CN112057446A - 鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途 - Google Patents

鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO‑1信号通路抑制剂的用途。该Nrf2/HO‑1信号通路抑制剂为鸦胆子苦醇，其能够通过作用let‑7b靶向IL6，特异性干扰Nrf2/HO‑1信号通路，来抑制角质细胞迁移和促进过度增殖的角质细胞凋亡来达到治疗银屑病的目的。

Description

鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途。
背景技术
银屑病(psoriasis)是一种多基因遗传性的慢性、复发性、炎症性皮肤病。根据WorldPsoriasisDayconstortium的报道，银屑病在全世界范围内的发病率为3％。我国2007年11月-2008年9月对中国六省市银屑病流行病学调查得出本病的患病率为0.59％。由于银屑病病因不明，缺乏特效药物，多年来研究人员一直致力于病因、发病机理与新药的探索，但仍然未取得根本性突破，包括生物治疗。
Nrf2的靶基HO-1是热休克蛋白(HSP32)家族的一员，多数哺乳动物组织中HO-1的基础水平很低。但是UV辐射、一氧化氮、低氧等刺激将诱导HO-1的表达量升高。HO-1在肾细胞癌、结肠癌、胰腺癌、胃癌、膀胱癌等多种人类癌细胞中都被检测到过表达。HO-1在癌细胞中的生物学功能是通过抗氧化和抗凋亡来增强细胞的耐受能力，对抗治疗。有文献报道放疗效果与癌细胞中HO-1水平之间的联系，研究结果表明HO-1的超表达大大增加了胰腺癌细胞对放疗的耐受能力；另一方面HO-1基因敲除后影响了胰腺癌细胞的增殖能力，对放疗的敏感性也随之升高。Ewing等证实HO-1的超表达能保护内皮癌细胞的活性，抑制放疗引起的凋亡；而当HO-1水平受到干扰，内皮癌细胞的凋亡率明显升高。最近还有研究发现HO-1协同参与消除磷酸酶PTEN，增强肿瘤细胞的侵袭能力。
但是Nrf2/HO-1信号通路异常导致银屑病的发生鲜有报道，为此提供一种Nrf2/HO-1信号通路抑制剂，为靶向治疗Nrf2/HO-1信号通路的疾病及HO-1信号通路科学研究提供新的策略。
发明内容
本发明的目的在于提供鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能靶向促进let-7b的表达。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能靶向促进IL6的表达。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够抑制HO-1的表达。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备预防或治疗Nrf2/HO-1信号通路异常疾病的药物。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞增殖的药物。进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备促进人表皮角质形成细胞凋亡的药物。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞迁移的药物。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞侵袭的药物。
进一步的，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞上皮间质转化的药物。
鸦胆子是苦木科鸦胆子属植物鸦胆子(Bruceajavanica)的成熟果实。始载于明朝《本草纲目拾遗》，又名老鸦胆、苦参子等。其味苦且性寒。鸦胆子具有清热解毒、止痢、截疟、腐蚀赘疣的功效，用于治疗热性赤痢、便血、鸡眼、疟疾、疣等症。国内外学者对其化学成分和抗癌作用进行了大量的研究，充分证明其果实中所含的苦木内酯类成分是主要抗癌活性成分。迄今已分得70多种该类型结构的单体，如鸦胆子苦醇、鸦胆子素A、B、C、D、E、F、G、H等。其中已有文献报导鸦胆子苦醇在抗癌方面有一定疗效。DonnaD.Zhang等针对性选用鸦胆子苦醇抑制Nrf2/ARE信号通路，加大了顺铂诱导的肺腺癌细胞凋亡。近期另一实验也证实鸦胆子苦醇在肝癌细胞中也有类似的功效。目前并没有任何报道鸦胆子苦醇可以作为有效的Nrf2/HO-1信号通路抑制剂。
本发明的有益效果是：
本发明提供了一种Nrf2/HO-1信号通路抑制剂，所述Nrf2/HO-1信号通路抑制剂为鸦胆子苦醇，其能够通过作用let-7b靶向IL6抑制Nrf2/HO-1信号通路，促进过度增殖的角质细胞凋亡，达到治疗银屑病的目的。
附图说明
图1为正常对照和银屑病患者皮损HO-1mRNA表达，图中，1-2条带为对照，3-4为患者。
图2为不同浓度的鸦胆子苦醇处理对HaCaT细胞活力的影响。
图3为鸦胆子苦醇处理对HaCaT细胞周期的影响，图A为细胞周期分布百分比，图B为凋亡细胞百分比。
图4为鸦胆子苦醇处理对HaCaT细胞内ROS的影响。
图5为鸦胆子苦醇对处理对HaCaT细胞内Nrf2、HO-1的影响。
图6为角质细胞特异性过表达let-7b转基因载体示意图。
图7为鸦胆子苦醇处理对转基因小鼠动物银屑病模型与野生型小鼠银屑病模型的let-7b水平的影响。
图8为胆子苦醇处理后转基因小鼠动物银屑病模型与野生型小鼠银屑病模型的皮肤外观比较。
图9为胆子苦醇处理对转基因小鼠动物银屑病模型与野生型小鼠银屑病模型的皮肤厚度的影响。
图10为鸦胆子苦醇处理对银屑病模型小鼠以及野生型小鼠IL-6的影响。
图11为鸦胆子苦醇处理对银屑病模型小鼠以及野生型小鼠Nrf2、HO-1的影响。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
寻常型银屑病(PV)患者皮损中血红素氧合酶-1(HO-1)mRNA的表达
逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)法和免疫组化方法检测20例PV患者和10例正常人皮肤中HO-1mRNA的表达。
结果如图1所示，患者组皮损中HO-1mRNA的相对表达值为1.32+0.29，对照组为0.46+0.10，P<0.05，两者比较差异有显著性(P<0.05)，两组间内参β-actin的RT-PCR扩增产物电泳结果扫描平均吸光度值差异无显著性(P>0.05)。
实施例2
鸦胆子苦醇对HaCaT细胞增殖影响及体外最佳浓度的筛选
HaCaT细胞：由重庆市中医院皮肤科正常健康患者提供。
以10％的胎牛血清及1％的青霉素链霉素的高糖DMEM培养基，37℃，5％饱和湿度的培养箱中培养，细胞呈单层贴壁生长，实验由取对数期细胞完成。取对数生长期的细胞进行消化，按每孔5000个细胞接种96孔板，过夜培养，第2天去除原有的培养基，第2天去除原有的培养基，加入已配置的不同浓度的药物，分别处理0、10、20、40、80、160nm鸦胆子苦醇，24h后测定细胞的吸光值，并绘制生长曲线。如图2所示，10、20nm鸦胆子苦醇对HaCaT细胞生长无显著抑制，0、80、160nm浓度可显著抑制细胞生长。最终选择40nm的鸦胆子苦醇作为最适浓度。
实施例3
鸦胆子苦醇对角质细胞形态、凋亡的影响
40nM鸦胆子苦醇处理HaCaT细胞24h后，通过流式细胞术检测细胞周期的变化，结果如图3所示，细胞周期阻滞在G1期，S期减少，G2期增加。说明40nm的鸦胆子苦醇能够诱导细胞周期阻滞及S期减少，进而抑制细胞增殖。
实施例4
鸦胆子苦醇增加细胞内活性氧(ROS)的生成
鸦胆子苦醇处理HaCaT细胞4h后，加入2,7-二氯荧光黄双乙酸盐(DCFH-DA)(1:1000)探针孵育30分钟，使用无血清无抗生素的DMEM终止后，荧光显微镜下观察与对照组相比较，结果如图4所示，加药组细胞内荧光强度显著增加，细胞的荧光强度与ROS产生的水平呈正比，说明细胞内ROS水平显著增加。
实施例4
鸦胆子苦醇对Nrf2/HO-1信号通路的影响
鸦胆子苦醇处理HaCaT细胞24h，去除上清，加入1mLTrizol裂解液裂解细胞，按照酚氯仿抽提方法提取RNA，并将RNA逆转录成cDNA。按照Takara二步法检测Nrf2、HO-1的表达，同时经处理后的HaCaT给予PBS洗2-3次，加入适量的RIPA裂解液并刮下细胞，冰上裂解30min。采用BCA测定蛋白浓度。10％或12％的SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白，电泳后将蛋白转印到硝酸纤维素膜上，室温封闭，一抗孵育过夜，二抗37℃孵育40min后显色。结果如图5所示，实验证明，鸦胆子苦醇对Nrf2、HO-1的表达显著均受到抑制，在mRNA或蛋白水平的抑制上，Nrf2表现尤为明显。。
实施例5
造模：构建角质细胞特异性过表达let-7b转基因载体(K5-let-7b-hGH)，示意图，采用受精卵显微注射的方法构建角质细胞特异性过表达let-7b转基因小鼠(K5-let-7b转基因鼠)。按照文献采用8-12周雌性小鼠，对K5-let-7b转基因鼠及野生型鼠，连续7天，每天1次，背部皮肤涂抹5％咪喹莫特乳膏62.5mg，建立需要的银屑病小鼠模型。在转基因小鼠及野生型小鼠银屑病模型上，用最佳浓度中药鸦胆子苦醇进行干预，用药7天，治疗前后打孔取全层皮肤，收集细胞，按Trizol试剂盒抽取细胞总RNA，逆转录RNA得到组织cDNA，RT-PCR采用7500fastRealtime-PCR仪(ABI公司)对上述获得的cDNA进行检测，分析角质细胞中let-7b的表达情况。
结果：如图7所示，Let-7b过表达的转基因小鼠动物模型与野生型小鼠模型的let-7b水平均得到上调，
临床症状和病理均有明显改善，如图8-9所示，且鸦胆子苦醇使用后，转基因小鼠动物银屑病模型与野生型小鼠银屑病模型的皮肤厚度具有显著性差异。
IL13、p-ERK、Nrf2、HO-1均具有显著性差异。提示我们鸦胆子苦醇治疗银屑病可能通过作用let-7b靶向IL6抑制Nrf2/HO-1信号通路抗过度增殖的角质细胞凋亡。
在转基因小鼠及野生型小鼠银屑病模型上，用最佳浓度中药鸦胆子苦醇进行干预，用药7天，治疗前后均采用眼眶取血的方式，采用ELISA法测小鼠血浆中IL-6的变化和通过westernblot及免疫组化检测IL6的表达，研究鸦胆子苦醇对银屑病小鼠IL-6的影响，结果如图10所示。
对抽取的RNA采用逆转录试剂盒进行逆转录反应，Westernblotting、ELISA法等对细胞Nrf2、HO-1蛋白水平表达进行半定量分析，并讨论鸦胆子苦醇对转基因小鼠及野生型小鼠Nrf2-ERK信号通路的影响，确定通过Nrf2/HO-1途径。
用药7天，治疗前后打孔取全层皮肤，收集细胞，去除上清，加入1mLTrizol裂解液裂解细胞，按照酚氯仿抽提方法提取RNA，并将RNA逆转录成cDNA。按照Takara二步法检测Nrf2、HO-1的表达同时经处理后的HaCaT给予PBS洗2-3次，加入适量的RIPA裂解液并刮下细胞，冰上裂解30min。采用BCA测定蛋白浓度。10％或12％的SDS-PAGE凝胶电泳分离蛋白，电泳后将蛋白转印到硝酸纤维素膜上，室温封闭，一抗孵育过夜，二抗37℃孵育40min后显色。如图11所示，鸦胆子苦醇对Nrf2、HO-1的表达显著均受到抑制，在mRNA或蛋白水平的抑制上，Nrf2表现尤为明显。。
综上可见，鸦胆子苦醇通过作用let-7b靶向IL6抑制Nrf2/HO-1信号通路抗过度增殖的角质细胞凋亡，来达到治疗银屑病的目的。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能靶向促进let-7b的表达。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能靶向促进IL6的表达。
4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够抑制HO-1的表达。
5.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备预防或治疗Nrf2/HO-1信号通路异常疾病的药物。
6.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞增殖的药物。
7.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备促进人表皮角质形成细胞凋亡的药物。
8.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞迁移的药物。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞侵袭的药物。
10.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述Nrf2/HO-1抑制剂能够能够用于制备抑制人表皮角质形成细胞上皮间质转化的药物。
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