CN117603111A - 一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种2‑甲基氨基硫脲的合成工艺，将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵在低温反应生成甲基肼的硫氰酸盐；然后使用一醇类溶剂在水相中萃取出所述甲基肼的硫氰酸盐；再将所述甲基肼的硫氰酸盐高温重排反应得到所述2‑甲基氨基硫脲。本发明的合成工艺经过低温成盐，萃取后，高温加热重排得到成品，工艺安全可靠，能耗少，收率达到95～98％适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工技术药物中间体合成技术领域，特别涉及一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺。
背景技术
在药物化工中2-甲基氨基硫脲是头孢曲松、头孢三嗪的重要中间体三嗪环的重要合成物料，其应用市场广阔。其化学名为：2-甲基-3-氨基硫脲；结构式为：
目前，该产品合成工艺为均以甲基肼与硫氰酸盐反应，一步制得产品。虽然路线简单，但是甲基肼为高毒化合物，其化学性质活泼，运输困难，其一步法合成甲基氨基硫脲的生产成本较高，利润较低；例如下面的合成工艺，均存在不同的技术问题：
以40％甲基肼水溶液中的水做溶剂与硫氰酸铵反应，反应中蒸馏除水，此工艺蒸水消耗大量能耗，同时随着水被蒸除，反应浓度提高，导致反应剧烈，放热明显，不易控制，不适合放大生产。
以及以40％甲基肼和硫氰酸铵反应，然后升温至100℃加入甲苯，蒸馏带水；此合成工艺在高温加水的过程中，易于出现爆沸现象，且甲苯蒸馏带出水，消耗大量能量，仍需要进一步改进。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺，利用甲基肼与硫氰酸铵低温反应成盐、萃取直接除去水后，再经高温重排得到2-甲基氨基硫脲，该合成工艺安全可靠，能耗小，适合工业生产。
为了实现上述目的，本发明提供的一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺，将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵在低温反应生成甲基肼的硫氰酸盐；然后使用一醇类溶剂在水相中萃取出所述甲基肼的硫氰酸盐；再将所述甲基肼的硫氰酸盐高温重排反应得到所述2-甲基氨基硫脲。所述2-甲基氨基硫脲合成工艺路线表述如下：
所述低温反应温度为30～70℃；所述高温重排反应温度为100～118℃。
进一步的，所述2-甲基氨基硫脲合成工艺，包括如下步骤：
成盐过程：将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵加入反应釜，升温至T1温度，成盐反应m小时；
萃取过程：将醇类溶剂加入所述成盐体系中，搅拌萃取，然后静置分层出水层，排废；
重排过程：萃取相醇层继续升温至T2温度，重排反应n小时；降温过滤得到所述2-甲基氨基硫脲湿品，烘干为成品。
进一步的，所述T1温度为30～70℃，优选40～50℃；优选所述成盐反应m为1～5小时，优选1～2小时；
进一步的，所述醇类溶剂选自多种与水不互溶的一醇类溶剂；优选为辛醇、戊醇、己醇、或正丁醇的一种；优选为正丁醇；
进一步的，所述醇类溶剂使用量为1～5倍甲基肼质量体积；优选所述重排过程溶剂正丁醇使用量为2～4倍甲基肼质量体积，优选正丁醇为3倍；
进一步的，所述T2温度为100～118℃，优选110～115℃；所述重排反应n为1～10小时，优选3～4小时。
相比于现有技术，本发明具有如下有益效果：
1、本发明提供的2-甲基氨基硫脲的合成工艺，利用40％甲基肼与硫氰酸铵低温成盐，然后正丁醇萃取，直接除去水，再高温加热重排，安全可靠，减少能耗消耗，收率达到95～98％，适合大批量工业生产。
2、将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵加入反应釜通过成盐反应生成甲基肼的硫氰酸盐，才能被醇类溶剂萃取，特别是一醇类溶剂萃取，这样的工艺改善，比现有原工艺少了蒸馏水的过程，降低能耗，节省反应时间。
3、萃取相醇层继续升温至100～118℃温度高温重排，通过运用醇类溶剂，特别是一醇类溶剂保护，起到调节反应速率的作用，且特别是正丁醇做溶剂，这样的工艺改善比现有原工艺安全，反应彻底。
附图说明
图1为本发明2-甲基氨基硫脲的LCMS图；
图2为本发明2-甲基氨基硫脲的HNMR DMSO图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作进一步的详细说明，以使本领域技术人员能够充分理解本发明的技术内容。应理解，以下实施例用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。下述示例具体的工艺参数等也仅是合适范围中的一个示例，即本领域技术人员可以通过本文的说明做合适的范围内选择，而并非要限定于下文示例的具体数值。
本发明提供制备一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺，具体包括以下步骤：
成盐过程：将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵加入反应釜，升温至T1温度，成盐反应m小时；T1温度为30～70℃，优选40～50℃；优选成盐反应m为1～5小时，优选1～2小时；
萃取过程：将醇类溶剂加入成盐体系中，搅拌萃取，然后静置分层出水层，排废；醇类溶剂选自多种与水不互溶的一醇类溶剂；优选为辛醇、戊醇、己醇、或正丁醇的一种；优选为正丁醇；
重排过程：萃取相醇层继续升温至T2温度，重排反应n小时；降温过滤得到2-甲基氨基硫脲湿品，烘干为成品；醇类溶剂使用量为1～5倍甲基肼质量体积；优选重排过程溶剂正丁醇使用量为2～4倍甲基肼质量体积，优选正丁醇为3倍；进一步的，T2温度为100～118℃，优选110～115℃；重排反应n为1～10小时，优选3～4小时。
实施例1：
2-甲基氨基硫脲的制备合成工艺：
将1000g 40％甲基肼加入反应瓶中，再加入730g硫氰酸铵，反应体系加热至40～50度，反应1小时。降至室温后将2430g正丁醇加入反应釜，剧烈搅拌萃取，分出水层。反应釜内正丁醇体系继续加热升温至110度，反应3小时，固体析出。过滤，烘干得产品894.7g。收率98％，纯度99.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.345(s，2H)，4.873(s，2H)，3.41(s，3H).LCMS：106.1(M+H)。
实施例2：
2-甲基氨基硫脲的制备合成工艺：
将1000g 40％甲基肼加入反应瓶中，再加入730g硫氰酸铵，反应体系加热至40～50度，反应1小时。降至室温后将1620g正丁醇加入反应釜，剧烈搅拌萃取，分出水层。反应釜内正丁醇体系继续加热升温至110度，反应3小时，固体析出。过滤，烘干得产品894.7g。收率98％，纯度99.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.345(s，2H)，4.873(s，2H)，3.41(s，3H).LCMS：106.1(M+H)。
实施例3：
2-甲基氨基硫脲的制备合成工艺：
将1000g 40％甲基肼加入反应瓶中，再加入796g硫氰酸铵，反应体系加热至40～50度，反应1小时。降至室温后将3240g正丁醇加入反应釜，剧烈搅拌萃取，分出水层。反应釜内正丁醇体系继续加热升温至110度，反应3小时，固体析出。过滤，烘干得产品894.7g。收率98％，纯度99.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.345(s，2H)，4.873(s，2H)，3.41(s，3H).LCMS：106.1(M+H)。
实施例4：
2-甲基氨基硫脲的制备合成工艺：
将1000g40％甲基肼加入反应瓶中，再加入730g硫氰酸铵，反应体系加热至40～50度，反应1小时。降至室温后将4045g戊醇加入反应釜，剧烈搅拌萃取，分出水层。反应釜内正丁醇体系继续加热升温至110度，反应3小时，固体析出。过滤，烘干得产品867.3g。收率95％，纯度99.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.345(s，2H)，4.873(s，2H)，3.41(s，3H).LCMS：106.1(M+H)。
实施例5：
2-甲基氨基硫脲的制备合成工艺：
将1000g 40％甲基肼加入反应瓶中，再加入730g硫氰酸铵，反应体系加热至40～50度，反应1小时。降至室温后将3308g辛醇加入反应釜，剧烈搅拌萃取，分出水层。反应釜内正丁醇体系继续加热升温至110度，反应3小时，固体析出。过滤，烘干得产品876.4g。收率96％，纯度99.9％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.345(s，2H)，4.873(s，2H)，3.41(s，3H).LCMS：106.1(M+H)。
需要指出的是，上述较佳实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (9)
1.一种2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于，将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵在低温反应生成甲基肼的硫氰酸盐；然后使用一醇类溶剂在水相中萃取出所述甲基肼的硫氰酸盐；再将所述甲基肼的硫氰酸盐高温重排反应得到所述2-甲基氨基硫脲。
2.根据权利要求1所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于，所述低温反应温度为30～70℃；所述高温重排反应温度为100～118℃。
3.根据权利要求2所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于，所述合成工艺路线为：
4.根据权利要求1-3任一项所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：
成盐过程：将40％甲基肼水溶液和硫氰酸铵加入反应釜，升温至T1温度，成盐反应m小时；
萃取过程：将醇类溶剂加入所述成盐体系中，搅拌萃取，然后静置分层出水层，排废；
重排过程：萃取相醇层继续升温至T2温度，重排反应n小时；降温过滤得到所述2-甲基氨基硫脲湿品，烘干为成品。
5.根据权利要求4所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于：所述T1温度为30～70℃，所述成盐反应m为1～5小时。
6.根据权利要求4所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于：所述醇类溶剂选自多种与水不互溶的一醇类溶剂。
7.根据权利要求6所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于：所述醇类溶剂为辛醇、戊醇、已醇、或正丁醇的一种。
8.根据权利要求6或7所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于：所述醇类溶剂使用量为1～5倍甲基肼质量体积。
9.根据权利要求4所述2-甲基氨基硫脲的合成工艺，其特征在于：所述T2温度为100～118℃，所述重排反应n为1～10小时。
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