CN117597139A - 预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂 - Google Patents

预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN117597139A
CN117597139A CN202280031699.0A CN202280031699A CN117597139A CN 117597139 A CN117597139 A CN 117597139A CN 202280031699 A CN202280031699 A CN 202280031699A CN 117597139 A CN117597139 A CN 117597139A
Authority
CN
China
Prior art keywords
anhydro
uridine
benzoyl
drug
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280031699.0A
Other languages
English (en)
Inventor
W·A·加兰
P·廖
B·D·弗伦泽尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tosk Inc
Original Assignee
Tosk Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tosk Inc filed Critical Tosk Inc
Publication of CN117597139A publication Critical patent/CN117597139A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Y—ENZYMES
    • C12Y204/00—Glycosyltransferases (2.4)
    • C12Y204/02—Pentosyltransferases (2.4.2)
    • C12Y204/02003—Uridine phosphorylase (2.4.2.3)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4355—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/14—Peptides containing saccharide radicals; Derivatives thereof, e.g. bleomycin, phleomycin, muramylpeptides or vancomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及通过在有或没有补充尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物的情况下向有需要的受试者施用UPase抑制剂，用于治疗药物诱导的ILF/IPF障碍的组合物、制剂和方法。用于治疗的候选药物包括博来霉素和类似物、甲氨蝶呤和类似物以及胺碘酮和类似物。

Description

预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂
相关申请的交叉引用
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2021年3月5日递交的美国临时专利申请序列号63/157,246的递交日期的优先权；其申请的公开通过引用结合至本文中。
引言
药物诱导的肺纤维化。许多药物会引起一种不想要的不良毒性，称为间质性肺病(ILD)。1间质性肺病的常见表现为肺纤维化，这是一种潜在致命的病症。当向患者施用时呈现这种毒性的三种药物包括博来霉素2,3、甲氨蝶呤4和胺碘酮5,6。前两种药物为抗癌剂，和第三种用于治疗心律失常。使用许多其他药物也观察到肺纤维化，比如呋喃妥因、柳氮磺胺吡啶等7。
特发性肺纤维化(IPF)8。IPF，有时称为间质性肺纤维化，是指一种慢性ILD，其特征为炎症和瘢痕形成，降低肺部将空气从大气中引入并将氧气输送到血流中的能力。在成像时，IPF显示出一种常见的间质性肺炎模式但没有可鉴别的病因。IPF9的特征为由肺部病理性伤口愈合引起的瘢痕形成，其中结缔组织替换正常实质组织，导致组织重塑和永久性瘢痕组织的形成(纤维化瘢痕形成)。纤维化为反复性、广泛的上皮损伤造成的伤口愈合受损的后遗症。正常、健康的伤口愈合为其中器官在损伤之后自我修复的自然恢复过程。当伤口愈合过程由于延迟、不完全或不协调的愈合过程而进入病理性炎症和瘢痕形成状态时，发生伤口愈合受损。纤维化10为影响器官组织的许多慢性炎症性疾病的最终病理结果11，并且来自可提供数据的一个合乎逻辑的结论为，药物诱导的IPF为通过使用某些药物引起的伤口愈合受损和所得炎症的结果。在这方面，肺部通常通过先天和适应性免疫两者来很好地防御毒素、感染、药物损伤等12。然而，某些情况，比如疾病(例如感染、癌症)、药物损伤、心脏功能障碍、吸烟、空气污染等，会减弱肺部防御，导致损伤和炎症。关于效应介体，为减轻病理性纤维化如IPF而最常研究的治疗靶标为由转化生长因子-β(TGF-β)启动的那些13。研究的其他途径包括抑制许多细胞因子和信号传导分子，其刺激肌成纤维细胞中的促纤维化反应14。迄今为止，预防或治疗IPF(包括药物诱导的IPF)的结果总体上令人失望。肺纤维化为伤口愈合受损的一种特别有害的表现。
发明内容
提供了用于使用UPase抑制剂治疗患有纤维化作为病理终点的肺部疾病的患者的方法。目标病症可为肺纤维化病症，比如药物诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、间质性肺纤维化(ILF)等。方法的方面包括在有或没有补充尿苷的情况下向受试者施用有效量的UPase抑制剂。在某些实施方案中，所述药剂为2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。还提供了用于实践主题方法的组合物。主题方法和组合物可用于各种不同的肺部病症。
在一些实施方案中，2,2’-脱水嘧啶为TK-112690。TK-112690和尿苷磷酸化酶(UPase)。Tosk,Inc.为一家位于硅谷的生物制药公司，其使用黑腹果蝇进行药物发现。TK-112690为使用这种筛选技术发现的。TK-112690为一种真正的UPase抑制剂15，其作为化疗诱导的粘膜炎的缓解剂已成功地完成其第三次临床试验。
尿苷的清除通过尿苷磷酸化酶(UPase)控制，并且UPase的抑制导致尿苷的增加(↑尿苷抢救)16。施用TK-112690增加全身性尿苷。全身性尿苷的增加与保护免于药物诱导的毒性有关。然而，直接施用的尿苷不是一种现实的候选药物，因为其消除半衰期极短(t1/2)17。尿苷主要地通过UPase在血液通过肝脏的一次通道中基本上清除，其以高度调节的方式被通过从头合成形成的新尿苷替代18。尿苷直接口服施用概念的进一步偏离为，其经常会引起GI功能障碍。
TK-112690没有已知的副作用，已经证明作为减轻化疗诱导的粘膜炎的药剂具有功效，易于合成，并且当肠胃外或口服给药时具有活性。在纤维化方面，TK-112690在博来霉素引起的肺纤维化动物模型和在肝纤维化动物模型中具有保护作用。
附图说明
图1.图提供血浆尿苷浓度相对于血浆化合物1(TK-112690)浓度的回归分析，向小鼠连续输注各种量的TK-112690后确定浓度。线的R2为0.95，并且线的斜率和截距值分别为0.010和0.051。可见TK-112690以线性方式升高血浆尿苷。
图2.图为提供来自小鼠的肺组织的组织学评分的图表，小鼠全部用博来霉素(充分表征的肺毒素)和给药媒介物、尿苷或TK-112690进行治疗。用TK-112690治疗的小鼠显示比用给药媒介物治疗的小鼠统计学显著少30％的纤维化。与给药媒介物相比较，用单独的尿苷治疗的小鼠仅显示7％的纤维化降低，并且结果为统计学不显著的。
图3A-3D.图3A-3D提供来自图2中概括的博来霉素/肺纤维化研究的四个实验组中每一个的代表性肺切片。肺切片通过Masson氏三色染色。
图4.图提供来自参与博来霉素/肺纤维化研究的小鼠的纤维化评分和BAL流体中TGF-β水平之间的相关性，其结果如图2所示。尽管TGFβ浓度存在相当大的变化，但观察到纤维化评分和TGF-β浓度之间统计学显著的相关性。
定义
当描述化合物、含有这种化合物的药用组合物、使用这种化合物和组合物的方法以及有关使用化合物的生物学和药理学的描述时，除非另外指明，否则以下术语具有以下含义。还应当理解，以下定义的任何部分均可用各种取代基取代，并且相应的定义旨在使这种取代的部分包括在其范围内。
“酰基”是指基团-C(O)R，其中R为如本文定义的氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或杂芳基。代表性实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。
“酰基氨基”是指基团-NR’C(O)R，其中R’为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，和R为氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基，如本文定义的。代表性实例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。
“酰氧基”是指基团-OC(O)H、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基或-OC(O)-环烷基。
“脂肪族”是指特征为组成碳原子的直形、分支或环状排列，并且不存在芳族不饱和的烃基有机化合物或基团。脂肪族类包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、炔基和亚炔基。脂肪族基团一般地具有1或2-6或12个碳原子。
“烯基”是指具有至多约11个碳原子，特别是2-8个碳原子，和更特别地2-6个碳原子的单价烯属不饱和烃基，其可为直链或分支的并具有至少1个，并且特别是1-2个烯属不饱和位点。特定的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)
＝CH2)、乙烯基和取代的乙烯基等。
“烷氧基”是指基团-O-烷基。举例而言，特定的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。
“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文定义。
“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR’，其中R为氢、烷基、芳基或环烷基，和R’为烷基或环烷基。
“烷基”是指特别地具有至多约12或18个碳原子，更特别地作为低级烷基1-8个碳原子，并且仍然更特别地1-6个碳原子的单价饱和脂肪族烃基。烃链可为直链或分支的。该术语示例为基团比如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“烷基”还包括如本文定义的“环烷基”。在以下表1中提供一些示例性烷基的结构。
“亚烷基”是指特别地具有至多约12或18个碳原子，并且更特别地1-6个碳原子的二价饱和脂肪族烃基，其可为直链或分支的。该术语示例为基团比如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2)、亚丙基异构体(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。
“炔基”是指特别地具有至多约12或18个碳原子，并且更特别地2-6个碳原子的炔属不饱和烃基，其可为直链或分支的并具有至少1个，并且特别地1-2个炔基不饱和位点。炔基的特定非限制性实例包括炔属、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“氨基”是指基团-NH2。
“氨基酸”是指呈D、L或DL形式的任何天然存在的氨基酸(例如Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val)。天然存在氨基酸的侧链为本领域众所周知的，并且包括例如氢(例如如在甘氨酸中)、烷基(例如如在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如如在苏氨酸、丝氨酸、甲硫氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳基烷基(例如如在酪氨酸中)和杂芳基烷基(例如如在组氨酸中)。“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中R基团连接形成亚烷基。
“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中两个R基团连接形成亚烷基。
“氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中R基团连接形成亚烷基。
“含有氨基的糖基”是指具有氨基取代基的糖基。代表性含有氨基的糖包括L-万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺(actinosamine)、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、N-甲基-D-葡糖胺等。
“芳烷基”或“芳基烷基”是指用一个或多个如上定义的芳基取代的如上定义的烷基。
“芳基”是指通过从母体芳环体系的单个碳原子去除一个氢原子衍生的单价芳族烃基。典型的芳基包括但不限于衍生于以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯(hexalene)、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、辛芬、辛搭烯(octalene)、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯(pentalene)、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、苯并菲、三萘(trinaphthalene)等。特别地，芳基包含6-14个碳原子。
在表2中提供一些示例性芳基的结构。
“芳氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”如本文定义。
“自身免疫性疾病”或“自身免疫性病症”是指当身体组织受到其自身免疫系统攻击时发生的疾病。自身免疫性疾病或病症的实例包括多发性硬化、强直性脊柱炎、克罗恩病、关节炎、银屑病、白塞病和银屑病关节炎。“叠氮基”是指N3。
“BAL”是指支气管肺泡灌洗，也称为支气管肺泡冲洗。
“BALF”是指BAL流体。
“碳水化合物”意指单-、二-、三-或多糖，其中多糖的分子量可多达约20,000，例如羟丙基-甲基纤维素或壳聚糖。
“碳水化合物”还涵盖糖部分的任何原子例如经糖苷配基碳原子共价连接于脱水嘧啶(例如脱水胸苷或脱水尿苷)或其衍生物的氧化、还原或取代的糖单价基团。“单-、二-、三-或多糖”还可包括含有氨基的糖基。举例说明，代表性的“碳水化合物”包括己糖，比如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺(actinosamine)、道诺糖胺、3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸、艾杜糖醛酸、L-岩藻糖等；戊糖，比如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖，比如D-核酮糖或D-果糖；二糖，比如2-O-(α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖-、2-O-(3-脱甲基-α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；衍生物，比如乙缩醛、胺、酰化、硫酸化和磷酸化糖；具有2-10个糖单元的寡糖。糖可呈其开环、r吡喃糖或呋喃糖形式。
“羧基”是指基团-C(O)OH。
“氰基”是指基团-CN。
“环烯基”是指具有3-10个碳原子并具有单个环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系)以及具有至少一个并且特别是1-2个烯属不饱和位点的环状烃基。举例而言，这种环烯基包括单环结构，比如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。
“环烷基”是指具有3-约10个碳原子并具有单个环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系)的环状烃基，其任选地可用1-3个烷基取代。举例而言，这种环烷基包括单环结构，比如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，以及多环结构，比如金刚烷基等。
“FVC”是指用力肺活量。
“杂环烷基”是指含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的非芳族杂环和稠环。稠合的杂环体系可包括碳环并且仅需包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基。
在表3中显示一些示例性杂环基的结构。
“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。卤代基团可为氟代或氯代。
“HDL”是指高密度脂蛋白。
当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂”意指化合物或基团中的一个或多个碳原子由氮、氧或硫杂原子替代。杂可用于具有1-5个，并且特别是1-3个杂原子的上述任何烃基，比如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基；环烯基，例如杂环烯基；环杂烯基，例如杂环杂烯基等。杂原子为除碳或氢以外的任何原子，并且一般地为但不限于氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴或碘。未取代的杂原子是指侧基杂原子，比如胺、羟基和硫醇。取代的杂原子是指除侧基杂原子以外的杂原子。
“杂芳基”是指通过从母体杂芳环体系的单个原子去除一个氢原子衍生的单价杂芳基。典型的杂芳基包括但不限于衍生于以下的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色满、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、呸啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等。杂芳基可为5-20元杂芳基或5-10元杂芳基。特定的杂芳基为衍生于噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。
“羟基”是指基团-OH。
“IIP”是指无法分类的特发性间质性肺炎。
“ILD”是指间质性肺疾病。
“I-PAF”是指具有自身免疫性特征的间质性肺炎。
“IPF”是指间质性肺纤维化，为一种ILD。
“i SIP”是指特发性非特异性间质性肺炎，为一种ILD。“KO”是指如短语敲除动物中使用的敲除。
“MCD”是指甲硫氨酸-胆碱缺乏饮食。
“硝基”是指基团-NO2。
“OA”是指口咽抽吸。
“肽”是指含有至多2、5、10或约100个氨基酸残基的聚氨基酸。
“多肽”意指含有约100个氨基酸单元-约1,000个氨基酸单元、约100个氨基酸单元-约750个氨基酸单元或约100个氨基酸单元-约500个氨基酸单元的聚氨基酸。
“ROP”是指婴儿的早熟视网膜病变，为一种眼部病症。
“SEM或SE”是指平均值的标准误差。
“副作用”意指药物施用的不合期望的不良后果，比如与癌症疗法的施用相关的粘膜炎。
“SSc”是指系统性硬化，为一种ILD。
与给定化合物有关的“立体异构体”为本领域众所周知的，并且是指具有相同分子式的另一种化合物，其中构成其他化合物的原子的空间取向方式不同，但其中就哪些原子与其他原子连接而言，其他化合物中的原子与给定化合物中的原子相同(例如对映异构体、非对映异构体或几何异构体)。例如，Morrison和Boyd,Organic Chemistry,1983,第4版,Allyn and Bacon,Inc.,Boston,MA,第123页。“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地用相同或不同取代基替代的基团。“取代的”基团特别地是指具有选自以下的1或多个取代基，例如1-5个取代基，并且特别地1-3个取代基的基团：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、亚氨酸酯、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫醇、烷硫基、(取代的烷基)硫基、芳硫基、(取代的芳基)硫基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)2-和芳基-S(O)2。典型的取代基包括但不限于-X、-R8(前提是R8不为氢)、-O-、＝O、-OR8、-SR8、-S-、＝S、-NR8R9、＝NR8、-CX3、-CF3、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO2、＝N2、-N3、-S(O)2O-、-S(O)2OH、-S(O)2R8、-OS(O2)O-、-OS(O)2R8、-P(O)(O-)2、-P(O)(OR8)(O-)、-OP(O)(OR8)(OR9)、-C(O)R8、-C(S)R8、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)O-、-C(S)OR8、-NR10C(O)NR8R9、-NR10C(S)NR8R9、-NR11C(NR10)NR8R9和-C(NR10)NR8R9，其中X独立地为卤素。
“取代的氨基”包括在本文中“取代的”定义中列举的那些基团，并且特别地是指基团-N(R)2，其中每个R独立地选自氢、烷基、取代的烷基、烯基、取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基，并且其中两个R基团连接形成亚烷基。
“T2D”是指2型糖尿病。“TG”是指转基因的。
“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。
“硫代芳氧基”是指基团-S-芳基。
“硫酮基”是指基团＝S。“硫醇”是指基团-SH。
“UPase(尿苷磷酸化酶)”在酶学上是指磷酸化酶(EC 2.4.2.3)，其催化化学反应：尿苷+磷酸→尿嘧啶+α-D-核糖1-磷酸。该酶的两种底物为尿苷和磷酸，而其两种产物为尿嘧啶和α-D-核糖1-磷酸。该酶属于糖基转移酶，特别是戊糖基转移酶家族。该类酶的系统名称为尿苷磷酸α-D-核糖基转移酶。常用的其他名称包括嘧啶磷酸化酶、UrdPase、UPH和UPase。该酶参与嘧啶代谢。
UIP是指普通型间质性肺炎。
“尿苷补充剂”是指含有尿苷的配制品或含有在体内转化为尿苷的尿苷前体(比如单磷酸尿苷或乙酰化尿苷)的配制品。配制品可为溶液剂、胶囊剂、片剂或乳膏剂。产品可po、ip、sc或iv施用。尿苷补充剂可作为更复杂混合物(比如营养补充剂)的一部分施用。
各种：ip、po和sc分别为腹膜内、口服或皮下给药。H&E为苏木精-伊红，一种用于染色组织的染料。SD为标准差。SE为标准误差。PBS为磷酸盐缓冲盐水。qd.和bid分别为每天一次和每天两次。
本领域的普通技术人员将认识到，无论是芳族还是非芳族，在稳定的化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目由环的大小、不饱和度和杂原子的化学价决定。通常，只要杂芳环为化学上可行的和稳定的，则杂环可具有1-4个杂原子。
具体实施方式
提供了用于治疗受试者的肺部病症的方法。目标病症可为肺纤维化病症，比如药物诱导的肺纤维化、特发性肺纤维化、间质性肺纤维化(ILF)等。方法的方面包括向受试者施用有效量的尿苷血浆水平调节剂。在某些实施方案中，疗法为2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。还提供了用于实践主题方法的组合物。主题方法和组合物可用于各种不同的应用，以治疗严重的肺部病症。
在一些情况下，脱水核苷与尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物组合采用。脱水核苷为天然核苷的类似物，经常可用作核苷衍生物合成中的中间体。它们的特征为，除N-糖苷键之外，还具有直接或经糖的2’、3’或5’碳与碱基的碳、氧或氮原子(除糖苷键的氮以外)之间的桥接原子的共价键。脱水嘧啶的特征为嘧啶碱基，其直接或经糖的2’、3’或5’碳与嘧啶碱基的碳、氧或氮原子(除糖苷键的氮以外)之间的桥接原子共价连接。
在更加详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于描述的特定实施方案，当然因此可能会有所不同。还应当理解，本文中使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不旨在为限制性的，因为本发明的范围仅受所附权利要求的限制。
在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该所述范围内的任何其他所述或中间值均包含在本发明的范围内，除非上下文另外明确规定，否则每个中间值低至下限单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，需遵守所述范围内任何特别排除的限值要求。在所述范围包括一个或两个限值的情况下，排除那些所包括的限值中的任一个或两者的范围也包括在本发明中。
本文中呈现的某些范围在数值前为术语“约”。本文中使用术语“约”来为其后的精确数字以及与该术语之后数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字在其呈现的上下文中可以是提供基本上等同于具体列举数字的数字。
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的任何方法和材料也可用于本发明的实践或测试中，但现在描述代表性的说明性方法和材料。
在本说明书中引用的所有出版物和专利均通过引用结合至本文中，犹如每个单个出版物或专利具体和单独地表明通过引用结合，并且通过引用结合至本文中以公开和描述与引用出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均为针对其在申请日之前的公开，并且不应解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于这种出版物。进一步地，提供的出版日期可能不同于实际出版日期，可能需要单独地确认。
需要注意的是，如本文和所附权利要求中使用的，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另外明确规定。需要进一步注意，可起草权利要求以排除任何任选的要素。因此，该陈述旨在用作使用与列举权利要求要素相关的排除性术语比如“单独地”、“仅”等或使用“否定”限制的的前置基础。
在阅读本公开后，如对本领域技术人员显而易见的，本文描述和说明的每个单个实施方案均具有离散的组分和特征，这些组分和特征可与其他几个实施方案中任何一个的特征易于分离或组合而不背离本发明的范围或精神。可按列举的事件顺序或按逻辑上可能的任何其他顺序实施任何列举的方法。
尽管为语法流畅性起见已经或将要伴随功能上的说明描述设备和方法，但应明确地理解，除非根据35U.S.C.§112明确地规定，否则权利要求不应以任何方式解释为必须受构建“方式”或“步骤”限制的限制，而是应赋予在司法等同原则下由权利要求提供的定义的含义和等价物的全部范围，并且在其中权利要求根据35U.S.C.§112明确地规定的情况下应赋予根据35U.S.C.§112的全部法定等价物。
在进一步描述主题发明时，首先更详细地描述主题方法，然后论述可用于主题方法的各种组合物(例如制剂和试剂盒)，并且对其中采用主题方法和组合物的各种代表性应用加以讨论。
方法
如以上概述的，提供治疗受试者的肺部病症的方法。主题方法的一个方面为向受试者施用有效量的尿苷血浆水平调节剂。在某些实施方案中，治疗为2,2’-脱水嘧啶，比如2,2’-脱水尿苷或其类似物/衍生物。尿苷血浆水平调节剂，例如尿苷升高剂，可与尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物组合使用。在一个实施方案中，尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物与尿苷升高剂同时施用。在仍然其他实施方案中，尿苷升高剂，例如2,2’-脱水嘧啶，与尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物依序施用。尿苷升高剂和尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物可作为两种分开的制剂同时施用，或者可组合成向受试者施用的单一组合物。无论尿苷升高剂和尿苷血浆水平调节剂为依序还是同时施用，或其任何有效变化，出于本发明的目的，药剂视为一起或组合施用。两种药物的施用途径可能不同。代表性的施用途径在以下描述。
在主题方法中，有效量的尿苷血浆水平调节剂，例如尿苷升高剂，任选地与尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物中的一种或多种组合向受试者施用。
尿苷血浆水平调节剂为在向受试者施用后改变受试者血浆尿苷水平的药剂。尿苷血浆水平调节剂增强受试者中的血浆尿苷水平。尽管任何增强的幅度可能不同，但在一些情况下，增强的幅度为2倍或更大，比如5倍或更大、10倍或更大、15倍或更大、20倍或更大、25倍或更大或者50倍或更大。可采用各种不同类型的血浆尿苷水平增强剂。血浆尿苷水平增强剂包括但不限于尿苷及其来源、作为其来源的尿苷前体、以及尿苷降解抑制剂比如UPase抑制剂、尿苷分泌抑制化合物和尿苷肾转运竞争剂。特别关注的是作为UPase抑制剂的2,2’-脱水嘧啶及其衍生物。UPase(UPh；EC 2.4.2.3)为嘧啶核苷磷酸化酶的酶家族的成员，其催化尿苷的C-N糖苷键的磷酸裂解，伴随1-磷酸核糖和尿嘧啶的形成17。
在一些情况下，尿苷升高剂为2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。在一些实施方案中，2,2’-脱水嘧啶或其衍生物为式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，及其立体异构体；其中每个R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的杂原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、羟基、卤素、叠氮基、氨基、取代的氨基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽。
在某些实施方案中，化合物具有式(I)，R1、R2、R3和R4独立地为氢、羟基、杂原子、C1-C18烷基、C1-C18取代的烷基、C1-C18烯基、C1-C18酰基、氨基、取代的氨基，其中烷基、烯基或酰基为线性或分支的，并且任选地用羟基、酯及其衍生物、羧基及其衍生物、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂原子取代，并且可能在链中含有桥接杂原子，比如氮、氧和硫。
关注的R1成分的实例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，比如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，比如1-5个碳的低级烷基磺酰基，比如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-和戊磺酰基或芳基磺酰基(比如苯、对-甲苯、对-硝基苯磺酰基)；含有1-20个碳的低级烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括取代的低级烷基，比如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、亚氨酸酯、烷硫基、(取代的烷基)硫基、芳硫基、(取代的芳基)硫基等；含有1-20个碳的低级烯基，比如乙烯基和取代的乙烯基、乙炔基和取代的乙炔基，其中取代的乙烯基或取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位被卤素(比如溴、氯、氟或碘)取代，或被1-5个碳原子的烷基(比如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，比如苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基等，或芳基，比如苯基、对-硝基苯基、对-甲苯基、对-茴香基、萘基等；含有1-20个碳的低级烷酰基(酰基)，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基(linolenyl)、花生四烯酸基等；含有1-20个碳的低级芳基，比如苯基、对-甲苯基、对-氯苯基、对-氨基苯基、对-硝基苯基、对-茴香基等；含有1-20个碳的低级芳酰基，比如苯甲酰基和萘甲酰基，其中芳基可被以下另外取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，比如p-tolnoyl、对-茴香酰基、对-氯苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，比如苄氧基苯甲酰基等；含有1-20个碳的低级芳烷基，比如苄基、二苯甲基、对-氯苄基、间-氯苄基、对-硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；氨基或含有1-20个碳的烷基氨基，比如单烷基-或单芳烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等；二烷基氨基，比如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基等。
因此，在某些实施方案中，R1为氢、羟基、巯基、氨基、取代的氨基、羟甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1-20个原子的低级烃(其烃可为取代或未取代的)。在一个特定实施方案中，R1为选自烷基、取代的烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在一个特定实施方案中，R1为用烷氧基、取代的烷氧基、亚氨酸酯、芳硫基或(取代的芳基)硫基取代的低级烃。在其他实施方案中，R1为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施方案中，R1为选自乙烯基、取代的乙烯基、乙炔基或取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施方案中，R1为选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施方案中，R1为选自苯基、对-甲苯基、对-氯苯基、对-氨基苯基、对-硝基苯基、对-茴香基的低级芳基。在仍然其他实施方案中，R1为选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施方案中，R1为选自苄基、二苯甲基、对-氯苄基、间-氯苄基、对-硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在某些其他实施方案中，R1为选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基、二芳烷基氨基和苄氨基的低级烷基氨基。
关注的化合物包括但不限于式(I)的那些，其中R1选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄氨基、烷氧基烷基、苄氧基烷基、亚氨酸烷基酯、芳硫基和(取代的芳基)硫基。因此，在某些实施方案中，化合物具有式(I)，并且R1为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄基-NH-、CH3CH2OCH2、苄基-O-CH2、CH3OCH2、CH3C(NH)-O-CH2或CH3-苯基-O-CH2。
关注的R2成分的实例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，比如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，比如1-5个碳的低级烷基磺酰基，比如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-和戊磺酰基或芳基磺酰基(比如苯、对-甲苯、对-硝基苯磺酰基)；含有1-20个碳的低级烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括取代的低级烷基，比如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；含有1-20个碳的低级烯基，比如乙烯基和取代的乙烯基、乙炔基和取代的乙炔基，其中取代的乙烯基或取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位由卤素(比如溴、氯、氟或碘)取代，或由1-5个碳原子的烷基(比如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，比如苄基、对-氯苄基、对-硝基苄基等，或芳基，比如苯基、对-硝基苯基、对-甲苯基、对-茴香基、萘基等；主链含有1-20个碳的低级烷酰基(酰基)及其酯，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基、花生四烯酸基等；含有1-20个碳的低级芳基，比如苯基、对-甲苯基、对-氯苯基、对-氨基苯基、对-硝基苯基、对-茴香基等；含有1-20个碳的低级芳酰基，比如苯甲酰基和萘甲酰基，其中芳基可被以下另外取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，比如p-tolnoyl、对-茴香酰基、对-氯苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，比如苄氧基苯甲酰基等；含有1-20个碳的低级芳烷基，比如苄基、20二苯甲基、对-氯苄基、间-氯苄基、对-硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；含有1-20个碳的低级芳氧基，比如苯氧基(即O-苯基)、苄氧基(即O-苄基)、二苯甲氧基(即O-二苯甲基)、对-氯苄氧基(即O-(对-氯苄基))、间-氯苄氧基(即O-(间-氯苄基))、对-硝基苄氧基(即O-(对-硝基苄基))、(4-苄氧基苄基)-氧基(即O-苄氧基苄基)或五氟苄氧基(即O-五氟苄基)；芳氧基的酯，比如含有1-20个碳的低级芳酰氧基(即O-芳酰基)，比如苯甲酰氧基(即O-苯甲酰基)、二苯基乙酰氧基(即O-二苯基乙酰基)、对-氯苯甲酰氧基(即O-(对-氯苯甲酰基))、间-氯苯甲酰氧基(即O-(间-氯苯甲酰基))、对-硝基苯甲酰氧基(即O-(对-硝基苯甲酰基))、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基(即O-苄氧基苯甲酰基)或五氟苯甲酰氧基(即O-五氟苯甲酰基)；氨基或含有1-20个碳的烷基氨基，比如单烷基-或单芳烷基氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等，二烷基氨基，比如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉基等。因此，在某些实施方案中，R2为氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1-20个原子的低级烃(其中烃可为取代或未取代的)及其酯。在一个特定实施方案中，R2为选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在其他实施方案中，R2为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施方案中，R2为选自乙烯基、取代的乙烯基、乙炔基或取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施方案中，R2为选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施方案中，R2为选自苯基、对-甲苯基、对-氯苯基、对-氨基苯基、对-硝基苯基、对-茴香基的低级芳基。在仍然其他实施方案中，R2为选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施方案中，R2为选自苄基、二苯甲基、对-氯苄基、间-氯苄基、对-硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施方案中，R2为选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对-氯苄氧基、间-氯苄氧基、对-硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施方案中，R2为选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对-氯苯甲酰氧基、间-氯苯甲酰氧基、对-硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。在某些其他实施方案中，R2为选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基和二芳烷基氨基的低级烷基氨基。因此，在某些实施方案中，R2不仅可为氢或羟基，而且可为O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可替代O。
关注的化合物包括但不限于式(I)的那些，其中R2选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基和苄氧基苄基。因此，在某些实施方案中，化合物具有式(I)，并且R2为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基。
在具体关注的实施方案中，化合物具有式(I)，并且R2为氢、羟基或O-连接的取代基。这包括式(I)化合物，其中R2为H、OH或C6H5C(O)O。
关注的R3的实例包括但不限于：氢；羟基；叠氮基；巯基；卤素；拟卤素；含有1-20个碳的低级烷基，比如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括取代的低级烷基，比如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；包括其酯的主链1-20个碳原子的低级烷酰基(酰基)，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基、花生四烯酸基等；低级芳基，比如苯基、对-硝基苯基、对-甲苯基、对-茴香基、萘基等；1-20个碳的低级芳酰基(芳酸的酰基)，比如苯甲酰基和萘甲酰基，其中芳基可被以下另外取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，比如p-tolnoyl、对-茴香酰基、对-氯苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等；1-20个碳的低级芳氧基，比如苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对-氯苄氧基、间-氯苄氧基、对-硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基等；以及芳氧基的酯，比如1-20个碳的低级芳酰氧基(O-芳酰基)，比如苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对-氯苯甲酰氧基、间-氯苯甲酰氧基、对-硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基等。R3还可为金刚烷酰基或取代的金刚烷酰基。
因此，在某些实施方案中，R3为氢、羟基、叠氮基、巯基、羟甲基、卤素或拟卤素。在其他实施方案中，R3为选自烷基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基或芳烷基的低级烃。在其他实施方案中，R3为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施方案中，R3为选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚麻基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施方案中，R3为选自苯基、对-甲苯基、对-氯苯基、对-氨基苯基、对-硝基苯基、对-茴香基等的低级芳基。在其他实施方案中，R3为选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在仍然其他某些实施方案中，R3为选自苄基、二苯甲基、对-氯苄基、间-氯苄基、对-硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施方案中，R3为选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对-氯苄氧基、间-氯苄氧基、对-硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施方案中，R3为选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对-氯苯甲酰氧基、间-氯苯甲酰氧基、对-硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。因此，在某些实施方案中，R3不仅可为氢或羟基，而且可为O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可替代O。
关注的化合物为式(I)的那些，其中R3为氢、羟基、卤素、叠氮基或O-连接的取代基。这包括式(I)化合物，其中R3选自氢、羟基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。因此，在某些实施方案中，化合物具有式(I)，并且R3选自H、OH、CH3CH2CH2CH2O、(CH3)2CH2CH2O、(CH3)3CO、C6H5O、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。
在具体关注的实施方案中，化合物具有式(I)，其中R3为H、OH、F、Cl、Br、I、N3或C6H5C(O)O。特别关注的为式(I)化合物，其中R3为OH或O-酰基(例如酯，比如C6H5C(O)O)。
R4的实例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，比如氟、氯、溴或碘；氨基或低级烷基氨基。R4还示例为具有酰基的低级烷基，其可为1-7个碳原子的低级烷酰基，比如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等及其酯。因此，R4还可为芳酰基(及其酯，比如O-连接的芳酰基，即O-芳酰基或芳酰氧基)，比如苯甲酰基和萘甲酰基，其中芳基可被以下另外取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，比如p-tolnoyl、对-茴香酰基、对-氯苯甲酰基、对-硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基等。因此，在某些实施方案中，R4不仅可为氢或羟基，而且可为O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可替代O。
因此，在某些实施方案中，R4为氢；羟基；巯基；卤素、氨基氨基甲基或氨基二甲基。在其他实施方案中，R4为低级烷基、酰基、芳酰基或芳酰氧基。这包括一个具体实施方案，其中式(I)化合物为其中R4为氢、氟、羟基、氨基、氨基甲基、氨基二甲基、叔丁氧基、苯氧基或苯甲酰氧基的化合物(例如式(I)化合物，其中R4为H、F、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、(CH3)3CO、C6H5O或C6H5C(O)O)。
特别关注的化合物为式(I)的那些，其中R4为氢、羟基或O-连接的取代基。在具体实施方案中，化合物具有式(I)，其中R4为H、OH或C6H5C(O)O。特别关注的为式(I)化合物，其中R4为OH或O-酰基(例如酯，比如C6H5C(O)O)。
关注的为式(I)化合物，其中：R1为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R2为H、OH、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R3和R4各自为羟基。这些包括以下化合物：2,2’-脱水尿苷；2,2’-脱水-5-氟尿苷；2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；2,2’-脱水-5-甲基尿苷；2,2’-脱水-5-乙基尿苷；2,2’-脱水-5-丙基尿苷；2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；2,2’-脱水-5-异丁基尿苷；2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；2,2’-脱水-5-苯基尿苷；2,2’-脱水-5-苄基尿苷；2,2’-脱水-5-苯甲酰基尿苷；和2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别关注的为2,2’-脱水-5-甲基尿苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式及其立体异构体。
另外关注的化合物为式(I)化合物，其中：R1为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R2为H、OH、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R3为羟基，和R4为苯甲酰氧基。这些包括以下化合物：3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-氟尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-O-脱水-5-异丁基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯甲酰基尿苷；和3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。具体关注的为3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式及其立体异构体。30也关注的为式(I)化合物，其中：R1为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R2为H、OH、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R3为苯甲酰氧基，和R4为羟基。这些包括以下化合物：5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-氟尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-O-脱水-5-异丁基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯甲酰基尿苷；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。具体关注的为5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式及其立体异构体。
本发明的2,2’-脱水嘧啶化合物可呈含有单一立体异构体、立体异构体的混合物，以及可作为互变异构体的平衡混合物存在的其各种衍生物的组合物。例如，根据式(I)的2,2’-脱水嘧啶包括呋喃并环上的四个立体中心，其包括α和β端基异构体，以及L或D镜象构型。本发明2,2’-脱水嘧啶化合物的立体异构体的实例为β-D-异构体、β-L-异构体、α-D-异构体和α-L异构体以及互变异构体和包括α,β-D-异构体、α,β-L-异构体、α-DL-异构体和β-DL-异构体的混合物。因此，在一个实施方案中，提供了基本上由作为β-D-异构体、β-L-异构体、α-D-异构体或α-L-异构体的2,2’-脱水嘧啶的立体异构体组成的组合物。特别关注的为呈现在摩尔基础上活性改善或在干扰癌症疗法功效方面特异性改善的立体异构体。特别关注的立体异构体包括：2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基酰基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；和2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。进一步关注的立体异构体包括：3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基酰基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；和3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。另外关注的立体异构体包括：5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基酰基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。
本发明2,2’-脱水嘧啶的其他类似物或衍生物及其立体异构体的实例包括：3’-O-乙酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷(3’-O-乙酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基尿嘧啶)；和3’-O-乙酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷(3’-O-乙酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶)；以及2,2’-脱水胞苷及其类似物和衍生物，其中立体异构体2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶为一个实例。
如上所述，特别关注的立体异构体和各种2,2’-脱水嘧啶为呈现在摩尔基础上活性改善或在不干扰癌症疗法功效方面特异性改善的那些。为此，可通过对特别关注化合物的基质进行比较来易于选择这种化合物，比如表4中说明的那些(其中化合物具有式(I))。
如上所述，表4中的化合物为说明性而非限制性的。例如，R4不仅可为羟基，而且可为O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可替代O，并且结构元素的其他组合(比如本文描述的)以及其他立体化学取向也是可能的。
在某些实施方案中，关注的为式(I)的2,2’-脱水嘧啶的酰基衍生物。因此，式(I)化合物包括其中R1、R2、R3和R4如上定义的那些，其中R2、R3和R4中至少一个为酰基衍生物。“酰基衍生物”意指式(I)的2,2’-脱水嘧啶衍生物，其中R2、R3和R4中至少一个为可由羧酸获得的基本上非毒性有机酰基取代基，羧酸通过酯键连接于式(I)的核糖或嘧啶环上的羟基。
式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括其中R1如上定义，并且每个R2、R3和R4独立地为氢、羟基或酰基的那些，前提是R2、R3和R4中至少一个不为氢。在另一个实施方案中，2,2’-脱水嘧啶的酰基衍生物为式(I)化合物，其中R1和R2如上定义，前提是R2不为氢，并且每个R3和R4独立地为羟基或酰基。在一个实施方案中，2,2’-脱水嘧啶的酰基衍生物为式(I)化合物，其中R1如上定义，R2为氢，并且每个R3和R4独立地为羟基或酰基。特别关注的为式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中R1为甲基，R2为氢，并且每个R3和R4独立地为羟基或酰基。还关注的为式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中R1为甲基，R2为氢，并且每个R3和R4为酰基。
通常，式(I)酰基衍生物的酯键可在生理条件下，在体外(比如细胞基系统)和/或在体内(比如通过身体代谢)裂解。因此，在某些实施方案中，酰基为代谢物的基团。这种酰基取代基包括但不限于衍生于以下的那些：乙酸、脂肪酸、氨基酸、硫辛酸、乙醇酸、乳酸、烯醇丙酮酸、丙酮酸、乳清酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、肌酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苯甲酸和对-氨基苯甲酸。特别关注的酰基取代基为通常作为饮食成分或作为中间代谢物存在于体内，并且当在体内从关注的2,2’-脱水嘧啶化合物裂解时为基本上非毒性的化合物。特别关注的为包含3’-O-酰基-2,2’-脱水嘧啶或其衍生物的组合物。例如，关注的酰基衍生物为包括式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的那些，其中每个R1、R2和R3独立地选自氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素以及含有1-20个碳的取代或未取代的低级烃，比如选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基和烷基氨基的低级烃及其酯，并且其中R4为O-酰基。在某些实施方案中，酰基衍生物包括式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物，其中R4为O-酰基，并且其中O-酰基包含1-10个碳原子，比如选自芳酰氧基、芳烷酰氧基、杂芳酰氧基和环烷酰氧基的O-酰基。
因此，式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括3’-O-酰基-2,2’-脱水嘧啶、5’-O-酰基-2,2’-脱水嘧啶、3’,5’-O-酰基-2,2’-脱水嘧啶及其衍生物。例如，3’-O-酰基-2,2’-脱水嘧啶或其衍生物包括3’-O-芳酰基-2,2’-脱水嘧啶，例如3’-O-芳酰基-2,2’-脱水尿苷或其衍生物。一个特别关注的实例为3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷或其衍生物，比如3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷。还关注的为其中3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷为立体异构体3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶的化合物。
在一些实施方案中，式(I)的2,2’-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括以下那些，其中：R1为H、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R2为H、OH、F、CF3、CH3、CH3CH2、CH3CH2CH2、(CH3)2CH、(CH3)2CH2CH2、CH3(O)CCH2、CH3(O)CCH2CH2、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苄氧基苄基或酰基，并且其中每个R3和R4独立地为羟基或酰基。这些包括以下化合物：3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-氟尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-O-脱水-5-异丁基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-氟尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-O-脱水-5-异丁基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-氟尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-三氟甲基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-异丙基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-O-脱水-5-异丁基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基酰基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基酰基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苯基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基尿苷；以及3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式及其立体异构体。
具体关注的为3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷、5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷和3’,5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式及其立体异构体。具体关注的为这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式的β-D-阿拉伯呋喃糖基异构体。
在另一个实施方案中，具体关注的根据式(I)化合物为其中R1和R4如上定义，并且R2和/或R3为环状烃基的那些。“环状烃基”意指具有3-约10个碳原子并且具有可被取代的单个环或多个缩合环的烃基环结构。关注的环状烃基选自芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳酰氧基、环烷基、环烷氧基和环烷酰氧基。因此，特别关注的环状烃基为O-连接于式(I)的核糖或嘧啶环。其中R2和/或R3为环状烃基的化合物呈现在摩尔基础上活性改善或在不干扰癌症疗法功效方面特异性改善。因此，本发明的某些化合物包含5’-O-(环状烃基)-2,2’-脱水嘧啶或其衍生物。该实施方案包括5’-O-(环状烃基)-2,2’-脱水-5(R5)-尿苷或其衍生物，其中R5为R1(例如R5＝R1，其中“5(R5)”是指式(I)的R1且与之相同)。
关注的化合物为5’-O-芳基-2,2’-脱水嘧啶或其衍生物，其中包括各种2,2’-脱水尿苷衍生物。这包括其中5’-O-芳基-2,2’-脱水嘧啶为5’-O-芳酰基-2,2’-脱水嘧啶的化合物，比如：5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水嘧啶；5’-O-氯苄基-2,2’-脱水嘧啶；5’-O-硝基苄基-2,2’-脱水嘧啶；5’-O-羟基苄基-2,2’-脱水嘧啶等。
在一个实施方案中，呈现在摩尔基础上活性改善或在不干扰氟尿嘧啶疗法功效方面特异性改善的化合物为5’-O-芳基-2,2’-脱水尿苷、5’-O-芳酰基-2,2’-脱水尿苷及其衍生物，比如5’-O-芳基-2,2’-脱水-5(R4)-尿苷、5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5(R4)-尿苷及其衍生物。实例包括5’-O-芳基-2,2’-脱水-5-甲基-尿苷；5’-O-芳基-2,2’-脱水-5-乙基-尿苷；5’-O-芳基-2,2’-脱水-5-丙基-尿苷；5’-O-芳基-2,2’-脱水-5-苄基-尿苷；和5’-O-芳基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；及其衍生物。实例还包括5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5-甲基-尿苷；5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5-乙基-尿苷；5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5-丙基-尿苷；5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5-苄基-尿苷；和5’-O-芳酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；及其衍生物。具体关注的化合物包括5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5(R4)-尿苷，比如5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-乙基-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-丙基-尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-苄基-尿苷；以及5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷。
关注的立体异构体包括其为β-D-异构体的5’-O-(环状烃基)-2,2’-脱水嘧啶。实例包括但不限于：5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基酰基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。
如上所述，还关注的为以上化合物的类似物/衍生物，其中这种类似物/衍生物减少癌症疗法毒性，使得当化合物与根据主题发明的癌症疗法联合施用时，癌症疗法毒性为降低的。同样如上所表明，在主题方法中采用有效量的癌症疗法毒性降低的辅助剂。
上述2,2’-脱水嘧啶及其衍生物为商业可获得的，或者可通过本领域技术人员已知的技术常规制备。例如，描述各种2,2’-脱水嘧啶和衍生物(包括中间体和前体)、分析以及其合成/制备的代表性专利包括美国专利号3,975,367；4,145,531；4,230,698；4,247,544；4,544,740；4,604,382；4,613,604；4,681,933；4,841,039；4,916,122；4,987,224；5,008,384；5,077,280；5,084,445；5,141,943；5,190,926；5,212,293；5,278,167；5,384,396；5,455,339；5,476,855；5,596,093；5,610,292；5,721,241；5,723,449；5,739,314；5,760,202；5,889,013；5,861,493；6,060,592；6,090,932；6,222,025；6,369,040；6,642,367；6,670,461；6,867,290；和7,176,295，其公开通过引用结合至本文中。
尿苷及其来源包括但不限于：肉制品，比如鱼、猪和牛肝及胰腺等；真菌相关制品，比如啤酒酵母、啤酒、蘑菇等；蔬菜制品，比如甘蔗、西红柿、燕麦、藻类、西兰花等；盐，比如尿苷磷酸酯、酰化尿苷等。可在本发明实施方案中采用的尿苷及其来源包括但不限于在以下美国专利号中描述的那些：9,579,337；6,316,426；和5,470,838；其化合物的公开通过引用结合至本文中。
尿苷前体及其来源包括但不限于：尿苷的前药，比如三苯基尿苷、乳清酸等；尿苷5’-单磷酸酯的前药，比如单-和二-烷基酯、酰氧基烷基酯、烷氧基羰基甲基酯、取代的乙基和丙基酯、酰氨基甲基酯、苄基酯、苯基酯、磷酰胺酯、环磷酸酯等；含有UR的单-、二-或三-酯的尿苷前药，比如单-、二-和三乙酰基尿苷等；含有尿苷的单、二-或三-磷酸酯的尿苷前药，比如尿苷单磷酸酯、尿苷二磷酸酯、尿苷三磷酸酯等；尿苷同二聚体及其酯，比如U-P-U等；双脱氧核苷化合物和尿苷或UPase抑制剂的异二聚体，比如AZT-P-U和AZT-P-BAU；等。可在本发明实施方案中采用的尿苷前体及其来源包括但不限于在以下美国专利号中描述的那些：5,723,449和7,737,128；其化合物的公开通过引用结合至本文中。
尿苷磷酸化酶(UPase)抑制剂包括但不限于：苄酰氯尿苷(benzylacyclouridine)、苄氧酰氯尿苷(benzyloxyacylouridine)、氨甲基-苄酰氯尿苷、氨甲基-苄氧基苄酰氯尿苷、羟甲基-苄酰氯尿苷、羟甲基-苄氧基苄酰氯尿苷等；5-苄基巴比妥酸盐的衍生物，比如5-苄氧基苄基巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-(1-羟基-2-乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基乙酰基-1-(1-羟基-2-乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-(1,3-二羟基2-丙氧基)甲基巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-1-羟基,3-氨基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-(2-(3-羧基丙酰氧基)乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1-羟基-2-乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-甲氧基苄基乙酰基巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1,3-二羟基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1-羟基,3-氨基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；以及5-苄基-1-(2-(3-(羧基丙酰氧基)乙氧基)甲基)巴比妥酸盐等。可在本发明实施方案中采用的Upase抑制剂包括但不限于以下美国专利号中描述的那些：5,723,449；5,141,943；5,077,280；和4,613,604；其化合物的公开通过引用结合至本文中。
尿苷分泌抑制化合物包括但不限于：药物，比如地拉海索苯定。可在本发明实施方案中采用的尿苷分泌抑制化合物包括但不限于以下美国专利号中描述的那些：6,989,376和5,567,689；其化合物的公开通过引用结合至本文中。
尿苷肾转运竞争剂包括但不限于：药物，比如L-尿苷、L-2’,3’-二脱氧尿苷、D-2’,3’-二脱氧尿苷。可在本发明实施方案中采用的尿苷肾转运竞争剂包括但不限于以下美国专利号中描述的那些：6,989,376；5,723,449和5,567,689；其化合物的公开通过引用结合至本文中。
根据本发明方法治疗的受试者可为患有药物诱导的肺部病症的受试者。根据所公开方法的治疗可预防性地开始，以用于处于肺病风险下或严重肺病症诊断后的受试者。治疗可以本领域技术人员确定为适当的间隔来进行。例如，施用可进行1、2、3、4或更多次/天。理想地，治疗预计长期每日一次。治疗也可在与严重肺病症相关的药物之前或同时或几乎同时开始。
制剂
还提供了主题方法中采用的含有尿苷血浆水平调节剂的药用组合物。因此，血浆尿苷水平调节剂可存在于药用组合物中，例如以药学上可接受的盐的形式，并且可配制用于口服、局部或肠胃外施用，以用于如上所述的主题方法中。在某些实施方案中，例如其中尿苷升高剂和尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物可能在共同制剂中一起使用。举例说明，尿苷血浆水平调节剂和(如果需要)尿苷前药或尿苷模拟物(分开或组合)可与常规药学上可接受的载体和赋形剂(即媒介物)混合，并以水溶液剂、片剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式使用。在某些实施方案中，这种药用组合物含有按重量计约0.1％-约90％的活性化合物，并且更通常地按重量计约1％-约30％的活性化合物。药用组合物可含有常见载体和赋形剂，比如玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠和藻酸。通常用于本发明制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、淀粉乙醇酸钠和藻酸。
液体组合物通常由化合物或药学上可接受的盐在合适液体载体中的混悬剂或溶液剂组成，合适的液体载体为例如乙醇、甘油、山梨醇、非水性溶剂，比如聚乙二醇、油或水，并且可含悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、矫味或着色剂。或者，液体制剂可由可重构的粉剂制备。
例如，含有活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉剂可用水重构以形成混悬剂；并且糖浆剂可由含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉剂制备。可使用通常用于制备固体组合物的任何合适的药用载体制备呈片剂形式的组合物。这种载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮。片剂还可提供彩膜包衣或作为载体一部分而包括的色素。另外，活性化合物可以控释剂型配制，作为包含亲水或疏水基质的片剂。
可使用常规包囊程序，例如通过将活性化合物和赋形剂掺入到硬明胶胶囊中制备呈胶囊剂形式的组合物。或者，可制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固体基质，并填充到硬明胶胶囊中；或者可制备活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在食用油(例如液体石蜡或分馏椰子油)中的混悬液，并填充到软明胶胶囊中。
可包括的片剂粘合剂为阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和15乙基纤维素。可使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅酮流体、滑石、蜡、油和胶体二氧化硅。
也可使用矫味剂，比如薄荷、冬青油、樱桃调味品等。另外，可为合乎期望的是加入着色剂，以使剂型外观更具吸引力或帮助鉴别产品。当肠胃外给药时，可将本发明的化合物及活性的药学上可接受的盐配制为用于肌内、鞘内或静脉内施用。
用于肌内或鞘内施用的典型组合物为活性成分在油(例如花生油或芝麻油)中的混悬剂或溶液剂。用于静脉内或鞘内施用的典型组合物为含有例如活性成分和右旋糖或氯化钠或者右旋糖和氯化钠的混合物的无菌等渗水溶液剂。其他实例为乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加右旋糖注射液、Normosol-M和右旋糖、Isolyte E、酰化林格氏注射液等。任选地，助溶剂(例如聚乙二醇)、螯合剂(例如乙二胺四乙酸)和抗氧剂(例如焦亚硫酸钠)可包括在制剂中。或者，可将溶液冻干，并且然后在临施用之前用合适的溶剂重构。可将在直肠施用时有活性的本发明化合物及其药学上可接受的盐配制为栓剂。典型的栓剂制剂通常由活性成分与粘合和/或润滑剂(比如明胶或可可脂)或其他低熔点植物或合成的蜡或脂肪组成。
可将在局部施用时有活性的本发明化合物及其药学上可接受的盐配制为透皮组合物或透皮递送装置(“贴剂”)。这种组合物包括例如背衬、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触胶粘剂。可用这种透皮贴剂以控制量提供本发明化合物的连续或不连续输注。用于递送药用药剂的透皮贴剂的构建和使用为本领域众所周知的。参见例如美国专利号5,023,252，通过引用以其全部结合至本文中。可构建用于连续、脉冲或按需递送药用药剂的这种贴剂。
在某些关注的实施方案中，减少癌症疗法毒性的辅助剂和尿苷血浆水平调节剂作为单一药用制剂施用，除包括有效量的减少癌症疗法毒性的辅助剂和尿苷血浆水平调节剂之外，还包括其他合适的化合物和载体，并且也可与其他活性剂组合使用。因此，本发明还包括包含药学上可接受的赋形剂的药用组合物。药学上可接受的赋形剂包括例如任何合适的媒介物、辅助剂、载体或稀释剂，并且为公众可易于获得的。本发明的药用组合物可进一步含有本领域众所周知的其他活性剂。
本领域的技术人员将意识到，可获得向有需要的受试者或宿主(例如患者)施用本发明制剂的各种合适的方法，并且尽管多于一种途径可用于施用特定制剂，但特定途径可提供比另一种途径更迅速且更有效的反应。药学上可接受的赋形剂也为本领域技术人员众所周知且可易于获得的。赋形剂的选择将部分地取决于特定化合物以及用于施用组合物的特定方法。因此，存在本发明药用组合物的广泛种类的合适制剂。以下方法和赋形剂仅为示例性的而决非限制性的。适合于口服施用的制剂可由以下组成：(a)液体溶液剂，比如溶解于稀释剂比如水、盐水或橙汁中的有效量的化合物；(b)胶囊剂、香囊剂或片剂，每个含有作为固体或颗粒的预定量的活性成分；(c)在适当液体中的混悬剂；和(d)合适的乳剂。
片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂和药理学上相容的赋形剂中的一种或更多种。锭剂形式可包含在矫味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；以及包含在惰性基质(比如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；乳剂、凝胶剂等，除活性成分之外还含有如本领域已知的这种赋形剂。
本发明的主题制剂可制成经吸入施用的气雾剂制剂。这些气雾剂制剂可置于加压可接受的推进剂中，比如二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。它们也可配制为用于非加压制剂的药物，比如用于雾化器或喷雾器。
适合于肠胃外施用的制剂包括水和非水性等渗无菌注射溶液剂，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水和非水性无菌混悬剂，其可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。制剂可呈现于单位剂量或多剂量密闭容器(比如安瓿和小瓶)，并可储存于冷冻干燥(冻干)条件下，仅需在临用之前加入无菌液体赋形剂(例如注射用水)。临时的注射溶液剂和混悬剂可从前述种类的无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
适合于局部施用的制剂可作为乳膏剂、凝胶剂、糊剂或泡沫剂呈现，除活性成分之外还含有本领域已知为适当的其他这种载体。
还通过与各种基质(比如乳化基质或水溶性基质)混合来提供栓剂制剂。适合于阴道施用的制剂可呈现为阴道栓剂、止血棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂。可提供用于口服或直肠施用的单位剂型，比如糖浆剂、酏剂和混悬剂，其中每个剂量单位(例如一茶匙、一汤匙、片剂或栓剂)含有预定量的组合物，组合物含有一种或更多种抑制剂。类似地，用于注射或静脉内施用的单位剂型可包含呈组合物形式的抑制剂，作为无菌水、生理盐水或另一种药学上可接受的载体中的溶液剂。
如本文使用的术语“单位剂型”是指适合作为单一剂量用于人类和动物受试者的物理离散单位，每个单位含有预定量的经计算的本发明化合物，其量足以与药学上可接受的稀释剂、载体或媒介物联合产生期望的效果。本发明新型单位剂型的规格取决于采用的特定化合物、待实现的效果以及与宿主中的每种化合物相关的药效学。
本领域的技术人员将易于意识到，剂量水平可随着具体化合物的功能、递送媒介物的性质等而变化。用于给定化合物的合适剂量可由本领域技术人员通过各种方式而可易于确定。
在本发明的上下文中，施用于动物(特别是人类)的剂量应在动物中于合理的时间范围内足以引起预防性或治疗性反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的强度、动物的病症和动物的体重，以及疾病的严重程度和疾病的阶段。也可通过可能伴随特定化合物施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。合适的剂量和剂量方案可通过与已知引起期望的生长抑制性或免疫抑制性反应的抗癌或免疫抑制剂的比较而确定。
任选地，药用组合物可含有其他药学上可接受的组分，比如缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂、粘度调节剂、防腐剂等。这些组分中的每一种为本领域众所周知的。例如，参见美国专利号5,985,310，其公开通过引用结合至本文中。
适用于本发明制剂的其他组分可见于以下：Remington'sPharmaceuticalSciences,Mace Publishing Company,Philadelphia,Pa.,第17版.(1985)。在一个实施方案中，环糊精水溶液还含有右旋糖，例如约5％的右旋糖。
效用
主题方法可用于治疗肺部疾病，其特征为药物诱导的肺纤维化、或构成作为毒性终点的瘢痕组织的细胞外基质分子的累积，以及其他疾病，比如尤其是肺纤维化、肾纤维化、系统性硬化(SSc)、硬皮病样移植物抗宿主病、辐射诱导的纤维化和心脏纤维化。几种眼部病症比如ARMD、DR、ROP和新生血管性青光眼的特征也为以纤维化为终点。总的来说，减轻纤维化代表巨大未满足的临床需要。治疗意指至少实现与折磨宿主的病症有关的症状缓解，其中缓解按广义使用，是指至少减少参数(例如与所治疗的病症或由施用药物产生的副作用有关的症状)的幅度。因此，治疗还包括其中病理性病症或至少与之有关的症状完全抑制的情况，例如阻止发生或者停止(例如终止)，使得宿主不再患有病症或至少特征为病症的症状。
各种受试者可根据主题方法进行治疗。通常，这种宿主为“哺乳动物(mammals)”或“哺乳动物(mammalian)”，其中这些术语广泛地用于描述处于哺乳动物纲内的生物体，包括食肉目(例如狗和猫)、啮齿目(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长目(例如人类、黑猩猩和猴子)。在许多实施方案中，受试者为人类。
在某些实施方案中，受试者为已诊断并因此需要施用活性剂的受试者。在某些实施方案中，该方法可包括就疾病病症的存在来诊断受试者，所述疾病病症待通过施用活性剂治疗。在某些实施方案中，该方法可包括就疾病病症(例如纤维化)的风险来诊断受试者，所述疾病病症的下游严重程度可通过施用活性剂调节或完全预防。
在本发明的上下文中，施用于动物(特别是人类)的剂量应在动物中于合理的时间范围内足以影响预防性或治疗性反应。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于各种因素，包括采用的特定化合物的强度和使用的给药方案、及动物的病症和动物的体重，以及疾病的严重程度和疾病的阶段。也可通过可能伴随特定化合物施用的任何不良副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。
试剂盒与系统
还提供了可用于实践例如如上所述主题方法的试剂盒和系统。例如，用于实践主题方法的试剂盒和系统可包括一种或多种药用制剂，其包括尿苷血浆水平调节剂和可能的尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物。因此，在某些实施方案中，试剂盒可包括作为一种或多种单位剂量存在的单一药用组合物，其中组合物包括血浆尿苷水平调节剂和可能的尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物两者。在仍然其他实施方案中，试剂盒可包括两种或更多种单独的药用组合物，每种含有血浆尿苷水平调节剂和可能的尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物。
除以上组分之外，主题试剂盒可进一步包括用于实践主题方法的说明。这些说明可以各种形式存在于主题试剂盒中，其中一种或多种可存在于试剂盒中。其中这些说明可能存在的一种形式为印在合适的介质或基材(例如其上印有信息的一张纸或多张纸)上、试剂盒包装中、包装说明书等中的印刷信息。仍然另一种方式为其上已记录信息的计算机可读介质，例如磁盘、CD等。可能存在的仍然另一种方式为网址，可经互联网用于访问远程网站上的信息。试剂盒中可存在任何便利的方式。例如，根据一个实施方案的试剂盒包括用于第一组分血浆尿苷水平调节剂的使用说明；以及第二组分(b)包含尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物的药用组合物的使用说明。
具体关注的试剂盒为包括本发明2,2’-脱水嘧啶药用组合物并适合于实践本发明主题方法，比如用于减轻严重肺部疾病的那些。
如本文采用的术语“系统”是指存在于单个或不同组合物中的血浆尿苷水平调节剂和可能的尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物的集合，它们组合在一起用于实践主题方法的目的。例如，根据本发明组合在一起并共同施用于受试者的分开获取的血浆尿苷水平调节剂活性剂和可能的尿苷、尿苷前药或尿苷模拟物剂型为根据本发明的系统。
以下实施例进一步说明本发明，但不应解释为以任何方式限制其范围。
实施例
图1.图提供血浆尿苷浓度相对于血浆化合物1(TK-112690,Batch TCY90108)浓度的回归分析，向小鼠连续输注各种量的化合物1后确定浓度。线的R2为0.95，并且线的斜率和截距值分别为0.010和0.051。可见化合物1(TK-112690)以线性方式升高血浆尿苷。
因为尿苷如此快速地清除，消除半衰期(t1/2)仅几分钟18，并且小鼠体内化合物1的消除t1/2仅为1-2小时，所以在化合物I的离散剂量比如用于ip给药后测量尿苷浓度升高非常具有挑战性。为此，经sc植入的渗透泵向BDF-1t小鼠施用化合物1(TK-112690)的连续输注，并测量尿苷血浆浓度。在无菌PBS中以500mg/mL的浓度制备化合物1的溶液。渗透泵(微渗透泵2001D和1003D,Alza Co)加载有200μL(2001D渗透泵)和/或100μL(1003D渗透泵)的化合物1溶液。
用经皮下植入的渗透泵递送的化合物1的667、833或3000mg/kg/天剂量的恒速输注治疗BDF-1雄性小鼠(n＝6)。动物在泵植入之前用100mg/kg氯胺酮进行麻醉。使用外科剪刀以在动物肩胛骨附近的背部表面上制备约1cm切口。使用止血钳以朝向动物的前端切出皮下通道。将渗透泵置于皮下通道内。切口用缝合夹密封。
对用氯胺酮(ip 100mg/kg)麻醉的动物进行血液收集。在泵植入之后72小时(667mg/kg/天和833mg/kg/天)和24小时(3000mg/kg/天)收集来自用TK-112690的恒速输注治疗的动物的血液样品。使用肝素涂覆的微型红细胞比容管通过眶后窦抽取全血(～0.8mL)，并收集到EDTA微量采血管内。将血液样品转移到新鲜的1.5mL微量离心管中，并使用Eppendorf Minispin Plus以14,000xg离心10分钟，储存于4℃冰箱中。精确地将0.4mL血浆转移到含有2μL的10mM 5-FU的新鲜微量离心管中，并在最高设置下涡旋约5秒。5-FU的最终50μM浓度用作内部标准。动物通过颈椎脱位处死并适当地处置。
在泵植入之后72小时(667mg/kg/天和833mg/kg/天)和24小时(3000mg/kg/天)收集来自用化合物1的恒速输注治疗的动物的血液样品。使用肝素涂覆的微型红细胞比容管通过眶后窦抽取全血(～0.8mL)，并收集到EDTA微量采血管内。将血液样品转移到新鲜的1.5mL微量离心管中，并使用Eppendorf Minispin Plus以14,000xg离心10分钟，储存于4℃冰箱中。精确地将0.4mL血浆转移到含有2μL的10mM 5-FU的新鲜微量离心管中，并在最高设置下涡旋约5秒。5-FU的最终50μM浓度用作内部标准。动物通过颈椎脱位处死并适当地处置。
在HPLC分析之前，进行来自血浆的分析物(尿苷、化合物I和5-FU)的固相萃取(SPE)。Supelco C8 SPE柱用于萃取过程。使用由真空泵(Barnant Company Model 400-1901)生成的正压，将所有溶液推动通过SPE柱。通过SPE柱的流速为约2滴/秒。用总共2.4mL无菌PBS(室温；pH＝7.4)进行SPE柱的预洗涤。分开四次精确地将0.6mL PBS加入到SPE柱中并推动通过柱。在预洗涤之后立即将所有0.4mL血浆样品(伴随添加5-FU内部标准)转移到柱上并推动通过柱。通过精确地推动通过0.5mL的5M NaCl(室温；pH～5)使分析物从SPE柱中脱离。将洗脱的样品收集到新鲜的1.5mL微型离心管内。将样品转移到新鲜的HPLC小瓶中并进行分析。
使用配备有脱气器、泵、自动进样器和UV检测器的ThermoFinnigan Spectra系统，在室温(RT)下进行HPLC分析。由配备有笔的图表记录仪构建层析图。使用Phenomenex C18反向柱(250x 4.6mm)来分离分析物。对于HPLC分析采用两个分开的流动相梯度：(1)在具有0.1％甲酸的纳米水中的5％甲醇，和(2)在具有0.1％甲酸的乙腈中的5％甲醇(流速＝0.5mL/分钟)。将化合物1和尿苷的HPLC反应除以5-FU反应。校准曲线用于将这些比率转换成化合物1的浓度。
图1中提供了来自该研究的数据的回归分析(尿苷浓度相对于化合物1浓度)。可见更高浓度的化合物1(T K-112690)与更高水平的尿苷相关。
图2.图为提供来自小鼠的肺组织组织学评分的图表，小鼠用博来霉素(充分表征的肺毒素)和给药媒介物、尿苷或TK-112690进行治疗。33只C57BL/6雄性小鼠，在研究启动时10-14周，适应环境至少3天。已选择小鼠作为用于该实验动物模型的代表性选择物种，如文献中提及的。在适应期间和整个研究持续期间，将动物饲养在限制进入的啮齿类动物设施内，并且保持每笼最多4只小鼠的组。小鼠饲养在聚丙烯笼中，笼具有实心底部和作为垫料材料的刨花或玉米芯。动物被随意提供商业啮齿类动物饮食，并且自由接近经聚乙烯瓶供应到每个笼的饮用水。自动控制的环境条件设定为将研究房间中的温度保持在20-26℃下，相对湿度(RH)30-70％，12:12小时光:暗周期，以及10-15次换气/小时。给予动物唯一的动物鉴别尾部标记作为鉴别手段。该编号也出现在笼卡上，笼卡可见于每个笼的正面。笼卡还含有研究和组编号、施用途径、性别、研究主管和到达日期。
动物在到达后随机分配到笼。动物在治疗启动之前分配到治疗组。在研究终止时，存活的动物在安乐死之前进行称重。经麻醉过量和放血进行安乐死。
下表列出包含该研究的实验组。
*给药体积为基于每组的平均体重，一般地为约20g/小鼠。
以下提供研究过程时间表。
疾病诱导.在第0天时经口咽抽吸(OA)施用75uL博来霉素(第4.5节)。小鼠经异氟烷/氧气麻醉并由其颅门牙悬挂于倾斜支架的细线上。使用钝镊子将舌从口中轻轻夹住以显现舌根和咽部。将博来霉素/盐水混悬液吸移到咽后部。保持鼻孔轻轻关闭。监测呼吸以确保混悬液完全抽吸。
治疗.从第7到20天，第3和4组经腹膜内(IP)注射以10ml/kg的给药体积每天两次进行治疗，剂量之间6-8小时。
观察和检查.如下监测临床体征、人道终点和姑息疗法：皮肤、皮毛、眼部、粘膜的变化，分泌物和排泄物的出现，自主神经活动、步态、姿势和对处理的反应，异常行为、震颤、抽搐、睡眠和昏迷、呼吸费力和偶然肺音。
博来霉素施用诱导严重肺部炎症，导致患病动物的嗜睡、脱水和死亡。在第7天开始且到研究的剩余部分，所有患病组中的动物每天给予新鲜的饮食凝胶。在第0天开始并且在整个研究的剩余部分，每周进行3x体重测量。
终止：BALF和组织收集.动物经异氟烷过量安乐死。在安乐死后，将血管导管插入气管中。将1ml的PBS滴注到肺中并允许流回到注射器中两次。所得BALF以500xg离心5mins，并将BALF的非细胞部分储存于-80℃下用于潜在的后续分析。
组织学.在BALF收集后，将肺充气并用福尔马林固定用于组织学分析。分析包括Masson氏三色染色用于确定胶原的存在。通过Ashcroft纤维化分级系统评价疾病严重程度和胶原水平。
所得数据通过SPSS版本20进行分析。用TK-112690治疗的小鼠显示比用给药媒介物治疗的小鼠统计学显著少30％的纤维化。与给药媒介物相比较，用尿苷治疗的小鼠仅显示7％的纤维化减少，并且结果为统计学不显著的。
图3.图提供来自图2中所示的博来霉素/肺纤维化研究的每个实验组的肺切片的代表性H&E图像。对全肺称重，福尔马林固定且染色。分析使用Masson氏三色染色来检测胶原的存在。纤维化的组织病理学测量由经验丰富的组织病理学家进行。
图4.图提供来自参与博来霉素/肺纤维化研究的小鼠的BAL流体中的TGF-β1浓度(其结果显示于图2中)和纤维化评分的相关性的图表。每个BAL样品为1.5ml Eppendorf管中的60μl BALF。分析之前将样品储存于-80℃下。样品无需任何稀释以单一浓度运行。运行一式两份的每个校准标准，使得还可对该组评估CV值。
使用MagPixTM系统来分析样品。使用MilliplexTMAnalyst软件进行原始数据的分析。Luminex技术使用具有荧光染料的颜色编码微球，其用特异性捕获抗体涂覆。在分析物与捕获的珠粒一起温育之后，引入生物素化的检测二抗，然后为报告分子(链霉亲和素-PE缀合物)。基于荧光报告信号量化分析物浓度。使用五参数逻辑曲线拟合，通过回归分析来确定最佳拟合标准曲线。
SPSS版本20用于进行相关性评估。观察到的相关系数0.66在0.01水平(2尾)下是显著的。图中的绿线为数据的回归线。图中的黑色曲线为回归的95％置信限。
在至少一些前述实施方案中，实施方案中使用的一个或多个元素可在另一个实施方案中互换使用，除非这种替换在技术上不可行。本领域技术人员应当意识到，可对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改而不背离所要求保护的主题。所有这种修改和变化均旨在落入如所附权利要求中定义的主题范围内。
本领域技术人员应当理解，通常，本文使用的术语，并且尤其是在所附权利要求(例如在所附权利要求的主体部分)中使用的术语，通常旨在为“开放”术语(例如术语“包括(including)”应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”，术语“包括(includes)”应解释为“包括但不限于”等)。本领域技术人员应进一步理解，如果旨在具体数目的所引入权利要求列举，则这种意图将在权利要求中明确地列举，而在不存在这种列举的情况下则不存在这种意图。例如，为助于理解，所附权利要求可能含有使用的引导短语“至少一个”和“一个或多个”来引入权利要求列举。然而，这种短语的使用不应解释为意指通过不定冠词“一(a)”或“一个(an)”引入权利要求列举将含有这种引入的权利要求列举的任何特定权利要求限制为仅含有一个这种列举的实施方案，即使是当该权利要求包括引导短语“一个或多个”或“至少一个”和不定冠词比如“一(a)”或“一个(an)”(例如“一(a)”和/或“一个(an)”应解释为意指“至少一个”或“一个或多个”)时；对于使用定冠词来引入权利要求列举同样如此。另外，即使明确地列举引入的权利要求列举的具体数目，本领域技术人员应当认识到，这种列举应解释为意指至少列举的数目(例如在没有其他修饰语的情况下仅“两个列举”的列举意指至少两个列举，或者两个或更多个列举)。此外，在其中使用类似于“A、B和C等中至少一个”的表述的那些情况下，通常这种解释旨在按照本领域技术人员理解该表述的含义(例如“具有A、B和C中至少一个的系统”应包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统等)。在其中使用类似于“A、B或C等中至少一个”的表述的那些情况下，通常这种解释旨在按照本领域技术人员理解该表述的含义(例如“具有A、B或C中至少一个的系统”应包括但不限于具有单独的A、单独的B、单独的C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起的系统等)。本领域技术人员应当进一步理解，事实上表示两个或更多个替代项目的任何分离的词语和/或短语，无论是在说明书、权利要求还是附图中，均应理解为考虑包括这些项目之一、这些项目的任一个或两者项目的可能性。例如，短语“A或B”应当理解为包括30“A”或“B”或“A和B”的可能性。
另外，在根据马库什组描述本公开的特征或方面的情况下，本领域技术人员应当认识到，本公开因此也根据马库什组中的任何单个成员或成员子组来描述。
如本领域技术人员应当理解的，对于任何和所有目的，比如在提供书面说明方面，本文公开的所有范围也包括任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可易于视为充分地描述和实现将该范围至少进行二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性实例，本文讨论的每个范围均可易于分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。同样如本领域技术人员应当理解的，所有语言比如“至多”、“至少”、“大于”、“小于”等包括列举的数字，并且是指随后可如上所述分成子范围的范围。
最后，如本领域技术人员应当理解的，范围包括每个单个数字。因此，例如具有1-3个项目的组是指具有1、2或3个项目的组。类似地，具有1-5个项目的组是指具有1、2、3、4或5个项目的组，以此类推。
尽管出于清楚理解的目的通过说明和实例相当详细地描述了前述发明，但是根据本发明的讲授，对于本领域普通技术人员易于显而易见的是，可对其进行某些变化和修改而不背离所附权利要求的精神或范围。
因此，前述仅说明了本发明的原理。应当意识到，本领域技术人员能够设计出各种排列，尽管本文没有明确地描述或显示，但其体现本发明的原理并且包括在其精神和范围内。此外，本文列举的所有实例和条件语言主要地旨在助于读者理解本发明的原理和发明人为进一步拓展领域所提供的构想，并且应解释为不限于这种具体列举的实例和条件。此外，本文中列举本发明的原理、方面和实施方案以及其具体实例的所有陈述旨在涵盖其结构和功能等同物两者。另外，旨在这种等同物包括目前已知的等同物和未来开发的等同物两者，即开发的表现相同功能且不考虑结构的任何元素。此外，无论是否在权利要求中明确地列举了这种公开，均不旨在向公众奉献本文公开的任何内容。
因此，本发明的范围不旨在限于本文显示和描述的示例性实施方案。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求来体现。在权利要求中，35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)明确地定义为仅当精确短语“用于……的方式”或精确短语“用于……的步骤”在权利要求中这种限制的开头列举时，才在权利要求中援引该限制；如果在权利要求的限制中并未使用这种精确短语，则35U.S.C.§112(f)或35U.S.C.§112(6)未被援引。
参考文献
1Distefano G,Fanzone L,Palermo M,Tiralongo F,Cosentino S,InìC,GaliotoF,Vancheri A,Torrisi SE,Mauro LA,Foti PV,Vancheri C,Palmucci S,HRCT Patternsof Drug-Induced Interstitial Lung Diseases:A Review.Basile A.Diagnostics(Basel).2020；10:244.
2Kato S,Inui N,Hakamata A,Suzuki Y,Enomoto N,Fujisawa T,Nakamura Y,Watanabe H,Suda T.Changes in pulmonary endothelial cell properties duringbleomycin-induced pulmonary fibrosis.Respir Res.2018Jun 26；19(1):127.
3Della Latta V,Cecchettini A,Del Ry S,Morales MA Bleomycin in thesetting of lung fibrosis induction:From biological mechanisms tocounteractions.Pharmacol Res.2015；97:122-30.
4Fragoulis GE,Nikiphorou E,Larsen J,Korsten P,Conway R.Methotrexate-Associated Pneumonitis and Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease:Current Concepts for the Diagnosis and Treatment.Front Med(Lausanne).2019.23；6:238.
5Hamilton D Sr,Nandkeolyar S,Lan H,Desai P,Evans J,Hauschild C,ChoksiD,Abudayyeh I,Contractor T,Hilliard A.Amiodarone:A Comprehensive Guide forClinicians.Am J Cardiovasc Drugs.2020；20(6):549-558.
6Papiris SA,Triantafillidou C,Kolilekas L,Markoulaki D,ManaliED.Amiodarone:review of pulmonary effects and toxicity.Drug Saf.2010；33:539-58.
7Schwaiblmair M,Behr W,Haeckel T,B,Foerg W,BerghausT.Drug inducedinterstitial lung disease.Open Respir Med J.2012；6:63-74.
8Wijsenbeek M,Cottin V.Spectrum of Fibrotic Lung Diseases.NEngl JMed.2020；383(10):958-968.
9Rockey DC,Bell PD,Hill JA.Fibrosis--a common pathway to organ injuryand failure.N Engl J Med.2015；372:1138-49.
10Rosenbloom J,Macarak E,Piera-Velazquez S,Jimenez SA.Part of theMethods in Molecular Biology book series 3 Human Fibrotic Diseases:CurrentChallenges in Fibrosis Research.Fibrosis(MIMB),volume 1627.pp 1-23.
11Wynn TA,Ramalingam TR,2 Mechanisms of fibrosis:therapeutictranslation for fibrotic diseaseNature Medicine 2012.18:1028-1040.
12Ryu JH,Kim CH,Yoon JH.Innate immune responses of the airwayepithelium.Mol Cells.2010；30(3):173-83.
13Meng XM,Nikolic-Paterson DJ,Lan HY.TGF-β:the master regulator offibrosis.Nat Rev Nephrol.2016；12:325-38.
14Weiskirchen S,Tacke F.Organ and tissue fibrosis:Molecular signals,cellular mechanisms and translational implications.Weiskirchen R,.Mol AspectsMed.2019；65:2-15.
15Cao D,Pizzorno G.Uridinephosophorylase:an important enzyme inpyrimidine metabolism and fluoropyrimidine activation.Drugs Today(Barc).2004；40:431-4.
16Pizzorno G,Cao D,Leffert JJ,Russell RL,Zhang D,HandschumacherRE.Homeostatic control of uridine and the role of uridinephosphorylase:abiological and clinical update.BiochimBiophysActa.2002；1587(2-3):133-44.
17 Deng Y,Wang ZV,Gordillo R,An Y,Zhang C,Liang Q,Yoshino J,CautivoKM,De Brabander J,Elmquist JK,Horton JD,Hill JA,Klein S,Scherer PE.An adipo-biliary-uridine axis that regulates energy homeostasis.Science.2017；355(6330):eaaf5375.
18 Gasser T,Moyer JD,Handschumacher RE,Novel single pass exchange ofcirculating uridine in rat liver.Science 1981；213:777-778.

Claims (30)

1.一种治疗受试者由药物诱导的肺纤维化(药物诱导的肺纤维化)的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用有效量的根据式I的2,2’-脱水嘧啶或衍生物：
以治疗所述受试者的药物诱导的肺纤维化。
2.权利要求1的方法，其中所述药物为博来霉素。
3.权利要求1的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
4.权利要求1的方法，其中所述药物为胺碘酮。
5.权利要求1的方法，其中所述药物引起ILF/IPF。
6.一种治疗受试者由药物诱导的ILF/肺纤维化(药物诱导的ILF/肺纤维化)的方法，所述方法包括：
向所述受试者施用与尿苷或尿苷前药组合的有效量的根据式I的2,2’-脱水嘧啶或衍生物：
以治疗所述受试者的药物诱导的ILF/肺纤维化。
7.权利要求6的方法，其中所述药物为博来霉素。
8.权利要求6的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
9.权利要求6的方法，其中所述药物为胺碘酮。
10.权利要求6的方法，其中所述药物引起ILF/肺纤维化。
11.权利要求1的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式II的TK-112690：
12.权利要求11的方法，其中所述药物为博来霉素。
13.权利要求11的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
14.权利要求11的方法，其中所述药物为胺碘酮。
15.权利要求1的方法，其中所述药物引起ILF/肺纤维化。
16.权利要求6的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶为以下式II的TK-112690：
17.权利要求16的方法，其中所述药物为博来霉素。
18.权利要求16的方法，其中所述药物为甲氨蝶呤。
19.权利要求16的方法，其中所述药物为胺碘酮。
20.权利要求16的方法，其中所述药物引起医学文献中记载的ILF/肺纤维化。
21.权利要求1的方法，其中使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及立体异构体。
22.权利要求16的方法，其中所述与尿苷或尿苷前药一起使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及立体异构体。
23.权利要求11的方法，其中使用的2,2’-脱水嘧啶为其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式，以及TK-112690的立体异构体。
24.权利要求1-10中任何一项的方法，其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自氢、取代或未取代的杂原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的芳烷基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽。
25.权利要求1-10中任何一项的方法，其中：
每个R1、R2、R3和R4独立地选自氢、羟基、巯基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素和含有1-20个碳的取代或未取代的低级烃。
26.根据权利要求25的方法，其中所述低级烃选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基和烷基氨基及其酯。
27.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中R1为氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R2为氢、羟基、氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；和每个R3和R4独立地选自羟基和苯甲酰氧基。
28.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中R1为氢或甲基；R2为氢；和每个R3和R4独立地选自羟基和苯甲酰氧基。
29.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶或其衍生物选自：2,2’-脱水-5-甲基尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水尿苷；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-5-甲基尿苷。
30.根据权利要求1-10中任何一项的方法，其中所述2,2’-脱水嘧啶或其衍生物为选自以下的立体异构体：2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶；3’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶；和5’-O-苯甲酰基-2,2’-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶。
CN202280031699.0A 2021-03-05 2022-03-04 预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂 Pending CN117597139A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202163157246P 2021-03-05 2021-03-05
US63/157246 2021-03-05
PCT/US2022/018942 WO2022187649A1 (en) 2021-03-05 2022-03-04 Uridine phosphorylase inhibitors to prevent or treat drug-induced pulmonary dysfunction

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117597139A true CN117597139A (zh) 2024-02-23

Family

ID=83155564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280031699.0A Pending CN117597139A (zh) 2021-03-05 2022-03-04 预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20240091228A1 (zh)
EP (1) EP4301398A1 (zh)
JP (1) JP2024508553A (zh)
CN (1) CN117597139A (zh)
AU (1) AU2022230439A1 (zh)
CA (1) CA3214717A1 (zh)
IL (1) IL305719A (zh)
WO (1) WO2022187649A1 (zh)

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
US20040029823A1 (en) * 1997-08-13 2004-02-12 Mckay Robert Antisense oligonucleotide compositions and methods for the modulation of JNK proteins
CN112789048A (zh) * 2018-08-14 2021-05-11 托斯克公司 用于治疗粘膜炎的方法和组合物
US11446303B2 (en) * 2019-06-21 2022-09-20 Tosk, Inc. Uridine phosphorylase (UPase) inhibitors for treatment of liver conditions

Also Published As

Publication number Publication date
IL305719A (en) 2023-11-01
EP4301398A1 (en) 2024-01-10
AU2022230439A1 (en) 2023-10-19
US20240091228A1 (en) 2024-03-21
WO2022187649A1 (en) 2022-09-09
JP2024508553A (ja) 2024-02-27
CA3214717A1 (en) 2022-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101208016B1 (ko) 미토콘드리아 질환 치료용 조성물 및 치료방법
ES2870028T3 (es) Composiciones y sus usos para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas al controlar el nivel de glucosa en sangre
Eisenhut et al. Ion channels in inflammation
RU2394580C2 (ru) Способы лечения митохондриальных нарушений
AU2012338350A1 (en) Combination of testosterone and ornithine decarboxylase (OCD) inhibitors
CN114450009A (zh) 用于治疗肝脏疾病的尿苷磷酸化酶(upase)抑制剂
JP5504179B2 (ja) 毒性を低減するためのメトトレキセートアジュバントおよびその使用法
TWI586355B (zh) 含有以腺苷ｎ１－氧化物作為有效成分之發炎性疾病治療劑
KR20110125642A (ko) 당뇨 및 비만을 치료하기 위한 프테로신 화합물의 용도
KR20080096807A (ko) 암 치료용 6탄당 화합물
WO2010142827A1 (es) Propiedades neuroprotectoras de 5'-metiltioadenosina
CN116096422A (zh) 治疗或预防肺部疾病的尿苷磷酸化酶抑制剂
US20210236530A1 (en) Methods and Compositions for Treating Mucositis
CN117597139A (zh) 预防或治疗药物诱导的肺功能障碍的尿苷磷酸化酶抑制剂
US7812142B2 (en) Pentose derivatives as anti-hyperglycemic drugs
RU2798603C1 (ru) Средство для повышения чувствительности тканей к инсулину при сахарном диабете 2го типа
JP2018145100A (ja) 脳由来神経栄養因子産生向上剤及び飲食品
Hasib et al. Antidiabetic effects and sustained metabolic benefits of sub-chronic co-administration of exendin-4/gastrin and xenin-8-Gln in high fat fed mice
FR2931480A1 (fr) Analogues synthetiques de phosphatidyl-myo-inositol mannosides pourvus d'une active inhibitrice de la reponse inflammatoire
CN1034133A (zh) 聚集在皮肤内的外用抗病毒药及其制备方法
Li et al. Aldehyde Dehydrogenase 2 Interacts with PHB2 to Alleviate Renal Fibrosis and Ferroptosis in a Mitochondria-Dependent Manner: FR-PO1039
da Silva Costa Inhibition of Cholinergic Neurotransmission By β3-adrenoceptors in the Rat Urinary Bladder: Role of Adenosine Release and A1 Receptors Activation
Elwi Renal proximal tubular handling of nucleosides by human nucleoside transporter proteins
KR20130026399A (ko) 세포내 대사 촉진용 조성물, 그 조성물을 함유하는 당대사 또는 지질 대사 질환의 예방 및/또는 치료용 의약 제제, 기능성 식품 및 건강식품

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination