CN106551926A - 鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤血管形成药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤血管形成药物中的用途,该鸦胆子苦醇英文名为brusatol,CAS号:14907-98-3,分子式:C26H32O11,分子量:520.54,本发明提供的鸦胆子苦醇药物可促进低氧诱导因子-1α(HIF-1α)的降解、抑制HIF-1信号通路的激活和血管内皮生长因子(VEGF)的表达,可有效抑制肿瘤的血管形成,且毒性低,具有很好的临床的应用前景。本发明制备的鸦胆子苦醇药物包括制剂允许的药物赋形剂或载体,剂型主要包括肠道或非肠道组合药的剂型。制剂形式主要包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、滴丸剂或注射剂。
Description
技术领域:
本发明属于天然化合物的用途,涉及从中药鸦胆子中提取的鸦胆子苦醇的新用途,尤其是涉及鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤血管形成药物中的用途。
背景技术:
在肿瘤特别是实体瘤的发展过程中,新生血管的问题受到极大的关注。目前研究已经证实肿瘤增殖和血管新生有明确的相关性,是肿瘤治疗中的重要靶点之一。肿瘤组织的血管新生和HIF-1通路的激活密切相关。HIF-1是转录因子bHLH-PAS家族中的成员,由氧不稳定的α和稳定的β两个亚单位组成的异源二聚体。HIF-1是迄今发现的最为重要的调控低氧下多种基因表达的转录因子,也是在肿瘤低氧反应最受关注的热点。
有研究在分析179例肿瘤标本中的HIF-1α表达,发现19种肿瘤中有13种呈不同程度的高表达,其中乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中有HIF-1α的过表达,在上述肿瘤局部和远处转移灶中HIF-1α也呈过表达。肿瘤组织中HIF-1α的高表达可能是低氧和遗传变异共同作用的结果。HIF-1调控的下游基因有数百种,其中大多与肿瘤的发生和发展密切相关。
常氧条件下,HIF-1α通过泛素-蛋白酶体系统迅速降解。实体肿瘤组织常处于低氧状态,HIF-1α泛素化降解被抑制,HIF-1α得以稳定表达,含量显著增加。HIF-1α/HIF-1β二聚体同CBP/p300等共转录因子结合后再与其靶基因启动子或者增强子上特定的DNA序列——低氧反应元件(HREs)结合,激活相关的靶基因以促进肿瘤血管新生,肿瘤得以迅速发展。
近年来,以HIF-1为靶点的特异性小分子抑制剂也成为抗肿瘤药物研发的重点。制药公司和研究机构在寻找HIF-1α特异性抑制剂方面作出了巨大努力,虽然尚未成功,但发现一批具有其它机制的抗肿瘤化合物显示出HIF-1α抑制作用。目前已报道的针对抑制HIF-1α的表达和(或)活性的抑制剂,主要分为以下几类:①促进HIF-1α的降解。②抑制HIF-1α自身的转录和翻译;③影响HIF-1α启动下游靶基因转录的能力,包括干扰转录复合物的形成。
鸦胆子系苦木科植物鸦胆子的干燥成熟果实,始载于《本草纲目拾遗》。早在1973年就发现其醇提取物对人鼻咽癌细胞KB、Walker-256肉瘤和P388淋巴细胞性白血病有明显抑制作用。我国于1978年开始研制鸦胆子油制剂并用于治疗各种恶性肿瘤,目前已上市的有鸦胆子油乳注射液、鸦胆子油软胶囊和鸦胆子油口服乳液(来源于国家食品药品监督管理局数据库)。除了鸦胆子油以外,鸦胆子中的苦木素内酯类化合物具有很好的抗疟疾、抗白血病、抗锥体虫病作用,是鸦胆子属植物的另一类主要活性成分。1979年发现的鸦胆子苦醇是鸦胆子中提取得到的一种苦木内酯类化合物,有一定的抗白血病的活性。由于不具有明显的肿瘤细胞直接杀伤活性,在很长的一段时间内,鸦胆子苦醇并未引起足够的重视。近年来,鸦胆子苦醇由于被发现是一种新型的Nrf2的抑制剂而受到关注。在很多肿瘤中,Nrf2是持续高表达的一种转录因子,和肿瘤细胞抗氧化损伤有很密切的关系。nM级的brusatol可以快速而短暂的抑制Nrf2信号通路,从而增加肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。该研究成果获得国家发明专利一项(鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的应用,CN102106851 B)。关于鸦胆子苦醇通过抑制HIF-1通路影响肿瘤新生血管形成还未见文献报道。
发明内容:
本发明的目的是提供一种新的HIF-1α抑制剂,并涉及鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤血管形成药物的用途,该鸦胆子苦醇英文名为brusatol,CAS号:14907-98-3,分子式:C26H32O11,分子量:520.54,对人体毒性小,本发明制备的鸦胆子苦醇药物包括制剂允许的药物赋形剂或载体。
本发明的另一个目的是提供鸦胆子苦醇在制备临床抗肿瘤药物中的应用,特别是抗肿瘤新生血管形成中的应用。
本发明所述的鸦胆子苦醇药物可按本制剂领域已知方法制成肠道或非肠道组合药的剂型。制剂形式主要包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或注射剂。
制剂的给药形式主要包括口服给药或注射给药。
本发明的关键之处是证明鸦胆子苦醇可抑制低氧诱导因子-1(HIF-1)的表达,促进HIF-1的分解;鸦胆子苦醇可抑制血管内皮生长因子的表达;证明了鸦胆子苦醇抑制血管生成的作用靶点。
本发明的有益效果如下:(1)鸦胆子苦醇可有效抑制肿瘤的血管形成,实验证明该化合物可作用于低氧诱导因子-1,血管内皮生长因子等,能有效控制肿瘤血管的形成,具有临床应用前景;(2)鸦胆子苦醇毒性较低,而目前所用的抗肿瘤药物对人体都有较大的毒性;(3)鸦胆子苦醇具自很好的临床抗肿瘤药的应用前景。
附图说明:
图1鸦胆子苦醇对HCT116细胞内HIF-1α蛋白水平的影响
图2鸦胆子苦醇对肿瘤细胞中HIF-1启动下游靶基因转录能力的影响
图3鸦胆子苦醇对低氧下HCT116细胞VEGF和EPO的mRNA水平的影响
图4鸦胆子苦醇影响低氧下HCT116细胞内VEGF蛋白表达
图5鸦胆子苦醇对HUVECs体外管腔形成的抑制作用
具体实施方式:
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明。应理解,这些实施例是用于说明本发明而不限于限制本发明的范围。实施例中采用的实施条件可以根据实际情况做进一步调整,未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
本发明提供的鸦胆子苦醇,英文名为brusatol,CAS号:14907-98-3,分子式:C26H32O11,分子量:520.54,由中国药品生物制品检定所提供。
实施例1鸦胆子苦醇抑制结肠癌细胞HIF-1α蛋白表达
人结直肠癌HCT-116细胞培养于含10%灭活的胎牛血清(四季青),100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中,37℃,5%CO2条件下培养。药物处理:鸦胆子苦醇用DMSO溶解至15nM,30nM,60nM等200×不同浓度的母液,根据实验要求的终浓度用培养液稀释200倍后处理HCT116细胞。
化学低氧:CoCl2用三蒸水溶解配置成200μM×200的母液,4℃避光保存,处理细胞之前用无菌滤器过滤除菌后使用。
低氧(1%O2)处理:细胞生长至80%进行低氧处理,设置低氧工作站培养条件为37℃,1%O2,5%CO2,待低氧条件稳定后,将细胞分为常氧对照组和低氧组。其中,细胞放入低氧工作站之前,要置换提前放入低氧箱平衡24h的完培。
细胞先加入鸦胆子苦醇并进行化学低氧或物理低氧处理,于不同时间点收集细胞,提取蛋白,利用Western bolt法检测细胞HIF-1α蛋白蛋白表达。
实验结果:为确定HCT-116细胞在低氧条件下HIF-1α蛋白的表达情况,待细胞贴壁后,置于低氧工作站(1%O2)0,4,8,12h后提取蛋白,Western bolt法检测低氧不同时间细胞内HIF-1α的表达情况。结果显示,HIF-1α在4h,8h时表达最高,至12h时有明显下降趋势(图1A)。同时,利用CoCl2模拟化学低氧处理HCT-116细胞0,4,8,12h,HIF-1α的表达显示出相同趋势(图1C),并且在4h表达最高。因此,本研究选择4h为低氧处理时间。我们发现不同浓度(15,30,60nM)的鸦胆子苦醇可以明显降低低氧条件下HCT116细胞内HIF-1α蛋白水平,且呈剂量依赖性,特别在60nM的药物浓度下,HIF-1α的表达几乎被完全抑制(图1B)。化学模拟低氧实验同样出现类似结果(图1D)。
实施例2鸦胆子苦醇对HIF-1启动下游靶基因转录活性的影响
人肺腺癌细胞A549、乳腺癌细胞MCF-7、肝癌HepG2和宫颈癌Hela细胞培养于含10%灭活的胎牛血清(四季青),100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中,37℃,5%CO2条件下培养。
药物处理:鸦胆子苦醇用DMSO溶解至15nM,30nM,60nM等200×不同浓度的母液,根据实验要求的终浓度用培养液稀释200倍后处理A549和MCF-7细胞。
低氧(1%O2)处理:细胞生长至80%进行低氧处理,设置低氧工作站培养条件为37℃,1%O2,5%CO2,待低氧条件稳定后,将细胞分为常氧对照组和低氧组。其中,细胞放入低氧工作站之前,要置换提前放入低氧箱平衡24h的完培。
细胞转染荧光素酶报告基因质粒24h后。换低氧平衡24h的完培,同时加入不同浓度的鸦胆子苦醇处理4h后。低氧箱内操作,首先用冰PBS清洗两遍,利用已稀释好的裂解液裂解细胞。拿出低氧箱,在摇床上摇晃15min,用枪轻轻吹打细胞,直至细胞完全吹下,收集细胞于离心管中。最大转速离心2min使杂质沉淀,取上清于另外干净的离心管中。使用96白板检测,每孔加入20μL细胞裂解液,检测前分别加入荧光虫荧光素酶和水母荧光素酶,酶标仪调制成化学发光模式检测。灵敏度设置在100-130不等。
实验结果:四种肿瘤细胞转染TfR1-HRE质粒24h,鸦胆子苦醇处理细胞4h后立即用荧光素双报告基因试剂盒检测,我们可以看出,鸦胆子苦醇剂量依赖性的抑制了HIF-1α与HRE启动子的结合水平(图2)。
实施例3鸦胆子苦醇抑制结肠癌细胞HCT116血管生长因子(VEGF)和促红细胞生成素(EPO)mRNA表达的影响
人结肠癌HCT-116细胞培养于含10%灭活的胎牛血清(四季青),100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的1640培养基中,37℃,5%CO2条件下培养。
药物处理:鸦胆子苦醇用DMSO溶解至15nM,30nM,60nM等200×不同浓度的母液,根据实验要求的终浓度用培养液稀释200倍后处理
化学低氧:CoCl2用三蒸水溶解配置成200μM×200的母液,4℃避光保存,处理细胞之前用无菌滤器过滤除菌后使用。
低氧(1%O2)处理:细胞生长至80%进行低氧处理,设置低氧工作站培养条件为37℃,1%O2,5%CO2,待低氧条件稳定后,将细胞分为常氧对照组和低氧组。其中,细胞放入低氧工作站之前,要置换提前放入低氧箱平衡24h的基培。
细胞先加入鸦胆子苦醇并进行化学低氧或物理低氧处理后,收集细胞,提取RNA,通过实时定量PCR(RT-PCR)检测鸦胆子苦醇对HIF-1的靶基因VEGF和EPO的mRNA水平的影响。
结果:将HCT-116细胞低氧(1%O2)或化学低氧(200μM CoCl2)处理0,3,6,12h,我们发现处理3h即可造成细胞内VEGF的mRNA水平的明显上调,处理12h的时候最为明显(图3A)。因此,我们选择低氧或化学低氧处理12h,观察了不同浓度鸦胆子苦醇(15、30、60nM)对HIF-1α下游靶基因转录水平的影响。结果显示,鸦胆子苦醇明显降低了HIF-1的靶基因VEGF和EPO的mRNA水平且有剂量依赖性(图3B,C,D)。
实施例4鸦胆子苦醇抑制乳腺癌细胞血管生长因子(VEGF)蛋白表达的影响
人结乳腺癌MCF-7细胞培养于含10%灭活的胎牛血清(四季青),100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基中,37℃,5%CO2条件下培养。
药物处理:鸦胆子苦醇用DMSO溶解至15nM,30nM,60nM等200×不同浓度的母液,根据实验要求的终浓度用培养液稀释200倍后处理HCT116细胞。
低氧(1%O2)处理:细胞生长至80%进行低氧处理,设置低氧工作站培养条件为37℃,1%O2,5%CO2,待低氧条件稳定后,将细胞分为常氧对照组和低氧组。其中,细胞放入低氧工作站之前,要置换提前放入低氧箱平衡24h的基培。
细胞先加入鸦胆子苦醇并进行化学低氧或物理低氧处理后,收集细胞,提取蛋白,利用Western bolt法检测细胞VEGF蛋白表达。
结果:MCF-7细胞低氧(1%O2)0,4,8,12h后,Western bolt法检测低氧不同时间后,细胞内VEGF蛋白表达情况。结果显示,VEGF在低氧24h时蛋白表达量最高(图4A),因此我们选用24h为检测时间点。利用不同浓度(15,30,60nM)鸦胆子苦醇处理低氧下的细胞24h,可以看出,随着药物浓度的增加,特别在鸦胆子苦醇30nM和60nM时,VEGF的蛋白水平明显减少(图4B)。
实施例5鸦胆子苦醇对多种肿瘤细胞增殖的抑制作用
将多种肿瘤细胞系MKN453(胃癌)、HepG2(肝癌)、A549(肺癌)、Hela(宫颈癌)、MCF-7(乳腺癌)、HCT116(结肠癌)、SK-MEL-5(黑色素瘤)和SH-SY5Y(神经母细胞瘤)置于含10%胎牛血清的DMEM或RPMI 1640培养液中于37、5%CO2培养箱培养。取对数生长期细胞,以合适浓度的细胞种于96孔板中,其中悬浮细胞种板的同时进行给药,贴壁细胞24h后进行给药。放于37、5%CO2培养箱培养24小时。24小时后,贴壁细胞加入不同浓度(1-400nM)鸦胆子苦醇,以不加细胞的空白培养液为空白对照,培养48h后,加入基培配制的MTT(1mg/ml),37℃孵育4h,吸除培养基并加入100μl DMSO,490nm检测吸收值,计算半数抑制率。
结果如表1所示,鸦胆子苦醇对多种肿瘤细胞的增殖都具有很好的抑制作用,IC50值都在nM水平。
表1鸦胆子苦醇对多种肿瘤细胞增殖的抑制作用
实施例6鸦胆子苦醇对人脐静脉内皮细胞(HUVECs)体外管腔形成的抑制作用
HUVECs使用含有5%FBS、100U/ml青霉素、100Lg/ml链霉素、4ng/mlrh-FGF-basic和2ng/ml rhVEGF的ECM条件培养基常规培养。
HUVECs接种于4个凝胶包被的T25规格培养瓶内孵育。收集含有血清HUVECs悬液加入96孔培养板内ECM atixTM胶上,形成细胞终浓度为1×104/孔。实验每组3个平行孔,设溶酶对照组和实验组(鸦胆子苦醇最终浓度分别为60、120和240nM)。标准条件下培养8h后倒置显微镜下观察、拍照,IPP6.0图像软件处理、数据分析。
结果见图5,光镜下观察,随着鸦胆子苦醇浓度增强,HUVECs形成的管腔长度逐渐减少,连续性降低;HUVECs细胞形态和所形成的管腔结构与正常血管相比具有明显差异性,表明其功能不成熟。图像处理计算HUVECs产生管腔总长度,方差分析组间的差异性。结果显示15nM鸦胆子苦醇对HUVECs的管腔形成就有显著抑制作用,随着鸦胆子苦醇浓度升高,其抑制管腔形成的作用更加明显。
Claims (4)
1.如式(I)的鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤血管形成药物中的用途:
2.鸦胆子苦醇在制备通过抑制HIF-1通路来抗肿瘤化疗药物中的用途。
3.鸦胆子苦醇在制备抗肿瘤化疗药物中的用途。
4.一种鸦胆子苦醇药物组合物,制剂形式包括液体制剂、颗粒剂、片剂、冲剂、胶丸、胶囊、缓释剂、滴丸剂或口崩制剂。
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CN (1) | CN106551926A (zh) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112057446A (zh) * | 2020-10-19 | 2020-12-11 | 重庆市中医院 | 鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途 |
CN112587518A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-02 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇药物组合物及其用途 |
CN112641775A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-13 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇及其类似物在垂体腺瘤治疗中的应用 |
CN113368105A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-09-10 | 首都医科大学附属北京口腔医院 | 鸦胆子苦醇在制备用于抑制口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸的药物中的应用 |
CN114028387A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Brusatol在制备抗辐射损伤药物中的应用 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102106851A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-06-29 | 山东大学 | 鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的应用 |
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2015
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102106851A (zh) * | 2010-12-15 | 2011-06-29 | 山东大学 | 鸦胆苦醇作为化疗药增效剂的应用 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
E MATA-GREENWOOD等: "Brusatol-mediated induction of leukemic cell differentiation and G1 arrest is associated with down-regulation of c-myc", 《LEUKEMIA》 * |
俞丽芬 等: "鸦胆子抗消化系肿瘤的研究", 《胃肠病学》 * |
谭亚芳 等: "鸦胆子苦醇抑制人前列腺癌DU145细胞生长及作用机制", 《广西植物》 * |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN112057446A (zh) * | 2020-10-19 | 2020-12-11 | 重庆市中医院 | 鸦胆子苦醇用于制备Nrf2/HO-1信号通路抑制剂的用途 |
CN112587518A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-02 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇药物组合物及其用途 |
CN112641775A (zh) * | 2020-12-28 | 2021-04-13 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇及其类似物在垂体腺瘤治疗中的应用 |
CN112587518B (zh) * | 2020-12-28 | 2021-11-05 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇药物组合物及其用途 |
CN112641775B (zh) * | 2020-12-28 | 2022-02-11 | 温州医科大学附属第一医院 | 鸦胆子苦醇及其类似物在垂体腺瘤治疗中的应用 |
CN113368105A (zh) * | 2021-06-18 | 2021-09-10 | 首都医科大学附属北京口腔医院 | 鸦胆子苦醇在制备用于抑制口腔鳞癌细胞的糖酵解代谢和线粒体呼吸的药物中的应用 |
CN114028387A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-11 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Brusatol在制备抗辐射损伤药物中的应用 |
CN114028387B (zh) * | 2022-01-10 | 2022-04-08 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | Brusatol在制备抗辐射损伤药物中的应用 |
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