述的化合物，其中X2为-N(Rc)-。
105.如权利要求84-104中任一项所述的化合物，其中X2为-N(H)-。
106.如权利要求84-105中任一项所述的化合物，其中R2为氢。
107.如权利要求1-106中任一项所述的化合物，其中环B为任选取代的双环或单环芳基。
108.如权利要求1-107中任一项所述的化合物，其中环B为任选取代的苯基。
109.如权利要求1-108中任一项所述的化合物，其中环B具有下式：
/>
其中Rh的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORi、-N(Ri)2、-SRi、-C(＝O)Ri、-C(＝O)ORi、-C(＝O)SRi、-C(＝O)N(Ri)2、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)ORi、-OC(＝O)SRi、-OC(＝O)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝O)Ri、-N(Ri)C(＝O)ORi、-N(Ri)C(＝O)SRi、-N(Ri)C(＝O)N(Ri)2、-SC(＝O)Ri、-SC(＝O)ORi、-SC(＝O)SRi、-SC(＝O)N(Ri)2、-C(＝NRi)Ri、-C(＝NRi)ORi、-C(＝NRi)SRi、-C(＝NRi)N(Ri)2、-OC(＝NRi)Ri、-OC(＝NRi)ORi、-OC(＝NRi)SRi、-OC(＝NRi)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝NRi)Ri、-N(Ri)C(＝NRi)ORi、-N(Ri)C(＝NRi)SRi、-N(Ri)C(＝NRi)N(Ri)2、-SC(＝NRi)Ri、-SC(＝NRi)ORi、-SC(＝NRi)SRi、-SC(＝NRi)N(Ri)2、-C(＝S)Ri、-C(＝S)ORi、-C(＝S)SRi、-C(＝S)N(Ri)2、-S(＝O)Ri、-SO2Ri、-NRiSO2Ri、-SO2N(Ri)2、-CN、-SCN或-NO2；
Ri在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
110.如权利要求1-109中任一项所述的化合物，其中环B具有下式：
111.如权利要求1-109中任一项所述的化合物，其中环B具有下式：
112.如权利要求1-106中任一项所述的化合物，其中环B为任选取代的碳环。
113.如权利要求1-106或112中任一项所述的化合物，其中环B为任选取代的环己基环。
114.如权利要求1-106或112-113中任一项所述的化合物，其中环B具有下式：
其中Rh的每个实例独立地为氢、卤素、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、-ORi、-N(Ri)2、-SRi、-C(＝O)Ri、-C(＝O)ORi、-C(＝O)SRi、-C(＝O)N(Ri)2、-OC(＝O)Ri、-OC(＝O)ORi、-OC(＝O)SRi、-OC(＝O)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝O)Ri、-N(Ri)C(＝O)ORi、-N(Ri)C(＝O)SRi、-N(Ri)C(＝O)N(Ri)2、-SC(＝O)Ri、-SC(＝O)ORi、-SC(＝O)SRi、-SC(＝O)N(Ri)2、-C(＝NRi)Ri、-C(＝NRi)ORi、-C(＝NRi)SRi、-C(＝NRi)N(Ri)2、-OC(＝NRi)Ri、-OC(＝NRi)ORi、-OC(＝NRi)SRi、-OC(＝NRi)N(Ri)2、-N(Ri)C(＝NRi)Ri、-N(Ri)C(＝NRi)ORi、-N(Ri)C(＝NRi)SRi、-N(Ri)C(＝NRi)N(Ri)2、-SC(＝NRi)Ri、-SC(＝NRi)ORi、-SC(＝NRi)SRi、-SC(＝NRi)N(Ri)2、-C(＝S)Ri、-C(＝S)ORi、-C(＝S)SRi、-C(＝S)N(Ri)2、-S(＝O)Ri、-SO2Ri、-NRiSO2Ri、-SO2N(Ri)2、-CN、-SCN或-NO2；
Ri在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基或当连接至硫原子时为硫保护基；并且
r为0、1、2、3、4、5、6、7或8。
115.如权利要求1-106或112-114中任一项所述的化合物，其中环B具有下式：
116.如权利要求1-115中任一项所述的化合物，其中D1为
117.如权利要求1-116中任一项所述的化合物，其中D1为
118.如权利要求1-117中任一项所述的化合物，其中D1为
119.如权利要求1-118中任一项所述的化合物，其中D1为
120.如权利要求1-119中任一项所述的化合物，其中D1为
121.一种化合物，所述化合物具有下式：
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物。
122.一种化合物，所述化合物具有下式：
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物。
123.一种化合物，所述化合物具有下式：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物。
124.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物以及任选的药学上可接受的赋形剂。
125.如权利要求124所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含治疗有效量的用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病的所述化合物。
126.一种治疗有需要的受试者的增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或权利要求124或125所述的药物组合物。
127.如权利要求126所述的方法，其中所述增殖性疾病为癌症。
128.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为肉瘤。
129.如权利要求128所述的方法，其中所述肉瘤为卡波西氏肉瘤。
130.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为肺癌。
131.如权利要求130所述的方法，其中所述肺癌为甲状腺癌。
132.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为乳腺癌。
133.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为肝癌。
134.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为前列腺癌。
135.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为胰腺癌。
136.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为结肠直肠癌。
137.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为卵巢癌。
138.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为皮肤癌。
139.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为食管癌。
140.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为癌瘤。
141.如权利要求127所述的方法，其中所述癌症为输卵管癌。
142.一种抑制有需要的受试者中的转录因子的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或权利要求124或125所述的药物组合物。
143.如权利要求142所述的方法，其中所述转录因子为TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4。
144.如权利要求126至143中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用治疗有效量的另外的药剂，所述另外的药剂与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或所述药物组合物组合。
145.一种抑制生物样品中的转录因子的方法，所述方法包括：
使所述细胞或生物样品与有效量的权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或权利要求124或125所述的药物组合物接触。
146.如权利要求145所述的方法，其中所述转录因子为TEAD1、TEAD2、TEAD3或TEAD4。
147.如权利要求145或146所述的方法，所述方法还包括使所述生物样品与另外的药剂接触，所述另外的药剂与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或所述药物组合物组合。
148.如权利要求145至147中任一项所述的方法，其中所述生物样品为细胞或组织。
149.如权利要求144或147所述的方法，其中所述另外的药剂为抗增殖剂。
150.权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或权利要求124或125所述的药物组合物用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病的用途。
151.如权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或如权利要求124或125所述的药物组合物，所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或所述药物组合物用于治疗有需要的受试者的增殖性疾病。
152.一种药盒，所述药盒包含：权利要求1至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或权利要求124或125所述的药物组合物；以及
用于向受试者施用所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或所述药物组合物或者使生物样品与所述化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记衍生物、前药或混合物或所述药物组合物接触的说明书。
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