CN117603166A - 一种精草铵膦合成中间体(s)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种(S)‑(2‑氧代四氢呋喃‑3‑基)氨基甲酸酯的制备方法，将L‑高丝氨酸内酯盐酸盐溶于溶剂中，加入廉价易得的无机碱碱化得到对应的L‑高丝氨酸内酯，然后加入缚酸剂，于15‑30℃低温滴加氨基保护试剂，25‑30℃搅拌反应0.5‑2小时，萃取分离得到氨基保护的L‑高丝氨酸内酯产物。本发明通过对反应条件的优化，与传统制备该类化合物相比，具有产率高、操作简单、步骤经济性和可工业化生产等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法。
背景技术
草铵膦是一种高效低毒的灭生性除草剂，且易降解，属于生物友好型含磷除草剂。草铵膦持效期长，杀草谱广，而且过程中不伤农作物根系、安全性好、速效性好，对于一些抗性杂草也有着较好的防除效果。草铵膦是一种手性化合物，具有两种光学异构体L-草铵膦与D-草铵膦。L-草铵膦又称精草铵膦，是草铵膦真正发挥除草活性的有效体，精草铵膦优势在于用量仅为传统草铵膦的1/2，环境污染小且施药成本低，符合国家大力推进农药减量增效，促进农业绿色发展的总方针。
目前生产精草铵膦的方法主要依靠生物法，但其受限于无法大规模生产，无法满足市场需求。化学合成法是一种高效的生产方法，能使大宗化学品产业化稳定，提供良好的供应需求。当前，精草铵膦重要中间体(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的化学合成法已有相关报道。
2016年，山东省农药科学研究院公开专利CN106083922A报道，在碳酸钠条件下，L-高丝氨酸内酯盐酸盐经过碱化，氨基保护，得到对应的氨基保护的L-高丝氨酸内酯。用于精草铵膦合成。但是其使用了过量0.5当量的氯甲酸乙酯，存在原料浪费的情况，且对反应温度要求较高，后处理复杂，涉及到调酸、蒸干、过滤、重结晶等，需要较多的蒸汽及有机溶剂，耗能较多不利于工业化。
2019年，利尔化学股份有限公司公开专利CN110204517A报道，以L-高丝氨酸与氯甲酸乙酯为原料，在缚酸剂作用下进行氨基保护，再用盐酸条件进行合环反应制备得到(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。但是在合环过程中，强酸性和高温条件下有掉保护基副产物，不利于放大生产。
因此，亟待开发一种简单操作，成本更低，降低环保压力、提高收率、可工业化的合成方法。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法，具有操作简单，用料低廉的、步骤经济性和可工业化生产等优点。
为实现上述目标，按照本发明的一个方面，提供了一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法，步骤为：
将L-高丝氨酸内酯盐酸盐溶于溶剂中，加入无机碱碱化得到对应的L-高丝氨酸内酯，然后加入缚酸剂，于15-30℃低温滴加氨基保护试剂，25-30℃搅拌反应0.5-2小时，萃取分离得到氨基保护的L-高丝氨酸内酯。反应式如下：
通过采用上述技术方案，使得内酯盐酸盐在强碱下中和，碳酸盐可以保持弱碱性环境，随着胺内酯与氯甲酸乙酯反应，不断结合反应产生的氯化氢，最后经过萃取分离得到产物(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯以用于L-草铵膦的合成。
前述步骤(Ⅰ)反应可以采取有机碱或无机碱将L-高丝内酯盐酸盐碱化，将L-高丝内酯盐酸盐用水溶解后，加入有机碱或无机碱调节pH至中性，于低温搅拌反应数小时，随后升温至回流温度反应一段时间。步骤(Ⅱ)反应可以向反应液中加入缚酸剂碳酸钠或碳酸氢钠，调节pH至弱碱性，于低温搅拌下滴加氯甲酸乙酯，继续搅拌1-5小时后，加入乙酸乙酯萃取多次，减压浓缩有机相，得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯。
优选地，步骤(Ⅰ)中所述有机碱或无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠或三乙胺中的一种或多种。优选氢氧化钠或氢氧化钾，更优选氢氧化钠。使用物料成本更低，且方便易得。
前述步骤无机碱与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为0.5～5：1，碱量太少，不足以中和盐酸盐。
前述步骤(Ⅱ)所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或氢氧化锂、吡啶、甲基吡啶、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或多种。
前述步骤所述缚酸剂与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为0.5～5：1。缚酸剂太少，不足以中和反应过程中生产的氯化氢，缚酸剂用量过大则会导致反应体系中存在不溶的固体碱，增加反应处理难度，且造成物料浪费，增大废水含盐量及处理成本。
前述步骤所述所述氨基保护试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、三光气、光气、三甲基碘硅烷、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺酯中的一种。
前述步骤所述氨基保护试剂与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为1.0～5：1。
前述步骤所述步骤Ⅰ反应搅拌反应温度15-30℃，反应时间为0.5–1小时。
前述步骤所述步骤Ⅱ反应搅拌反应温度25-30℃，反应时间为0.5–2小时。
根据前述(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸乙酯的制备方法，其特征在于，两步反应一锅连续进行，选用廉价易得的碱，更温和的反应条件，使得(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯工业成本大幅降低。
总体而言，本发明的技术方案与现有技术相比，有以下优点：
1.使用无机强碱作为L-高丝内酯盐酸盐的碱化试剂，省去了一半的缚酸剂用量，节约了合成成本。
2.使用萃取分液以及将水相重复套用的的方法提纯反应产物，提高了反应收率，优化了原有的蒸干溶剂，打浆纯化步骤，降低了生成能耗。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。此外，下面所描述的本发明各个实施方式中所涉及到的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互组合。
本发明中(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法主要是通过以下步骤实现的：
向配备有机械搅拌的反应瓶中加入L-高丝氨酸内酯盐酸盐，水，低温下，缓慢加入氢氧化钠，调节pH至中性，并在此温度条件下，搅拌反应0.5小时。完成后，加入碳酸钠调节pH至弱碱，低温滴加氯甲酸乙酯，继续反应一段时间。薄层色谱或者高效液相检测反应原料消耗完，反应到达终点。加入乙酸乙酯萃取分液。有机相经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物。
下面以不同的反应条件对上述方案进行详细说明。
实施例1
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，分批加入吡啶(6.33g，79.97mmol)，冰浴降温至15～20℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸乙酯(8.68g，79.97mmol)，滴毕后，继续冰浴0.5小时。随后升温至25℃反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入乙酸乙酯(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(11.58g)，收率为88％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为99％，纯度99％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝174.0760[M+H]+。反应式如下：
实施例2
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，分批加入碳酸氢钠固体(6.72g，79.97mmol)，冰浴降温至15～20℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸乙酯(8.68g，79.97mmol)，滴毕后，继续冰浴0.5小时。随后升温至25℃反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入乙酸乙酯(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(11.46g)，收率为83％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为97％，纯度98％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝174.0760[M+H]+。反应式如下：
实施例3
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，分批加入4-二甲氨基吡啶(9.77g，79.97mmol)，冰浴降温至15～20℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加二碳酸二叔丁酯(17.43g，79.97mmol)，滴毕后，继续冰浴0.5小时。随后升温至25℃反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入二氯乙烷(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(10.58g)，收率为79％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为98％，纯度98％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝174.0760[M+H]+。反应式如下：
实施例4
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，分批加入碳酸钠固体(4.62g，43.62mmol)，冰浴降温至15～20℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸异丙酯(22.17g，181.75mmol)，滴毕后，继续冰浴0.5小时。随后升温至25℃反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入乙酸乙酯(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(11.70g)，收率为86％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为97％，纯度98％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝188.0918[M+H]+。反应式如下：
实施例5
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，控温至20～30℃，分批加入碳酸钠固体(4.62g，43.62mmol)，冰浴降温至15～20℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加氯甲酸苄酯(14.88g，87.24mmol)，滴毕后，继续反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入乙酸乙酯(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(14.02g)，收率为82％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为97％，纯度92％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝236.0920[M+H]+。反应式如下：
实施例6
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，待体系溶清后，加入氢氧化钠，调节pH至7.0，分批加入三乙胺(7.33g，87.24mmol)，冰浴降温至0～10℃，保持该温度用恒压滴液漏斗缓慢滴加乙酰氯(7.98g，101.78mmol)，滴毕后，继续冰浴0.5小时。随后升温至25℃反应1小时。高效液相检测反应原料消耗完后，加入乙酸乙酯(50mL)萃取分液5次。合并有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到白色固体产物(8.43g)，收率为81％。因产品在水中能溶，取萃取水相代替纯水开展重复实验3批次，计算收率为95％，纯度95％，薄层色谱Rf值为0.6(乙酸乙酯做展开剂，高猛酸钾溶液显色剂显色)；高分辨质谱检测为HRMS(positive):m/z＝144.0655[M+H]+。反应式如下：
实施例7(对比例1)
依次将L-高丝氨酸内酯盐酸盐(10.00g，72.70mmol)和水(50mL)加入带有磁力搅拌子的三口烧瓶中，搅拌溶清，降温至0℃，分批加入(9.63g，90.88mmol)碳酸钠，加毕，搅拌15min，用滴液漏斗缓慢滴加(18.60g，109.05mmol)氯甲酸苄酯，控制温度5℃，滴加完成后，继续搅拌1h，TLC检测反应毕，用盐酸将体系调至pH＝5，减压浓缩蒸干溶剂除水，加入丙酮搅拌30min，过滤除去不溶的氯化钠、碳酸钠、碳酸氢钠等固体不溶物，减压脱除溶剂，无水乙醇重结晶，得白色固体产物，产率78.2％，反应式如下：
除上述实施例中所采用的具体种类的无机强碱、碳酸盐弱碱、水做溶剂外，还可采用其他无机强碱、碳酸盐弱碱、水与有机溶剂混合体系做反应溶剂。
除特别说明的外，本发明中的各种反应原料(如L-高丝氨酸内酯盐酸盐)均可为商业购得，纯度优选为分析纯级别。
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种(S)-(2-氧代四氢呋喃-3-基)氨基甲酸酯的制备方法，其特征在于，具体步骤为：将L-高丝氨酸内酯盐酸盐溶于溶剂中，加入无机碱碱化得到对应的L-高丝氨酸内酯，然后加入缚酸剂，于15-30℃低温滴加氨基保护试剂，25-30℃搅拌反应0.5-2小时，萃取分离得到氨基保护的L-高丝氨酸内酯产物。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为水、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种混合作为溶剂。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾、碳酸铯、三乙胺中的一种或多种，所述碱与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为0.5～5：1。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、碳酸铯或氢氧化锂、吡啶、甲基吡啶、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1-羟基苯并三唑(HOBt)中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述缚酸剂与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为0.5～5：1。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护试剂选自氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸苄酯、乙酰氯、二碳酸二叔丁酯、三光气、光气、三甲基碘硅烷、芴甲氧羰酰琥珀酰亚胺酯中的一种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述氨基保护试剂与L-高丝氨酸内酯盐酸盐摩尔比为1.0～5：1。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱化步骤搅拌反应温度15-30℃，氨基保护反应时间为0.5-2小时。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括重复萃取、分液、蒸干溶剂的步骤。
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