CN117599071B - 土贝母苷甲在制备用于治疗银屑病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药领域，具体涉及土贝母苷甲在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。本发明公开了土贝母苷甲作为唯一活性成分在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。本发明还公开了一种用于治疗银屑病的药物，所述药物的唯一有效成分为土贝母苷甲。土贝母苷甲作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成、皮肤增厚，改善银屑病病理状况。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及土贝母苷甲在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。
背景技术
银屑病（Psoriasis）是一种系统性的慢性炎症性疾病，全球范围内约1.25亿患者，且呈逐年增长的趋势。银屑病的全球发病率约为2%-3%，且在各年龄段均可发病。银屑病进一步发展会对多个器官及组织产生损伤，导致银屑病关节炎、代谢综合征以及心血管疾病等并发症的出现，严重影响了患者的生活质量，给患者及其家庭与社会都带来了沉重的负担。
目前为止，银屑病病情顽固易复发尚无治愈方法。银屑病的诱因有很多，例如遗传、外伤、感染、精神创伤、刺激性药物、吸烟、肥胖等均是诱发银屑病的风险因素。
目前的研究成果认为银屑病主要是由T细胞介导的一种自身免疫性疾病。疾病状态，皮肤中固有免疫系统异常活化，激活免疫系统中的T细胞，活化的T细胞分泌γ-IFN、IL-17及IL-22等炎性因子，上述炎症因子导致角质形成细胞过度增殖及分化异常，使其释放抗菌肽、生长因子及趋化因子等炎性因子，进一步放大了炎症级联反应并促进了银屑病相关表型的变化。
角质形成细胞作为一种非典型的免疫细胞是人体的第一道细胞屏障，约占表皮细胞的90%以上。活化的角质形成细胞分泌抗菌肽、趋化因子等，直接招募Th17细胞到皮损部位。由此可见，角质形成细胞即是“始动者”也是“受害者”，因此对角质形成细胞的干预也是银屑病治疗中的重要策略。
银屑病的治疗受多个因素的影响，治疗过程中需要考虑相关的并发症。银屑病治疗方法包括局部疗法（乳膏和软膏）、口服或注射药物（全身系统性疗法）。对于轻度患者而言，主要采用局部用药，用药有皮质类固醇、维生素D类似物、维甲酸类，最常使用的是皮质类固醇药物，但长期激素类药物治疗会带来严重的副作用。光疗法是临床上治疗中至重度银屑病的常用的一种方法，但其缺点很明显，需要住院治疗，费用高且长期紫外线照射会引起皮肤衰老并很大程度地增加了患皮肤癌的几率。对于中重度患者及伴有并发症的患者，临床上最常使用的疗法是注射TNF-α、IL-17及IL-23为靶点的生物制剂，其中生物制剂治疗效果良好且副作用小，但价格十分昂贵，大多数银屑病人难以承受长期接受生物制剂治疗带来的经济负担。
从近年来研发现状来看，治疗药物选择仍然有限，远未满足临床的需求，临床上仍缺乏长期安全有效且经济的小分子治疗药物，因此亟待开发新型安全、有效的银屑病治疗药物。
中药因具有安全性相对较好、副作用相对较小及标本兼治的特点，在银屑病的治疗中具有独特的优势。土贝母是一种传统中药，药用历史悠久，且土贝母在我国分布广泛，药材价格低廉，其提取工艺也比较成熟。土贝母味苦、性凉，具有清热解毒、抗炎消肿及抗肿瘤等药理作用。土贝母苷甲是土贝母中得率最高，水溶性及稳定性较好的主要活性成分。土贝母苷甲含有独特的五环三萜类结构，对多种肿瘤具有明显的抑制作用，可以增强肿瘤对化疗药物的敏感性，可以增强肿瘤免疫检查点疗法的有效性。
发明内容
发明目的：针对于上述现有技术的不足，本发明公开了土贝母苷甲在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。
技术方案：土贝母苷甲作为唯一活性成分在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。
土贝母苷甲的结构式如下：
。
本发明所提供的治疗银屑病的药物，其唯一活性成分为土贝母苷甲，所述药物的给药方式为局部透皮给药。
进一步地，所述药物由土贝母苷甲和药学上能够接受的载体组成。即所述药物中还包含至少一种药学上可接受的载体，所述载体包括稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂。
更进一步地，所述药物以膏剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、巴布剂、橡胶贴膏剂的其中一种形式存在。
一种用于治疗银屑病的药物，所述药物的唯一有效成分为土贝母苷甲。
有益效果：本发明公开的土贝母苷甲在制备用于治疗银屑病的药物中的应用具有以下有益效果：
1.本发明首次将传统中药土贝母的有效活性成分——土贝母苷甲应用于经典且广泛认可的银屑病细胞及动物模型，相关实验数据证明土贝母苷甲具有抗银屑病的作用。
2.土贝母药材丰富——土贝母在我国普遍分布，药材价格低廉，土贝母苷甲提取工艺成熟，疗效确切，有利于后续开发。
3.土贝母苷甲成分单一，可作为抗银屑病的潜在药物进行后续开发，有利于临床转化，具有重大的经济价值。
附图说明
图1为实施例1中各组小鼠的病理学评分示意图。
图2为实施例2中各组小鼠的体重降低示意图。
图3为各组小鼠的病理状态对照图。
图4A为各组小鼠的血清中炎症因子γ-IFN水平示意图。
图4B为各组小鼠的血清中炎症因子IL-17水平示意图。
图4C为各组小鼠的血清中炎症因子IL-22水平示意图。
图5为土贝母苷甲抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞的过度增殖的示意图。
图6A为土贝母苷甲降低TLR7激动剂（R848）处理的的角质形成细胞培养基上清液中炎症因子TNF-α的水平示意图。
图6B为土贝母苷甲降低TLR7激动剂（R848）处理的的角质形成细胞培养基上清液中炎症因子IL-6的水平示意图。
图7为动物模型建立的流程图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
本发明所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了10～50的范围，理解为10～40和20～50的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1～3、1～4、1～5、2～3、2～4和2～5。在本申请中，除非有其他说明，数值的范围“a～b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0～5”表示本文中已经全部列出了“0～5”之间的全部实数，“0～5”只是这些数值组合的缩略表示。
如果没有特别的说明，本申请的所有实施方式以及可选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有技术特征以及可选技术特征可以相互组合形成新的技术方案。
如果没有特别的说明，本申请的所有步骤可以顺序进行，也可以随机进行，优选是顺序进行的。例如，所述方法包括步骤(a)和(b)，表示所述方法可包括顺序进行的步骤(a)和(b)，也可以包括顺序进行的步骤(b)和(a)。例如，所述提到所述方法还可包括步骤(c)，表示步骤(c)可以任意顺序加入到所述方法，例如，所述方法可以包括步骤(a)、(b)和(c)，也可包括步骤(a)、(c)和(b)，也可以包括步骤(c)、(a)和(b)等。
如果没有特别的说明，本申请所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
如果没有特别的说明，则反应在常温、常压的条件进行。
如果没有特别的说明，则所有份数或百分数均为重量份或重量百分数。
在本发明中，所用物质均为已知物质，可以购得或通过已知的方法合成。
在本发明中，所用装置或设备均为所述领域已知的常规装置或设备，均可购得。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和生物材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
1、实验材料
小鼠：C57BL/6J小鼠，购买于斯贝福（北京）生物技术有限公司，为正常饲养小鼠，8周龄，小鼠生长过程处于同一环境，且喂养同样的食物。
2、动物模型建立：
取8周龄C57BL/6J雄性小鼠，将小鼠随机分成给药组、对照组和模型组，腹腔注射4%水合氯醛200 μl麻醉小鼠；在小鼠背部用剃毛刀剃去1.5cm*2cm面积的毛发；每日称取62.5mg 5% 的咪喹莫特乳膏均匀地涂抹在小鼠背部皮肤，连续给药7天，其中：
给药组：给咪喹莫特乳膏，间隔6h后给土贝母苷甲乳膏，土贝母苷甲分为3个浓度进行给药：10mg/kg、5mg/kg、2.5mg/kg，分别用TBM-1 10mg/kg、TBM-1 5mg/kg、TBM-12.5mg/kg进行表示，其中给药浓度是以实验小鼠的体重计算给药量，然后按照这个浓度进行小鼠的皮肤给药。
对照组及模型组：给相同体积的凡士林。
在造模过程中，每天监测小鼠生理指标(体重，皮肤变化)。 临床症状采用PASI评分标准，从红斑、鳞屑、皮肤厚度3项指标进行评价，以 0-4分进行记分，将三者积分相加得到总积分。
PASI评分标准如下：0，无症状；1，轻度；2，中度；3，重度；4，极重度。
造模第7天后，分别称量小鼠体重，收集小鼠血液，拍照记录小鼠皮损表型，取皮损区域皮肤置于4%多聚甲醛中，石蜡包埋制作石蜡切片，切片后续进行H&E染色。
3、细胞模型建立：
将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照3000个/孔接种于96孔板中，细胞贴壁后，加入终浓度为5μM TLR7激动剂（R848）处理细胞，同时加及不加不同浓度梯度（终浓度为5、2、1μM）的土贝母苷甲, 24h后，细胞中加入5-乙炔基-2'-脱氧尿苷(Edu)，按照碧云天BeyoClick™ EdU-488细胞增殖检测试剂盒说明书操作，12h后酶标仪检测OD488，评价土贝母苷甲对于HaCaT细胞增殖的影响。
将HaCaT（人永生化角质形成细胞）细胞按照2×105个/孔接种于6孔板中，细胞贴壁后，加入终浓度为5μM TLR7激动剂（R848）处理细胞，同时加及不加不同浓度梯度（终浓度为5、2、1μM）的土贝母苷甲，48h后收集培养基上清液，采用ELISA试剂盒检测培养基上清中TNF-α、IL-6等炎症因子的表达水平。
实施例1
按照上述方法构建小鼠银屑病动物模型，给药7天隔天后，观察小鼠，并进行病理学评分。结果如图1所示，其中：模型组：5% 咪喹莫特乳膏；给药组：5% 咪喹莫特乳膏+土贝母苷甲乳膏（10、5、2.5mg/kg）； ****，p＜0.0001；**，p＜0.01。如图1所示，土贝母苷甲能明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成，改善病理评分。
实施例2
按照上述方法构建小鼠银屑病动物模型，给药7天隔天后称量小鼠体重。结果如图2所示，其中：模型组：5% 咪喹莫特乳膏；给药组：5% 咪喹莫特乳膏+土贝母苷甲乳膏（10、5、2.5mg/kg）； ***，p＜0.001；****，p＜0.0001。从图2可以看出土贝母苷甲能明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的体重降低。
实施例3
按照上述方法构建小鼠银屑病动物模型，给药7天隔天后处死小鼠，观察小鼠的病例状态，结果如图3所示，其中：对照组：相同体积的凡士林，模型组：5% 咪喹莫特乳膏，给药组：5% 咪喹莫特乳膏+土贝母苷甲乳膏10mg/kg，用TBM-1 10mg/kg进行表示。从图3可以看出土贝母苷甲能够改善咪喹莫特诱导的银屑病小鼠的病理状态。
实施例4
按照上述方法构建小鼠银屑病动物模型，给药7天隔天后小鼠取血，离心获得血清，采用ELISA试剂盒检测血清中γ-IFN、IL-17及IL-22炎症因子表达水平，结果如图4A-4C所示，其中：模型组：5% 咪喹莫特乳膏；给药组：5% 咪喹莫特乳膏+土贝母苷甲乳膏（10、50、2.5mg/kg）；*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；****，p＜0.0001。从图4A-4C可以看出，土贝母苷甲能明显抑制银屑病小鼠血清中γ-IFN、IL-17及IL-22炎症因子水平。
实施例5
按照上述方法构建银屑病细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，检测土贝母苷甲对细胞增殖的影响，结果如图5所示：土贝母苷甲能明显抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞过度增殖，其中：对照组：等体积DMSO处理组；模型组：TLR7激动剂（R848）处理组；给药组：R848+土贝母苷甲终浓度为5、2、1μM；**，p＜0.01；***，p＜0.001。
实施例6
按照上述方法构建银屑病细胞模型，采用TLR7激动剂（R848）处理HaCaT细胞，收集培养基上清，采用ELISA试剂盒检测培养基上清中TNF-α及IL-6炎症因子的表达水平，结果如图6A-6B所示：土贝母苷甲能明显抑制TLR7激动剂（R848）所引起的角质形成细胞中炎症因子级联反应，其中：对照组：等体积DMSO处理组；模型组：TLR7激动剂（R848）处理组；给药组：R848+土贝母苷甲5、2、1μM组。*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001。
综上所述：土贝母苷甲作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特诱导的银屑病样皮损局部的鳞屑形成、皮肤增厚，改善银屑病病理状况；
土贝母苷甲作为治疗银屑病的药物能够明显缓解咪喹莫特引起的银屑病小鼠体重的降低；
土贝母苷甲可以抑制咪喹莫特诱导的银屑病小鼠体内炎症因子水平。
土贝母苷甲可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞过度增殖。
土贝母苷甲可以抑制TLR7 激动剂（R848）所诱导的角质形成细胞炎症反应。
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。
Claims (5)
1.土贝母苷甲作为唯一活性成分在制备用于治疗银屑病的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物由土贝母苷甲和药学上能够接受的载体组成。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述载体为稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂中的至少一种。
4.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述药物以膏剂、凝胶剂、霜剂、喷雾剂、巴布剂、橡胶贴膏剂的其中一种形式存在。
5.一种用于治疗银屑病的药物，其特征在于，所述药物的唯一有效成分为土贝母苷甲。
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