JP2023518413A - ヘリックス状ステープルペプチドおよびその使用 - Google Patents

Abstract

一部の実施形態では、本開示は、ステープルペプチドおよびその組成物を提供する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、エストロゲン受容体に結合して、この機能をモジュレートすることができる。一部の実施形態では、本開示は、様々な状態、障害または疾患を処置するための技術を提供する。とりわけ、本開示は、生体膜を通過して、細胞内標的に高い親和性で結合することが可能な分子を提供する。一部の実施形態では、このような分子（ｍｏｌｅｕｃｌｅ）は、ペプチドであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、このような分子は、ステープルペプチドであるか、またはこれを含む。

Description

関連出願への相互参照
本出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、２０２０年３月１７日出願の米国仮出願第６２／９９１，０３２号への優先権を主張する。

背景
本開示は、生物学および化学、特に細胞生物学および有機化学の分野に関する。

ヒト疾患標的を特定する最近の進歩は、同時に起こるそれらの標的を治療する能力の進歩と一致するわけではない。これは、大部分が、承認された治療剤の二大クラスである、生物製剤および低分子の欠点の結果である（例えば、Ｖｅｒｄｉｎｅ ａｎｄ Ｗａｌｅｎｓｋｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７， １３ （２４）， ７２６４を参照されたい）。生物製剤は、多様な標的タンパク質に関与する優れた能力があるにもかかわらず、そのサイズおよび極性のために生物製剤は生体膜を通過することができないため、細胞外の作用空間（ｏｐｅｒａｔｉｎｇ ｔｈｅａｔｒｅ）に大きく制限される（Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｌａｚａｒ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１８， １７ （３）， １９７－２２３； Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２， １２ （４）， ２７８－２８７）。対照的に、低分子は、細胞内空間に接近することが可能であるが、細胞内空間において見られる大部分のタンパク質に対して高い親和性で結合することはできない（Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０１４， ５４ （１）， ４３５－４５６； Ｒａｎ ａｎｄ Ｇｅｓｔｗｉｃｋｉ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１８， ４４， ７５－８６）。
したがって、疾患標的を特定する能力と、細胞膜を通過して細胞内標的に高い親和性で結合することができる新規なクラスの薬物を用いて、疾患標的を治療する能力とを結びつけることが必要とされている。

Ｖｅｒｄｉｎｅ ａｎｄ Ｗａｌｅｎｓｋｙ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００７， １３ （２４）， ７２６４ Ｃａｒｔｅｒ ａｎｄ Ｌａｚａｒ， Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２０１８， １７ （３）， １９７－２２３ Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ ２０１２， １２ （４）， ２７８－２８７ Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２０１４， ５４ （１）， ４３５－４５６ Ｒａｎ ａｎｄ Ｇｅｓｔｗｉｃｋｉ， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１８， ４４， ７５－８６

要約
とりわけ、本開示は、生体膜を通過して、細胞内標的に高い親和性で結合することが可能な分子を提供する。一部の実施形態では、このような分子（ｍｏｌｅｕｃｌｅ）は、ペプチドであるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、このような分子は、ステープルペプチドであるか、またはこれを含む。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドである様々な化合物を提供する。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、例えば、メタセシスにより、ステープルペプチドを調製するのに有用である。一部の実施形態では、本開示は、様々な利点、例えば、膜透過性の調節、Ｎ末端がマスクされていないアミドＮＨ数の低下などを実証するステープルペプチドを提供する。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、本明細書に記載されているアミノ酸残基Ｂ^１を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、Ｐ－Ｉの構造またはその塩形態を有する残基を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、Ｐ－ＩＩの構造またはその塩形態を有する残基を含む。一部の実施形態では、ペプチドは、Ｐ－ＩＩＩの構造またはその塩形態を有する残基を含む。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ’－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ’－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ’－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ’－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ’－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ’－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、以下の構造：

またはその塩（式中、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである）を有する。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、以下の構造：

またはその塩（式中、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである）を有する。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体および／または薬学的に許容される賦形剤を含む、またはこれらを送達する医薬組成物を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体の機能および／もしくは特性のうちの１つまたは複数をモジュレートするための方法であって、エストロゲン受容体を含む系に提供されるペプチドまたは組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体の機能および／もしくは特性のうちの１つまたは複数をモジュレートするための方法であって、エストロゲン受容体に提供されるペプチドまたは組成物を接触させるステップを含む、方法を提供する。

提供される技術は、とりわけ、様々な状態、障害もしくは疾患を予防または処置するのに有用である。一部の実施形態では、本開示は、エストロゲン受容体に関連する状態、障害もしくは疾患を処置する方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、状態、障害もしくは疾患を処置または予防する方法であって、それらに罹患している対象またはそれらに罹患し易い対象に、有効量の提供されるペプチドまたは組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、本開示は、状態、障害または疾患を処置する方法であって、それらに罹患している対象に、治療有効量の提供されるペプチドまたは組成物を投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、状態、障害または疾患はがんである。

図１Ａおよび１Ｂは、α－ヘリックス状ペプチドの概略図である。図１Ａでは、この概略図は、要求を満たさない４つのＮ末端アミドＮＨ結合を有する、Ｎ－アセチルキャップされたヘリックス状ペプチドを示す（灰色の球形として示されている）一方、アミドＮＨ結合の残りは、必要に応じておよび独立して、ヘリックス状ペプチドに特有の内部水素結合ネットワークの部分である。図１Ｂは、図１Ａのヘリックス状ペプチドにおける、５つのＮ末端アミドのＮＨ結合の拡大図を提示する。

図１Ｃおよび１Ｄは、本開示の非限定的なステープルペプチドの概略図である。図１Ｃは、ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドが、どのようにして、要求を満たさないアミドＮ末端ＮＨ結合を１つしか有さないよう設計されるかを示している。図１Ｄは、図１Ｃ中のＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドにおける、５つのＮ末端アミドＮＨ結合の拡大図を示す。ｉ＋１残基のアミドＮＨしか、溶媒水に容易に接近することができない状態にある。

図２は、Ｎ－アセチル－ＰＬ３－ＯＨ（「ＰＬ３」）の合成スキームを示す概略図である。Ｌ－プロリンは、還流下、抱水クロラールと、オキサゾリジノン－１を形成した。

図３Ａおよび３Ｂは、エストロゲン受容体結合ドメイン（ＥＲ ＬＢＤ）のＸ線結晶構造（図３Ａ）、およびＥＲ ＬＢＤに結合するリガンドの配列を示す表（図３Ｂ）である。

図４は、ＰＡＭＰアッセイ用プレートシステムを示す概略図図面である。このＰＡＭＰＡプレートシステムは、リン脂質注入膜によって隔てられた２つのコンパートメント、すなわちドナーおよびアクセプターからなる。

図５は、ＥＲβ ＬＢＤによるＦＩＴＣ－ＥＲＬ４プローブの直接的な蛍光偏光（ＦＰ）値を示す線グラフである。プローブのＫ_Ｄは、Ｈｉｌｌの傾きを含む１：１結合モデルにより、１６０ｎＭと求まった。ＦＰ値は、二連の独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

図６は、第１世代ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドの競合ＦＰデータを示す線グラフである。各アッセイ用プレートからの高い偏光データおよび低い偏光データを使用して、これらのデータを正規化し、これを、Ｈｉｌｌの傾きによる１：１結合モデルにあてはめて、ＥＣ_５０を求めた。正規化後のＦＰ値は、少なくとも４つの独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

図７は、ＣＨＩ ＬｏｇＤを求めるために使用した、１０種の標準化合物の較正曲線を示す線グラフである。保持時間の値は、二連の独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

図８は、本明細書に記載されているいくつかの非限定的なアミノ酸残基のアナログの構造を示す概略図である。

図９Ａは、本明細書に記載されている様々な非限定的なステープルペプチドのためのステープリング反応を示す概略図である。

図９Ｂは、４つの異なる時間点（３０分間、６０分間、１２０分間および２４０分間）における、２種の触媒濃度（１５ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ－Ｉおよび２５ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂｓ－Ｉ）での、２つの閉環メタセシス（ＲＣＭ）温度（室温および３７℃）での、６つのペプチドの生成物変換率を示す、一連の線グラフである。

図９Ｃは、すべて２４０分後の、２つのＲＣＭ温度および２種の触媒濃度における、４位にＳ３、Ｓ４およびＳ５ステープリング用アミノ酸を含む３種のペプチドの生成物変換率および異性体分布を示す棒グラフである。生成物変換率の棒グラフは、各ステープルタイプによる、異性体分布に基づいて分類している。

図９Ｄは、図９Ｃからの５種のＰｒｏＬｏｃｋステープルした生成物のすべてのＣＤスペクトルを示す線グラフである。ＣＤ分析に基づくと、ＰＬ３－Ｓ５ステープルＰｒｏＬｏｃｋペプチド異性体２は、正準なα－ヘリックス構造を有する。

図９Ｅは、第１世代ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドのＣＤスペクトルを示す線グラフである。ＰＬＬ４－４を除く第１世代のペプチドはすべて、スペクトル中、２０８ｎｍおよび２２２ｎｍにおいて２つの極小値が存在することによって判定される通り、ヘリックス立体配座をとる。

図１０Ａは、本開示の非限定的なステープルペプチドである、ＰＬＬ４－５ ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドのＮＭＲ溶液の分析結果を示す線グラフである。ＰＬＬ４－５の２個のオレフィンプロトンに対応するピークを使用して、アルケニル結合の幾何形状を決定する。１０．１Ｈｚおよび１１．７ＨｚにおけるＪ－カップリング値は、ＰＬＬ４－５ペプチドの異性体－２のステープルした生成物のオレフィンは、シス立体構造をとることを暗示した。

図１０Ｂは、ＰＬＬ４－５の５つの最低エネルギー構造のアンサンブルを示す模式図である。重なり合った構造は、このペプチドが、最初の１．５ターンによりα－ヘリックス状フォールディングをとることを示している。この重ね合わせの主鎖ＲＭＳＤは、０．４９Åであった（ＲＭＳＤは、ＭＯＥソフトウェアにおける、タンパク質コンセンサスツールを使用して計算した）。

図１１は、６種のＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドの５つの設計バリアントをＰＡＭＰＡアッセイにおいて試験し、ＰｒｏＬｏｃｋ設計構成要素の重要性を評価したことを示す模式図である。試験した設計特徴は、Ｎ末端アセチルキャップ（キャップペプチド対非キャップペプチド）、ｉ＋１残基の残留溶媒曝露アミドＮＨ結合（通常ペプチド対デプシ連結ペプチド）、Ｃ末端メチルアミドキャップ（メチルアミド対アミドキャップ）、およびＰｒｏＬｏｃｋステープル（ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチド対非ステープルペプチド対Ｓ５－Ｓ５ステープルペプチド）とした。

ある特定の実施形態の詳細な説明
ある特定の細胞内分子の発現異常および／または機能異常が、がんなどの疾患に関連していることが知られている（Ｓｅｖｅｒ ａｎｄ Ｂｒｕｇｇｅ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｍｅｄ ２０１５；５：ａ００６０９８）。例えば、ｍｙｃ発がん遺伝子ファミリーのメンバーは、ヒトがんの５０％超において、調節異常される（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｇｎａｌ Ｔｒｎａｓｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ （２０１８） ３： ５）。しかし、現在のところ、ヒトがんを処置するために、ｍｙｃを標的とするＦＤＡ承認されている治療剤はない。他の細胞内標的は、ヒト疾患を推進することが知られているが、薬にすることができない、いわゆる、「創薬不能な」標的である。これらの細胞内標的が創薬不能である理由の少なくとも一部は、細胞内標的には、低分子が結合するために通常、必要とする深い疎水性ポケットがないからである。言い換えると、低分子治療剤は、細胞膜を通過し、したがって細胞内標的に接近することができるが、その標的を効果的にモジュレートする程、十分に高い親和性で標的に結合し、こうして、その標的を有する細胞の成長および／または挙動をモジュレートすることができない。

本質的に、このような「創薬不能な」標的（例えば、タンパク質）は、マクロ環式分子、大抵の場合、ペプチド構造体によって結合されることが多く、マクロ環式分子が低分子に比べてサイズが大きいことにより、このような標的の表面に、高い親和性および特異性で結合することが可能となる（Ｄａｎｇ ａｎｄ Ｓｕｓｓｍｕｔｈ， Ａｃｃｏｕｎｔｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２０１７， ５０ （７）， １５６６－１５７６； Ｎａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１７， ３８， １４１－１４７）。これらの天然物が細胞に進入する機構を解明するために多大な努力が行われており、このような天然物は、低分子創薬における細胞浸透の典型的な範囲をはるかに超える、７００～１２００Ｄａ、またはこれより大きな分子量を有することが多い（Ｂｏｃｋｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５， ５８ （１８）， ７４０９－７４１８； Ａｎｄｒｅｗ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１３， １３ （７）， ８２１－８３６； Ｗｈｉｔｔｙ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｏｄａｙ ２０１６， ２１ （５）， ７１２－７１７； Ｏｖｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１６， １２ （１２）， １０６５－１０７４； Ｗａｎｇ ａｎｄ Ｃｒａｉｋ， Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１６， １０６ （６）， ９０１－９０９； Ｍａｔｓｓｏｎ ａｎｄ Ｋｉｈｌｂｅｒｇ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１７， ６０ （５）， １６６２－１６６４）。

細胞に進入する機構は複雑であり、分子ごとに様々となるが、ペプチド性のマクロサイクルに関する研究の実体は、１つの重要な傾向：受動的膜透過性を可能にする際のアミドプロトンのクローキングの重要性に着目したものである（Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ２６ （１０）， ２７６６－２７７３； Ｂｏｃｋｕｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５， ５８ （１１）， ４５８１－４５８９； Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１６， ５９ （１１）， ５３６８－５３７６）。ポリペプチド鎖中の各残基間に存在するアミドプロトンは、電気的陽性が高く、水と強力な相互作用を形成する。水は、脂質二重層に進入する前になくならなければならないので、このような強力な相互作用は、受動的膜透過性にとって大きな障害を引き起こす。露出したアミド基は、それらの不利な静電相互作用である、膜内部の低い誘電性環境のために、膜への進入時に、さらなるエネルギー面での負荷を受ける（Ａｈｌｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５， ７ （１６）， ２１２１－２１３０）。したがって、大部分のペプチドおよびタンパク質は、受動的に膜を通過することができない（Ｙａｎｇ ａｎｄ Ｈｉｎｎｅｒ， Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ ２０１５， １２６６， ２９－５３）。

受動的膜透過性を示すペプチドマクロサイクルでは、これらの解決が困難なアミドプロトンは、通常、アミド－ＮＨのＯによる置き換え（いわゆる、デプシペプチド連結）、アミドプロトン自体のメチル基による置き換え、またはアミドプロトン基と分子内のどこか（多くの場合、カルボニルの）水素結合受容基との間の分子内水素結合の形成による、溶媒である水からのアミドプロトンのクローキングのいずれかによって除去される（Ｒａｄｅｒ ａｎｄ Ｒｅｉｃｈａｒｔ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ２６ （１０）， ２７６６－２７７３： Ａｈｌｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５， ７ （１６）， ２１２１－２１３０； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｂ ２０１８， １２２ （８）， ２２６１－２２７６； Ｒｅｚａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００６， １２８ （４３）， １４０７３－１４０８０； Ｒｅｚａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００６， １２８ （８）， ２５１０－２５１１； Ｂｉｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００８， ４７ （１４）， ２５９５－２５９９）。実際に、頑強な細胞膜曝露を示すペプチドマクロサイクルの系列的な例である、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）は、Ｎ－メチル化と渡環水素結合によるクローキングの両方を使用する（Ａｈｌｂａｃｈ ｅｔ ａｌ．， Ｆｕｔｕｒｅ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５， ７ （１６）， ２１２１－２１３０）。いくつかの研究グループによる広範な研究により、これらの戦略を設計原理として適用し、人工マクロサイクルに受動的に膜を通過する能力を付与することができることが示されている（Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ２６ （１０）， ２７６６－２７７３； Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１６， ５９ （１１）， ５３６８－５３７６； Ｂｉｒｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００８， ４７ （１４）， ２５９５－２５９９； Ｈｅｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１５， １３７ （２）， ７１５－７２１； Ｂｅｃｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１２， １３４ （２９）， １２１２５－１２１３３； Ｔｈａｎｓａｎｄｏｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１５， ２３ （２）， ３２２－３２７）。

フォールディングされたタンパク質の状況では、自然は、アミドプロトンのクローキングの問題に対する代替となる構造的解決策：１つの残基のアミドプロトン基とそこから３つの残基のＮ末端に位置するアミノ酸のカルボニルとの間の分子内水素結合を繰り返すことによって定義されるタンパク質の二次構造、すなわち、α－ヘリックスを提供してきた。α－ヘリックスがそれ自体のアミドプロトンをクローキングする固有の能力により、天然の膜貫通（ＴＭ）タンパク質に、α－ヘリックスが広い範囲に広がっていることが説明される（Ｗｈｉｔｅ ａｎｄ Ｗｉｍｌｅｙ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ｂｉｏｍｏｌｅｃ． Ｓｔｒｕｃｔ． １９９９， ２８， ３１９－３６５： Ｈｅｙｄｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｓｏｆｔ Ｍａｔｔｅｒ ２０１２， ８ （３０）， ７７４２－７７５２）。真核生物において核にコードされたＴＭタンパク質は、ほぼ独占的にα－ヘリックス状をしており、天然において見られる唯一の代替ＴＭのフォールディングは、細菌由来のベータ－バレルであり、これは、合成薬の開発にとって実現困難な単一α－ヘリックスよりもかなり大きな構造となるにもかかわらず、分子内水素結合ネットワークによりアミドプロトンをクローキングしている（Ｖｉｎｏｔｈｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．， Ｑ Ｒｅｖ Ｂｉｏｐｈｙｓ ２０１０， ４３ （１）， ６５－１５８）。

ＣｓＡが、疑似的なヒート（ｈｅａｔ）トゥテールの環化ペプチドリガンドの設計に対するインスピレーションとして役立ったのと同じように、タンパク質性α－ヘリックスは、「ステープル」としても知られている、構造による留め具の組み込みにより、α－ヘリックス立体配座を超安定化させる小さな合成ペプチドにおける、天然の設計特徴を再現しようとする努力に刺激を与えた（Ｗａｌｅｎｓｋｙ ａｎｄ Ｂｉｒｄ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１４， ５７ （１５）， ６２７５－６２８８； Ｖｅｒｄｉｎｅ ａｎｄ Ｈｉｌｉｎｓｋｉ， ”Ｓｔａｐｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ”． Ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ： Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌ ２０３， Ｐｔ Ｂ， Ｗｉｔｔｒｕｐ， Ｋ． Ｄ．； Ｖｅｒｄｉｎｅ， Ｇ． Ｌ．， Ｅｄｓ． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ２０１２； Ｖｏｌ． ５０３， ｐｐ ３－３３； Ｓｃｈａｆｍｅｉｓｔｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０００， １２２ （２４）， ５８９１－５８９２）。これらの研究所において最初に発見された、上記の１つである全部が炭化水素のステープルが、広範囲に研究されており、これは、難題の核細胞質タンパク質ＨＤＭ２およびＨＤＭＸを標的とする薬物候補に対する基礎となるものであり、現在、第ＩＩ相臨床試験が進行中である（Ｃｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１３， １１０ （３６）， Ｅ３４４５－Ｅ３４５４）。

しかし、既存のα－ヘリックスステープリングシステムにおいて頑強な受動的細胞質曝露を得ることは、依然として厄介な難題である（Ｓａｗｙｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ２６ （１０）， ２８０７－２８１５）。とりわけ、本開示は、これらの従来のシステムは、α－ヘリックスの本体内部のアミドプロトンのクローキングという効果的な任務を果たすことができるが、それらのシステムは、α－ヘリックスのＮ末端におけるアミドプロトンの曝露に対処することができないという認識を包含する。本開示は、α－ヘリックスの立体構造面での安定化をやはり維持すると同時に、「クローキングされていない」Ｎ末端アミドプロトンの数を減少させると、受動的膜透過が促進されるという洞察に由来する。一部の実施形態では、本開示は、クローキングされていないＮ末端アミドプロトンの数の減少した、ステープルペプチドを提供する。一部の実施形態では、本開示は、水に曝露されると、水と水素結合を形成する、「遊離」Ｎ末端アミドプロトンの数が減少したステープルペプチドを提供する。一部の実施形態では、減少は、１以下にすることである。本明細書において実証される通り、多数の実施形態では、提供されるステープルペプチドは、ヘリックス構造を有することができ、様々な利点を実現することができる。

一部の実施形態では、提供される技術（例えば、ペプチド、組成物、方法など）は、ペプチドのＮ末端における溶媒に曝露したアミドプロトンの数をやはり減少させると同時に、α－ヘリックス立体配座のペプチドを安定化させる、新規なステープリングシステムであるＰｒｏＬｏｃｋ（商標）の開発に由来する。ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルを生物学的に関連性のある配列に組み込むと、経口により生物学的に利用可能な薬物の一部に匹敵するレベルで、膜を受動的に通過する能力をそれらに付与することができると同時に、低いマイクロモル濃度またはサブマイクロモル濃度の親和性で、その標的タンパク質に結合する能力を保持する。驚くべきことに、本明細書において実証される通り、複数の極性側鎖および荷電側鎖を有するＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドでさえ、強健なレベルの受動的膜透過性を示すことが見出された。これらの結果により、有効なリガンド結合のための極性官能基または荷電官能基を必要とする、タンパク質を標的とすることが可能となる。

一部の実施形態では、本開示は、α－ヘリックスステープリングシステムである、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステム（Ｆｏｇ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．によって商標されている）であって、要求を満たさないＮ末端アミドプロトンのうちの１個もしくは複数（例えば、一部の実施形態では、それらの４個のうちの３個）を除去またはクローキングすることによって、ならびにヘリックスを核化およびその形成を安定化することによって、α－ヘリックス状ペプチドが受動的透過するのを可能にするよう設計されている、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムを対象とする。一部の実施形態では、本開示は、このようなステープリングシステムを含むペプチド、ならびにその組成物および方法を提供する。

一部の実施形態では、本開示は、同じペプチド内の２つのステープルまたはそれより多いステープルを含む、ステープリングシステムを対象とする。一部の実施形態では、単一アミノ酸が、２つのステープルに結合される。一部の実施形態では、同一ペプチド内の２つまたはそれより多いステープルのうちの少なくとも１つは、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルである。

様々な実施形態では、本開示は、生体膜（例えば、細胞膜）を通過し、やはりまた細胞内標的に高い親和性で結合することができる、化合物、例えばステープルペプチドを提供する。

本明細書において言及される、公開特許、特許出願、ウェブサイト、会社名および科学文献は、当業者が利用可能な知識を確立し、それぞれが、具体的かつ個々に示されて、参照により組み込まれているかのごとく、同じ程度に、それらの全体が参照により本明細書に組み込まれている。本明細書において引用されているいずれの参照文献と本明細書の特定の教示との間のなんらかの矛盾は、後者の本明細書の教示を優先して解決されるものとする。

本記載および特許請求の範囲に定義または使用されている用語は、文脈が特に要求しない限り、示されている意味を有するものとする。本明細書において使用される技術的および科学的用語は、特に定義しない限り、本開示が関係する当業者によって一般に理解されている意味を有する。語または言い回しの当分野で理解されている定義と、本明細書において具体的に教示されている語または言い回しの定義との間の矛盾はいずれも、後者の本明細書において具体的に教示されている語または言い回しの定義を優先して解決されるものとする。本明細書で使用する場合、以下の用語は、示されている意味を有する。単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、本明細書において使用される場合、その内容が特に明確に指示しない限り、それらが指す用語の複数形を具体的にやはり包含する。用語「約」は、本明細書において、ほぼ、おおよその、または周辺の領域内にあることを意味するために使用される。用語「約」が、数値範囲に関係付けて使用されている場合、それは、説明されている数値より上の境界および下の境界にまで拡張することによってその範囲を修飾する。一般に、用語「約」は、本明細書において、２０％の分散分、明記されている値より上および下の数値を修飾する。

特定の官能基および化学用語の定義は、以下により詳細に記載されている。化学元素は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ， ７５^ｔｈ Ｅｄの表紙の内側の元素周期表（ＣＡＳ版）に従って特定され、特定の官能基は、本明細書に一般に定義されている。さらに、有機化学の一般原理、ならびに特定の官能基部分および反応性は、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ， Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ， Ｓａｕｓａｌｉｔｏ， １９９９； Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， ５^ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ２００１； Ｌａｒｏｃｋ， Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ， ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， Ｉｎｃ．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８９；およびＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ， Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３^ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ， １９８７に記載されている。

本明細書に記載されている化合物、アミノ酸およびポリペプチドは、１個または複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体、例えば鏡像異性体および／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書において記載されている化合物、アミノ酸およびポリペプチドは、個々の鏡像異性体、ジアステレオマーまたは幾何異性体の形態で存在することができるか、またはラセミ混合物、および１つまたは複数の立体異性体に富む混合物を含めた、立体異性体の混合物の形態で存在することができる。異性体は、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）およびキラルな塩の形成および結晶化を含めた、当業者に公知の方法によって、混合物から単離することができる。または、好ましい異性体は、不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ， Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ （Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， １９８１）； Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５ （１９７７）； Ｅｌｉｅｌ， Ｅ．Ｌ． Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ， ＮＹ， １９６２）；およびＷｉｌｅｎ， Ｓ．Ｈ． Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ． ２６８ （Ｅ．Ｌ． Ｅｌｉｅｌ， Ｅｄ．， Ｕｎｉｖ． ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ， Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ， ＩＮ １９７２）を参照されたい。本開示は、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体として、および代替として、様々な異性体の混合物として、本明細書に記載されている化合物、アミノ酸およびポリペプチドをさらに包含する。

本開示全体で使用されている場合、値の範囲が列挙されている場合、これは、この範囲内の各値および部分範囲を包含することが意図されている。例えば、「Ｃ_１～６アルキル」は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、Ｃ_６、Ｃ_１～６、Ｃ_１～５、Ｃ_１～４、Ｃ_１～３、Ｃ_１～２、Ｃ_２～６、Ｃ_２～５、Ｃ_２～４、Ｃ_２～３、Ｃ_３～６、Ｃ_３～５、Ｃ_３～４、Ｃ_４～６、Ｃ_４～５およびＣ_５～６アルキルを包含することが意図されている。同様に、「１～６個の脂肪族炭素原子を含有する脂肪族基」は、脂肪族基が、１個の脂肪族炭素原子、２個の脂肪族炭素原子、３個の脂肪族炭素原子、４個の脂肪族炭素原子、５個の脂肪族炭素原子または６個の脂肪族炭素原子を含有することを包含することが意図されている。

用語「脂肪族」は、本明細書で使用する場合、完全に飽和な、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、直鎖（すなわち、非分岐状）もしくは分岐状の置換または無置換炭化水素鎖、あるいは完全に飽和な、または１つもしくは複数の不飽和単位を含有する、置換もしくは無置換の単環式、二環式または多環式炭化水素環、あるいはそれらの組合せを意味する。別段の指定がない限り、脂肪族基は、１～１００個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～３０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態では、脂肪族基は、１～２０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～９個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～８個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～７個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態では、脂肪族基は、１～６個の脂肪族炭素原子を含有する。さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１～５個の脂肪族炭素原子を含有し、さらに他の実施形態では、脂肪族基は、１個、２個、３個または４個の脂肪族炭素原子を含有する。好適な脂肪族基には、以下に限定されないが、直鎖もしくは分岐状の置換または無置換のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基およびそれらの混成体、ならびにシクロアルキル基およびシクロアルケニル基が含まれる。一部の実施形態では、脂肪族基は、１つまたは複数の官能基により必要に応じて置換されている。当業者によって理解される通り、「脂肪族」は、本明細書において、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニル部分を含むことが意図されている。

用語「複素脂肪族」とは、本明細書で使用する場合、例えば、炭素原子の代わりに、酸素、硫黄、窒素、リンまたはケイ素原子のうちの１個または複数を含有する脂肪族部分を指す。複素脂肪族部分は、分岐状、非分岐状の環式または非環式であってもよく、モルホリノ、ピロリジニルなどの飽和複素環および不飽和複素環を含む。ある特定の実施形態では、複素脂肪族部分は、複素脂肪族部分の水素原子の１個または複数を、以下に限定されないが、脂肪族；複素脂肪族；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；アルコキシ；アリールオキシ；ヘテロアルコキシ；ヘテロアリールオキシ；アルキルチオ；アリールチオ；ヘテロアルキルチオ；ヘテロアリールチオ；－Ｆ；－Ｃｌ；－Ｂｒ；－Ｉ；－ＯＨ；－ＮＯ_２；－ＣＮ；－ＣＦ_３；－ＣＨ_２ＣＦ_３；－ＣＨＣｌ_２；－ＣＨ_２ＯＨ；－ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ；－ＣＨ_２ＮＨ_２；－ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３；－Ｃ（Ｏ）Ｒ_ｘ；－ＣＯ_２（Ｒ_ｘ）；－ＣＯＮ（Ｒ_ｘ）_２；－ＯＣ（Ｏ）Ｒ_ｘａ；－ＯＣＯ_２Ｒ_ｘａ；－ＯＣＯＮ（Ｒ_ｘａ）_２；－Ｎ（Ｒ_ｘａ）_２；－Ｓ（Ｏ）_２Ｒ_ｘａ；－ＮＲ_ｘａ（ＣＯ）Ｒ_ｘａを含めた、１つまたは複数の部分により独立して置き換えることによって置換されており、Ｒ_ｘａは出現ごとに、以下に限定されないが、脂肪族、複素脂肪族、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルを独立して含み、上記のおよび本明細書に記載されている脂肪族、複素脂肪族、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル置換基のいずれも、置換もしくは無置換の、分岐状または非分岐状環式あるいは非環式とすることができ、上記および本明細書において記載されているアリールまたはヘテロアリール置換基のいずれも、置換されていてもよく、または無置換であってもよい。一般に、適用可能な置換基（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｎｔ）の追加例は、本明細書に記載されている実施例中に示されている特定の実施形態によって例示される。

本明細書で使用する場合、「アルキル」は、当分野におけるその通常の意味が与えられており、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含めた、飽和脂肪族基を含むことができる。一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造中に約３～１０個の炭素原子、代替として、その環構造中に約５個、６個または７個の炭素を有しており、この場合、このような環は、単環式、二環式または多環式である。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、この場合、低級アルキル基は、１～４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ_１～Ｃ_４である）を含む。数字によるなんらかの表示が存在しない場合、「アルキル」は、その中に、１～２０個（これらを含む）の炭素原子を有する、鎖（直鎖または分岐鎖）である。

一部の実施形態では、アルキルは、１～１００個の炭素原子を有する。ある特定の実施形態では、直鎖または分枝鎖アルキルは、その主鎖中に約１～２０個の炭素原子（例えば、直鎖の場合、Ｃ_１～Ｃ_２０であり、分岐鎖の場合、Ｃ_２～Ｃ_２０）を有する。一部の実施形態では、アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～２０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～１０アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～９アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～７アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ_１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルキル」）。Ｃ_１～６アルキル基の例には、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ－プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ－ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ_４）、イソ－ブチル（Ｃ_４）、ｎ－ペンチル（Ｃ_５）、３－ペンタニル（Ｃ_５）、アミル（Ｃ_５）、ネオペンチル（Ｃ_５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ_５）、三級アミル（Ｃ_５）およびｎ－ヘキシル（Ｃ_６）が含まれる。アルキル基の追加例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ_７）、ｎ－オクチル（Ｃ_８）などが含まれる。別段の指定がない限り、各場合のアルキル基は、独立して、無置換である（「無置換アルキル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態では、アルキル基は無置換Ｃ_１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ_３）である。ある特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ_１～１０アルキルである。

「パーハロアルキル」は、水素原子のすべてが、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロまたはヨードによって独立して置き換えられている、本明細書で定義されている置換アルキル基である。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～８パーハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～６パーハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～４パーハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～３パーハロアルキル」）。一部の実施形態では、アルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ_１～２パーハロアルキル」）。一部の実施形態では、水素原子のすべてが、フルオロにより置き換えられている。一部の実施形態では、水素原子のすべてが、クロロにより置き換えられている。パーハロアルキル基の例には、－ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＦ_２ＣＦ_２ＣＦ_３、－ＣＣｌ_３、－ＣＦＣｌ_２、－ＣＦ_２Ｃｌなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキル」とは、１～３０個の炭素原子を有する直鎖または分岐状飽和炭化水素基のラジカルであって、親鎖内に含まれる、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子をさらに含む、上記のラジカル（「Ｃ_１～３０ヘテロアルキル」）を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～２０ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～１０ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～９個の炭素原子および１～６個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～９ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～８個の炭素原子および１～５個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～８ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～７個の炭素原子および１～４個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～７ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～６個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～６ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～５個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～５ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～４個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～４ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～３個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～３ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１～２個の炭素原子および１個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１～２ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、１個の炭素原子および１個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_１ヘテロアルキル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキル基は、２～６個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～６ヘテロアルキル」）。別段の指定がない限り、各場合のヘテロアルキル基は、独立して、無置換である（「無置換ヘテロアルキル」か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換ヘテロアルキル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、無置換Ｃ_１～１０アルキルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキル基は、置換Ｃ_１～１０ヘテロアルキルである。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」とは、２～３０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合および必要に応じて１つまたは複数の二重結合を有する、直鎖または分岐状炭化水素基のラジカル（「Ｃ_２～３０アルキニル」）を指す。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～２０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～２０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～１０アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～９アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～８アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～７アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～６アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～５アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～４アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ_２～３アルキニル」）。一部の実施形態では、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ_２アルキニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素三重結合は、内部（２－ブチニル中など）または末端（１－ブチニル中など）に存在することができる。Ｃ_２～４アルキニル基の例には、非限定的に、エチニル（Ｃ_２）、１－プロピニル（Ｃ_３）、２－プロピニル（Ｃ_３）、１－ブチニル（Ｃ_４）、２－ブチニル（Ｃ_４）などが含まれる。Ｃ_２～６アルケニル基の例には、前述のＣ_２～４アルキニル基、およびペンチニル（Ｃ_５）、ヘキシニル（Ｃ_６）などが含まれる。アルキニルの追加例には、ヘプチニル（Ｃ_７）、オクチニル（Ｃ_８）などが含まれる。別段の指定がない限り、各場合のアルキニル基は、独立して、無置換である（「無置換アルキニル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、無置換Ｃ_２～１０アルキニルである。ある特定の実施形態では、アルキニル基は、置換Ｃ_２～１０アルキニルである。

本明細書で使用する場合、「ヘテロアルキニル」とは、２～３０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素三重結合、必要に応じて１つまたは複数の二重結合を有する直鎖または分岐状炭化水素基のラジカルであって、親鎖内に含まれる、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子をさらに含む、上記のラジカル（「Ｃ_２～３０ヘテロアルキニル」）を指す。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～２０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～２０ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルケニル基は、２～１０個の炭素原子および１～１０個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～１０ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～９個の炭素原子および１～６個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～９ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～８個の炭素原子および１～５個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～８ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～７個の炭素原子、および１～４個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～７ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～６ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～５個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～５ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～４個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～４ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～３個の炭素原子および１～２個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～３ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２個の炭素原子および１個のヘテロ原子（これを含む）を有する（「Ｃ_２ヘテロアルキニル」）。一部の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、２～６個の炭素原子および１～３個のヘテロ原子（これらを含む）を有する（「Ｃ_２～６ヘテロアルキニル」）。別段の指定がない限り、各場合のヘテロアルキニル基は、独立して、無置換である（「無置換ヘテロアルキニル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換ヘテロアルキニル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、無置換Ｃ_２～１０ヘテロアルキニルである。ある特定の実施形態では、ヘテロアルキニル基は、置換Ｃ_２～１０ヘテロアルキニルである。

一般に、本明細書で使用する場合、接尾語「エン（－ｅｎｅ）」で終わる置換基名は、本明細書で定義されているモノラジカル基からさらなる水素原子を取り除いて誘導されるビラジカルを指す。したがって、例えば、モノラジカルアルキルは、アルキルからさらなる水素原子を除去する、ビラジカルアルキレンである。同様に、アルケニルはアルケニレンである；アルキニルはアルキニレンである；ヘテロアルキルはヘテロアルキレンである；ヘテロアルケニルはヘテロアルケニレンである；ヘテロアルキニルはヘテロアルキニレンである；カルボシクリルはカルボシクリレンである；ヘテロシクリルはヘテロシクリレンである；アリールはアリーレンである；およびヘテロアリールはヘテロアリーレンである。

したがって、本明細書で使用する場合、「アルキレン」は、二価アルキル基を指す。

同様に、本明細書で使用する場合、「アルケニレン」とは、二価アルケニル基を指す。

本明細書で使用する場合、「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環系に、３～１０個の環炭素原子（「Ｃ_３～１０カルボシクリル」）および０個のヘテロ原子を有する、非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～８カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６カルボシクリル」）。一部の実施形態では、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～１０カルボシクリル」）。例示的なＣ_３～６カルボシクリル基には、非限定的に、シクロプロピル（Ｃ_３）、シクロプロペニル（Ｃ_３）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロブテニル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロペンテニル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）、シクロヘキセニル（Ｃ_６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ_６）などが含まれる。例示的なＣ_３～８カルボシクリル基には、非限定的に、前述のＣ_３～６カルボシクリル基、およびシクロヘプチル（Ｃ_７）、シクロヘプテニル（Ｃ_７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ_７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ_７）、シクロオクチル（Ｃ_８）、シクロオクテニル（Ｃ_８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ_７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ_８）などが含まれる。例示的なＣ_３～１０カルボシクリル基には、非限定的に、前述のＣ_３～８カルボシクリル基、およびシクロノニル（Ｃ_９）、シクロノネニル（Ｃ_９）、シクロデシル（Ｃ_１０）、シクロデセニル（Ｃ_１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ_９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ_１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ_１０）などが含まれる。上述の例が例示する通り、ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）、または多環式（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」）または三環式系（「三環式カルボシクリル」）などの、縮合環系、架橋環系またはスピロ環系を含有する）のいずれかであり、飽和とすることができるか、あるいは１つもしくは複数の炭素－炭素二重結合または三重結合を含有することができる。「カルボシクリル」とは、上で定義したカルボシクリル環が、１つまたは複数のアリール基またはヘテロアリール基と縮合している環系であって、結合点が、カルボシクリル環上に存在し、このような場合、炭素の数が、炭素環式環系中の炭素原子の数を指定し続ける環系をやはり含む。別段の指定がない限り、各場合のカルボシクリル基は、独立して、無置換である（「無置換カルボシクリル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、無置換Ｃ_３～１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態では、カルボシクリル基は、置換Ｃ_３～１０カルボシクリルである。

一部の実施形態では、「カルボシクリル」は、３～１０個の環炭素原子を有する、単環式飽和カルボシクリル基である（「Ｃ_３～１０シクロアルキル」。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_３～６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ_５～１０シクロアルキル」）。Ｃ_５～６シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ_５）およびシクロヘキシル（Ｃ_５）が含まれる。Ｃ_３～６シクロアルキル基の例には、前述のＣ_５～６シクロアルキル基、ならびにシクロプロピル（Ｃ_３）およびシクロブチル（Ｃ_４）が含まれる。Ｃ_３～８シクロアルキル基の例には、前述のＣ_３～６シクロアルキル基、ならびにシクロヘプチル（Ｃ_７）およびシクロオクチル（Ｃ_８）が含まれる。別段の指定がない限り、各場合のシクロアルキル基は、独立して、無置換である（「無置換シクロアルキル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、無置換Ｃ_３～１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ_３～１０シクロアルキルである。

一部の実施形態では、シクロアルキル環は、その環構造中に約３～１０個の炭素原子、および代替として、その環構造中に約５個、６個または７個の炭素を有しており、この場合、このような環は、単環式、二環式または多環式であることに留意されたい。一部の実施形態では、アルキル基は、低級アルキル基であってもよく、この場合、低級アルキル基は、１～４個の炭素原子（例えば、直鎖低級アルキルの場合、Ｃ_１～Ｃ_４である）を含む。

本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」、「複素環式」、「ヘテロシクリル」、「複素環式ラジカル」および「複素環式環」は、互換的に使用され、飽和または部分不飽和であり、かつ１個または複数のヘテロ原子環原子を有する、単環式、二環式または多環式環部分（例えば、３～３０員）を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、飽和または部分不飽和のいずれかである、安定な５～７員の単環式複素環式部分または７～１０員の二環式複素環式部分であって、炭素原子に加えて、１個または複数の、好ましくは１～４個の上で定義したヘテロ原子を有する、上記の複素環式部分である。複素環の環原子を参照して使用する時、用語「窒素」は、置換されている窒素を含む。一例として、酸素、硫黄または窒素から選択される０～３個のヘテロ原子を有する、飽和または部分不飽和な環では、窒素は、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）または^＋ＮＲ（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）であってもよい。複素環式環は、安定な構造をもたらす、任意のヘテロ原子または炭素原子において、そのペンダント基に結合することができ、これらの環原子のいずれも、必要に応じて置換され得る。このような飽和または部分不飽和な複素環式ラジカルの例には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニルおよびキヌクリジニルが含まれる。用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」および「複素環式ラジカル」は、本明細書において互換的に使用され、ヘテロシクリル環が、インドリニル、３Ｈ－インドリル、クロマニル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロキノリニルなどの、１つもしくは複数のアリール、ヘテロアリールまたは脂環式環に縮合しており、ラジカルまたは結合点が、複素脂肪族環上に存在する基も含む。ヘテロシクリル基は、単環式であってもよく、二環式であってもよく、または多環式であってもよい。用語「ヘテロシクリルアルキル」とは、ヘテロシクリルによって置換されているアルキル基を指し、アルキル部分およびヘテロシクリル部分は、独立して、必要に応じて置換されている。

別段の指定がない限り、各場合のヘテロシクリルは、独立して、無置換である（「無置換ヘテロシクリル」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１４員の無置換ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、３～１４員の置換ヘテロシクリルである。

一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の非芳香族環系であり、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～１０員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員の非芳香族環系であり、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～８員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子および１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員の非芳香族環系であり、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される（「５～６員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、および硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アジルジニル（ａｚｉｒｄｉｎｙｌ）、オキシラニルおよびチオレニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼチジニル、オキセタニルおよびチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリルおよびピロリル－２，５－ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ジオキソラニル、オキサチオラニルおよびジチオラニルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアゾリニル、オキサジアゾリニルおよびチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニルおよびチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニルおよびジオキサニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、非限定的に、トリアジナニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アゼパニル、オキセパニルおよびチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基には、非限定的に、アゾカニル、オキセカニルおよびチオカニルが含まれる。例示的な二環式ヘテロシクリル基には、非限定的に、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロインドリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタルイミジル、ナフタルイミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが含まれる。

本明細書で使用する場合、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」、「アリールオキシアルキル」などのような、より大きな部分の一部として使用されている用語「アリール」は、合計が５～３０の環員を有する単環式、二環式または多環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環が芳香族である、上記の環系を指す。一部の実施形態では、アリール基は、合計で５～１４の環員を有する、単環式、二環式または多環式環系であって、これらの系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、この系における各環が、３～７の環員を含有する、上記の環系である。一部の実施形態では、アリール基は、ビアリール基である。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用することができる。本開示のある特定の実施形態では、「アリール」とは、以下に限定されないが、フェニル、ビフェニル、ナフチル、ビナフチル、アントラシルなどを含む、芳香族環系を指す。一部の実施形態では、アリール環の各環の０個、１個、２個、３個または４個の原子が、置換基によって置換されている。一部の実施形態では、芳香族環系において与えられているヘテロ原子は０個である（例えば、「Ｃ_６～１４アリール」）。

一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子（「Ｃ_６アリール」；例えば、フェニル）を有する。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子（「Ｃ_１０アリール」；例えば、１－ナフチルおよび２－ナフチルなどのナフチル）を有する。一部の実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子（「Ｃ_１４アリール」；例えば、アントラシル）を有する。「アリール」は、上で定義したアリール環が、１つまたは複数のカルボシクリル基またはヘテロシクリル基と縮合している環系であって、ラジカルまたは結合点が、アリール環上に存在し、このような場合、炭素原子の数が、アリール環系中の炭素原子の数を指定し続ける環系をやはり含む。別段の指定がない限り、各場合のアリール基は、独立して、無置換である（「無置換アリール」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換アリール」）。ある特定の実施形態では、アリール基は、無置換Ｃ_６～１４アリール基である。ある特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ_６～１４アリール基である。一部の実施形態では、同様に、用語「アリール」の範囲には、本明細書において使用されている通り、芳香族環が、インダニル、フタルイミジル、ナフトイミジル、フェナントリジニルまたはテトラヒドロナフチルなどの、１つまたは複数の非芳香族環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が、アリール環上に存在する、上記の基も含まれる。

「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、本明細書で定義されているアリール基により置換されている、本明細書で定義されているアルキル基であって、結合点がアルキル部分に存在する、アルキル基を指す。用語「アリールアルコキシ」とは、アリールにより置換されているアルコキシを指す。

単独で、またはより大きな部分の一部として使用される、用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアロ－（ｈｅｔｅｒｏａｒ－）」、例えば、「ヘテロアラルキル」または「複素アラルコキシ」とは、例えば、合計で、５～３０、例えば、５、６、９、１０、１４などの環員を有する、単環式、二環式または多環式環系であって、この系中の少なくとも１つの環が芳香族であり、少なくとも１つの芳香族環原子がヘテロ原子である、上記の環系を指す。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１０個の環原子を有する基（すなわち、単環式、二環式または多環式）、一部の実施形態では、５個、６個、９個または１０個の環原子を有する基である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環式アレイ中に６個、１０個または１４個のπの電子を共有して有し、かつ炭素原子に加えて、１～５個のヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基には、非限定的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニルおよびプテリジニルが含まれる。一部の実施形態では、ヘテロアリールは、ビピリジルなどの複素ビアリール基である。用語「ヘテロアリール」および「ヘテロアロ－」はまた、本明細書で使用する場合、複素芳香族環が、１つもしくは複数のアリール環、脂環式環またはヘテロシクリル環に縮合している基であって、ラジカルまたは結合点が、複素芳香族環上に存在する、上記の基を含む。非限定例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、４Ｈ－キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルおよびピリド［２，３－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オンが含まれる。ヘテロアリール基は、単環式であってもよく、二環式であってもよく、または多環式であってもよい。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」または「複素芳香族」と互換的に使用することができ、これらの用語のいずれも、必要に応じて置換されている環を含む。用語「ヘテロアラルキル」と、ヘテロアリール基によって置換されているアルキル基であって、アルキル部分およびヘテロアリール部分が、独立して、必要に応じて置換されている、アルキル基を指す。

一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子、および芳香族環系中に提供されている１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～１０員の芳香族環系であって、ヘテロ原子がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、芳香族環系（「５～１０員のヘテロアリール」）である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子、および芳香族環系中に提供されている１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～８員の芳香族環系であって、ヘテロ原子がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、芳香族環系（「５～８員のヘテロアリール」）である。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、環炭素原子、および芳香族環系中に提供されている１～４個の環ヘテロ原子を有する、５～６員の芳香族環系であって、ヘテロ原子がそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される、芳香族環系（「５～６員のヘテロアリール」）である。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される、１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される、１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素および硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、各場合のヘテロアリール基は、独立して、無置換である（「無置換ヘテロアリール」）か、または１つもしくは複数の置換基により置換されている（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１４員の無置換ヘテロアリールである。ある特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、５～１４員の置換ヘテロアリールである。

１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、非限定的に、ピロリル、フラニルおよびチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、非限定的に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルおよびイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、非限定的に、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、非限定的に、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、非限定的に、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、非限定的に、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、非限定的に、それぞれ、トリアジニルおよびテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基には、非限定的に、アゼピニル、オキセピニルおよびチエピニルが含まれる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニルおよびプリニルが含まれる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、非限定的に、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニルおよびキナゾリニルが含まれる。例示的な三環式ヘテロアリール基には、非限定的に、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルおよびフェナジニルが含まれる。

用語「ヘテロアルキル」は、当分野におけるその普通の意味が与えられており、１個または複数の炭素原子が、ヘテロ原子（例えば、酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リンなど）によって置き換えられているアルキル基、またはヘテロアリール基によって置換されているアルキル基であって、結合点がアルキル部分上に存在する、アルキル基を指す。ヘテロアルキル基の例には、以下に限定されないが、アルコキシ、ポリ（エチレングリコール）－、アルキル置換アミノ、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニルなどが含まれる。

用語「ヘテロ原子」は、炭素ではなく、水素でもない原子を意味する。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、酸素、硫黄、窒素、リン、ホウ素またはケイ素（窒素、硫黄、リンまたはケイ素の任意の酸化形態を含む；任意の塩基性窒素または複素環式環の置換可能な窒素の四級化形態（例えば、Ｎ（３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ^＋（Ｎ－置換ピロリジニルにおけるような）など）である。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、ホウ素、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、ケイ素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄またはリンである。一部の実施形態では、ヘテロ原子は、窒素、酸素または硫黄である。

本明細書で使用する場合、用語「部分不飽和な」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む、基を指す。用語「部分不飽和な」は、複数の不飽和部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書において定義されている芳香族基（例えば、アリール部分またはヘテロアリール部分）を含むことは意図されていない。

本明細書で使用する場合、用語「飽和の」とは、二重結合または三重結合を含有しない基、すなわちすべて単結合を含む基を指す。

本明細書で定義されている、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール基は、必要に応じて置換されている（例えば、「置換」もしくは「無置換」アルキル、「置換」もしくは「無置換」アルケニル、「置換」もしくは「無置換」アルキニル、「置換」もしくは「無置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「無置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「無置換」アリール、または「置換」もしくは「無置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換されている」は、用語「必要に応じて」が前に付くか否かに関わらず、基（例えば、炭素原子または窒素原子）に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換されると、安定な化合物、例えば、転位、環化、脱離または他の反応などによって変換を自発的に受けない化合物をもたらす、置換基により置き換えられていることを意味する。特に示さない限り、「置換されている」基は、その基の１つまたは複数の置換可能な位置に置換基を有しており、任意の所与の構造中に１つより多い位置が置換されている場合、この置換基は、各位置において、同一であるか、または異なるかのどちらか一方となる。用語「置換されている」は、有機化合物の許容されるすべての置換基による置換、すなわち安定な化合物の形成をもたらす本明細書に記載されている置換基のいずれをも含むことが企図されている。本開示は、安定な化合物に到達するため、ありとあらゆるこのような組合せを企図する。本開示の目的のため、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の原子価を満足し、かつ安定な部分の形成をもたらす、本明細書に記載されている水素置換基および／または任意の好適な置換基を有していてもよい。

例示的な炭素原子置換基には、以下に限定されないが、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｃｃ）Ｒ^ｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲ^ａａ、－ＳＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２ＯＲ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－Ｂ（Ｒ^ａａ）_２、－Ｂ（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＢＲ^ａａ（ＯＲ^ｃｃ）、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０パーハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１４カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリールが含まれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されている、
または炭素原子上の２個のジェミナルな水素が、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ、＝ＮＮＲ^ｂｂＳ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、＝ＮＲ^ｂｂまたは＝ＮＯＲ^ｃｃにより置き換えられており、
各場合のＲ^ａａは、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０パーハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲ^ａａ基は一緒になって、３～１４員のヘテロシクリル環または５～１４員のヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されており、
各場合のＲ^ｂｂは、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０パーハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲ^ｂｂ基は一緒になって、３～１４員のヘテロシクリルまたは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されており、
各場合のＲ^ｃｃは、水素、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０パーハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲ^ｃｃ基は、一緒になって、３～１４員のヘテロシクリルまたは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されており、
各場合のＲ^ｄｄは、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲ^ｅｅ、－ＯＮ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＲ^ｅｅ）Ｒ^ｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲ^ｅｅ、－ＳＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｒ^ｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）ＯＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＣ（＝ＮＲ^ｆｆ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＮＲ^ｆｆＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｅｅ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ｅｅ、－Ｓｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－ＯＳｉ（Ｒ^ｅｅ）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｆｆ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ｅｅ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｅｅ）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６パーハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリール、５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、独立して、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｇｇ基により置換されているか、または２つのジェミナルなＲ^ｄｄ置換基は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、
各場合のＲ^ｅｅは、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６パーハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員のヘテロシクリルおよび３～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｇｇ基により独立して、置換されており、
各場合のＲ^ｆｆは、水素、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６パーハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１０員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１０アリールおよび５～１０員のヘテロアリールから独立して選択されるか、または２つのＲ^ｆｆは一緒になって、３～１４員のヘテロシクリルまたは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｇｇ基により独立して、置換されており、
各場合のＲ^ｇｇは、独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－Ｎ_３、－ＳＯ_２Ｈ、－ＳＯ_３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＮ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_３ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）_２ ^＋Ｘ^－、－ＮＨ_２（Ｃ_１～６アルキル）^＋Ｘ^－、－ＮＨ_３ ^＋Ｘ^－、－Ｎ（ＯＣ_１～６アルキル）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＳ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＣＯ_２Ｈ、－ＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ_１～６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ_２、－ＮＨＳＯ_２（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＳＯ_２ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、－ＳＯ_２ＮＨ_２、－ＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯ_２ＯＣ_１～６アルキル、－ＯＳＯ_２Ｃ_１～６アルキル、－ＳＯＣ_１～６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３、－ＯＳｉ（Ｃ_１～６アルキル）_３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ_１～６アルキル）_２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ_１～６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ_１～６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）_２（Ｃ_１～６アルキル）、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ_１～６アルキル）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ_１～６アルキル）_２、Ｃ_１～６アルキル、Ｃ_１～６パーハロアルキル、Ｃ_２～６アルケニル、Ｃ_２～６アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、Ｃ_６～１０アリール、３～１０員のヘテロシクリル、５～１０員のヘテロアリールであるか、または２つのジェミナルなＲ^ｇｇ置換基は一緒になって、＝Ｏまたは＝Ｓを形成することができ、Ｘ^－は対イオンである。

本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシル」または「ヒドロキシ」とは、－ＯＨ基を指す。用語「置換ヒドロキシル」または「置換ヒドロキシル」とは、さらに述べると、親分子に直接、結合している酸素原子が水素以外の基により置換されている、ヒドロキシル基を指し、－ＯＲ^ａａ、－ＯＮ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－ＯＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＯＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＯＳｉ（Ｒ^ａａ）_３、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（Ｒ^ｃｃ）_３、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－ＯＰ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２および－ＯＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２から選択される基を含み、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されている通りである。

本明細書で使用する場合、用語「チオール」または「チオ」は、－ＳＨ基を指す。用語「置換チオール」または「置換チオ」とは、さらに述べると、親分子に直接、結合している硫黄原子が水素以外の基により置換されているチオール基を指し、－ＳＲ^ａａ、－Ｓ＝ＳＲ^ｃｃ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａおよび－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａから選択される基を含み、Ｒ^ａａおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されている通りである。

本明細書で使用する場合、用語「アミノ」は、基－ＮＨ_２を指す。用語「置換アミノ」は、さらに述べると、本明細書で定義されている、一置換アミノ、二置換アミノまたは三置換アミノを指す。

本明細書で使用する場合、用語「一置換アミノ」とは、親分子に直接、結合している窒素原子が、１個の水素、および水素以外の１つの基により置換されているアミノ基を指し、－ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＨＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＨＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＨＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２および－ＮＨＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２から選択される基を含み、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されている通りであり、基－ＮＨ（Ｒ^ｂｂ）のＲ^ｂｂは、水素ではない。

本明細書で使用する場合、用語「二置換アミノ」とは、親分子に直接、結合している窒素原子が、水素以外の２つの基により置換されているアミノ基を指し、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＣ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＮＲ^ｂｂＳＯ_２Ｒ^ａａ、－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２および－ＮＲ^ｂｂＰ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２から選択される基を含み、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されている通りであり、ただし、親分子に直接、結合している窒素原子は、水素によって置換されていないことを条件とする。

本明細書で使用する場合、用語「三置換アミノ」または「四級アミノ塩」または「四級塩」とは、窒素が陽イオン性となるよう、４つの基に共有結合により結合している窒素原子を指し、この陽イオン性窒素原子は、例えば、式－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_３ ^＋Ｘ^－および－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２－^＋Ｘ^－の基などの陰イオン性対イオンによりさらに錯体を形成しており、Ｒ^ｂｂおよびＸ^－は、本明細書で定義されている通りである。

本明細書で使用する場合、「対イオン」または「陰イオン性対イオン」は、電気的中性を維持するため、陽イオン性四級アミノ基に結合している、負に荷電した基である。例示的な対イオンには、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ^－、Ｃｌ^－、Ｂｒ^－、Ｉ^－）、ＮＯ_３ ^－、ＣｌＯ_４ ^－、ＯＨ^－、Ｈ_２ＰＯ_４ ^－、ＨＳＯ_４ ^－、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸イオン、トリフルオロメタンスルホン酸イオン、ｐ－トルエンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン、１０－カンファースルホン酸イオン、ナフタレン－２－スルホン酸イオン、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸イオン、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸イオンなど）、およびカルボン酸イオン（例えば、酢酸イオン、エタン酸イオン、プロパン酸イオン、安息香酸イオン、グリセリン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、グリコール酸イオンなど）が含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」とは、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ａａおよび－ＳＯ_２ＯＲ^ａａから選択される基を指し、Ｒ^ａａおよびＲ^ｂｂは、本明細書に定義されている通りである。

本明細書で使用する場合、用語「スルフィニル」とは、基－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａを指し、Ｒ^ａａは、本明細書で定義されている通りである。

本明細書で使用する場合、用語「アシル」とは、親分子に直接、結合している炭素が、ｓｐ^２混成しており、酸素、窒素または硫黄原子により置換されている、基を指す。したがって、一部の実施形態では、アシル基は、二重結合した酸素原子およびアルキル基を含有し、一般式－Ｃ（＝Ｏ）－アルキルを有する（アルキルは、例えば、無置換または置換アルキルとすることができる（例えば、アセチルなどのＣ_１～１０アルキル））。アシル基の非限定例には、ケトン（－Ｃ（＝ＯＲ）Ｃ）などの－Ｃ（＝Ｏ）－アルキル、カルボン酸（－ＣＯ_２Ｈ）、アルデヒド（－ＣＨＯ）、エステル（ＣＯ_２Ｃなどの－ＣＯ_２－アルキル、チオエステル（－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ－アルキル、－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ－アルキル）、アミド、チオアミドおよびイミンが含まれる。

本明細書で使用する場合、用語「アジド」とは、式：－Ｎ_３の基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、式：－ＣＮの基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「イソシアノ」とは、式：－ＮＣの基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「ニトロ」とは、式：－ＮＯ_２の基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を指す。

本明細書で使用する場合、用語「オキソ」とは、式：＝Ｏの基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「チオオキソ」とは、式：＝Ｓの基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「イミノ」とは、式：＝Ｎ（Ｒ^ｂ）の基を指す。

本明細書で使用する場合、用語「シリル」とは、基－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３を指し、Ｒ^ａａは、本明細書で定義されている通りである。

窒素原子は、原子価が許容する場合、置換されることができるか、または無置換とすることができ、一級、二級、三級および四級窒素原子を含む。例示的な窒素原子置換基には、以下に限定されないが、水素、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｃｃ）_２、Ｃ_１～１０アルキル、Ｃ_１～１０パーハロアルキル、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリールが含まれるか、または窒素原子に結合している２つのＲ^ｃｃ基は一緒になって、３～１４員のヘテロシクリルまたは５～１４員のヘテロアリール環を形成し、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、上で定義されている通りである。

ある特定の実施形態では、窒素原子上に存在する置換基は、アミノ保護基（本明細書において、「窒素保護基」とも称される）である。アミノ保護基には、以下に限定されないが、－ＯＨ、－ＯＲ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｃｃ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－ＳＯ_２Ｒ^ｃｃ、－ＳＯ_２ＯＲ^ｃｃ、－ＳＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲ^ｃｃ、Ｃ_１～１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアラルキル）、Ｃ_２～１０アルケニル、Ｃ_２～１０アルキニル、Ｃ_３～１０カルボシクリル、３～１４員のヘテロシクリル、Ｃ_６～１４アリールおよび５～１４員のヘテロアリール基が含まれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリールおよびヘテロアリールはそれぞれ、０、１つ、２つ、３つ、４つまたは５つのＲ^ｄｄ基により独立して、置換されており、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂ、Ｒ^ｃｃおよびＲ^ｄｄは、本明細書で定義されている通りである。アミノ保護基は、当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されているものを含む。

例えば、アミド基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ）などのアミノ保護基には、以下に限定されないが、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド（ｎｉｔｏｐｈｅｎｙｌａｃｅｔａｍｉｄｅ）、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセトアミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、ｏ－ニトロベンズアミドおよびｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが含まれる。

カルバメート基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^ａａ）などのアミノ保護基には、以下に限定されないが、メチルカルバメート、エチルカルバメート（ｃａｒｂａｍａｎｔｅ）、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオレニルメチル（ｆｌｕｏｒｏｅｎｙｌｍｅｔｈｙｌ）カルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－および４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジル（ｎｉｔｏｂｅｎｚｙｌ）カルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンゾイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメートおよび２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが含まれる。

スルホンアミド基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ）などのアミノ保護基には、以下に限定されないが、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６，－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミドおよびフェナシルスルホンアミドが含まれる。

他のアミノ保護基には、以下に限定されないが、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロオリン（ｐｙｒｏｏｌｉｎ）－３－イル）アミン、四級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロムまたはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミドおよび３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が含まれる。

ある特定の実施形態では、酸素原子上に存在する置換基は、ヒドロキシル保護基（本明細書において「酸素保護基」とも称される）である。ヒドロキシル保護基には、以下に限定されないが、－Ｒ^ａａ、－Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＣＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｒ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）ＯＲ^ａａ、－Ｃ（＝ＮＲ^ｂｂ）Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^ａａ、－ＳＯ_２Ｒ^ａａ、－Ｓｉ（Ｒ^ａａ）_３、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_２、－Ｐ（Ｒ^ｃｃ）_３、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｒ^ａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ^ａａ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ^ｃｃ）_２、－Ｐ（＝Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^ｂｂ）_２および－Ｐ（＝Ｏ）（ＮＲ^ｂｂ）_２が含まれ、Ｒ^ａａ、Ｒ^ｂｂおよびＲ^ｃｃは、本明細書で定義されている通りである。ヒドロキシル保護基は、当分野で周知であり、参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されているものを含む。

例示的な酸素保護基には、以下に限定されないが、メチル、メトキシルメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキソフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジチオラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルヘキシルシリル（ｄｉｍｅｔｈｙｌｔｈｅｘｙｌｓｉｌｙｌ）、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、フォーメート、ベンゾイルフォーメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、メチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、エチルカーボネート、２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスホニオ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、イソブチルカーボネート、ビニルカーボネート、アリルカーボネート、ｔ－ブチルカーボネート（ＢＯＣ）、ｐ－ニトロフェニルカーボネート、ベンジルカーボネート、ｐ－メトキシベンジルカーボネート、３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、ｏ－ニトロベンジルカーボネート、ｐ－ニトロベンジルカーボネート、Ｓ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシネート（ｍｏｎｏｓｕｃｃｉｎｏａｔｅ）、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、硝酸エステル、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルスルフェネート、硫酸エステル、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネートおよびトシレート（Ｔｓ）が含まれる。

「チオール保護基」は、当分野で周知であり、その全体が参照により本明細書に組み込まれている、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ． Ｇ． Ｍ． Ｗｕｔｓ， ３^ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ， １９９９に詳細に記載されているものを含む。保護されているチオール基の例には、以下に限定されないが、チオエステル、カーボネート、スルホネートアリルチオエーテル、チオエーテル、シリルチオエーテル、アルキルチオエーテル、アリールアルキルチオエーテルおよびアルキルオキシアルキルチオエーテルがさらに含まれる。エステル基の例には、フォーメート、アセテート、プロピオネート、ペンタノエート、クロトネートおよびベンゾエートが含まれる。エステル基の具体例には、フォーメート、ベンゾイルフォーメート、クロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート、ピバロエート（トリメチルアセテート）、クロトネート、４－メトキシ－クロトネート、ベンゾエート、ｐ－ベニルベンゾエート（ｂｅｎｙｌｂｅｎｚｏａｔｅ）、２，４，６－トリメチルベンゾエートが含まれる。カーボネートの例には、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、２－（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリルおよびｐ－ニトロベンジルカーボネートが含まれる。シリル基の例には、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリイソプロピルシリルエーテルおよび他のトリアルキルシリルエーテルが含まれる。アルキル基の例には、メチル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、トリチル、ｔ－ブチルおよびアリルエーテルまたはそれらの誘導体が含まれる。アリールアルキル基の例には、ベンジルエーテル、ｐ－メトキシベンジル（ＭＰＭ）エーテル、３，４－ジメトキシベンジルエーテル、Ｏ－ニトロベンジルエーテル、ｐ－ニトロベンジルエーテル、ｐ－ハロベンジルエーテル、２，６－ジクロロベンジルエーテル、ｐ－シアノベンジルエーテル、２－および４－ピコリルエーテルが含まれる。

用語「アミノ酸」は、「アミノ酸残基」および「アミノ酸残基アナログ」と互換的に使用され、アミノ基およびカルボキシル基の両方を含有する分子を指す。アミノ酸には、アルファ－アミノ酸およびベータ－アミノ酸が含まれ、これらの構造は、以下に図示されている。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、アルファ－アミノ酸である。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、天然アミノ酸である。ある特定の実施形態では、アミノ酸は、非天然アミノ酸である。

例示的なアミノ酸には、非限定的に、ペプチド中に見出される２０種の共通した天然アルファアミノ酸のＤ－異性体およびＬ－異性体などの天然アルファ－アミノ酸、非天然アルファ－アミノ酸、天然ベータ－アミノ酸（例えば、ベータ－アラニン）および非天然ベータ－アミノ酸が含まれる。本開示のペプチドの構築に使用されるアミノ酸は、有機合成によって調製されてもよく、または例えば、天然源の分解または天然源からの単離などの他の経路によって得てもよい。アミノ酸は、市販されていることがあり、または合成されてもよい。

ある特定の実施形態では、各場合のアミノ酸（または、アミノ酸残基アナログ）は、独立して、表Ａに提示されている天然のＬ－アミノ酸、または表Ｂ、Ｃ、Ｄおよび／もしくはＥに提示されている非天然アミノ酸である。

一部の実施形態では、アミノ酸残基は、例えば、オレフィンメタセシスにより、ステープリングするのに好適である。

多数の公知の非天然アミノ酸が存在し、そのいずれも、本開示のペプチドに含まれてもよい。例えば、Ｓ． Ｈｕｎｔ， Ｔｈｅ Ｎｏｎ－Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ： Ｉｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏ Ａｃｉｄｓ， ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｇ． Ｃ． Ｂａｒｒｅｔｔ， Ｃｈａｐｍａｎ ａｎｄ Ｈａｌｌ， １９８５を参照されたい。非天然アミノ酸の一部の追加例は、４－ヒドロキシプロリン、デスモシン、ガンマ－アミノ酪酸、ベータ－シアノアラニン、ノルバリン、４－（Ｅ）－ブテニル－４（Ｒ）－メチル－Ｎ－メチル－Ｌ－トレオニン、Ｎ－メチル－Ｌ－ロイシン、１－アミノ－シクロプロパンカルボン酸、１－アミノ－２－フェニル－シクロプロパンカルボン酸、１－アミノ－シクロブタンカルボン酸、４－アミノ－シクロペンテンカルボン酸、３－アミノ－シクロヘキサンカルボン酸、４－ピペリジル酢酸、４－アミノ－１－メチルピロール－２－カルボン酸、２，４－ジアミノ酪酸、２，３－ジアミノプロピオン酸、２，４－ジアミノ酪酸、２－アミノヘプタン二酸、４－（アミノメチル）安息香酸、４－アミノ安息香酸、オルト－、メタ－およびパラ－置換フェニルアラニン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５；－ＣＦ_３；－ＣＮ；－ハロ；－ＮＯ_２；－ＣＨ_３により置換されている）、二置換フェニルアラニン、置換チロシン（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｃ_６Ｈ_５；－ＣＦ_３；－ＣＮ；－ハロ；－ＮＯ_２；－ＣＨ_３によりさらに置換されている）およびスタチンである。さらに、本開示に使用するアミノ酸は誘導体化されて、ヒドロキシル化されている、リン酸化されている、スルホン酸化されている、アシル化されている、アルキル化されている、ファルネシル化されている、ゲラニル化されている（ｇｅｒｙａｎｙｌａｔｅｄ）および／またはグリコシル化されている、アミノ酸残基を含むことができる。

「ペプチド」または「ポリペプチド」は、ペプチド（アミド）結合によって一緒に連結されたアミノ酸残基のポリマーを含む。この用語は、本明細書で使用する場合、任意のサイズ、構造または機能のタンパク質、ポリペプチドおよびペプチドを指す。この用語は、本明細書で使用する場合、ステープルポリペプチド、非ステープルポリペプチド、ステッチングポリペプチドおよび非ステッチングポリペプチドを含む。通常、ペプチドまたはポリペプチドは、長さが少なくとも３つのアミノ酸になろう。ペプチドまたはポリペプチドは、個々のタンパク質、またはタンパク質の集合体を指すことがある。ペプチドまたはポリペプチド中のアミノ酸の１つまたは複数は、例えば、炭水化物基、ヒドロキシル基、ホスフェート基、ファルネシル基、イソファルネシル基、脂肪酸基、コンジュゲート用のリンカー、官能基化または他の修飾などの化学実体を付加することによって修飾されていてもよい。ペプチドまたはポリペプチドはやはり、単一分子であってよく、またはタンパク質などの多分子複合体であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、単に天然タンパク質またはペプチドの断片であってもよい。ペプチドまたはポリペプチドは、天然、組換えもしくは合成物、またはそれらの任意の組合せとすることができる。

一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然に生じるアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然に生じないアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ヒトの手の操作により設計されている、および／または生成されている点で操作されているアミノ酸配列を有する。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸、非天然アミノ酸、もしくはそれらの両方を含むことができる、またはこれらからなることができる。一部の実施形態では、ポリペプチドは、天然アミノ酸だけもしくは非天然アミノ酸だけを含んでもよく、または天然アミノ酸だけからもしくは非天然アミノ酸だけからなってもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ－アミノ酸、Ｌ－アミノ酸またはそれらの両方を含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｄ－アミノ酸しか含まないことがある。一部の実施形態では、ポリペプチドは、Ｌ－アミノ酸しか含まないことがある。一部の実施形態では、ポリペプチドは、１つもしくは複数のペンダント基、または他の修飾、例えば、ポリペプチドのＮ末端、ポリペプチドのＣ末端、またはそれらの任意の組合せにおける、１つもしくは複数のアミノ酸側鎖の修飾またはこれらへの結合を含んでもよい。一部の実施形態では、このようなペンダント基または修飾は、アセチル化、アミド化、脂質化、メチル化、ペグ化など（これらの組合せを含む）からなる群から選択されてもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、環式であってもよく、および／または環式部分を含んでもよい。一部の実施形態では、ポリペプチドは、環式ではなく、および／または環式部分を含まない。一部の実施形態では、ポリペプチドは線状である。一部の実施形態では、ポリペプチドは、ステープルポリペプチドであってもよく、またはこれを含んでもよい。一部の実施形態では、用語「ポリペプチド」は、参照ポリペプチドの名称、活性または構造に付け加えられることがある。このような場合、それは、本明細書では、関連活性または構造を共有するペプチドを指すよう使用され、したがって、ポリペプチドの同じクラスのメンバー、またはポリペプチドのファミリーと見なされ得る。このようなクラスの各々に関して、本明細書は、そのアミノ酸配列および／または機能が公知である、クラス内の例示的なポリペプチドを提供する、および／または当業者は、このようなポリペプチドを認識している。一部の実施形態では、このような例示的なポリペプチドは、ポリペプチドクラスまたはファミリーに対する参照ポリペプチドである。一部の実施形態では、ポリペプチドクラスまたはファミリーのメンバーは、このクラスの参照ポリペプチド（一部の実施形態では、このクラスの範囲内のポリペプチドのすべて）とかなりの配列相同性もしくは同一性を示す、上記の参照ポリマーと共通の配列モチーフ（例えば、特徴的な配列要素）を共有する、および／または（一部の実施形態では、同等のレベルで、または指定された範囲内で）、上記の参照ポリマーと共通の活性を共有する。例えば、一部の実施形態では、メンバーポリペプチドは、少なくとも約３０～４０％となる、および多くの場合、約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％を超えるまたはそれより高い総合的な程度の、参照ポリペプチドとの配列相同性または同一性を示す、および／あるいは多くの場合、９０％を超える、または９５％、９６％、９７％、９８％または９９％にもなる、非常に高い配列同一性を示す、少なくとも１つの領域（例えば、一部の実施形態では、特徴的な配列要素となり得る、またはこれを含み得る保存領域）を含む。このような保存領域は、通常、少なくとも３～４つ、および多くの場合、最大で２０またはそれより多いアミノ酸を包含する。一部の実施形態では、保存領域は、少なくとも２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、１２、１３、１４、１５またはそれより多い、連続したアミノ酸からなる少なくとも１つの長さ（ｓｔｒｅｔｃｈ）を包含する。一部の実施形態では、関連ポリペプチドは、親ポリペプチドの断片を含むことがあるか、またはこれからなることがある。一部の実施形態では、有用なポリペプチドは、複数の断片を含むか、または複数の断片からなることができ、その各々は、目的のポリペプチドに見出されるものとは互いに異なる空間配置で同じ親ポリペプチドに見られ（例えば、親に直接連結している断片は、目的のポリペプチド中では空間的に分離されている、またはその逆となることがあり、および／または断片は、目的のポリペプチド中では、親中とは異なる順序で存在することがある）、したがって、目的のポリペプチドは、その親ポリペプチドの誘導体である。

ある特定の実施形態の詳細な説明
一部の実施形態では、本開示は、Ｐ－Ｉの構造：
－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－
（Ｐ－Ｉ）
を有するアミノ酸残基、またはその塩形態を含むペプチドを提供する（式中、
Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、
環Ａは、Ｒ^ａ１が結合している窒素に加え、０～３個のヘテロ原子を有する、置換されている、３～１０員の飽和または部分不飽和な環であり、環の少なくとも１つの置換基は、－Ｋ－Ｒ^ａ３または－Ｋ－であり、Ｋは、必要に応じて、リンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結しており、
Ｋはそれぞれ、独立して、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１～２０脂肪族、または１～６個のヘテロ原子を有する複素脂肪族鎖であり、１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
Ｒ^ａ３はそれぞれ、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
－Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５～２０員のヘテロアリール環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～２０員のヘテロシクリル環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に結合しており、
Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、Ｃ_１～３０複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、Ｃ_６～３０アリール複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、５～３０員のヘテロアリール（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～３０員のヘテロシクリル（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている基である、または
２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、その原子と一緒になって、この原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または
２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、この介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。
一部の実施形態では、本開示の構造中のヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。一部の実施形態では、環Ａは、単環式である。一部の実施形態では、環Ａは、飽和である。一部の実施形態では、環Ａは、部分不飽和である。一部の実施形態では、－Ｋ－は、Ｒ^ａ２が結合している－ＣＨ－に結合している（Ｈが置き換わっている）。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、必要に応じて置換されている－ＣＨ＝ＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－ＣＨ＝ＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、必要に応じて置換されている－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０脂肪族（ａｌｐｈａｔｉｃ）である。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、二価の線状Ｃ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、二価の線状Ｃ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０ヘテロ脂肪族（ｈｅｔｅｒｏａｌｐｈａｔｉｃ）である。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、二価の線状Ｃ_１～１０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、二価の線状Ｃ_１～１０ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、式Ｐ－ＩＩの構造：
－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－
（Ｐ－ＩＩ）
を有する残基、またはその塩形態を含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、式Ｐ－ＩＩＩの構造：
Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－
（Ｐ－ＩＩＩ）
を有する残基、またはその塩形態を含む（式中、Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから、またはこれらの１つもしくは複数の組合せから選択される基であるか；またはＲ^ａは、ペプチド部分であるか、もしくはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである）。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒ^ａはアセチルである。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造またはその塩を有する。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含む。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、あるペプチドの別の二重結合または三重結合とメタセシス生成物の連結部、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－を形成してステープル部を形成する。一部の実施形態では、環Ａは、－Ｋ－Ｒ^ａ３により置換されている（例えば、ある特定の非ステープルペプチド、アミノ酸中など）。一部の実施形態では、環Ａは、Ｋ、－Ｋ－により置換されており、Ｋは、必要に応じて、リンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結している。

本開示における様々な提供される化合物は、Ｒ^ａを有してもよい。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、好適なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｆｍｏｃである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、ｔ－Ｂｏｃである。上記の通り、ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒ^ａはアセチルである。

一部の実施形態では、式Ｐ－Ｉの残基は、

の構造、またはその塩形態を有しており、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本開示は、アミノ酸残基Ｂ^１を含むペプチドを提供する（式中、
Ｂ^１は、ＢまたはＢ’であり、
Ｂは、

またはその塩形態であり、
Ｂ’は、

またはその塩形態であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、Ｂ^１は、Ｂ’であり、Ｋは、必要に応じて、リンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結しており、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから、またはこれらの１つもしくは複数の組合せから選択される基であり、
各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
ｙは、０、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に結合しており、
Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
－Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５～２０員のヘテロアリール環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～２０員のヘテロシクリル環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、Ｃ_１～３０複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、Ｃ_６～３０アリール複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、５～３０員のヘテロアリール（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～３０員のヘテロシクリル（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている基である、または
２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、その原子と一緒になって、この原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、この介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。

一部の実施形態では、本開示は、アミノ酸残基Ｂ^１を含むペプチドを提供し、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－であり、ｄは、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

一部の実施形態では、Ｂ^１は、本明細書に記載されているＢである。一部の実施形態では、Ｂ^１は、Ｂであり、提供されるペプチドは、その側鎖が二重結合または三重結合を含む、第２のアミノ酸残基を含む。一部の実施形態では、第２のアミノ酸残基は、二重結合を含む。一部の実施形態では、第２のアミノ酸残基は、末端二重結合を含む。とりわけ、好適な条件下、Ｂ^１および第２のアミノ酸残基は、例えば、メタセシスにより、ステープル部を形成することができる。一部の実施形態では、Ｂ^１は、本明細書に記載されているＢ’である。一部の実施形態では、第２のアミノ酸は、本明細書に記載されているＪである。一部の実施形態では、提供されるペプチドは、本明細書に記載されている１つまたは複数のＺを含む。Ｊおよび／または１つもしくは複数のＺ残基の好適な位置は、本明細書における配列に記載されているものを含む。一部の実施形態では、第２のアミノ酸残基は、本明細書に記載されているＪ’である（Ｓ^ｐを含む）。一部の実施形態では、ステープル部は、位置ｉ位と位置ｉ＋３における２つの残基の間に存在し、ｉは、Ｂ^１の位置である。一部の実施形態では、ＪまたはＪ’は、位置ｉ＋３に存在する一方、Ｂ^１は、位置ｉに存在する。一部の実施形態では、ｉは１である。

一部の実施形態では、基、例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、複素脂肪族、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシルなど（例えば、Ｒ^ａ、Ｒ^ｂ、Ｒ^ａ１、Ｒ^ａ２、Ｒ^ａ３などにおいて列挙されているもの）などの一価の基、または二価の脂肪族基もしくは複素脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンなど（例えば、Ｋ、Ｓ^Ｐ、Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^Ｌに列挙されているものなど）などの二価の基は、Ｃ_１～２、Ｃ_１～４、Ｃ_１～６、Ｃ_１～８、Ｃ_１～１０、Ｃ_１～１５またはＣ_１～２０であり、０～１０個のヘテロ原子を有しており、さらに必要に応じて置換されている。一部の実施形態では、ヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。

一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、第２のアミノ酸残基の主鎖炭素（例えば、アルファ－炭素）に結合している。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、第２のアミノ酸残基の側鎖（例えば、Ｌ_１）に結合している。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－であり、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－であり、Ｓは、第２のアミノ酸残基のアルファ炭素に結合している。一部の実施形態では、Ｓ^ｐにおける二重結合は、シスである。一部の実施形態では、Ｓ^ｐにおける二重結合は、トランスである。

第１の態様では、本開示はペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０ _－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号１）
もしくはその塩であるか、またはこれらを含み、
Ｂは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから、またはこれらの１つもしくは複数の組合せから選択される基であり、
各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
ｙは、０、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
各場合のＲ^１およびＲ^２は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、ホモログは、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体とすることができ、
Ｘ^２、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する。
一部の実施形態では、Ｘ^６は、Ｚである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号１）、もしくはその塩であるか、またはこれを含む（式中、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである）。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

第１の態様では、本開示はペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ’－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３、もしくはその塩であるか、またはこれらを含み、
Ｂ’は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから、またはこれらの１つもしくは複数の組合せから選択される基であり、
Ｊ’は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｓ^ｐはそれぞれ、独立して、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１はＫに結合しており、
Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
－Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５～２０員のヘテロアリール環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～２０員のヘテロシクリル環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、Ｃ_１～３０複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、Ｃ_６～３０アリール複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、５～３０員のヘテロアリール（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～３０員のヘテロシクリル（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている基である、または
２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、その原子と一緒になって、この原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、この介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
各場合のＲ^１は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
各場合位のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよく、
Ｘ^２、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する。
一部の実施形態では、Ｘ^６は、Ｚである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ２－Ｚ－Ｊ’－Ｘ５－Ｘ６－Ｚ－Ｘ８－Ｘ９－Ｘ１０－Ｘ１１－Ｘ１２－Ｘ１３
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

別の態様では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号２）
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、
Ｂは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから、またはこれらの１つもしくは複数の組合せから選択される基であり、
各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
ｙは、０、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
各場合のＲ^１およびＲ^２は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、ホモログは、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体とすることができ、
Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する。
一部の実施形態では、Ｘ^５は、Ｚである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号２）
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

別の態様では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ’－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ’－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

一部の実施形態では、各アミノ酸残基（例えば、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３、Ｘ、Ｚなど）は、独立して、天然アミノ酸残基である。一部の実施形態では、１つまたは複数のアミノ酸残基は、独立して、天然アミノ酸残基のホモログである。

様々な実施形態では、Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、各場合のｑは、独立して、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す。

一部の実施形態では、

は、単結合である。一部の実施形態では、

は、二重結合である。一部の実施形態では、

は、三重結合である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。

一部の実施形態では、Ｊは、Ｓ３残基である。一部の実施形態では、Ｊは、Ｒ３残基である。一部の実施形態では、Ｊは、Ｓ４残基である。一部の実施形態では、Ｊは、Ｒ４残基である。一部の実施形態では、Ｊは、Ｓ５残基である。一部の実施形態では、Ｊは、Ｒ５残基である。

一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｒであり、Ｒは、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。様々な実施形態では、Ｒ^ａは、置換または無置換アセチルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－である。

一部の実施形態では、Ｂ^１は、本明細書に記載されているＢである。一部の実施形態では、Ｂ^１は、本明細書に記載されているＢ’である。一部の実施形態では、Ｂは、

であり、ｎは、１～１０であり、Ｒは、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｂは、

である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｂは、

である。一部の実施形態では、Ｂは、

である。一部の実施形態では、Ｂ’は、

であり、ｎは、１～１０であり、Ｒは、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｂ’は、

である。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。一部の実施形態では、Ｂ’は、

である。一部の実施形態では、Ｂ’は、

である。一部の実施形態では、ｎは、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である。一部の実施形態では、ｎは１である。一部の実施形態では、ｎは２である。一部の実施形態では、ｎは３である。一部の実施形態では、ｎは４である。一部の実施形態では、ｎは５である。一部の実施形態では、Ｂは、

である。一部の実施形態では、Ｂは、

である。一部の実施形態では、Ｂ’は、

である。一部の実施形態では、Ｂ’は、

である。様々な実施形態では、Ｂは、以下：

またはその塩もしくは立体異性体からなる群から選択される。一部の実施形態では、

は、単結合である。一部の実施形態では、

は、二重結合である。一部の実施形態では、

は、三重結合である。様々な実施形態では、Ｂ’は、以下：

またはその塩もしくは立体異性体からなる群から選択される。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｂは、Ｎ－アセチル－ＰＬ３残基である。

一部の実施形態では、ｖは１である。一部の実施形態では、ｖは２である。

一部の実施形態では、Ｋは、ＢまたはＢ’のアルファ－炭素に結合している。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価の脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価の複素脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。

一部の実施形態では、Ｒ^ｂは、－Ｈである。

一部の実施形態では、Ｊ’は、

である。一部の実施形態では、Ｊ’は、

である。

一部の実施形態では、Ｒ^１は、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^１は、メチルである。

一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、－Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ^ｃは、メチルである。

一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、必要に応じて置換されている－ＣＨ＝ＣＨ－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ１は、－ＣＨ＝ＣＨ－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３である。一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ３は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ２は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｓ^ｐ３は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_２－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_３－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_４－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_５－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－であり、Ｓ^ｐは、－ＣＨ＝ＣＨ－ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、－ＣＨ＝ＣＨ－は、シスである。一部の実施形態では、－ＣＨ＝ＣＨ－は、トランスである。

一部の実施形態では、Ｘ^２は、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、アラニンアミノ酸残基、シクロプロピルアラニンアミノ酸残基、リジンアミノ酸残基およびトレオニンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^２は、ロイシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^２は、アラニンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^３は、ヒスチジンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基およびアルギニンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^３は、ロイシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^５は、アルギニンアミノ酸残基、アスパラギンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基、シクロプロピルアラニンアミノ酸残基およびヒスチジンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^５は、アルギニンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^５は、チロシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^６は、ロイシンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基およびノルロイシンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^６は、ロイシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^７は、ロイシンアミノ酸残基、グルタミンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基およびアラニンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^７は、ロイシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^８は、グルタミンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基、トレオニンアミノ酸残基、アラニンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基、アスパラギン酸アミノ酸残基およびアスパラギンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^８は、グルタミンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^８は、アスパラギン酸アミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^８は、チロシンアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、Ｘ^９は、チロシンアミノ酸残基、アスパラギン酸アミノ酸残基およびアスパラギンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^９は、アスパラギン酸アミノ酸残基であり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｘ^９は、チロシンアミノ酸残基であり、このホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。

一部の実施形態では、本開示は、以下から選択されるペプチドを提供する。

当分野で公知の通り、「親和性」は、特定のリガンド（例えば、薬剤）がそのパートナー（例えば、エストロゲン受容体、またはエストロゲン受容体のリガンド－結合ドメインなどのその一部）に結合する強さの尺度である。一部の実施形態では、親和性は、定量的アッセイによって測定される。一部のこのような実施形態では、結合パートナー濃度は、生理的条件を模倣するよう、リガンド濃度を過剰にして固定してもよい。代替としてまたはさらに、一部の実施形態では、結合パートナー濃度および／またはリガンド濃度を変えてもよい。一部のこのような実施形態では、親和性は、比較可能な条件（例えば、濃度）下での基準値と比較してもよい。

親和性は、様々な方法で測定することができる。一部の実施形態では、親和性は、その標的に対して示されたステープルペプチドの最大半数有効濃度（ＥＣ_５０）として表わされる。一部の実施形態では、ＥＣ_５０は、最大半数応答をもたらす、示されているペプチドの濃度のことである。一部の実施形態では、親和性は、その標的の阻害における、示されているステープルペプチドの最大半数阻害濃度（ＩＣ_５０）として表わされる。一部の実施形態では、ＩＣ_５０は、示されているペプチドの濃度であり、この場合、その標的への結合が半分、減少する。ＥＣ_５０とＩＣ_５０のどちらの場合も、数値が小さいほど、親和性が高い。一部の実施形態では、１．３ｕＭ未満、または１．０ｕＭ未満、または０．７５ｕＭ（７５０ｎＭ）未満、または０．５ｕＭ（５００ｎＭ）未満、または０．２５ｕＭ（２５０ｕＭ）未満、または０．１ｕＭ（１００ｎＭ）未満、または７５ｎＭ未満、または５０ｎＭ未満、または２５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満のＩＣ_５０を有する、高い親和性が達成される。一部の実施形態では、１．３ｕＭ未満、または１．０ｕＭ未満、または０．７５ｕＭ未満（７５０ｎＭ）未満、または０．５ｕＭ（５００ｎＭ）未満、または０．２５ｕＭ（２５０ｕＭ）未満、または０．１ｕＭ（１００ｎＭ）未満、または７５ｎＭ、または５０ｎＭ未満、または２５ｎＭ未満、または１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満のＥＣ_５０を有する、高い親和性が達成される。

様々な実施形態では、本明細書に記載されているペプチドは、高い親和性でその標的に結合する。

一部の実施形態では、本ペプチドは、高い親和性でエストロゲン受容体に結合する。一部の実施形態では、ペプチドは、約３．０ｕＭ未満の最大半数効果濃度（ＥＣ５０）でエストロゲン受容体に結合する。一部の実施形態では、ペプチドは、約１．０ｕＭ未満のＥＣ５０でエストロゲン受容体に結合する。

本明細書に記載されている通り、炭化水素のステープリングシステムにより立体構造が安定化されたＮ末端プロリンキャップの導入によるヘリックスのＮ末端アミドプロトンのクローキングにより、細胞膜に浸透することが可能であり（例えば、ＰＡＭＰＡアッセイによって評価される）、かつ標的（例えば、エストロゲン受容体リガンド結合ドメインなどの細胞内標的）に対して高い親和性を有するペプチドがもたらされるという発見に基づくと、ヘリックス形成におけるペプチドのＣ末端部分を保持するために第２のステープル部を追加すると、ペプチドの細胞膜透過特性および／または親和性のさらなる改善をもたらすことが予想される。

したがって、一部の実施形態では、本明細書に記載されているペプチドは、少なくとも１つの追加のステープル部をさらに含み、この場合、この追加のステープル部は、ペプチドのＮ末端には存在しない。ペプチドのステープルは、例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１５９９６９およびＷＯ２０１９／０５１３２７および米国特許第１０，４８７，１１０号において公知であり、これらに記載されている。

一部の実施形態では、本ペプチドは、２つのステープルに結合されたアミノ酸残基のアナログを含む。

したがって、本明細書に記載されているペプチドの一部の実施形態では、Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｘ^８は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す。

一部の実施形態では、Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｘ^９、Ｘ^１０およびＸ^１１はそれぞれ、存在し、
Ｘ^１１は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す。

別の態様では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、
Ｂは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンのうちの１つまたは複数の組合せからなる基であり、
各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
ｙは、０、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｊは、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
各場合のｑは、独立して、１、２または３であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｒ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
Ｏは、以下の式

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
各場合の

は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、式中、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

別の態様では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ’－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
またはその塩であるか、またはこれを含み、
Ｊ”は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１はＫに結合しており、
Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｓ１－Ｓ^ｓ２－Ｓ^ｓ３－であり、Ｓ^ｓ３は、Ｌ_１に結合しており、
Ｏ’は、以下の式

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^ｓ１、Ｓ^ｓ２およびＳ^ｓ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ’－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３、
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

別の態様では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
もしくはその塩形態であるか、またはこれを含み、
Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３、Ｘ^１４はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３およびＸ^１４はそれぞれ、必要に応じて存在する。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ’－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
もしくはその塩形態であるか、またはこれを含み、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本開示は、ペプチドを提供し、ペプチドは、
Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ’－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
もしくはその塩であるか、またはこれを含み、Ｒ^ａは、ペプチド部分であるか、またはこれを含み、可変基は互いに、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ’－［Ｘ］ｄ－である。一部の実施形態では、Ｒ’は、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、必要に応じて置換されている－ＣＨ＝ＣＨ－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ２は、－ＣＨ＝ＣＨ－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｐ１－ＣＨ＝ＣＨ－Ｓ^ｐ３－である。一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ１は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ２は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ３は、共有結合である。一部の実施形態では、Ｓ^Ｌは、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ１は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｓ^ｓ３は、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_２－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_３－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_４－である。一部の実施形態では、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルは、－（ＣＨ_２）_５－である。一部の実施形態では、Ｓ^ｐは、－（ＣＨ_２）_ｍ－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）_ｎ－であり、ｍおよびｎはそれぞれ、独立して、１～１０である。一部の実施形態では、－ＣＨ＝ＣＨ－は、シスである。一部の実施形態では、－ＣＨ＝ＣＨ－は、トランスである。

本明細書に記載されているペプチドの様々な実施形態では、Ｂは、

またはその塩もしくは立体異性体から選択される。

さらに別の態様では、本開示は、以下の構造を有するペプチド：

またはその塩もしくは立体異性体を提供し、
Ｂ’は、

またはその塩もしくは立体異性体であり、
ｖは、１または２であり、
Ｋは、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；またはリンカーによって必要に応じて連結されている標識であり、リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンのうちの１つまたは複数の組合せからなる基であり、
Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立して、Ｒ’であり、
Ｃ^３は、Ｒ’、－ＯＲ’または－Ｎ（Ｒ’）_２であり、
Ｘはそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
ａ、ｂおよびｃはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、
Ｃ^１は、炭素原子であり、
Ｃ^２は、以下の式：

またはその塩もしくは立体異性体であり、
Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、Ｃ^１に結合しており、
Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｓ１－Ｓ^ｓ２－Ｓ^ｓ３－であり、Ｓ^ｓ１は、Ｃ^１に結合しており、Ｓ^ｓ３は、Ｌ_１に結合しており、
Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^ｓ１、Ｓ^ｓ２およびＳ^ｓ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
－Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５～２０員のヘテロアリール環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～２０員のヘテロシクリル環（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、Ｃ_１～３０複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、Ｃ_６～３０アリール複素脂肪族（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）、５～３０員のヘテロアリール（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）および３～３０員のヘテロシクリル（酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する）から選択される、必要に応じて置換されている基である、または
２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または
同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、その原子と一緒になって、この原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、この介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する。

様々な実施形態では、ｂは６であるか、またはｂは３であるか、またはａは２である。一部の実施形態では、ａは、２である。一部の実施形態では、ｂは、３である。一部の実施形態では、ｂは、６である。一部の実施形態では、ａは２であり、ｂは３である。一部の実施形態では、ａは２であり、ｂは６である。

本明細書に記載されている通り、様々な実施形態では、Ｂ’は、

またはその塩もしくは立体異性体である。一部の実施形態では、Ｋは、－ＣＨ_２－である。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、－Ｃ（Ｏ）Ｒである。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～６脂肪族である。一部の実施形態では、Ｒは、必要に応じて置換されているＣ_１～６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒは、メチルである。

一部の実施形態では、Ｚは、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含む、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｚは、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）アルキル側鎖を含む、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｚは、Ｃ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）アルキル側鎖を含む、アミノ酸残基である。一部の実施形態では、Ｚは、ロイシンアミノ酸残基またはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい。一部の実施形態では、Ｚは、ロイシン残基である。

一部の実施形態では、ペプチドは、ヘリックス構造を形成することができる。

一部の実施形態では、ペプチドは、リン脂質注入膜（例えば、ＰＡＭＰＡアッセイにおける膜または細胞膜）を横断することができる。

本開示は、細胞における生物学的経路を改変する方法であって、該細胞を１つまたは複数の本明細書に記載されている様々な非限定的なステープルペプチドまたはその塩により処置するステップを含む、方法をさらに提供する。このような方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏでの方法（例えば、ヒト対象におけるがん細胞などの細胞が、対象に存在してもよい）を含む。このようなペプチドは、例えば、細胞アッセイのための研究手段として有用となることがある。

本開示は、本明細書に記載されている、１つまたは複数のステープルペプチドまたはその塩、および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は、治療的使用のための組成物、および化粧用組成物を含む。このような組成物は、１種または複数の追加の治療活性剤を必要に応じて含んでもよい。一部の実施形態によれば、本発明の組成物を含む医薬組成物を、それを必要とする対象に投与する方法が提供される。一部の実施形態では、本発明の組成物は、ヒトに投与される。本開示の目的の場合、「活性成分」は、本明細書に記載されている様々なステープルペプチドの１つまたは複数を一般に指す。

本明細書において提供される医薬組成物の説明は、ヒトに投与するための医薬組成物を原理的に対象としているが、このような組成物は、一般に、すべての種類の動物への投与に好適であることが当業者によって理解されよう。様々な動物に投与するための医薬組成物の修正は、十分に理解されており、通常の技量を有する獣医学の薬理学者であれば、もしある場合、単に通常の実験によりこのような修正を設計および／または実施することができる。

本明細書に記載されている医薬組成物は、薬理学の分野において公知の任意の方法、または今後、開発される方法によって調製することができる。一般に、このような予備的な方法は、活性成分を賦形剤および／または１つもしくは複数の他の副成分と一緒にするステップ、次に、必要な場合および／または望ましい場合、生成物を所望の単回用量単位もしくは多回用量単位に成形および／または包装するステップを含む。

本開示の医薬組成物は、単回単位用量として、および／または複数の単回単位用量として、調製されてもよく、包装されてもよく、および／またはバルクで販売されてもよい。本明細書で使用する場合、「単位用量」とは、所定量の活性成分を含む、個別量の医薬組成物のことである。活性成分の量は、対象に投与される活性成分の投与量、および／または例えば、このような投与量の２分の１もしくは３分の１などのこのような投与量の好都合な画分に一般に等しい。

本開示の医薬組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤および／または任意の追加成分の相対量は、処置される対象の識別、サイズおよび／または障害に応じて、およびさらには本組成物が投与される経路に応じて様々になるであろう。例として、本組成物は、０．１％～１００％（ｗ／ｗ）の間の活性成分を含むことができる。

本明細書で使用する場合、言い回し「薬学的に許容される」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なしに、ヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに好適な、妥当な医療的判断の範囲内で、妥当な利益／リスク比に見合う、そのような化合物、物質、組成物および／または剤形を指す。

本明細書で使用する場合、薬学的に許容される賦形剤には、特定の所望の剤形に適した、ありとあらゆる溶媒、分散媒体、希釈剤または他の液状ビヒクル、分散助剤または懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１^ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ． Ｒ． Ｇｅｎｎａｒｏ， （Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ， ２００６）は、医薬組成物を処方する際に使用される様々な賦形剤、およびそれを調製する公知技法を開示している。任意の望ましくない生物学的作用を生じること、またはそうでない場合、医薬組成物の任意の他の構成成分と有害に相互作用することなどにより、任意の慣用的な担体媒体がある物質またはその誘導体と不適合である場合を除いて、慣用的な担体媒体の使用は、本開示の範囲内にあることが企図される。

一部の実施形態では、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または１００％純粋である。一部の実施形態では、賦形剤は、ヒトにおける使用、および獣医学的使用が承認されている。一部の実施形態では、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。一部の実施形態では、賦形剤は、医薬品グレードである。一部の実施形態では、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、および／または国際薬局方の基準を満たす。

用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書で使用する場合、医薬品の状況において使用するのに適切なこうした化合物の塩、すなわち、妥当な医療的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などがなく、ヒトおよび下等動物の組織に接触させて使用するのに好適であり、かつ妥当な利益／リスク比に見合う塩を指す。薬学的に許容される塩は、周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらが、Ｊ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， ６６： １－１９ （１９７７）において、薬学的に許容される塩を詳細に記載している。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、以下に限定されないが、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸などの無機酸、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸を用いて形成される、またはイオン交換などの他の公知の方法を使用することにより形成される、アミノ基の塩である非毒性の酸付加塩を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、以下に限定されないが、提供される化合物の酸性基（例えば、オリゴヌクレオチドのリン酸エステル連結基、オリゴヌクレオチドのホスホロチオ酸エステル連結基など）と塩基とによって形成されるものなどの、非毒性の塩基付加塩が含まれる。代表的なアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどの塩が含まれる。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、アンモニウム塩（例えば、－Ｎ（Ｒ）_３ ^＋）である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩である。一部の実施形態では、薬学的に許容される塩には、適切な場合、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム、ならびにハロゲン化物イオン、水酸化物イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、１～６個の炭素原子を有するアルキルスルホン酸イオンおよびアリールスルホン酸イオンなどの対イオンを使用して形成されるアミン陽イオンが含まれる。

医薬組成物の製造に使用される薬学的に許容される賦形剤には、以下に限定されないが、不活性希釈剤、分散剤および／または造粒剤、表面活性剤および／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝化剤、滑沢剤ならびに／または油が含まれる。このような賦形剤は、本発明の製剤に必要に応じて含まれ得る。カカオ脂および坐剤用ワックスなどの賦形剤、着色剤、コーティング剤、甘味剤、着香剤および芳香剤が、処方配合者の判断に従い、本組成物中に存在することができる。

例示的な希釈剤には、以下に限定されないが、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム ラクトース、スクロース、セルロース、マイクロクリスタリンセルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉末糖およびそれらの組合せが含まれる。

例示的な造粒剤および／または分散剤には、以下に限定されないが、バレイショデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、クレイ、アルギン酸、グアーガム、柑橘パルプ、寒天、ベントナイト、セルロースおよび木材生成物、海綿、陽イオン交換樹脂、炭酸カルシウム、シリケート、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニル－ピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（クロスカロメロース）、メチルセルロース、アルファ化デンプン（デンプン１５００）、微結晶デンプン、非水溶性デンプン、カルシウムカルボキシメチルセルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、第四級アンモニウム化合物およびそれらの組合せが含まれる。

例示的な表面活性剤および／または乳化剤には、以下に限定されないが、天然の乳化剤（例えば、アカシア、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、コレステロール、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックスおよびレシチン）、コロイド状クレイ（例えば、ベントナイト［ケイ酸アルミニウム］およびＶｅｅｇｕｍ［ケイ酸アルミニウムマグネシウム］）、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、一ステアリン酸トリアセチン、二ステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリルおよびモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマーおよびカルボキシビニルポリマー）、カラゲナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０］、ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０］、一オレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン［Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０］、モノパルミチン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ（登録商標）４０］、一ステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ（登録商標）６０］、三ステアリン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ（登録商標）６５］、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン［Ｓｐａｎ（登録商標）８０］）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、一ステアリン酸ポリオキシエチレン［Ｍｙｒｊ４５］、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレンおよびＳｏｌｕｔｏｌ）、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ）、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル［Ｂｒｉｊ３０］）、ポリ（ビニル－ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ６８、ポロキサマー１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドキュセートナトリウムおよび／またはそれらの組合せが含まれる。

例示的な結合剤には、以下に限定されないが、デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびデンプンペースト）；ゼラチン；糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトール）；天然ガムおよび合成ガム（例えば、アカシア、アルギン酸ナトリウム、アイリッシュモスの抽出物、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッチガム、イサポール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マイクロクリスタリンセルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニル－ピロリドン）、ケイ酸アルミニウムマグネシウム（Ｖｅｅｇｕｍ）およびカラマツアラビノガラクタン）；アルギネート；ポリエチレンオキシド；ポリエチレングリコール；無機カルシウム塩；ケイ酸；ポリメタクリレート；ワックス；水；アルコール；およびそれらの組合せが含まれる。

例示的な防腐剤は、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤および他の防腐剤を含むことができる。例示的な抗酸化剤には、以下に限定されないが、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル（ａｃｏｒｂｙｌ ｐａｌｍｉｔａｔｅ）、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび亜硫酸ナトリウムが含まれる。例示的なキレート剤には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、クエン酸一水和物、エデト酸二ナトリウム、エデト酸二カリウム、エデト酸、フマル酸、リンゴ酸、リン酸、エデト酸ナトリウム、酒石酸およびエデト酸三ナトリウムが含まれる。例示的な抗微生物防腐剤には、以下に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコールおよびチメロサールが含まれる。例示的な抗真菌防腐剤には、以下に限定されないが、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウムおよびソルビン酸が含まれる。例示的なアルコール防腐剤には、以下に限定されないが、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール性化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエートおよびフェニルエチルアルコールが含まれる。例示的な酸性防腐剤には、以下に限定されないが、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータ－カロテン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸およびフィチン酸が含まれる。他の防腐剤には、以下に限定されないが、トコフェロール、酢酸トコフェロール、デテルオキシムメシレート（ｄｅｔｅｒｏｘｉｍｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ｂｕｔｙｌａｔｅｄ ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅｄ）（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ ＩＩ、ネオロン（Ｎｅｏｌｏｎｅ）、ＫａｔｈｏｎおよびＥｕｘｙｌが含まれる。ある特定の実施形態では、防腐剤は、抗酸化剤である。他の実施形態では、防腐剤は、キレート剤である。

例示的な緩衝化剤には、以下に限定されないが、クエン酸緩衝溶液、酢酸緩衝溶液、リン酸緩衝溶液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプチン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸水素カルシウム、リン酸、第三リン酸カルシウム、水酸化リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｍｉｘｔｕｒｅ）、リン酸水素カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、発熱物質不含水、等張性生理食塩水、リンゲル液、エチルアルコールおよびそれらの組合せが含まれる。

例示的な滑沢剤には、以下に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびそれらの組合せが含まれる。

例示的な油には、以下に限定されないが、アーモンド、杏仁、アボカド、ババス、ベルガモット、カシス（ｂｌａｃｋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｓｅｅｄ）、ルリヂサ、ケード、カモミール、キャノーラ、キャラウェイ、カルナウバ、ひまし、シナモン、ココアバター、ココナッツ、タラ肝、コーヒー、コーン、綿実、エミュー、ユーカリ、マツヨイグサ、魚、亜麻仁、ゲラニオール、ひょうたん、ブドウの種、ヘーゼルナッツ、ヒソップ、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ、ククイナッツ、ラバンジン、ラベンダー、レモン、リセアクベバ、マカデミアナッツ、アオイ科の植物、マンゴーシード、メドウフォームの種子、ミンク、ナツメグ、オリーブ、オレンジ、オレンジラフィー、ヤシ、ヤシの実、ピーチ核、ラッカセイ、ケシの実、かぼちゃの種、菜種、米ぬか、ローズマリー、紅花、サンダルウッド、サスカナ、セイボリー、シーバックソーン、ごま、シアバター、シリコーン、大豆、ひまわり、ティーツリー、アザミ、つばき、ベチバー、クルミおよび小麦胚芽の油が含まれる。例示的な油には、以下に限定されないが、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコン、セバシン酸ジエチル、ジメチコン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱物油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーンオイルおよびそれらの組合せが含まれる。

経口および非経口投与向けの液状剤形には、以下に限定されないが、薬学的に許容されるエマルション剤、マイクロエマルション剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。液状剤形は、活性成分に加えて、例えば、水、またはエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物などの他の溶媒、可溶化剤および乳化剤などの、当分野において一般に使用される不活性希釈剤を含んでもよい。本経口組成物は、不活性希釈剤の他に、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、着香剤および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。非経口投与向けのある特定の実施形態では、本開示のコンジュゲートは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、アルコール、油、改変油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマーおよびそれらの組合せなどの可溶化剤と混合される。

分散剤または湿潤剤、および懸濁化剤を使用して公知技術に準拠し、注射調製物、例えば注射可能な滅菌水性懸濁液剤または油性懸濁液剤が製剤化されてもよい。滅菌注射調製物はまた、例えば１，３－ブタンジオール中の溶液剤として、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の注射用滅菌溶液剤、懸濁液剤またはエマルション剤とすることができる。使用することができる、許容されるビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌不揮発油が、溶媒または懸濁媒体として、慣用的に使用される。この目的のために、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含む任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の調製に使用される。

注射可能な製剤は、使用前に、例えば、細菌保持フィルターにろ過することにより、または滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解または分散することができる滅菌固体組成物の形態の殺菌剤を配合することにより滅菌され得る。

薬物の作用を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが望ましいことが多い。これは、水への溶解度に乏しい、結晶性物質またはアモルファス性物質の液体懸濁液の使用により行うことができる。次に、薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、ひいては結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。代替的に、薬物を油性ビヒクルに溶解するまたは懸濁させることにより、非経口投与される薬物形態の遅延吸収が達成される。

直腸または膣投与向けの組成物は、通常、坐剤であって、本開示のコンジュゲートを、周囲温度において固体であるが、体温において液体であり、したがって直腸または膣腔内で融解して活性成分を放出する、カカオ脂、ポリエチレングリコールまたは坐剤用ワックスなどの非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができる坐剤である。

経口投与向けの固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される賦形剤もしくは担体、ならびに／またはａ）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトールおよびケイ酸などの充填剤もしくは増量剤、ｂ）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアカシアなどの結合剤、ｃ）グリセロールなどの保湿剤、ｄ）寒天、炭酸カルシウム、バレイショデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のシリケートおよび炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、ｅ）パラフィンなどの溶解遅延剤、ｆ）四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、ｇ）例えば、セチルアルコールおよび一ステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、ｈ）カオリンおよびベントナイトクレイなどの吸収剤、ならびにｉ）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤、ならびにそれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含んでもよい。

同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。それらは、乳白剤を必要に応じて含んでもよく、それらは、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分だけをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることができる。使用することができる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質および硬質ゼラチンカプセル中の充填剤として使用することができる。

活性成分（例えば、本明細書に記載されているペプチド）は、上記の１種または複数の賦形剤とのマイクロ封入形態にあることもできる。錠剤、カプセル剤、丸剤および顆粒剤の固形剤形は、医薬調合分野において周知の、腸溶コーティング剤、放出制御コーティング剤および他のコーティング剤などのコーティング剤およびシェルを用いて調製することができる。このような固形剤形では、活性成分は、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどの少なくとも１種の不活性希釈剤と混合されてもよい。このような剤形は、通常作業の通り、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびマイクロクリスタリンセルロースなど（ｓｕｃｈ ａ）の錠剤化用滑沢剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は、緩衝化剤を含んでもよい。それらは、乳白剤を必要に応じて含有してもよく、それらは、腸管のある特定の部分において、必要に応じて遅延させて、活性成分だけをまたは活性成分を優先的に放出する組成物とすることができる。使用することができる組成物を埋め込む例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。

本開示のコンジュゲートの局所投与および／または経皮投与向け剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、噴霧剤、吸入薬またはパッチ剤が含まれ得る。一般に、活性構成成分は、薬学的に許容される担体および／または任意の必要な防腐剤および／または必要となり得る緩衝化剤と滅菌障害（ｓｔｅｒｉｌｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）下で混合される。さらに、本開示は、身体への活性成分の制御送達の実現という追加の利点を多くの場合、有する、経皮パッチ剤の使用を企図する。このような剤形は、例えば、適切な媒体中に活性成分を溶解および／または分注することによって調製することができる。代替としてまたはさらに、速度制御膜を設けること、ならびに／またはポリマーマトリックスおよび／もしくはゲル中に活性成分を分散させることのどちらか一方によって制御することができる。

本明細書に記載されている皮内用医薬組成物を送達する際に使用するのに好適なデバイスは、米国特許第４，８８６，４９９号；同第５，１９０，５２１号；同第５，３２８，４８３号；同第５，５２７，２８８号；同第４，２７０，５３７号；同第５，０１５，２３５号；同第５，１４１，４９６号；および同第５，４１７，６６２号に記載されているものなどの、短いニードルデバイスを含む。皮内組成物は、ＰＣＴ公開ＷＯ９９／３４８５０に記載されているものなどの、ニードルが皮膚に貫通する有効長さを制限するデバイス、およびその機能的等価体によって投与されてもよい。ジェット注射デバイスは、例えば、米国特許第５，４８０，３８１号；同第５，５９９，３０２号；同第５，３３４，１４４号；同第５，９９３，４１２号；同第５，６４９，９１２号；同第５，５６９，１８９号；同第５，７０４，９１１号；同第５，３８３，８５１号；同第５，８９３，３９７号；同第５，４６６，２２０号；同第５，３３９，１６３号；同第５，３１２，３３５号；同第５，５０３，６２７号；同第５，０６４，４１３号；同第５，５２０，６３９号；同第４，５９６，５５６号；同第４，７９０，８２４号；同第４，９４１，８８０号；同第４，９４０，４６０号；およびＰＣＴ公開ＷＯ９７／３７７０５およびＷＯ９７／１３５３７に記載されている。代替としてまたはさらに、皮内投与の古典的なマントゥー法に慣用的なシリンジを使用してもよい。

局所投与向け製剤には、以下に限定されないが、リニメント剤、ローション剤などの液体および／もしくは半液体調製物、クリーム剤、軟膏剤および／もしくはペースト剤などの水中油型エマルション剤および／または油中水型エマルション剤、ならびに／あるいは溶液剤ならびに／あるいは懸濁剤が含まれる。局所投与可能な製剤は、約１％～約１０％（ｗ／ｗ）の活性成分を例えば含むことができるが、活性成分は、溶媒への活性成分の溶解限度と同じ程度に高い濃度であってもよい。局所投与向け製剤は、本明細書に記載されている追加成分の１種または複数をさらに含んでもよい。

本開示の医薬組成物は、口腔による肺投与向け製剤で調製されてもよく、包装されてもよく、および／または販売されてもよい。このような製剤は、活性成分を含む乾燥粒子であって、約０．５～約７ナノメートルまたは約１～約６ナノメートルの範囲の直径を有する、乾燥粒子を含むことができる。このような組成物は、乾燥粉末レザーバーを備えるデバイスであって、この乾燥粉末レザーバーに噴射剤のストリームを向けて粉末を分散させるデバイスを使用して、ならびに／または活性成分を密封コンテイナー内に低沸点噴射剤中に溶解および／もしくは懸濁して含むデバイスなどの自己噴射型溶媒／粉末分注コンテイナーを使用して投与するための乾燥粉末形態にあるのが好都合である。このような散剤は、重量基準で少なくとも９８％の粒子が０．５ナノメートルを超える直径を有する、および数基準で少なくとも９５％の粒子が７ナノメートル未満の直径を有する、粒子を含む。代替的に、少なくとも重量基準で９５％の粒子が１ナノメートルを超える直径を有する、および数基準で少なくとも９０％の粒子が６ナノメートル未満の直径を有する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含んでもよく、単位用量形態で都合よく提供される。

低沸点噴射剤は、大気圧で６５°Ｆ未満の沸点を有する液体噴射剤を一般に含む。一般に、噴射剤は、本組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成することができ、活性成分は、本組成物の０．１～２０％（ｗ／ｗ）を構成することができる。噴射剤は、液状の非イオン性および／もしくは固体の陰イオン性界面活性剤、ならびに／または固体希釈剤（これらは、活性成分を含む粒子と同じ程度の粒子サイズを有することができる）などの、追加成分をさらに含んでもよい。

肺送達のために製剤化される本開示の医薬組成物は、溶液および／または懸濁液の液滴の形態で、活性成分を供給することができる。このような製剤は、活性成分を含む、水性および／もしくは希釈アルコール溶液ならびに／または懸濁液（必要に応じて、滅菌状態にある）として、調製されてもよく、包装されてもよく、および／または販売されてもよく、任意の噴霧デバイスおよび／または微粒子化デバイスを使用して都合よく投与することができる。このような製剤は、以下に限定されないが、サッカリンナトリウムなどの着香剤、揮発油、緩衝化剤、表面活性剤および／またはメチルヒドロキシベンゾエートなどの防腐剤を含めた、１種または複数の追加成分をさらに含んでもよい。この投与経路によって供給される液滴は、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均径を有することができる。

肺送達に有用なものとして本明細書に記載されている製剤は、本開示の医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻内内投与向けの別の製剤は、活性成分を含み、かつ平均粒子が約０．２～５００マイクロメートルを有する粗粉末である。このような製剤は、匂いを嗅ぐような方法で、すなわち、鼻孔に近づけて保持した粉末コンテイナーから鼻道を介する急速吸入によって投与される。

鼻腔投与向け製剤は、活性成分を約０．１％（ｗ／ｗ）と少ない量から１００％（ｗ／ｗ）と多い量まで、例えば含んでもよく、１種または複数の本明細書に記載されている追加成分を含んでもよい。本開示の医薬組成物は、口内投与向けの製剤で調製されてもよく、包装されてもよく、および／または販売されてもよい。このような製剤は、例えば、従来の方法を使用して作製した、錠剤および／またはロゼンジ剤の形態にあってもよく、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の活性成分が存在し、残りは、経口により水溶性および／または分解性の組成物、ならびに必要に応じて、１種もしくは複数の本明細書に記載されている追加成分を含む。代わりに、口内投与向け製剤は、活性成分を含む、粉末剤および／またはエアロゾル化溶液剤および／または微紛化溶液剤および／または微紛化懸濁液剤を含んでもよい。このような粉末化製剤、エアロゾル化製剤および／またはエアロゾル化製剤は、分散させた場合、約０．１～約２００ナノメートルの範囲の平均粒子サイズおよび／または液滴サイズを有することができ、１種または複数の本明細書に記載されている追加成分をさらに含んでもよい。

本開示の医薬組成物は、眼内投与向けの製剤で調製されてもよく、包装されてもよく、および／または販売されてもよい。このような製剤は、例えば、水性または油性液体担体中に、例えば、活性成分の０．１／１．０％（ｗ／ｗ）溶液および／または懸濁液を含む、点眼剤の形態にあってもよい。このような点眼液は、緩衝化剤、塩および／または１種もしくは複数の本明細書に記載されている他の追加成分をさらに含んでもよい。有用な他の眼に投与可能な製剤には、マイクロ結晶形態にある、および／またはリポソーム調製物中に活性成分を含むものが含まれる。点耳剤および／または点眼剤は、本開示の範囲内にあることが企図されている。

医薬剤の製剤および／または製造において一般に考慮されることは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２１^ｓｔ ｅｄ．， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ， ２００５に見出すことができる。

本明細書において提供される本発明のペプチドは、投与を容易にするため、および投与量を均質とするために、投与単位形態で通常、製剤化される。一部の実施形態では、本ペプチド（または本ペプチドを含む薬学的に許容される組成物）は、治療有効量で対象（例えば、ヒト）に投与される。本明細書で使用する場合、および別段の指定がない限り、化合物（例えば、本明細書に記載されているステープルペプチド）の「治療有効量」とは、処置される対象において、疾患（または障害）の処置に治療利益を実現するほど、あるいは疾患（または障害）に関連する１つもしくは複数の症状を遅延させるほどまたは最小限にするほど十分な量のことである。用語「治療有効量」は、総合的な治療法を改善する、疾患（または障害）の症状もしくは原因を軽減するまたは回避する、あるいは別の治療剤の治療的効力を増強する量を包含することができる。

しかし、本開示の組成物の１日あたりの合計使用量は、妥当な医療的判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されよう。任意の特定の対象に対する具体的な治療有効量（例えば、治療有効用量レベル）は、疾患（例えば、乳、卵巣、結腸直腸、前立腺または子宮内膜のがんなどのエストロゲン受容体が関与する疾患）、障害、または処置される障害、および障害の重症度、使用される具体的な活性成分の活性、使用される具体的な組成物、対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事、投与時間、投与経路ならびに使用される具体的な活性成分の排出速度、処置期間、使用される具体的な活性成分と組み合わせてまたはこれと同時に使用される薬物、ならびに医療技術において周知の同様の因子を含めた様々な因子に依存するであろう。

１つまたは複数の本明細書に記載されている様々なステープルペプチド、その塩またはその医薬組成物は、任意の経路によって投与されてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載されている１つまたは複数のステープルペプチド、その塩またはその医薬組成物は、経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、鞘内、皮下、心室内、経皮、皮内、直腸、膣内、腹腔内、局所（散剤、軟膏剤、クリーム剤および／または点眼剤のように）、粘膜、鼻腔、頬内（ｂｕｃａｌ）、経腸、舌下を含めた様々な経路によって；気管内注入、気管支滴注および／または吸入によって；および／または口腔スプレー、鼻スプレーおよび／またはエアロゾルとして投与される。具体的に企図される経路は、全身性静脈内注射、血液および／またはリンパ液への供給を介する局所投与、および／または罹患部位への直接投与がある。一般に、最も適切な投与経路は、薬剤の性質（例えば、胃腸管の環境におけるその安定性）、および対象の障害（例えば、対象が経口投与に耐えることができるかどうか）を含めた、様々な因子に依存する。現在、経口および／または点鼻および／またはエアロゾル経路が、肺および／または呼吸器系に治療剤を直接、送達するために最も一般に使用される。しかし、本開示は、薬物送達の科学における有力な進歩を考慮に入れた任意の適切な経路によって本発明の医薬組成物を送達することを包含する。

ある特定の実施形態では、本明細書に記載されているステープルペプチド、またはその塩またはその医薬組成物は、所望の治療効果が得られるよう、対象の体重を基準にして、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．５ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇまたは約１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇを、１日に１回または複数回、送達するのに十分な投与レベルで投与されてもよい。所望の投与量は、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、３日おき、毎週、２週間ごと、３週間ごとまたは４週間ごとに送達されてもよい。ある特定の実施形態では、所望の投与量は、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回またはそれより多い投与）を使用して送達することができる。

本明細書に記載されている用量範囲は、提供されている医薬組成物を成人に投与するためのガイダンスを提供することが理解されよう。例えば、子供または青年に投与される量は、医師または当業者によって決定することができ、成人に投与される量よりも少ないか、または同じとすることができる。有効量を達成するために必要な本発明のポリペプチドの正確な量は、例えば、対象の人種、年齢および一般障害、副作用または障害の重症度、特定の化合物が何であるか、投与様式などに応じて、対象ごとに様々となろう。

一部の実施形態では、本開示は、本発明のポリペプチドを含む「治療カクテル」を包含する。一部の実施形態では、本発明のポリペプチドは、複数の標的に結合することができる単一種を含む。一部の実施形態では、本発明の様々なポリペプチドは、様々な標的部分の化学種を含み、様々な標的部分の化学種のすべてが、同じ標的に結合することができる。一部の実施形態では、本発明の様々なポリペプチドは、様々な標的部分の化学種を含み、様々な標的部分の化学種のすべてが、異なる標的に結合することができる。一部の実施形態では、このような異なる標的は、同じ細胞タイプに関連することがある。一部の実施形態では、このような異なる標的は、異なる細胞タイプに関連することがある。

本発明のポリペプチドおよび本開示の医薬組成物は、併用療法に使用することができることが理解されよう。組合せレジメンに使用する治療法（治療剤または手順）の特定の組合せには、所望の治療剤の適合性および／または実現される所望の治療効果が考慮に入れられる。使用される治療法は、同じ目的（例えば、腫瘍を検出するのに有用な本発明のコンジュゲートは、腫瘍を検出するのに有用な別の薬剤と同時に投与されてもよい）のために所望の効果を実現することができるか、またはそれらは、異なる効果（例えば、いかなる有害作用も制御する）を実現することができることが理解されよう。

本開示の医薬組成物は、単独で、または１種もしくは複数の治療活性剤と組み合わせてのどちらか一方で投与されてもよい。「と組み合わせて」とは、複数の薬剤が同一時間に投与されなければならないこと、および／または一緒に送達するよう製剤化されなければならないことを暗示することを意図するものではないが、これらの送達方法は、本開示の範囲内にある。本組成物は、１種または複数の他の所望の治療剤または医療手順と同時に、これらより前に、またはこれらの後に行われてもよい。一般に、各薬剤は、その薬剤に関して決められた用量および／または時間スケジュールで投与されよう。さらに、本開示は、その生体利用率を改善することができる、その代謝を低減および／もしくは改変することができる、その排出を阻害することができる、ならびに／または身体内でのその分布を改変することができる薬剤と組み合わせて、本発明の医薬組成物を送達することを包含する。このような組合せにおいて利用される、治療活性剤および本発明のポリペプチドは、単一組成物中で一緒に投与されてもよく、または異なる組成物中で個別に投与されてもよいことがさらに理解されよう。

組合せレジメンに使用する具体的な組合せには、治療活性剤および／もしくは手順と本発明のポリペプチドとの適合性、ならびに／または実現される所望の治療効果を考慮に入れる。使用される組合せは、同じ障害のために所望の効果を実現することができる（例えば、本発明のポリペプチドは、同じ障害を処置するために使用される別の治療活性剤と同時に投与されてもよい）、および／またはそれらは、異なる効果を実現することができる（例えば、いかなる有害作用も制御する）ことが理解されよう。本明細書で使用する場合、「治療活性剤」とは、障害の処置、予防、遅延、低減または改善のために、医薬として使用するためのいかなる物質も指し、予防的処置および治療的処置を含めた治療に有用な物質を指す。治療活性剤はまた、例えば、本明細書に記載されている様々なステープルペプチドの効力を増強するか、またはその有害作用を低減することによって、別の化合物の効果または有効性を増大する化合物を含む。

ある特定の実施形態では、治療活性剤は、抗がん剤、抗生物質、抗ウイルス剤、抗ＨＩＶ剤、抗寄生生物剤、抗原虫剤、麻酔剤、抗血液凝固剤、酵素の阻害剤、ステロイド剤、ステロイド系または非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、免疫抑制剤、抗新生物剤、抗原、ワクチン、抗体、充血除去薬、鎮静薬、オピオイド、鎮痛剤、解熱剤、避妊剤、ホルモン、プロスタグランジン、プロゲステロン剤、抗緑内障剤、眼用薬剤、抗コリン作動薬、鎮痛剤、抗うつ薬、抗精神病薬、神経毒、催眠薬、鎮静剤、抗けいれん薬、筋弛緩剤、抗パーキンソン剤、鎮けい薬、筋収縮剤、チャネル遮断薬、縮瞳剤、抗分泌剤、抗血栓剤、抗血液凝固剤、抗コリン作動薬、β－アドレナリン遮断剤、利尿剤、心血管活性剤、血管作用剤、血管拡張剤、血圧降下剤、抗血管新生剤、細胞－細胞外マトリックス相互作用のモジュレーター（例えば、細胞成長阻害剤および抗接着分子）、またはＤＮＡ、ＲＮＡ、タンパク質－タンパク質相互作用、タンパク質－受容体相互作用の阻害剤／インターカレーターである。

一部の実施形態では、本発明の医薬組成物は、がんの１つもしくは複数の症状または特徴を処置する、軽減する、改善する、緩和する、その発病を遅延させる、その進行を阻害する、その重症度を低下させる、および／あるいはその出現率を低下させるために有用な、任意の治療活性剤または手順（例えば、手術、放射線療法）と組み合わせて投与されてもよい。
Ａ．キット

本開示はまた、本開示のポリペプチドの１つまたは複数を含む、様々なキットを提供する。例えば、本開示は、本発明のポリペプチドおよび使用説明書を含むキットを提供する。キットは、複数の異なるポリペプチドを含むことがある。キットは、いくつかの追加の構成成分または試薬のいずれかを任意の組合せで含んでもよい。様々な組合せのすべてが明示的に説明されているわけではないが、各組合せが本開示の範囲に含まれる。

本開示のある特定の実施形態によれば、キットは、例えば、（Ｉ）送達される、１つまたは複数の本発明のポリペプチド、および必要に応じて１種または複数の特定の治療活性剤、（ｉｉ）それを必要とする対象への投与のための使用説明書を含むことができる。

キットは、通常、例えばプロトコルを含むことができる、および／または本発明のポリペプチドの生成のための障害、それを必要とする対象への本発明のポリペプチドの投与、新規な本発明のポリペプチドの設計を説明することができる、使用説明書を含む。キットは、１つまたは複数の容器またはコンテイナーを一般に含み、したがって、個々の構成成分および試薬の一部またはすべてが、個別に収容され得る。キットはまた、商業的販売を行うための比較的厳重な封止、例えばプラスチック製の箱に個々のコンテイナーを包むための手段を含んでもよく、この中に、使用説明書、スタイロフォーム（登録商標）などの包装用材料が、封入されていてもよい。識別物、例えば、バーコード、無線周波数認識（ＩＤ）タグが、キット内もしくはその表面に、あるいはキットに含まれる容器もしくはコンテイナー中に、またはその１つもしくは複数に存在してもよい。識別物を使用して、例えば、品質管理、在庫管理、トラッキング、ワークステーション間での移管を目的とする、キットを独自に特定することができる。

本明細書に記載されている本開示が一層完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本開示を制限するものと決して解釈されるべきではないことが理解されるべきである。

本明細書に記載されている本開示が一層完全に理解され得るために、以下の実施例を説明する。これらの実施例は、例示目的に過ぎず、本開示を制限するものと決して解釈されるべきではないことが理解されるべきである。
（実施例１）

この実施例は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルシステムの開発、および様々な標的、例えばエストロゲン受容体を標的とするＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドにおけるその使用を説明する。

一部の実施形態では、提供されるペプチドは、そのアミノ基が二級アミン、例えばプロリンであるアミノ酸残基を含む。一般的な天然アミノ酸の中で、プロリンは、タンパク質においてα－ヘリックスの始点となる最強の残基であることが報告されている（Ｙｕｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ １９９１， １０ （３）， ２１９－２２８； Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ ａｎｄ Ｒｉｃｈａｒｄｓｏｎ， Ｓｃｉｅｎｃｅ １９８８， ２４０ （４８５９）， １６４８を参照されたい）。プロリンは、一級アミンよりもむしろ二級アミンを有する点で、天然アミノ酸の中では独特のものであるので、プロリンは、Ｎ－アルキル化によって、１個のＮ末端プロトンを独特なことに追い出す。さらに、プロリンのＮ－アセチル化は、曝露されているＮ末端プロトンの１個または２個をクローキングする、ヘリックス内水素結合の形成をもたらす。当業者が理解しているように、二級アミノ基を含む他のアミノ酸も同様に挙動することができる。ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムは、これらの設計原理を組み込んでおり、とりわけ、例えば、ｉ）Ｎ－アシル化（例えば、Ｎ－アセチル化）プロリンまたはそのアナログを組み込むことによりＮ末端アミドプロトンを除去することによって、およびｉｉ）例えば、Ｎ－アセチル基のカルボニルとの分岐水素結合により、１個または複数（例えば、残る３個のうちの２個）の要求を満たさないＮ末端アミドプロトンをクローキングする立体構造で、プロリンまたはそのアナログを安定化させることによって、水との相互作用に利用可能なアミドプロトンの数を減少させることができる。一部の実施形態では、アナログは、そのアミノ基が二級アミンであるアミノ酸である。一部の実施形態では、提供されるペプチド中の残基としてのアナログは、以下の構造

を有しており、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、提供されるペプチド中の残基としてのアナログは、以下の構造

を有しており、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、提供されるペプチド中の残基としてのアナログは、式Ｐ－Ｉの構造またはその塩形態を有する。一部の実施形態では、本開示の構造中のヘテロ原子はそれぞれ、窒素、酸素および硫黄から独立して選択される。一部の実施形態では、環Ａは、単環式である。一部の実施形態では、環Ａは、飽和である。一部の実施形態では、環Ａは、部分不飽和である。一部の実施形態では、－Ｋ－は、Ｒ^ａ２が結合している－ＣＨ－に結合している（Ｈを置き換えている）。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、必要に応じて置換されている－ＣＨ＝ＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－ＣＨ＝ＣＨ_２である。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、必要に応じて置換されている－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、－Ｃ≡ＣＨである。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、二価の線状Ｃ_１～１０脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、二価の線状Ｃ_１～１０アルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている二価のＣ_１～１０ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、二価の線状Ｃ_１～１０ヘテロ脂肪族である。一部の実施形態では、Ｋは、１～４個のヘテロ原子を有する、二価の線状Ｃ_１～１０ヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、残基は、式Ｐ－ＩＩの構造またはその塩形態を有しており、その各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、残基は、式Ｐ－ＩＩＩの構造またはその塩形態を有しており、その各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒ^ａはアセチルである。一部の実施形態では、アミノ酸は、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造またはその塩を有する。一部の実施形態では、Ｒ^ａ３は、あるペプチドの別の二重結合または三重結合とメタセシス生成物の連結部、例えば、－ＣＨ＝ＣＨ－を形成し、ステープル部を形成する。一部の実施形態では、環Ａは、－Ｋ－Ｒ^ａ３により置換されている（例えば、ある特定の非ステープルペプチド、アミノ酸中など）。一部の実施形態では、環Ａは、Ｋ、－Ｋ－により置換されており、Ｋは、必要に応じて、リンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結している。

本開示における様々な提供される化合物は、Ｒ^ａを有してもよい。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｈである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、必要に応じて置換されているアシルである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、好適なアミノ保護基である。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｆｍｏｃである。一部の実施形態では、Ｒ^ａは、ｔ－Ｂｏｃである。上記の通り、ある特定の実施形態では、Ｒ^ａは、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－である。一部の実施形態では、Ｒ^ａはアセチルである。

一部の実施形態では、式Ｐ－Ｉの残基は、以下の構造

またはその塩形態を有しており、各可変基は、独立して、本明細書に記載されている通りである。

一部の実施形態では、本開示は、アミノ酸のＮ末端のカルボニルは、時として、ちょうど１個よりもむしろ、要求を満たさない残りのＮ末端アミドプロトンの２個との分岐水素結合を形成することが可能となり得る立体構造で、プロリン（またはそのアナログ）の方向に向いていることを認識するものである。この知見の一般性を確認するため、タンパク質の構造データマイニングを使用した。４２，３８０個の固有のタンパク質鎖の結晶構造を含むデータベースをマイニングして、Ｎ末端におけるプロリンによるヘリックス状ペプチドのすべてを抽出した。抽出したヘリックスは、８つを超えるアミノ酸、ヘリックスのＮ末端にプロリン残基、およびヘリシティ率の計算値が６０％を超えるものとした。手短に述べると、ＭＯＥ（Ｓａｎｔｉａｇｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００８， ８ （１８）， １５５５－１５７２を参照されたい）を使用して、合計で３１，９３３のヘリックス状ペプチドをこれらの判断基準に特定した。プロリンのＮ末端に結合したアセチル基（ｉ－１）とｉ＋２およびｉ＋３残基のアミドＮＨ結合との間の水素結合は、ＭＯＥモデリングソフトウェアを使用して判定した。アクセプターとドナーとの間の水素結合エネルギーは、拡張Ｈｕｃｋｅｌ Ｈ－結合モデルによって、ＮＯＥで決定する（Ｇｅｒｂｅｒ， Ｐ． Ｒ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｍｐｕｔｅｒ－Ａｉｄｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｓｉｇｎ １９９８， １２ （１）， ３７－５１を参照されたい）。このモデルは、Ｋｉｒｃｈｏｆｆの静電理論（シグマ結合の場合）と従来的なｐ－起動ＭＯ計算（パイ系の場合）とを一体化して、水素結合エネルギーを推定するものである。水素結合エネルギー計算に基づくと、上記のヘリックスのうちの７，６８０のヘリックス（約２４％）が、プロリンのＮ末端に結合しているアセチル基とｉ＋２およびｉ＋３のアミドＮＨ結合との間で分岐Ｈ結合を示すと判定された。言い換えると、Ｎ末端にプロリンを有するヘリックス全体の約２４％が、プロリン（これは、本明細書において位置ｉと表示される）の窒素に結合しているカルボニル基とｉ＋２およびｉ＋３のアミドプロトンとの間に分岐水素結合パターンを有するように思われる。

これらの結果に基づくと、適切な方向に向いているＮ－アセチル化プロリンアナログは、分岐水素結合により、要求を満たさないＮ末端アミドプロトンの２個をクローキングすることが可能となり、これにより、水分子との相互作用を妨害することが本出願人によって認識された。とりわけ、本開示は、このような残基、例えば、Ｎ－アセチルプロリンなどのＮ－アシル化プロリン、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^ａ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、またはそれらの塩形態を含むペプチドを提供する。

このような配向でＮ－アシル化プロリンアナログ（例えば、Ｎ－アセチルプロリンなどのＮ－アシル化プロリン、－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、Ｒ^ａ－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－、またはそれらの塩形態）を安定化するため、ステープリングシステムをペプチドに組み込んだ。一部の実施形態では、ステープルは、（ｉ、ｉ＋３）ステープルである。一部の実施形態では、Ｎ－アシル化プロリンアナログは、位置ｉに存在する。一部の実施形態では、短い（ｉ、ｉ＋３）ステープルが、プロリンアナログ（ｉ）のα－炭素とｉ＋３残基のα－炭素とを連結する、ステープル（例えば、炭化水素ステープリングシステム）を設計した。図１Ａ～１Ｄは、一例として、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステム、およびこのシステムが、どのようにα－ヘリックスのＮ末端のアミドプロトンをクローキングするかを示している。図１Ａに示されている通り、ステープリングされていないＮ－アセチルキャップしたヘリックス状ペプチドは、要求を満たさない４個のＮ末端アミドＮＨ結合（図１Ａ中の灰色の球形として示されている）を有する。図１Ａに示されている通り、アミドＮＨ結合の残りは、ヘリックス状ペプチドに固有の内部水素結合ネットワークの一部となる。図１Ｂは、図１Ａのヘリックス状ペプチドにおける、５つのＮ末端アミドのＮＨ結合の拡大図を提示する。図１Ｃに示されている通り、様々なＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドは、要求を満たさないアミドＮ末端ＮＨ結合を１つしか有さないよう設計されている。図１Ｃに示されている通り、Ｎ末端アミド結合は、Ｎ－アセチルキャップされたプロリンを組み込んでいることにより、結合した水素を有していない。ｉ＋２およびｉ＋３の位置にある残基のアミドＮＨ結合は、Ｎ末端アセチルキャップのカルボニル酸素との分岐水素結合によって制御されている（図１Ｃを参照されたい）。プロリンのアルファ炭素に由来するｉ、ｉ＋３のステープルは、ヘリックス状フォールディングを安定化し、ペプチドのＣ末端の方向にヘリシティを伝播するよう設計されている（図１Ｃを参照されたい）。図１Ｄは、図１ＣのＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドにおける、５つのＮ末端アミドのＮＨ結合の拡大図を提示する。ｉ＋１残基のアミドＮＨだけが、溶媒である水に容易に接近することができる状態にある（図１Ｄ中の「制御されていない」ｉ＋１を参照されたい）。

したがって、図１Ａ～１Ｄに概略的に示されている通り、この設計は、ｉ＋２およびｉ＋３残基のアミドプロトンへの最適な水素結合のための、プロリン（またはそのアナログ）のＮ－アセチルキャップを位置付けるα－ヘリックス立体配座にあるＮ末端アミノ酸を組織化するよう意図されている。さらに、α－ヘリックス立体配座中にＮ末端アミノ酸を拘束することによって、この設計は、他のα－ヘリックス安定化システムにおいて発生する、ヘリックス核形成による、ステープリングされたｉ、ｉ＋３領域を超えて、ヘリックス立体配座を伝播することが期待されるか、またはヘリックス構造を形成するよう作成され得る。全体として、Ｎ末端プロリンに基づくステープリングシステムを含むＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステム設計は、要求を満たさない４～１個のＮ末端アミドプロトンの数を減少することができ、すべてのペプチドがヘリックス立体配座内にあるよう促進することができる。

ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドを構築するため、プロリンのα－炭素に結合した水素によって元々占有されていた位置に、アリル基を組み込んだプロリンアミノ酸残基アナログＰＬ３を設計した。このＰＬ３ステープリング用アミノ酸を設計し、以下の通り合成した。当業者は、本明細書に記載されている他のアミノ酸、例えば、Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）ＯＨの構造またはその塩を有するものもまた、利用することができることを理解している。

ＰＬ３（Ａｃ－ＰＬ３－ＯＨ（（Ｒ）－Ｎ－アセチル－２－（２’－プロペニル）プロリン））は、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／０５２６４７において既に記載されている通り（「ＰＳ３」としてこの文書中に言及されている）、３工程で合成し、図２に示されている概略図に化合物３として図示している。手短に述べると（および、図２中の化合物１、２および３を参照する）、第１の工程において、逆ディーン－スタークトラップを使用して、Ｌ－プロリン（２５．０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）および抱水クロラール（５４．０ｇ、３２５ｍｍｏｌ）からなる懸濁液を還流下、クロロホルム（２５０ｍＬ）中で６時間、加熱した。この溶液を水（２×７５ｍＬ）により洗浄した。洗浄後の溶媒からの有機層をクロロホルム（１２５ｍＬ）でさらに抽出した。クロロホルム中の合わせた有機層を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、ろ過して溶媒を真空で除去し、明褐色固体を得た。粗生成物を４０℃でエタノール（２００ｍＬ）から再結晶し、オキサゾリジノン（図２中の化合物１）（３２．２ｇ、６２％）を白色固体として得た。再結晶した生成物は、白色針状晶を形成し、化合物１の分光分析データは、類似化合物に関して以前に報告されたものと一致した（Ａｍｅｄｊｋｏｕｈ ａｎｄ Ａｈｌｂｅｒｇ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ： Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ ２００２， １３ （２０）， ２２２９－２２３４を参照されたい）。第２の工程において、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、１７．５ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、－７８℃で乾燥ＴＨＦ（４４ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（４．０ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下して加えた。この溶液を０℃まで５分間、温め、１５分間、撹拌した。この溶液をオキサゾリジノン（化合物１）（４．４ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（８８ｍＬ）溶液に、－７８℃で２０分間かけて滴下して加え、さらに３０分間、撹拌し、次に、５分間かけて、臭化アリル（４．９ｍＬ、５６．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この溶液を－４０℃まで温めて、２時間、撹拌した。水（６６ｍＬ）を加え、この溶液を室温まで温めて、クロロホルム（３×１７５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）してろ過し、真空で蒸発乾固すると、暗褐色油状物が得られた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５％～１０％の酢酸エチル－ヘキサン；グラジエント溶出）によって残留物を精製すると、オキサゾリジノン（化合物２）（３．６ｇ、７０％）が無色油状物として得られた。化合物２の分光分析データにより、類似化合物に関して以前に報告されているものと一致した（Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２００１， ４０ （１８）， ３３６１－３３６４を参照されたい）。最終工程では、６５％ＡｃＯＨ－６Ｎ ＨＣｌ（７５ｍＬ）中の化合物２（１．５０ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を窒素雰囲気下、４８時間、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で除去すると、ほぼ透明の淡褐色油状物が得られた。この油状物を無水酢酸（３．６ｍＬ）に溶解し、濃Ｈ_２ＳＯ_４を数滴加えた。この反応混合物を室温で２４時間、撹拌し、次いで、０℃でジクロロメタンおよび水を添加した。有機相を分離してＮａ_２ＳＯ_４により乾燥してろ過し、真空で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％～１００％酢酸エチル－ヘキサン＋０．１％ＡｃＯＨ；グラジエント溶出）によって精製し、酢酸エチル－ヘキサンから再結晶すると、化合物３（０．７５ｇ、７２％）が白色固体として得られた。再結晶した生成物は、白色針状結晶を形成した。

融点（酢酸エチルおよびヘキサン）：１０７～１０８℃。^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： ９．４１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．６８－５．５７ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０－５．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５－３．５７ （ｍ， １Ｈ）， ３．４８－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．０， ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．６８－２．５５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．００－１．８４ （ｍ， ３Ｈ）． ^１３Ｃ ＮＭＲ （１２５ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ_３）： １７３．８， １７２．９， １３１．５， １２０．２， ７１．６， ５０．９， ３７．７， ３４．３， ２３．３， ２３．１．ＦＴ－ＩＲ（無溶媒）：３４４９、３０１４、２９８０、２８８０、２３６０、２３４２、１７０６、１６０４、１４４８、１４２４、１２４５、１２１４、９２０、７５５ｃｍ^－１。ＨＲＭＳ（ＥＳＩ^＋）計算値Ｃ_１０Ｈ_１６ＮＯ_３：１９８．１１２５。実測値：１９８．１１２９。

Ｆｍｏｃ－ＰＬ３－ロイシン酸－ＯＨ（（Ｓ）－２－（（（Ｒ）－１－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－２－アリルピロリジン－２－カルボニル）オキシ）－４－メチルペンタン酸）を２工程で合成した。第１の工程では、Ｆｍｏｃ－ＰＬ３－ＯＨ（５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下、室温で撹拌することによって、１５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した。この溶液にジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を１滴加えた後、この溶液に、塩化オキサリル（１．１４ｍＬ、１３．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。塩化オキサリルの添加後、この溶液は、直ちに黄色に変わった。この反応物を室温で４時間、撹拌した。ジクロロメタン溶媒および未反応塩化オキサリルを真空で除去すると、淡黄色油状物が得られた。第２の工程では、（Ｓ）－２－ヒドロキシ－４－メチルペンタン酸（１．７５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．１６ｇ、１．３２５ｍｍｏｌ）およびＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１３．８５ｍＬ、７９．５ｍｍｏｌ）の１５ｍＬの乾燥ジクロロメタン溶液を、窒素の雰囲気下、室温で撹拌することによって１５ｍＬの乾燥ジクロロメタンに溶解した前の工程からの粗生成物に添加した。この混合物を室温で１６時間、撹拌した。溶媒を真空で除去し、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｓｏｌｅｒａを使用する逆相精製をこの混合物に施した（０．１％トリフルオロ酢酸を含む、４０～１００％水－アセトニトリルのグラジエントを使用して、生成物を精製した）。微量の不純物を含む最終生成物を凍結乾燥し、デプシ連結ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチド合成（１．４５ｇ、２９％）に使用した。

^１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ｄ６－ＤＭＳＯ）： １３．０５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， １．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６８ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４５ － ７．２６ （ｍ， ４Ｈ）， ５．６２ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， １０．１， ７．９， ６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．５， １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．４， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８８ － ４．７９ （ｍ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．１， ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．２， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０６ － ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ － １．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６９ （ｍ， ２Ｈ）， １．７１ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９３ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）．

最終のＰＬ３アミノ酸残基アナログ（図２中の化合物３）は、以下の構造：

を有する。

この設計により、ＰＬ３と末端オレフィン基を有する市販の炭化水素ステープリング用アミノ酸を含めた好適なアミノ酸残基とを対にして、閉環メタセシス（ＲＣＭ）により上記の２つを架橋することによって、長さおよび立体化学が様々なステープルの合成が可能になる。Ｎ－アセチルキャップしたＰＬ３は、総収率３１％で、３合成工程でＬ－プロリンから合成した。

ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムの性能を評価するため、エストロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＥＲ ＬＢＤ）の天然のα－ヘリックス状ペプチド結合剤に基づいたモデルペプチドを合成した（Ｗａｒｎｍａｒｋ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２００２， ２７７ （２４）， ２１８６２－２１８６８； ＭｃＤｅｖｉｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ２００５， １５ （１２）， ３１３７－３１４２； Ｋｏｉｄｅ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２００２， ９９ （３）， １２５３； Ｎｅｔｔｌｅｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２００８， ４ （４）， ２４１－２４７； Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１３， １３５ （１１）， ４３６４－４３７１を参照されたい）。

ＥＲ ＬＢＤは、ステロイドホルモン核内受容体（ＳＨＲ）ファミリーのメンバーである、エストロゲン受容体（ＥＲ）から誘導した（Ｅｖａｎｓ， Ｒ． Ｍ． Ｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ． １９８８；２４０（４８５４）：８８９－８９５）。ＳＨＲは、Ｎ末端活性化ドメイン、中央のＤＮＡ結合ドメイン、およびＣ末端リガンドの結合ドメイン（ＬＢＤ）を有する（Ｔｓａｉ ａｎｄ Ｏ’Ｍａｌｌｅｙ， Ａｎｎｕ． Ｒｅｖ． Ｂｉｏｃｈｅｍ． １９９４；６３：４５１－４８６）。他のステロイド受容体と同様に、ＥＲは、シャペロンタンパク質から解離して、標的ＤＮＡまたは遺伝子転写に関与する他のタンパク質に結合することによってその同族アゴニストに結合すると、転写因子として機能する（Ｂｅａｔｏ ｅｔ ａｌ．， Ｃｅｌｌ １９９５；８３（６）：８５１－８５７； Ｂｒｚｏｚｏｗｓｋｉ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ １９９７；３８９（６６５２）：７５３－７５８）。

ＥＲ ＬＢＤの天然のα－ヘリックス状ペプチド結合剤は、ＥＲ ＬＢＤと核内受容体共活性化因子タンパク質とのタンパク質－タンパク質相互作用（ＰＰＩ）を阻害する状況で広範囲に検討されている、９～１２の短いアミノ酸長のペプチドである（Ｓｐｅｌｔｚ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ Ｃｈｅｍｉｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｄｉｔｉｏｎ ２０１６， ５５ （１３）， ４２５２－４２５５； Ｐｈｉｌｌｉｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１１， １３３ （２５）， ９６９６－９６９９）。これらのペプチドは、２つの主な理由のため、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムの評価にとって魅力があることが見出された。第１に、これらのペプチドの大部分は、一対の保存されたロイシン残基を含有するが、この配列内に残されたアミノ酸に重要な多様性が存在し、広い範囲の電荷および極性をもたらす。図３Ａは、エストロゲン受容体リガンド結合ドメイン（ＥＲ ＬＢＤ）との複合体中のα－ヘリックス状ペプチドリガンド構造と配列との重ね合わせを提示している。６つのペプチド結合剤のうちの２つの保存されたロイシン残基が、図３Ａ中に、青色の棒で示されており、図３Ｂにおいて、これをペプチドの配列を整列するために使用した。図３Ｂに示されている通り、６つの配列のうちの２つ、すなわちタンパク質データベースＩＤ番号４Ｊ２４および４Ｊ２６を有するものは、ヘリックスのＮ末端の方向に、図３Ａにおいて暗灰色の棒で示されている、天然のプロリンを有する。ＥＲ ＬＢＤの天然のα－ヘリックス状ペプチド結合剤中の多様化は、様々な物理化学特性を有するペプチドにおいて、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステム性能の一般性を評価する機会を提供する。第２に、いくつかの公知のＥＲ ＬＢＤ結合剤は、その配列中にＮ末端プロリンを有する。ＥＲ ＬＢＤに結合したこれらのペプチドの共結晶構造の精査により、ＰＬ３プロリンアナログをｉ＋３の位置に連結させる炭化水素ステープルは、溶媒にかなり曝露されていることが示された。これによって、ＥＲ ＬＢＤに結合する状況では、それらの位置におけるＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルの組み込みが許容され得ることが示唆された。

既知のＥＲ ＬＢＤ結合剤の配列に基づいて、１０のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドの最初のパネルを設計し、ＰＡＭＰＡアッセイを使用する人工膜を通過する受動的透過性（細胞膜を通過する通路を反映させるため）を試験して、ＰＡＭＰＡ有効透過率（Ｐ_ｅ）、ならびにＥＲ ＬＢＤに結合する最大半数効果濃度（ＥＣ_５０）および疎水度（ＣＨＩ ＬｏｇＤ）を得た。

ペプチド合成に関すると、メチルインドールＡＭ樹脂（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ；Ｂｕｒｌｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）を、Ｃ末端メチルアミドキャップを有するペプチドを合成するための樹脂として使用した。Ｃ末端アミドキャップを有するペプチドを合成するための樹脂として、ＰｒｏＴｉｄｅ Ｒｉｎｋアミド樹脂（ＣＥＭ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を使用した。ペプチドは、標準法に従い、標準的なＦｍｏｃに基づく固相ペプチド合成（Ｆｍｏｃ－ＳＰＰＳ）によって合成した（Ｖｅｒｄｉｎｅ ａｎｄ Ｈｉｌｉｎｓｋｉ， ”Ｓｔａｐｌｅｄ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｒｕｇ ｔａｒｇｅｔｓ”． Ｉｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ： Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ ｆｏｒ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｖｏｌ ２０３， Ｐｔ Ｂ， Ｗｉｔｔｒｕｐ， Ｋ． Ｄ．； Ｖｅｒｄｉｎｅ， Ｇ． Ｌ．， Ｅｄｓ． Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ： Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ， ２０１２； Ｖｏｌ． ５０３， ｐｐ ３－３３を参照されたい）。特に指定しない限り、２５ｍｏｌ％のＧｒｕｂｂ’ｓ－Ｉ触媒を用い、３７℃で２時間、閉環メタセシス反応を２回、行った。このペプチドは、０．１％のギ酸を含む水およびアセトニトリルのグラジエントによる、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８半分取カラム（Ａｇｉｌｅｎｔ）を用いる逆相半分取ＨＰＬＣ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって精製した。このペプチドは、逆相Ｃ１８カラム（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ）を使用するＨＰＬＣ－ＭＳ（Ａｇｉｌｅｎｔ）によって分析した。

以下の表１に示されている通り、ライブラリフォーマットにおけるペプチドを試験するよう、スプリットプールＰｒｏＬｏｃｋステープリングライブラリを設計した。

表１に示される通り、基本となるペプチド配列中の４つの位置（Ｘ１からＸ４まで）を列挙した天然および非天然アミノ酸残基で置き換え、ここで、Ｃｐａは、シクロプロピルアラニンであり、ＫＭ２は、Ｎ，Ｎ’ジメチルリジンであり、ＲＭ２は、対称ジメチルアルギニンである。このライブラリは、長さが８および９の残基であるペプチドを有するよう設計した。

こうして、メチルインドールＡＭ樹脂（ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を使用して、スプリット－プールＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドライブラリを合成した。スプリット－プール合成は、表１に示されている可変位置におけるものを除いて標準Ｆｍｏｃ－ＳＰＰＳに従った。可変位置では、Ｆｍｏｃ脱保護した後、樹脂を異なる反応容器に分けて、次いで、複数のアミノ酸のカップリングを行った。次に、さらに進める前に、カップリング工程後に樹脂を一緒にプールした。樹脂から開裂させた後に、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドライブラリをプレートベースのＣ１８カートリッジ（Ｓｅｐ－Ｐａｋ）精製によって精製した後、さらなる分析および特徴付けへと進めた。

合成したペプチドをまず、ＰＡＭＰＡアッセイにより分析した。ＰＡＭＰＡ（並行人工膜透過性アッセイ）は、化合物の受動的透過性を測定するために使用されるｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイである（Ａｖｄｅｅｆ， Ａ．， Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｏｎ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ＆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ ２００５， １ （２）， ３２５－３４２）。このＰＡＭＰＡプレートシステムは、リン脂質注入膜によって隔てられた２つのコンパートメント、すなわちドナーおよびアクセプターからなる。アクセプターウェルからドナーウェルにインキュベート時間にわたり移行した化合物の量を使用して、化合物の受動的透過性を求める。

ＰＡＭＰＡアッセイは、膜を含むドナーコンパートメント（ドナープレート）が、底部のアクセプターコンパートメント（アクセプタープレート）の内側に位置する、９６ウェルフォーマット中で、通常、行った（図４中の典型的なＰＡＭＰＡウェルを参照されたい）。２枚のプレートはリン脂質を注入した膜によって隔てられている。アクセプターウェルからドナーウェルにインキュベート時間にわたり移行した化合物の量を使用して、化合物（例えば、ステープルペプチド）の有効透過率（Ｐｅ）を求める。一方から他方に移行した化合物の量は、逆相ＨＰＬＣ－質量分析法によって、通常、定量する。ＰＡＭＰＡアッセイを広範囲に使用して、低分子の受動的透過性を求め、このアッセイは、ペプチドマクロサイクルの受動的透過性を測定するよう改良されている（Ｈｅｗｉｔｔ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１５， １３７ （２）， ７１５－７２１； Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１４， １１１ （４９）， １７５０４－１７５０９； Ｈｉｃｋｅｙ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１６， ５９ （１１）， ５３６８－５３７６； Ｒａｄｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２０１８， ２６ （１０）， ２７６６－２７７３）。

細胞透過性は、本明細書に記載されているステープルペプチドによる所望の特性の１つであり、したがって、一層高いＰｅ値を有するペプチドを探求した。手短に述べると、ＰＡＭＰＡアッセイはすべて、構造化されたリン脂質からなる独占所有権のある膜を使用する、Ｃｏｒｎｉｎｇ製の市販のＰＡＭＰＡプレートシステムを使用して行った。プラスチック製ＰＡＭＰＡ自体は、ポリスチレンで作製されており、これはペプチドに強力に結合し、したがって、実験の終了時のペプチドの保持は低いので、ペプチドをベースとするＰＡＭＰＡアッセイを複雑にする。プレートへの非特異的ペプチド喪失を防止するため、Ｃｏｒｎｉｎｇ製ＰＡＭＰＡプレートのアクセプターウェルを、Ｄｕｌｂｅｃｃｏのリン酸緩衝液生理食塩水（ＤＰＢＳ）（ｐＨ＝７．４）中に０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００を含む５％無脂肪乳で一晩、ブロッキングし、次いでしっかりと洗浄した後にアッセイした。ドナーウェルおよび膜自体は、ミルク／Ｔｒｉｔｏｎ溶液に曝露させなかった。ＣｓＡとワルファリンのどちらも、以前に報告された値に類似したＰｅ値をもたらしたので、ミルク／Ｔｒｉｔｏｎ溶液によりポリスチレンアクセプタープレートをブロッキングすると、透過率の値自体に影響を及ぼすことなく、溶液中の大部分のＰｒｏＬｏｃｋペプチドの保持が中度から高度になる（Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８， ２５ （７）， １５１１－１５２０； Ｒｅｚａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００６， １２８ （８）， ２５１０－２５１１）。本明細書に記載されているＰＡＭＰＡ実験は、Ｃｏｒｎｉｎｇのロット番号９１１２０１０、ロット番号９１１２０１１およびロット番号７３１７００５（Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｉｎｃ．、Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＵＳＡ）製のプレートを使用して行った。

ＰＡＭＰＡアッセイを設定するため、ＰＡＭＰＡプレートシステムを少なくとも１時間、室温で平衡にした後に、このアッセイを設定した。ミルクブロッキング溶液と共に事前インキュベートしたアクセプタープレートを水、次いでＤＰＢＳ緩衝液により洗浄した。ＤＰＢＳ中の５％ＤＭＳＯ（ｐＨ＝７．４）３００μＬを事前にブロッキングしたアクセプタープレートに加え、ＤＰＢＳ中の５％ＤＭＳＯ（ｐＨ＝７．４）を用いて作製した１０μＭの化合物２００μＬをドナープレートに加えた。次に、ドナープレートとアクセプタープレートとの界面に気泡を形成しないようにして、蓋をしたドナープレートをアクセプタープレートに注意深く挿入した。ＰＡＭＰＡアッセイ用プレートをアルミニウムホイルで覆い、３７℃のインキュベータ中に５時間、置いた。すべての化合物の１０μＭの投入溶液を２０倍に希釈して、最終アセトニトリル濃度を５０％にした後、逆相ＨＰＬＣおよびＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓ質量分析計によって分析した。５時間の終了時に、ＰＡＭＰＡドナーおよびアクセプタープレートを分離し、それぞれ２０倍および２倍に希釈して、最終アセトニトリル濃度を５０％にした。ＰＡＭＰＡドナーおよびアクセプタープレートの希釈溶液を逆相ＨＰＬＣおよびＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ ｐｌｕｓ質量分析計によって分析した。投入試料のＭＳ分析からの化合物のイオン強度、インキュベート時間の終了時のドナー試料およびアクセプター試料を使用して、各化合物の有効透過率（Ｐｅ）および％保持を測定した。

Ｐｅは、ＰＡＭＰＡアッセイにおいて試験した各化合物の受動的透過性を測定するものである一方、％保持は、投入試料と比較した、このアッセイの終了時における溶液中に保持された化合物の量を測定するものである。このアッセイの場合には、プレートごとのばらつきが観察される恐れがあるので、２種の承認されている経口により生物学的に利用可能な薬物であるワルファリン、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、および適度なＰＡＭＰＡ透過性を有する数種のＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドを各ＰＡＭＰＡプレートに対する対照として使用し、アッセイ結果の品質を確認した。本明細書において報告されたＰＡＭＰＡデータはすべて、プレートに由来し、この場合、ワルファリンの平均有効透過率（Ｐ_ｅ）は、７×１０^－６ｃｍ／秒～１１×１０^－６ｃｍ／秒の間であり、ＣｓＡのＰ_ｅは、０．２×１０^－６ｃｍ／秒～０．５×１０^－６ｃｍ／秒の間であり、これらは、以前に報告された値に類似した（例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８， ２５ （７）， １５１１－１５２０； Ｒｅｚａｉ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２００６， １２８ （８）， ２５１０－２５１１を参照されたい）。

１０種の第１世代のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドのＰＡＭＰＡ分析により、４種のペプチドＰＬＬ４－４、ＰＬＬ４－５、ＰＬＬ４－７およびＰＬＬ４－１０は、０．３×１０^－６ｃｍ／秒～０．７×１０^－６ｃｍ／秒となるＰ_ｅ値で、ＰＡＭＰＡ膜を通過することができることが示された（以下の表２を参照されたい）。これらの値は、多数の経口により生体利用可能な薬物に比べると、比較的低いが、それらは、同じ実験条件下では、ＣａＡの値と同等である。

ＰＡＭＰＡアッセイに加え、第１世代のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドのエストロゲン受容体βリガンド－結合ドメイン（ＥＲβ ＬＢＤ）への親和性を検討するため、競合フォーマットでの蛍光偏光（ＦＰ）結合アッセイを、内因性ＥＲβ ＬＢＤリガンドエストラジオールの存在下で使用した。競合的蛍光偏光（ＦＰ）アッセイをペプチドに行い、その最大半数有効濃度（ＥＣ_５０）を求めた。これを実施するため、ＦＩＴＣ標識ＥＲＬ４ペプチド（ＦＩＴＣ－βＡｌａ－Ｈｉｓ－Ｐｒｏ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｎｌｅ－Ａｒｇ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｌｅｕ－Ｓｅｒ－Ｐｒｏ－ＣＯＮＨ２）を合成し、既存の文献（Ｆｕｃｈｓ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ２０１３， １３５ （１１）， ４３６４－４３７１）に基づいて、蛍光プローブとして使用した。直接ＦＰは、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で行った。各アッセイウェルの最終体積は４０μＬとし、ＦＩＴＣ標識ＥＲＬ４ペプチドの濃度は一定（１０ｎＭ）にし、ＥＲβ ＬＢＤタンパク質の濃度を様々にした。

ＥＲβ ＬＢＤ発現および精製は、以下の通り行った。ＢＬ２１（ＤＥ３）ｐＬｙｓＳ Ｅ．ｃｏｌｉ細胞を、Ｎ末端Ｈｉｓ６－ｙＢＢｒ－ＴＥＶタグと共に、ＥＲβ ＬＢＤを含有するｐＥＴ２８ａ＋ベクター（残基２６１～５００）により形質転換した。５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含有するＴＢ培地１０ｍＬ中で、単一の細菌コロニーから一晩、培養物を調製した。続いて、一晩の培養物を、５０μｇ／ｍＬのカナマイシンを含有するオートクレーブ処理済みＴＢ培地１リットルに加え、０．６～０．８のＯＤに到達するまで３７℃で振とうした。この培養物にＩＰＴＧを加え、６時間、振とうした。細菌培養物をペレットにし、溶解緩衝液中に再懸濁した。再懸濁した細菌培養物を０℃で１０分間、インキュベートした後、Ｂｒａｎｓｏｎソニファイヤーを使用して１０秒サイクルで６５％の振幅で超音波照射した。次に、この溶解物を８０００ｘｇで２０分間、遠心分離によって取り除いた。ＥＲβ ＬＢＤをＩＭＡＣ親和性（Ｎｉ－ＮＴＡ樹脂）精製、次いで、３５ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０％グリセロール、１ｍＭ ＤＴＴからなる緩衝液を用いるＳＥＣクロマトグラフィー（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ２００ １０／３００ ｉｎｃｒｅａｓｅ）によって精製した。ＥＲβ ＬＢＤタンパク質の予測される分子量は、３０．８ＫＤａであり、その分子量は、ＳＤＳ ＰＡＧＥ分析によって確認した。精製後のＥＲβ ＬＢＤを９０μＭになるまで濃縮し、－８０℃の緩衝液で保管した。

エストラジオール（１０μＭ）と事前に混合したＥＲβ ＬＢＤタンパク質（５μＭ）をこのアッセイにおいて試験した最高濃度とした。その後のタンパク質濃度は、５μＭの最高濃度からの３倍希釈液とした。各ウェルに試料を添加して、プレートを１０秒間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、４℃で１時間、インキュベートした。ＦＰ測定は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して、４８５ｎｍおよび５３５ｎｍでの励起波長および発光波長を用い、室温で行った。直接的なＦＰ結果をＰｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって解析した。図５は、ＥＲβ ＬＢＤによるＦＩＴＣ－ＥＲＬ４プローブの直接的な蛍光偏光を示す。図５におけるプローブのＫ_Ｄは、Ｈｉｌｌの傾きによる１：１結合モデルにより、１６０ｎＭと求まった。図５に示されているＦＰ値は、二連の独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。したがって、図５が示す通り、直接的なＦＰデータの非線形回帰解析により、ＦＩＴＣ標識ＥＲＬ４ペプチドのＫ_ｄが、Ｈｉｌｌの傾きを用いる１：１結合モデルを用いて１６０ｎＭと推定された。

競合ＦＰアッセイも使用した。これらは、黒色３８４ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）で行った。各アッセイウェルの最終体積は、一定濃度のエストラジオール（１μＭ）およびＦＩＴＣ標識ＥＲＬ４（１０ｎＭ）を含有する、８０μＬとした。ＥＲβ ＬＢＤ濃度は、ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチド（１０μＭから３倍希釈）の濃度を様々にしながら、一定（２００ｎＭ）に保持した。各ウェルに試料を添加して、プレートを１０秒間、３０００ｒｐｍで遠心分離し、４℃で１時間、インキュベートした。ＦＰ測定は、Ｃｌａｒｉｏｓｔａｒマイクロプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して、４８５ｎｍおよび５３５ｎｍでの励起波長および発光波長を用いて室温で行った。各プレートは偏光が高い試料および低い試料を有し、これらの試料を使用して、アッセイデータを正規化した。競合ＦＰ結果をＰｒｉｓｍ７（ＧｒａｐｈＰａｄ）によって解析した。データの非線形回帰解析を使用して、ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドの最大半数有効濃度（ＥＣ_５０）を求めた。代表的な競合ＦＰデータが図６に示されている。図６に示される通り、各アッセイ用プレートからの高い偏光データおよび低い偏光データを使用して、これらのデータを正規化し、これを、Ｈｉｌｌの傾きによる１：１結合モデルにあてはめて、ＥＣ_５０を求めた。図６に示されている正規化後のＦＰ値は、少なくとも４つの独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

表２に示されている通り、３種のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチド、すなわちＰＬＬ４－１、ＰＬＬ４－２およびＰＬＬ４－３は、ＥＲβ ＬＢＤに対して、最大半数有効濃度（ＥＣ_５０）値がそれぞれ、２００ｎＭ、４００ｎＭおよび７００ｎＭというサブマイクロモル濃度での結合を示した。表２が示す通り、検出可能なＰＡＭＰＡ透過性を有する２種のペプチドであるＰＬＬ４－５およびＰＬＬ４－１０は、ＥＲβ ＬＢＤに対して、それぞれ３μＭおよび１．５μＭのＥＣ_５０値という中度の親和性があることを示した。これらの結果は、ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドが、標的結合と受動的膜透過性の両方を可能にすることができることを実証している。

最後に、疎水度を測定するため、ＣＨＩ ＬｏｇＤ測定アッセイを使用した。これを実施するため、保持時間（ｔ_Ｒ）に基づいたクロマトグラフィー疎水性指標（ＣＨＩ）を相関付けるための較正曲線を標準セットとして使用した１０種の低分子を使用してプロットした（Ｖａｌｋｏ ｅｔ ａｌ．， ＡＤＭＥＴ ＆ ＤＭＰＫ ２０１８， ６ （２）， １６２ － １７５を参照されたい）。この曲線が図７に示されており、１０種の標準化合物を用いて、保持時間およびクロマトグラフィー疎水性指標（ＣＨＩ）をプロットする。保持時間の測定は、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ Ｃ－１８カラム（３ｕＭ、５０×３ｍｍ）を備える逆相ＨＰＬＣおよびＱ－Ｅｘａｃｔｉｖｅ質量分析計を使用して行った。逆相クロマトグラフィーは、ｐＨ＝７．４の１０ｍＭ酢酸アンモニウムとアセトニトリル溶媒とのグラジエントを使用して行った。同一溶媒設定、グラジエントおよび流速を使用して、ＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドをカラムに注入して、ペプチドのｔ_Ｒを求めた。図７に示されている較正曲線を使用して、ｔＲをＣＨＩに変換する。ＣＨＩは、以下の式を使用して、ＣＨＩ ＬｏｇＤに変換した。

以下の表２は、それぞれ、配列番号：７（ＰＬＬ４－１）、８（ＰＬＬ４－２）、９（ＰＬＬ４－３）、１０（ＰＬＬ４－４）、１１（ＰＬＬ４－５）、１２（ＰＬＬ４－６）、１３（ＰＬＬ４－７）、１４（ＰＬＬ４－９）、１５（ＰＬＬ４－１０）および１６（ＰＬＬ４－１２）の配列を有する、１０種の第１世代ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドの生物物理学的および生化学的特徴付けを示す。これらの配列は、脂肪族、芳香族、酸性および塩基性アミノ酸という多様性に及ぶよう、およびＦｍｏｃをベースとする固相ペプチド合成（Ｆｍｏｃ ＳＰＰＳ）における天然アミノ酸に対して一般に使用される側鎖保護基のすべてを代表するよう選択した。保存されたロイシン結合残基に関して、２種の異なる登録で、ステープリング用アミノ酸の対を組み込んだ。ＰＡＭＰＡ有効透過率（Ｐ_ｅ）、ＥＲ ＬＢＤに対する最大半数効果濃度（ＥＣ_５０）および疎水度（ＣＨＩ ＬｏｇＤ）測定値が、表２に示されている。２種の経口により生体利用可能な薬物である、ワルファリンおよびシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を各ＰＡＭＰＡプレートに対する対照として使用し、アッセイの再現性を確認した。ＰＡＭＰＡ、ＥＣ_５０およびＣＨＩ ＬｏｇＤ値は、それぞれ、少なくとも８回、４回および３回の独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

上記の表中の「Ａｃ」は、アセチル基（ＣＨ_３Ｃ（Ｏ）－）であることに留意されたい。

様々なＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリング用アミノ酸の組合せおよびステープリング条件をさらに評価した。１０種の設計したペプチドの１つであるＰＬＬ４－５をモデル配列として使用し、ＰＬ３とステープリングするための位置ｉ－３における最適アミノ酸、および最適なステープリング条件を特定した。異性体分布、総収率およびα－ヘリシティを評価した。位置ｉにおけるステープリング用アミノ酸としてＰＬ３を固定し、６種の異なるアミノ酸：Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５およびそれらの鏡像異性体Ｒ３、Ｒ４およびＲ５を用いて、位置ｉ＋３におけるステープリング用アミノ酸の長さおよび立体化学を様々にした。Ｓ３、Ｓ４、Ｓ５、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５アミノ酸の構造を図８に図示する。

図９Ａは、６種のペプチドをＦｍｏｃ ＳＰＰＳによってどのように合成し、どのように固相での閉環メタセシス（ＲＣＭ）を施したかを示す概略図である。手短に述べると、モデルペプチド配列であるＰＬＬ４－５のＮ末端アミノ酸をＮ－アセチルＰＬ３に固定した一方、４番目の残基を、６種の異なるα－メチル化したステープリング用アミノ酸：Ｓ５、Ｓ４およびＳ３、ならびにそれらの鏡像異性体Ｒ５、Ｒ４およびＲ３により置換した。図９Ａにおける反応の場合、ＲＣＭ反応は、２つの異なる濃度のＧｒｕｂｂｓ－Ｉ触媒（１５ｍｏｌ％および２５ｍｏｌ％）、ステープリングに２つの異なる温度（室温（ＲＴ）および３７℃）、および４つの異なる反応時間（３０、６０、１２０および２４０分間）を使用して行った。２４０分間の試験の場合、触媒を１２０分後に樹脂から洗い落とし、新しい触媒のさらなる処理を導入した。ステープリング後、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）によりペプチドを樹脂から切り離し、逆相ＨＰＬＣ－ＭＳによって分析して、生成物の変換収率および異性体分布を評価した。

反応の結果が図９Ｂに示されており、最大量の生成物は、すべての試験条件下で、ステープル組合せの大部分について２４０分間で形成されたことを示唆している。図９Ｂは、２つのＲＣＭ温度、２つの触媒濃度、および４つの異なる時間点における６種のペプチドすべての生成物変換率を示している。３７℃での２５％触媒による処理により、ステープル組合せの大部分に対して、最高の変換率がもたらされ、一般に、位置ｉ＋３では、Ｒ－立体異性体と比べて、Ｓ－立体異性体と一層高い生成物変換率が観察された（図９Ｂを参照されたい）。図９Ｂが示す通り、ＰＬ３－Ｓ４およびＰＬ３－Ｓ５ステープル組合せは、すべての他のステープル組合せに比べた場合、優れた変換を示した。ＰＬ３－Ｓ３ステープル組合せは、単一生成物のピークをもたらした一方、ＰＬ３－Ｓ４およびＰＬ３－Ｓ５の組合せは、ＨＰＬＣにおける２本の分離可能なピークによって証拠立てられる通り、２つの異なるステープルした生成物を生成した。２つの生成物の質量は、同じであったので、これらのピークは、二重結合がシスおよびトランスの異性体であることに起因しており、これは、他の炭化水素ステープリングシステムにおいて一般に観察されるものである。一対の異性体の各々に関して、早い方の保持時間を有するステープルした生成物は、生成物異性体１と識別された一方、遅い方の保持時間に溶出したステープルした生成物は、異性体２と識別した。当業者は、ステープルペプチドが、本開示による様々なメタセシス触媒および条件を含めた、様々な好適な方法を利用して調製することができることを理解している。

ＭＯＥソフトウェアを使用し、構造を含む距離および二面角拘束を用いるＬｏｗＭｏｄｅ ＭＤシミュレーションを行うことによって、ＰＬＬ４－５の溶液中でのＮＭＲ構造を生成した（Ｌａｂｕｔｅ， Ｐ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｏｄｅｌｉｎｇ ２０１０， ５０ （５）， ７９２－８００）。ＭＯＥにおける「タンパク質コンセンサス」ツールを使用して、５つの最低エネルギー構造の主鎖ＲＭＳＤを推定した。

ＰＬＬ４－５の場合、図１０Ａに示されている溶液ＮＭＲ分析により、異性体２生成物は、シス構造をしていることを示し、異性体１生成物が、トランス構造であることを暗示した。ＰＬ３－Ｓ４およびＰＬ３－Ｓ５ステープル組合せのどちらも、異性体２生成物の方がかなり高い変換率をもたらした（図９Ｃ）。図９Ｃは、２つのＲＣＭ温度および２つの触媒濃度における、位置４のＳ３、Ｓ４およびＳ５ステープリング用アミノ酸による３種のペプチドの生成物変換率および異性体分布を示す。優れた異性体２生成物の変換に基づいた最適ステープリング条件は、２５％のＧｒｕｂｂｓ－Ｉ触媒、３７℃で２４０分間であった。ＰＬ３との組合せにおいて、Ｒ－立体異性体からステープルした生成物は、変換率が低いため、後続の実験から除外した。

Ｓ－立体配置をとるｉ＋３のステープリング用アミノ酸に由来する５種のステープルした生成物のすべての二次構造を、タンパク質およびペプチドの二次構造を検討するために適用することができる解析技法である円二色性（ＣＤ）分光法によって解析した。手短に述べると、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドのＣＤスペクトルは、１０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ＝７．４）中、５０μＭのペプチド濃度でＪａｓｃｏ Ｊ－８１０分光偏光計を使用して得た。ＣＤ測定は、各ペプチドに対して、８回のスキャンで２０℃の固定温度で行った。ＣＤスペクトルを平均残基楕円率（ｄｅｇ ｃｍ^２／ｄｍｏｌ）でプロットした。図９Ｄに示されている通り、ＣＤの結果により、α－ヘリックス状フォールディングの特徴である、２０８ｎｍおよび２２２ｎｍにおいて最小値が存在することによって評価される通り、ＰＬ３－Ｓ５異性体２が、α－ヘリックス立体配座をとる唯一のステープルした生成物であることが示された（Ｇｒｅｅｎｆｉｅｌｄ， Ｎ． Ｊ．， Ｎａｔ． Ｐｒｏｔｏｃ． ２００６， １ （６）， ２８７６－２８９０）。ＰＬ３－Ｓ３ステープルした生成物のＣＤスペクトルは、２２２ｎｍに比べると、２０８ｎｍにおいてかなり一層深い最小値を有するものの、α－ヘリックスと類似したＣＤプロファイルを有する、３_１０ヘリックス立体配座に最も似ている（Ｔｏｎｉｏｌｏ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ １９９６， １１８ （１１）， ２７４４－２７４５）。残りのステープルした生成物は、十分に明確にされた二次構造に類似するＣＤプロファイルを有してはいなかった。

これらの結果に基づいて、ＰＬ３－Ｓ５の組合せを、ＰＬＬ４－５配列の状況では、α－ヘリックス状ペプチドを効率的に形成するための最適なステープル対と特定し、最適ステープリング条件は、２５％のＧｒｕｂｂｓ－Ｉ触媒、３７℃で２４０分間であった。これらの最適化したステープリング条件を使用し、ＰＬ３－Ｓ５ステープル組合せを用いて上の表２に列挙されているモデルＥＲ ＬＢＤペプチドの最初のパネルを合成した。１０種の第１世代の配列のすべてに対して、ステープリングされた異性体２生成物が主要生成物となった。これらの異性体２のペプチドの大部分は、α－ヘリックス立体配座と一致したＣＤスペクトルを与え、ＰＬ３－Ｓ５組合せのヘリックス安定化は、様々な配列バックグラウンドにおいて起こり得ること実証している（図９Ｅを参照されたい）。したがって、この検討の残りにおいて議論するペプチドは、特に明記しない限り、ＰＬ３－Ｓ５をステープリングしたＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドの異性体－２生成物である。

次に、ＮＭＲ検討を行い、溶液中のＰＬＬ４－５異性体２ペプチドのオレフィン幾何および溶液構造を決定した。２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）へのＰＬＬ４－５異性体２の溶解度は、８８０μＭと求まり、水性緩衝液中でのＮＭＲ溶液での構造決定が可能であった。ＰＬＬ４－５ ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチド異性体の溶液での構造決定のためのＮＭＲ測定はすべて、５ｍｍのＴＣＩ ｃｒｙｏｐｒｏｂｅを装備したＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ８００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で行った。試料は、２０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７．４）を含有する、５００μＬの１０％Ｄ２Ｏ／９０％Ｈ２Ｏに溶解したペプチド８５０μＭを使用して、標準５ｍｍ ＮＭＲチューブで分析した。完全共鳴帰属を行うため、２９３Ｋにおいて、同核１Ｈ、１Ｈ ＣＯＳＹ、ＴＯＣＳＹおよびＲＯＥＳＹ実験を使用した。Ｂｒｕｋｅｒライブラリにおいて利用可能な標準パルスプログラムをすべての実験に使用した。ＷＡＴＥＲＧＡＴＥ法を使用して、ＮＭＲ測定中の強力なＨ２Ｏ共鳴を抑えた（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｇｎｅｔｉｃ Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ １９９８， １３２ （１）， １２５－１２９）。ＮＭＲスペクトルをＭｅｓｔＲｅＮｏｖａ ＮＭＲソフトウェアで処理し、ピーク帰属を行うため、ＣｃｐＮＭＲ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ２．４．２にインポートし、距離および二面角拘束を生成した（Ｖｒａｎｋｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｔｅｉｎｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， ａｎｄ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ ２００５， ５９ （４）， ６８７－６９６）。ＰＬＬ４－５ ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドの帰属した^１Ｈプロトンのケミカルシフトが、以下の表３に示されている。

ＣＯＳＹ、ＴＯＣＳＹおよびＲＯＥＳＹ実験からの２Ｄ ＮＭＲデータを使用して、ＰＬＬ４－５ペプチドの^１Ｈスペクトルにおけるプロトンピークの完全な帰属を達成した。位置２のリジンから始まり位置７のロイシンまでに至る隣接アミドプロトン間に、連続したｉ、ｉ＋１のＮＯＥが存在することにより、このペプチドの少なくとも最初の１．５回転分にα－ヘリックスフォールディングがあることが支持される。トレオニンおよびチロシンのアミドプロトンと隣接アミドプロトンとの間にＮＯＥがないことは、このペプチドは、このペプチドのまさにＣ末端においてそのヘリックス構造が失われていることを示している。

ＰＬＬ４－５ペプチドのＮＯＥデータは、９０の距離拘束および５つの二面角拘束に書き換えられ、ＭＯＥソフトウェアを使用するＰＬＬ４－５ペプチドモデルにこれらをロードした。ＬｏｗＭｏｄｅ ＭＤによるシミュレーションとその後の拘束モデルペプチドのエネルギー最小化により、考えられる構造のデータベースが生成した。図１０Ａに示されている通り、ＰＬＬ４－５ペプチドの^１Ｈスペクトルは、このスペクトルのアミド領域において十分に分離されたピークを示した。４．８ｐｐｍにおける水シグナルを抑えるためのＷＡＴＥＲＧＡＴＥ法を利用した後に、２組の個別のオレフィン性プロトンピークが、５．３～５．５ｐｐｍの間に観察された。２個のオレフィン性プロトン間のスピン－スピン分裂のＪカップリングは、両組のピークを使用して、１０．１および１１．７Ｈｚと測定された。これまでのステープルペプチド文献に基づくと、これらの値は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）によりステープリングされた異性体－２生成物は、シスオレフィン幾何をとることが示唆される（Ｙｕｅｎ ｅｔ ａｌ．， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０１９， １０ （２６）， ６４５７－６４６６）。

図１０Ｂに示されている通り、５つの最低エネルギー構造の統一性は、最初の７つの残基にα－ヘリックス立体配座が存在することと密接に一致することを示しており、最後の２つの残基はほどけている。図１０Ｂに示されているこれらのＮＭＲデータは、ＰＬＬ４－５では、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドのキャップは、上で議論したＣＤデータと一致する、意図したヘリックス構造をとっていることを示している。
（実施例２）

第２世代のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドの設計および特徴付け

第１世代のＥＲ ＬＢＤペプチドの親和性および受動的膜透過性に対する検討を行った。これに対処するため、最良のＰＡＭＰＡ透過性およびＥＲβ ＬＢＤ結合親和性を有するペプチドを融合した。さらに、ＰｒｏＬｏｃｋペプチドの組合せライブラリの予備プールしたＰＡＭＰＡスクリーニングを行い、このライブラリからヒットしたものを個々に精製した化合物として合成および評価するために選択した。合計で、１８種の配列を合成し、上記の実施例１に記載されている方法を使用して、α－ヘリシティ、受動的膜透過性、ＥＲ ＬＢＤへの結合親和性およびカラムをベースとする疎水度を評価した。

以下の表４は、第２世代のＰｒｏＬｏｃｋステープルペプチドの生物物理学的および生化学的特徴付けを示している。ＰＡＭＰＡ有効透過率（Ｐ_ｅ）、ＥＲ ＬＢＤに対する最大半数効果濃度（ＥＣ_５０）および疎水度（ＣＨＩ ＬｏｇＤ）測定値が示されている。２種の経口により生体利用可能な薬物である、ワルファリンおよびシクロスポリンＡ（ＣｓＡ）を各ＰＡＭＰＡプレートに対する対照として使用し、アッセイの質を確認した。ＰＡＭＰＡ、ＥＣ_５０およびＣＨＩ ＬｏｇＤ値は、それぞれ、少なくとも８回、４回、３回の独立したレプリケートの平均値±標準誤差である。

以下の表５は、ＰＡＭＰＡアッセイにおいて試験した化合物の保持率（％）の要約を示している。

上の表４が示す通り、１８種の第２世代のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドのうちの８種が、１×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＰ_ｅ値を有するＰＡＭＰＡ透過性を示した。最高の値は、ＰＬＬ７－１の場合であり、Ｐ_ｅは２．１×１０^－６ｃｍ／秒であった。これらは、このように高いレベルで報告された受動的膜透過性を有する、最初のヘリックスにより安定化されたペプチドであることを示している。第２世代のペプチドのうちの２種は、ＥＲβ ＬＢＤへの結合にサブミクロンモル濃度のＥＣ_５０値を示し、１×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＰ_ｅ値を有する８種のペプチドのうちの３種は、０．８μＭ～１．３μＭの範囲のＥＣ_５０値を示した（ＰＬＬ５－２、ＰＬＬ７－７およびＰＬＬ７－９）（表４を参照されたい）。

留意すべきことに、１×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＰ_ｅ値を有する、表４に示されている８種のペプチドのすべてが、少なくとも１つの荷電残基を有した。このような一連の特定のペプチドでは、透過性ペプチドの大部分が、ペプチドのＣ末端の方向に、負に荷電したアスパラギン酸残基を１つまたは２つのどちらかを有した。１×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＰ_ｅ値を有するペプチドは、－２～中性の間の範囲の正味の電荷を示した（第１世代のペプチドに由来するＰＬＬ４－５は、＋１の正味の電荷を有しており、Ｐ_ｅは、０．７×１０^－６ｃｍ／秒であることに留意されたい）。これらのデータは、複数の荷電残基を含有するペプチドの場合でさえも、中度のレベルの受動的透過性が実現され得ることを示している。さらに、１×１０^－６ｃｍ／秒を超えるＰ_ｅ値を有する一部の配列に、アルギニン残基が見られるが、それらの残基は、常に、ｉ＋３またはｉ＋４の位置に負に荷電した残基を伴っており、アルギニン含有配列が膜を受動的に移動するためには、一対の電荷が必要となり得ることを示唆している。

中度の膜透過性およびＥＲβ ＬＢＤ親和性の両方を有するＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドを特定することにより、受動的膜透過性を維持するためのＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチド設計の構成要素の重要性を検討した。この検討に関すると、様々な膜透過性を有する６種のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチド：ＰＬＬ４－５、ＰＬＬ４－１０、ＰＬＬ５－２、ＰＬＬ７－７、ＰＬＬ７－９およびＰＬＬ７－２０を選択した。

ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープル設計の構成要素の重要性を評価するために、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムの様々な特徴を系統的に除いた各ペプチドのために、バリアントのパネルを合成した。この取り組みの部分として試験した特徴は、Ｎ末端アセチルキャップ、ｉ＋１残基の残留溶媒に曝露したアミドプロトン、Ｃ末端メチルアミドキャップおよびＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルそのものとした。合成した対応する設計バリアントは、以下とした：Ｎ末端アセチルキャップをキャップのないものと置き換えたもの（遊離ＮＨ）、位置ｉ＋１のアミド連結基をデプシ連結基により置き換えたもの（エステル結合）、Ｃ末端アミドキャップをキャップのないものに置き換えたもの（カルボキサミドＣ末端）、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルの代わりにＳ５－Ｓ５ステープルを組み込んだものの、および非ステープル型のペプチドを得るためオレフィンメタセシスによる架橋を省略したもの。図１１は、設計バリアントを概略的に図示している。Ｓ５－Ｓ５型は、ＰＬ３の位置をアラニン残基により置き換えたもの、およびＳ５残基のＮ末端をアラニン（すなわち、ｉ－１の位置）に組み込んだものを含んだ。これらの変更に加え、ｉ＋１の位置におけるアミドのＮ－メチル化（アミドプロトンを除去するため）を含んだバリアントも設計した。しかし、以下のペプチドの合成および精製は成功しなかった：ＰＬ３は、Ｎ－メチル化末端残基を樹脂表面でペプチドに連結することができず（マイクロ波条件下でさえ）、十分に延びたペプチドの直接的なアルキル化による均一な生成物を得ることができなかった（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ ２０１１， ７ （１１）， ８１０－８１７を参照されたい）。

合成および精製に続いて、親ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドおよびそれらのバリアントの疎水度（ＣＨＩ ＬｏｇＤによる）を試験した。Ｎ末端アセチルキャップまたはＣ末端メチルアミドキャップを除去すると、ＬｏｇＤが低下し、この結果は、さらなる極性官能基の導入と一致した。位置ｉ＋１におけるアミド連結基をデプシ連結基により置き換えると、ＬｏｇＤが向上し、この結果は、極性基の除去と一致した。最後に、一層長いＳ５－Ｓ５ステープルの使用、または非ステープル型のものを得るためのオレフィンメタセシス架橋の省略により、ＬｏｇＤが向上した。これらのことは、追加的な炭化水素含有物の導入による可能性があるが、ペプチドの長さ、ヘリシティおよびペプチドのマクロ双極子に関する影響がこの解釈を複雑にしている。ＰＡＭＰＡ結果は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドバリアントのほぼ全部が、その元々のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープル親ペプチドと比べて、受動的膜透過性に劣ることを示した。上記の結果の例外の１つは、Ｎ末端アセチルキャップのないＰＬＬ７－９バリアントは、親ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドに比べると、驚くほど高いＣＨＩ ＬｏｇＤを示したという発見であった（以下の表６を参照されたい）。

したがって、試験した２５種のペプチドのうちの１種において、ＰＬＬ５－２の非ステープル型は、親ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドに比べて、わずかに高いＰＡＭＰＡ Ｐ_ｅ値を有した（それぞれ、１．７×１０^－６ｃｍ／秒対１．６×１０^－６ｃｍ／秒）。

予想外なことに、表６に示される通り、デプシ連結ペプチドの場合のＰＡＭＰＡ透過性は、元々のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープル型のＰＡＭＰＡ透過性よりも一貫して低かった。デプシ連結基により、ヘリックスのＮ末端に存在する残留する要求を満たさない１個のアミドプロトンが取り除かれることを考慮すると、この傾向は、アミドプロトンがなくなると、受動的透過性の改善が予想されることが妥当であるので、驚くべきことであった。理論によって限定されることを意図するものではないが、アミド連結基の立体構造優先性とはかなり異なる、デプシ連結基の立体構造優先性により、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムの安定性および／またはアミドプロトンクローキング特性が妨害される可能性がある。

これらの結果は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムの様々な設計特徴が、有利な受動的膜透過性を維持するために一般に必要であることを示している。理論によって制限されることを意図するものではないが、このことは、ステープリングシステム、例えば炭化水素ステープリングシステムによって立体構造が安定化されるＮ末端プロリンキャップの導入により、ヘリックスのＮ末端アミドプロトンのクローキングの改善に関する基礎となる仮説を支持するものである。Ｎ－Ｆｍｏｃ－ＰＬ３－ＯＨ（Ｎ－アセチル－ＰＬ３－ＯＨではなく）の合成により、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープル設計の追加試験、特に、アセチル基を、ｉ＋２およびｉ＋３のアミドプロトンとの分岐水素結合を形成することができないと思われる別のキャッピング基により置き換えることが可能となると思われる。

表７は、実施例１および２に記載されている、ペプチドの名称、様々なペプチドの理論および実測ｍ／ｚ、ならびに電荷（Ｚ）の要約を提示している。デプシ連結ペプチドの場合、位置２のアミノ酸は、Ｌｅｃ（ロイシン酸）として示されている。

これらの実施例１および２では、ペプチドのＮ末端における溶媒に曝露したアミドプロトンの数をやはり減少させると同時に、α－ヘリックス立体配座におけるペプチドを安定化させる、新規なステープリングシステムであるＰｒｏＬｏｃｋ（商標）の開発を記載する。ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルを生物学的に関連性のある配列に組み込むと、経口により生物学的に利用可能な薬物の一部に匹敵するレベルで、膜を受動的に通過する能力をそれらに付与すると同時に、低いマイクロモル濃度またはサブマイクロモル濃度の親和性で、その標的タンパク質に結合する能力を保持する。

他のペプチド構造への受動的膜透過性を操作しようとする際に多くの場合に必要となる通り、ペプチド主鎖中のほぼ全部のアミドプロトンを本質的にクローキングすることによって、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープリングシステムは、アミド結合のクローキングまたはアイソステアへの変換に多大な努力を注ぐ必要がなくなる。この発見により、受動的膜透過性、標的結合および他の生理化学的特性において、側鎖の役割に着目したさらなる検討が可能となる。このシステムは、創薬不能な標的の受動的透過性阻害剤の開発に対する価値の高い基礎を提供する。
（実施例３）

この実施例は、Ｎ末端アミドプロトンをクローキングするためのＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルおよびヘリックス立体配座中のペプチドのＣ末端部分を保持する第２のステープルの両方を備える、ステープルペプチドを対象とする。一部の実施形態では、第１のステープル（例えば、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープル）および第２のステープルは、同じアミノ酸残基に結合している。第２のステープルとなり得るステープルは、公知である（例えば、ＰＣＴ公開番号ＷＯ２０１４／１５９９６９およびＷＯ２０１９／０５１３２７および米国特許第１０，４８７，１１０号を参照されたい）。

本開示における様々な表（例えば、表７）は、単一ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルを含むいくつかのペプチドの配列を列挙している。ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルペプチドからの結果に基づくと、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルと第２のステープルの両方を含むペプチドは、リン脂質（ｐｈｏｓｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ）注入膜（例えば、ＰＡＭＰＡ膜または細胞膜）を横切る能力もしくは標的（例えば、ＥＲ ＬＢＤ標的）に対する親和性の向上、またはそれらの両方に関して、優れた質を有することが予想される。

上記の通り、一部のペプチドでは、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルを添加するだけでは、ペプチドがリン脂質注入膜を横切る能力が劇的に向上することも起こり得ず、その標的に対して親和性が劇的に向上したペプチドをもたらすことも起こり得ない。

例えば、天然のペプチドは、例えば７５０ｎＭのＥＣ５０で、その標的に結合可能となり得る。ステープルペプチドがリン脂質注入膜を横切る能力が、非ステープルペプチドに比べて向上している場合でさえも、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルは、ペプチドがその標的に結合することを妨害するので、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルをペプチドに追加しても、ＥＣ５０は、非ステープルペプチドに比べて、劇的に低下しないことがある（または、実際には、向上することがある）。一例では、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルと第２のステープルの両方が、ペプチドに追加された場合、ＥＣ５０は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルしか有していないペプチドのＥＣ５０に比べた場合、同じまま留まるか、もしくは低下すること、または天然の（すなわち非ステープル）ペプチドのＥＣ５０と同じまま留まるか、もしくはこれ未満に低下することが予想される。別の例では、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルと第２のステープルの両方が、ペプチドに追加された場合、ＰＡＭＰＡ透過性の値は、ＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルしか有していないペプチドのＰＡＭＰＡ数に比べた場合、同じまま留まるか、もしくは向上すること、または天然の（すなわち非ステープル）ペプチドのＰＡＭＰＡ値と比べて、同じまま留まるか、もしくは向上することが予想される。これは、ステープルペプチド中のＰｒｏＬｏｃｋ（商標）ステープルを検討および最適化するための本明細書に記載されている分析のために、当業者には予想外と思われるが、２つのステープルを用いるこのような改善が予期される。

細胞透過性に関して、同様の結果が予想される（例えば、ＰＡＭＰＡアッセイを使用する）。

上記の本開示の実施形態は、単なる例示を意図するに過ぎない。多数の変形および修正が当業者に明白となろう。このような変形および修正のすべてが、いずれの添付の特許請求の範囲に定義されている本開示の範囲内にあることが意図される。

Claims (79)

1. Ｐ－Ｉの構造：
   －Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－
   （Ｐ－Ｉ）
   またはその塩形態を有するアミノ酸残基（式中、
   Ｒ^ａ１およびＲ^ａ２は、介在原子と一緒になって、環Ａを形成し、
   環Ａは、Ｒ^ａ１が結合している窒素に加え、０～３個のヘテロ原子を有する、置換されている、３～１０員の飽和または部分不飽和な環であり、前記環の少なくとも１つの置換基は、－Ｋ－Ｒ^ａ３または－Ｋ－であり、Ｋは、必要に応じてリンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結しており、
   Ｋはそれぞれ、独立して、共有結合、または必要に応じて置換されているＣ_１～２０脂肪族、または１～６個のヘテロ原子を有する複素脂肪族鎖であり、１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
   Ｒ^ａ３はそれぞれ、独立して、－ＣＨ＝ＣＨ_２および－Ｃ≡ＣＨから選択される、必要に応じて置換されている基であり、
   －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
   Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に結合しており、
   Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
   Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
   Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
   Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される必要に応じて置換されている基である、または
   ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
   同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
   ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）
   を含むペプチド。
2. 式（Ｐ－ＩＩ）：－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－の残基またはその塩形態を含む、請求項１に記載のペプチド。
3. 式（Ｐ－ＩＩＩ）：Ｒ^ａ－Ｎ（Ｒ^ａ１）ＣＨ（Ｒ^ａ２）－Ｃ（Ｏ）－の残基またはその塩形態を含む、請求項１に記載のペプチド。
4. 環Ａが、Ｒ^ａ１が結合している窒素に加え、０～３個のヘテロ原子を有する、置換されている３～１０員の飽和または部分不飽和な環であり、前記環の少なくとも１つの置換基が、－Ｋ－Ｒ^ａ３である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
5. Ｒ^ａ３が－ＣＨ＝ＣＨ_２である、請求項４に記載のペプチド。
6. Ｒ^ａ３が－Ｃ≡ＣＨである、請求項４に記載のペプチド。
7. 環Ａが、Ｒ^ａ１が結合している窒素に加え、０～３個のヘテロ原子を有する、置換されている３～１０員の飽和または部分不飽和な環であり、前記環の少なくとも１つの置換基が、－Ｋ－であり、Ｋが、必要に応じて、リンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結している、請求項１から３のいずれか一項に記載のペプチド。
8. 

   またはその塩形態を含むペプチド（式中、
   ｖは、１または２であり、
   Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、必要に応じてリンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結しており、
   Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
   各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
   ｙは、０、１、２または３であり、
   Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に結合しており、
   Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
   Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
   －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
   Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
   Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
   ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
   同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
   ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。
9. 

   またはその塩形態を含むペプチド（式中、
   ｖは、１または２であり、
   Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
   Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
   各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
   ｙは、０、１、２または３であり、
   各場合の
   

   

   は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す）。
10. アミノ酸残基Ｂ^１を含むペプチドであって、
    Ｂ^１はＢまたはＢ’であり、
    Ｂは、
    

    

    またはその塩形態であり、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩形態である、ペプチド（式中、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、Ｂ^１がＢである場合、Ｋは、必要に応じてリンカーＳ^ｐを介して、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に連結しており、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    ｙは、０、１、２または３であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、第２のアミノ酸残基の側鎖炭素または主鎖炭素に結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。
11. Ｂ^１がＢであり、前記ペプチドが第２のアミノ酸残基を含み、その側鎖がオレフィンを含む、請求項１に記載のペプチド。
12. Ｂ^１がＢであり、前記ペプチドが第２のアミノ酸残基を含み、その側鎖が末端オレフィンを含む、請求項１に記載のペプチド。
13. Ｂ^１がＢであり、前記ペプチドが、第２のアミノ酸残基Ｊを含む、請求項１に記載のペプチド。
14. Ｂ^１が、Ｂ’であり、Ｂ^１が、ステープル部を介して第２のアミノ酸残基に連結している、請求項１に記載のペプチド。
15. Ｂ^１が、Ｂ’であり、Ｂ^１が、第２のアミノ酸Ｊ’に連結している、請求項１に記載のペプチド。
16. Ｂ^１（位置ｉ）と第２のアミノ酸残基（位置ｉ＋３）との間に２つのアミノ酸残基が存在する、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
17. ｉが１である、請求項１６に記載のペプチド。
18. 以下：
    Ｂ－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号１）
    またはその塩形態であるか、またはこれを含むペプチドであって、
    Ｂは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態である、ペプチド（式中、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    ｙは、０、１、２または３であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｊは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    各場合のＲ^１およびＲ^２は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、前記ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよく
    Ｘ^２、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）。
19. 以下：
    Ｂ’－Ｘ^２－Ｚ－Ｊ’－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｚ－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
    またはその塩形態（式中、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    Ｊ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１はＫに結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
    各場合のＲ^１は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、前記ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよく
    Ｘ^２、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）
    であるか、またはこれを含む、ペプチド。
20. 以下：
    Ｂ－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号２）
    またはその塩形態であるか、またはこれを含むペプチドであって、
    Ｂは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態である、ペプチド（式中、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；おまたは置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの１つもしくは複数の組合せからなる基であるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    ｙは、０、１、２または３であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｊは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    各場合のＲ^１およびＲ^２は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、前記ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよく
    Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）。
21. 以下：
    Ｂ’－Ｚ－Ｘ^３－Ｊ’－Ｘ^５－Ｚ－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３（配列番号２）
    またはその塩形態（式中、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    Ｊ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１はＫに結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２およびＳ^ｐ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
    各場合のＲ^１は、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロであり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合のＺは、独立して、必要に応じて置換されているＣ_４～６（例えば、Ｃ_４、Ｃ_５またはＣ_６）脂肪族側鎖を含むアミノ酸残基、またはロイシンアミノ酸残基もしくはそのホモログ（例えば、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、ホモロイシンアミノ酸残基、アロイソロイシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基およびｔｅｒｔ－ロイシンアミノ酸残基からなる群から選択される残基など）であり、前記ホモログは、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよく
    Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^７、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）
    であるか、またはこれを含む、ペプチド。
22. 以下：
    Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
    またはその塩（式中、
    Ｂは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの１つもしくは複数の組合せからなる基である、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    ｙは、０、１、２または３であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｊは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    各場合のｑは、独立して、１、２または３であり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｏは、以下の式
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）
    であるか、またはこれを含む、ペプチド。
23. 以下：
    Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｏ’－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｘ^１１－Ｘ^１２－Ｘ^１３
    またはその塩形態であるかまたはこれを含むペプチドであって、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態である、ペプチド（式中、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    Ｊ’’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態であり、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、
    Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｓ１－Ｓ^ｓ２－Ｓ^ｓ３－であり、Ｓ^ｓ３は、Ｌ_１に結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^ｓ１、Ｓ^ｓ２およびＳ^ｓ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
    Ｏ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、ここで、
    Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^７、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１１、Ｘ^１２およびＸ^１３はそれぞれ、必要に応じて存在する）。
24. 以下：
    Ｂ－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
    またはその塩（式中、
    Ｂは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    各場合のＲ^ｂは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    ｙは、０、１、２または３であり、
    Ｊは、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    各場合のｑは、独立して、１、２または３であり、
    各場合のＲ^ｃは、独立して、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；シアノ；イソシアノ；ハロ；またはニトロであり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｏは、以下の式
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、ここで、
    Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    各場合の
    

    

    は、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表し、
    Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３およびＸ^１４はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３およびＸ^１４はそれぞれ、必要に応じて存在する）
    であるか、またはこれを含む、ペプチド。
25. 以下：
    Ｂ’－Ｘ^２－Ｘ^３－Ｊ”－Ｘ^５－Ｘ^６－Ｘ^７－Ｘ^８－Ｘ^９－Ｘ^１０－Ｏ’－Ｘ^１２－Ｘ^１３－Ｘ^１４
    またはその塩形態であるかまたはこれを含むペプチドであって、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態である、ペプチド（式中、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、共有結合、または二価の脂肪族基、アルキレン、アルケニレン、アルキニレン、二価の複素脂肪族基、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニレン、ヘテロアルキニレン、ヘテロシクレン、カルボシクレン、アリーレンおよびヘテロアリーレンから選択される置換もしくは無置換の二価の基であり、
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；および置換もしくは無置換ヘテロアリーレンから選択される基、またはこれらの１つもしくは複数の組合せであるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    Ｊ’’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態であり、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、
    Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｓ１－Ｓ^ｓ２－Ｓ^ｓ３－であり、Ｓ^ｓ３は、Ｌ_１に結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^ｓ１、Ｓ^ｓ２およびＳ^ｓ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成し、
    Ｏ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、ここで、
    Ｒ^ｄは、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｘ^２、Ｘ^３、Ｘ^５、Ｘ^６、Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３およびＸ^１４はそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    Ｘ^８、Ｘ^９、Ｘ^１０、Ｘ^１２、Ｘ^１３およびＸ^１４はそれぞれ、必要に応じて存在する）。
26. 

    またはその塩もしくは立体異性体形態の構造を有するペプチド（式中、
    Ｂ’は、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体形態であり、
    ｖは、１または２であり、
    Ｋは、水素；置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；置換もしくは無置換ヒドロキシル；置換もしくは無置換チオール；置換もしくは無置換アミノ；またはハロ；
    Ｒ^ａは、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの１つもしくは複数の組合せからなる基であるか、あるいはＲ^ａは、ペプチド部分であるかまたはこれを含み、
    Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ、独立して、Ｒ’であり、
    Ｃ^３は、Ｒ’、－ＯＲ’または－Ｎ（Ｒ’）_２であり、
    Ｘはそれぞれ、独立して、Ｄ立体異性体またはＬ立体異性体であってもよい、アミノ酸残基であり、
    ａ、ｂ、およびｃはそれぞれ、独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９または２０であり、
    Ｃ^１は、炭素原子であり、
    Ｃ^２は、以下の式
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、ここで、
    Ｌ_１は、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２は、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５は、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１はそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    Ｓ^ｐは、－Ｓ^ｐ１－Ｓ^ｐ２－Ｓ^ｐ３－であり、Ｓ^ｐ１は、Ｋに結合しており、Ｓ^ｐ３は、Ｃ^１に結合しており、
    Ｓ^ｓは、－Ｓ^ｓ１－Ｓ^ｓ２－Ｓ^ｓ３－であり、Ｓ^ｓ１は、Ｃ^１に結合しており、Ｓ^ｓ３は、Ｌ_１に結合しており、
    Ｓ^ｐ１、Ｓ^ｐ２、Ｓ^ｐ３、Ｓ^ｓ１、Ｓ^ｓ２およびＳ^ｓ３はそれぞれ、独立して、Ｓ^Ｌであり、
    Ｓ^Ｌはそれぞれ、独立して、結合、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルカン、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレンまたは必要に応じて置換されている二価のＣ_１～Ｃ_２０脂肪族基であり、前記脂肪族基の１つまたは複数のメチレン単位は、必要に応じておよび独立して、－Ｃ（Ｒ’）_２－、－Ｃｙ－、－Ｏ－、－Ｓ－、－Ｓ－Ｓ－、－Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｓ）－、－Ｃ（ＮＲ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）－、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｓ（Ｏ）－、－Ｓ（Ｏ）_２－、－Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ’）－、－Ｃ（Ｏ）Ｓ－または－Ｃ（Ｏ）Ｏ－により置き換えられており、
    －Ｃｙ－はそれぞれ、独立して、Ｃ_３～２０脂環式環、Ｃ_６～２０アリール環、５酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する～２０員のヘテロアリール環および酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～２０員のヘテロシクリル環から選択される、必要に応じて置換されている二価の基であり、
    Ｒ’はそれぞれ、独立して、－Ｒ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＣＯ_２Ｒまたは－ＳＯ_２Ｒであり、
    Ｒはそれぞれ、独立して、－Ｈ、またはＣ_１～３０脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_１～３０複素脂肪族、Ｃ_６～３０アリール、Ｃ_６～３０アリール脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有するＣ_６～３０アリール複素脂肪族、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する５～３０員のヘテロアリールおよび酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される１～１０個のヘテロ原子を有する３～３０員のヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換されている基である、または
    ２つのＲ基は、必要に応じておよび独立して一緒になって、共有結合を形成する、または：
    同一原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、前記原子と一緒になって、前記原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する、または、
    ２個もしくはそれより多い原子上の２つまたはそれより多いＲ基は、必要に応じておよび独立して、それらの介在原子と一緒になって、前記介在原子に加えて、酸素、窒素、硫黄、リンおよびケイ素から独立して選択される０～１０個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている３～３０員の単環式、二環式または多環式環を形成する）。
27. ｂが６である、請求項２６に記載のペプチド。
28. ｂが２である、請求項２６に記載のペプチド。
29. ｂが３である、請求項２６に記載のペプチド。
30. ａが２である、請求項２６から２９のいずれか一項に記載のペプチド。
31. Ｂが、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体からなる群から選択され、Ｂ’が、
    

    

    

    またはその塩もしくは立体異性体から選択される、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
32. Ｋが、必要に応じて置換されているＣ_１～１０アルキレンである、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
33. Ｋが、－ＣＨ_２－である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
34. ｖが１である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
35. Ｒ^ａが、水素、置換もしくは無置換脂肪族；置換もしくは無置換複素脂肪族；置換もしくは無置換アリール；置換もしくは無置換ヘテロアリール；置換もしくは無置換アシル；樹脂；アミノ保護基；または必要に応じてリンカーによって連結されている標識であり、前記リンカーは、置換もしくは無置換アルキレン；置換もしくは無置換アルケニレン；置換もしくは無置換アルキニレン；置換もしくは無置換ヘテロアルキレン；置換もしくは無置換ヘテロアルケニレン；置換もしくは無置換カルボシクレン；置換もしくは無置換ヘテロシクレン；置換もしくは無置換アリーレン；または置換もしくは無置換ヘテロアリーレンの１つもしくは複数の組合せからなる基である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
36. Ｒ^ａが、置換または無置換アシルである、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
37. Ｒ^ａが、－Ｃ（Ｏ）Ｒである、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
38. Ｒ^ａが、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ_３である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
39. Ｂが、
    

    

    であるか、またはＢ’が、
    

    

    である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
40. Ｂが、
    

    

    であるか、またはＢ’が、
    

    

    である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
41. Ｓ^ｐが、－ＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ｎが、１～１０である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
42. Ｓ^ｓが、－（ＣＨ_２）ｍＣＨ＝ＣＨ－（ＣＨ_２）ｎ－であり、ｍおよびｎがそれぞれ独立して、１～１０である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
43. ｎが３である、請求項４１から４２のいずれか一項に記載のペプチド。
44. Ｊが、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    各場合のｑが、独立して、１、２または３であり、
    各場合の
    

    

    が、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
45. Ｘ^６がＺである、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
46. Ｘ^５がＺである、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
47. Ｚがロイシン残基である、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
48. 約３．０ｕＭ未満の最大半数効果濃度（ＥＣ５０）でエストロゲン受容体に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
49. 約１．０ｕＭ未満のＥＣ５０で前記エストロゲン受容体に結合する、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
50. Ｊが、式：
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｘ^８が、式：
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ^ｄが、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１が、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２が、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５が、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１がそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    各場合の
    

    

    が、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
51. Ｊ”が、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｘ^８が、式：
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ^ｄが、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１が、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２が、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５が、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１がそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
52. Ｊが、式：
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０およびＸ^１１がそれぞれ、存在し、
    Ｘ^１１が、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ^ｄが、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１が、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２が、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５が、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１がそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０であり、
    各場合の
    

    

    が、独立して、単結合、二重結合または三重結合を表す、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
53. Ｊ”が、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｘ^９、Ｘ^１０およびＸ^１１がそれぞれ、存在し、
    Ｘ^１１が、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    

    

    またはその塩もしくは立体異性体であり、
    Ｒ^ｄが、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｌ_１が、独立して、結合、二価の置換もしくは無置換Ｃ_１～１０脂肪族または複素脂肪族、置換もしくは無置換Ｃ_１～１０アルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、あるいは－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^３－であり、
    Ｌ_２が、独立して、結合、Ｎ、必要に応じて置換されているＣＨまたはＣ（Ｒ^４）であり、
    Ｒ^５が、独立して、水素；アシル；置換もしくは無置換Ｃ_１～６アルキル；またはアミノ保護基であり、
    Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ、独立して、水素、ハロゲン、－ＮＯ_２、－ＯＨ、－ＣＮまたはＣ_１～６アルキルであり、
    ｊおよびｊ１がそれぞれ、独立して、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０である、
    前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
54. ヘリックス構造を形成することができる、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
55. マスクされていないアミドＮＨを１つまたは２つ以下しか含まない、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
56. マスクされていないアミドＮＨを１つ以下しか含まない、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
57. 前記請求項のいずれかに記載のペプチドまたは薬学的に許容されるその塩、ならびに薬学的に許容される担体および／もしくは薬学的に許容される賦形剤を含む、あるいはこれらを送達する医薬組成物。
58. 対象における疾患を処置する方法であって、前記対象に治療有効量の前記請求項のいずれか一項に記載のペプチドまたは組成物を投与するステップを含む、方法。
59. 前記対象がヒトである、請求項５８に記載の方法。
60. 前記疾患ががんである、請求項５８または５９に記載の方法。
61. Ｘ^２が、ロイシンアミノ酸残基、イソロイシンアミノ酸残基、アラニンアミノ酸残基、シクロプロピルアラニンアミノ酸残基、リジンアミノ酸残基およびトレオニンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
62. Ｘ^２が、ロイシンアミノ酸残基である、請求項５１に記載のペプチド。
63. Ｘ^２が、アラニンアミノ酸残基である、請求項５１に記載のペプチド。
64. Ｘ^３が、ヒスチジンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基およびアルギニンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
65. Ｘ^３が、ロイシンアミノ酸残基である、請求項５４に記載のペプチド。
66. Ｘ^５が、アルギニンアミノ酸残基、アスパラギンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基、ノルロイシンアミノ酸残基、シクロプロピルアラニンアミノ酸残基およびヒスチジンアミノ酸残基から選択されるアミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
67. Ｘ^５が、アルギニンアミノ酸残基である、請求項５６に記載のペプチド。
68. Ｘ^５が、チロシンアミノ酸残基である、請求項５６に記載のペプチド。
69. Ｘ^６が、ロイシンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基およびノルロイシンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
70. Ｘ^６が、ロイシンアミノ酸残基である、請求項５９に記載のペプチド。
71. Ｘ^７が、ロイシンアミノ酸残基、グルタミンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基およびアラニンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
72. Ｘ^７が、ロイシンアミノ酸である、請求項６１に記載のペプチド。
73. Ｘ^８が、グルタミンアミノ酸残基、ロイシンアミノ酸残基、ヒスチジンアミノ酸残基、トレオニンアミノ酸残基、アラニンアミノ酸残基、チロシンアミノ酸残基、アスパラギン酸アミノ酸残基およびアスパラギンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
74. Ｘ^８が、グルタミンアミノ酸残基である、請求項６３に記載のペプチド。
75. Ｘ^８が、アスパラギン酸アミノ酸残基である、請求項６３に記載のペプチド。
76. Ｘ^８が、チロシンアミノ酸残基である、請求項６３に記載のペプチド。
77. Ｘ^９が、チロシンアミノ酸残基、アスパラギン酸アミノ酸残基およびアスパラギンアミノ酸残基から選択される、アミノ酸残基またはそのホモログであり、前記ホモログが、Ｄ立体異性体であってもよく、またはＬ立体異性体であってもよい、前記請求項のいずれか一項に記載のペプチド。
78. Ｘ^９が、アスパラギン酸アミノ酸残基である、請求項６７に記載のペプチド。
79. 一部の実施形態において、Ｘ^９が、チロシンアミノ酸残基である、請求項６７に記載のペプチド。

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