CN114450009A

CN114450009A - 用于治疗肝脏疾病的尿苷磷酸化酶(upase)抑制剂

Info

Publication number: CN114450009A
Application number: CN202080058787.0A
Authority: CN
Inventors: W·A·加兰德; H·佩里斯; P·廖; B·D·弗伦泽尔
Original assignee: Tosk Inc
Current assignee: Tosk Inc
Priority date: 2019-06-21
Filing date: 2020-06-18
Publication date: 2022-05-06
Also published as: US20200397790A1; CA3144647A1; US20230255971A1; IL289111A; EP3986409A1; TW202114686A; WO2020257400A1; EP3986409A4; AU2020297500A1; JP2022537462A; US11446303B2

Abstract

本发明提供了治疗受试者的肝脏病症（例如，NAFLD、NASH和/或DILI）的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的UPase抑制剂，任选地联合尿苷活性剂（例如，尿苷(UR)、UR前药或UR模拟物），例如补充尿苷，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。本发明还提供了用于实施标的方法的组合物。

Description

用于治疗肝脏疾病的尿苷磷酸化酶(UPASE)抑制剂

相关专利申请的交叉引用

根据《美国法典》第35章第119节(e)的规定，本专利申请案主张于2019年6月 21日提交的编号为62/864,695的美国临时专利申请案提交日期的优先权；该专利中的内容以引用方式并入本文中。

介绍

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)(NAFLD发展的一种更为严重的形式)的患病率正在全球范围内迅速增加。¹NAFLD的特征为肝脏脂肪堆积(脂肪变性)、偶发性纤维化以及因脂肪(甘油三酯)滴堆积引起的肝细胞膨胀，而无其他原因引起的继发性肝脏脂肪堆积(例如，酒精、感染、药物等)。²除诸如NALFD中发现的肝细胞膨胀和脂肪堆积外，NASH的特征还包括小叶炎症、纤维化和肝细胞变性。2对于NASH，纤维化后通常会出现肝硬化和终末期肝病，如不进行肝移植，这些症状通常具有致命性。³除终末期肝病外，患有NASH的个体往往也会因此病症而发展为肝癌(肝细胞癌，HCC)。^4,5

NALFD和NASH患病率增加反映出社会上肥胖和2型糖尿病(T2D)的患病率增加，同时反映了由此引起的代谢状态改变的肝脏表现。⁶肝细胞暴露于高浓度的脂质和碳水化合物(分别称为脂毒性和糖毒性)是在NAFLD/NASH中观察到的大部分肝细胞损伤的病因。⁷代谢综合征，被定义为一组包括肥胖、胰岛素抵抗、高血糖症、血脂异常和高血压等疾病的集合体，是导致个体易患NAFLD和NASH的主要危险因素。⁸约30％的北美人患有NALFD，约4％的北美人患有NASH。⁹遗传学、人口统计学和种族因素也可能在NAFLD的发病机制中发挥作用， ¹⁰例如：

·NAFLD与多种遗传变体相关联，包括PNPLA-3、TM6SF2和FDFT1。

·NAFLD在老年人群和男性中更为常见。

·在美国，西班牙裔美国人的NAFLD患病率最高，其次是高加索人种，然后是非裔美国人。

目前尚无获美国食品药品监督管理局(FDA)批准用以治疗NASH患者的药物。目前推荐的治疗该疾病的措施包括减轻体重和调整饮食，例如减少脂肪和葡萄糖消耗。¹¹唯一已知的晚期NASH和/或HCC“治愈方法”是肝移植。鉴于此，NASH必然很快便会超过肝炎，成为进行肝移植的单一主导因素。9

脂滴(LD)，也称为脂质体、油体或脂肪体，是动态细胞器，可在能量过剩期间储存中性脂质，并在能量匮乏期间充当能量储存器。¹²许多常见的代谢疾病，例如代谢综合征和肥胖，通常会导致肝脏脂质升高和LD增加，也称为肝脂肪变性/NAFLD。LD，特别是与LD相关的蛋白质，与脂肪性肝病的病理生理学密切相关。¹³在正常生理条件下，肝脏LD很小且数量有限。较大量的LD形成与对动物或人给药后产生的肝毒性有关，这些药物诸如他莫昔芬(TAM)^14,15,16,17环孢素、¹⁸丙戊酸^19,20、四环素²¹、氯贝丁酯²²、奥氮平²³和他汀类药物(例如辛伐他汀)²⁴等。LD似乎与线粒体有密切关系，包括物理接触和蛋白质穿梭。²⁵LD似乎也与细胞核有类似密切关系。²⁶LD的含量似乎决定了其潜在毒性——含有不饱和脂肪酸(例如花生四烯酸、许多炎症介质的前体)²⁷的LD的毒性强于含有饱和脂肪酸的LD。²⁸LD被来自围脂滴蛋白家族的蛋白质包被，其中一些参与脂质代谢的调节。²⁹

与肝脏相关的主要公共卫生问题是药物性肝炎(DILI)，影响服用药物或营养保健品的个人。 DILI与1000多种药物有关。³⁰虽然较轻症DILI患者有望完全康复，但相关症状(例如疲乏、瘙痒、恶心)可能会使人虚弱并使康复时间延长，约20％的患者具有在确诊后6个月出现持续肝损伤的生化证据。³¹约3％的病例会出现肝硬化和长期肝脏相关疾病的发病和死亡。³²目前尚无任何检测可供医生用以明确诊断DILI。³³DILI，甚至是疑似DILI，可能致使采用替代治疗方案，从而导致暴露于新的药物不良事件风险中，且可能使得对基础疾病的治疗不够理想。DILI也是终止临床药物开发计划的常见原因。³⁴DILI会引起一系列病状。这些病状包括：在常规生化实验室检查中检测到血清转氨酶水平升高，其在清除伤肝化学试剂后消退；急性肝衰竭，其被定义为新发、突发和危及生命的肝功能障碍，发病后26周内会出现凝血功能障碍和肝性脑病；等等。 ³⁵急性肝衰竭是一种毁灭性疾病，因为它主要影响年轻、健康个体，并导致约30％接受侵入性治疗(包括肝移植)的患者死亡。

DILI分为两种类型：“固有性”和“特异质性”。

·据称，在临床前模型和人体中以可预测的剂量依赖性方式诱导肝损伤的药物会引起固有性 DILI。在美国，对乙酰氨基酚是引起固有性DILI的最常见原因。市场上很少有其他药物会引起危及生命的固有性DILI，因为通常会在临床前或早期临床研究中识别出这种倾向。此类药物通常不会作进一步研发，其以能够发挥最佳功效但预计不会引起肝损伤的剂量使用，或在受控或绝境下施用，例如化疗。除了用于治疗对乙酰氨基酚过量的N-乙酰半胱氨酸外，固有性DILI无其他可用治疗方案，并且N-乙酰半胱氨酸适用的临床情况有限。

·特异质性DILI是最棘手的DILI形式。它在接受治疗的患者中较为少见，通常是在接受此伤肝药物治疗几个月后出现。新药引起的特异质性DILI通常只有在药物得到广泛应用后方可发现。具有潜伏期的特异质性DILI可能反映为对肝脏的免疫攻击。与此观点一致，如果DILI患者重新使此用伤肝药物，特异质性肝损伤将在完全康复后迅速复发。潜伏期延长可归因于抗原特异性淋巴细胞激活并增殖到足够数量以介导DILI所需的时间。引发特异质性DILI的第一步可能是形成肝细胞应激诱导新抗原。

固有性和特异质性肝损伤似乎都经历了相似的过程。已提出的机制包括线粒体功能障碍、氧化应激和胆汁酸体内稳态改变。线粒体可产生维持所有重要细胞功能所需的ATP。引发DILI 的药物可以抑制线粒体功能，致使ATP水平降低，细胞功能下降，最终导致细胞死亡。³⁶氧化应激由ROS引起，ROS是正常代谢的副产物，在细胞信号传导和体内平衡中发挥作用。然而，一些引发DILI的药物可以通过多种机制使得ROS积累增多。³⁷当超出用以调节细胞ROS水平的既有过程时，氧化应激会导致关键细胞组成受损并最终导致细胞死亡。最后，肝脏的一个主要功能是将胆汁盐从血液输送至胆汁中。引发DILI的药物可以通过多种方式破坏这一过程，最重要的是通过抑制胆汁盐输出蛋白来减少肝胆汁酸排出。³⁸这使得细胞内有毒胆汁酸积累，从而导致肝细胞死亡。总而言之，DILI分为两种不同的类型——固有性或特异质性，这两种类型具有相似的病理和发病机制，但可能具有多种引发和促进机制。

NAFLD/NASH与DILI之间的关联尚未完全了解。^{39,40,41,42,43,44}但是，(1)对于许多药物而言，DILI是NAFLD/NASH患者的危险因素，(2)DILI表现为类似于NAFLD/NASH的病变，(3)DILI和NASH的病理生理学重叠，(4)某些药物通过触发类似于发生在NAFLD/NASH发展和进展中的病理事件来诱导肝脂肪变性(DIS)和/或脂肪性肝炎(DISH)，(5)DILI影响NAFLD/NASH的发展或加速NAFLD/NASH进展，以及(6)NAFLD/NASH影响对DILI的易感性和DILI的预后。

DILI的有害影响不仅可以模拟正常肝脏中促使NAFLD发展和/或进展的生理损伤，还会加剧脂肪肝中预先存在的类似改变。相对于NAFLD/NASH，DILI：

·加剧诱发因素(例如肥胖、糖尿病)

·增强脂肪变性因子(例如，使肝脏脂质合成/摄取加剧)

·增加炎症因子(例如，脂毒性脂肪酸的积累和氧化应激)

·激活致纤维化因子(例如，提高胶原蛋白沉积)

·改变在NAFLD背景下出现的药物-代谢系统

基于上述内容，能够缓解NAFLD/NASH的药剂也可以用于治疗DILI，反之亦然。

NAFLD/NASH已成为一种重要的、具有潜在致命性的流行病，在肥胖和相关代谢紊乱患病率增加的国家/地区中，对此尚无任何获批的治疗方案。DILI是另一种严重的肝脏病症，其病理生理学似乎与NAFLD/NASH相似。

发明内容

本发明提供了治疗受试者的肝脏病症(例如，NAFLD、NASH和/或DILI)的方法。所述方法的方面包括向所述受试者施用有效量的UPase抑制剂，任选地联合尿苷活性剂(例如，尿苷(UR)、UR前药或UR模拟物)，例如补充尿苷，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。本发明还提供了用于实施标的方法的组合物。

附图说明

图1提供了在向小鼠连续输注不同量的化合物1(TK-112690)后测定的血浆UR浓度与血浆化合物1浓度的回归分析。直线的R2为0.95，直线的斜率和截距值分别为0.010和0.051。观察到化合物1以线性方式提高血浆UR。

图2提供了在MCD研究的实验阶段测得的小鼠体重。研究了每个实验组的六只小鼠。各组均出现显著的体重减轻。未观察到各组之间的体重变化。数据表示为平均值+/-SEM。

图3提供了在MCD研究的实验阶段结束时测得的血清HDL胆固醇水平。研究了每个实验组的六只小鼠。与接受溶媒给药的对照动物相比，接受UR+化合物1(TK-112690)给药的小鼠的HDL胆固醇水平显著降低(p<0.05)。数据表示为平均值+/-SEM。

图4提供了(A)来自每个实验组的肝脏切片的代表性H&E图像和(B)(A)中所示图像的纤维化评分。效果最为显著的是接受UR+化合物1(TK-112690)给药的小鼠组。与接受溶媒给药的对照组相比，该组的肝纤维化显著减少(p<0.001)(每个实验组六只动物)。数据表示为平均值+/-SEM。

定义

在描述所述化合物、含有此类化合物的药物组合物、此类化合物和组合物的使用方法以及有关使用所述化合物的生物学和药理学内容时，除非另有说明，否则以下术语的含义如下。还应当理解，下文定义的任何部分都可以被多种取代基取代，并且各自的定义旨在使此类被取代的部分包括在其相应范围内。

“酰基”是指基团-C(O)R，其中R是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基或本文所定义的杂芳基。代表性示例包括但不限于甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰基氨基”是指基团-NR'C(O)R，其中R'是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基，R是氢、烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或本文所定义的杂芳烷基。代表性示例包括但不限于甲酰基氨基、乙酰基氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基-羰基氨基、苯甲酰基氨基、苄基羰基氨基等。

“酰氧基”是指基团-OC(O)H、-OC(O)-烷基、-OC(O)-芳基或-OC(O)-环烷基。

“脂族”是指特征在于组成碳原子的直链、支链或环状排列，且无芳族不饱和现象的烃基有机化合物或基团。脂族类包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基和亚炔基。脂族基团通常具有1或2至6或12个碳原子。

“烯基”是指具有至多约11个碳原子，尤其是2至8个碳原子，更尤其是2至6个碳原子的单价烯属不饱和烃基基团，其可为直链或支链并且具有至少1个，尤其是1至2个烯属不饱和位点。特定的烯基基团包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH2)、乙烯基和被取代的乙烯基等。

“烷氧基”是指基团-O-烷基。举例而言，具体的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。

“烷氧基羰基”是指基团-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定义。

“烷氧基羰基氨基”是指基团-NRC(O)OR'，其中R是氢、烷基、芳基或环烷基，R'是烷基或环烷基。

“烷基”是指单价饱和脂族烃基基团，其尤其是具有至多约12或18个碳原子，更尤其是作为低级烷基具有1至8个碳原子，另外更尤其是具有1至6个碳原子。所述烃链可以是直链或支链。此术语例示为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等基团。术语“烷基”还包括本文定义的“环烷基”。一些示例性烷基基团的结构请见下表1。

“亚烷基”是指尤其具有至多约12或18个碳原子，更尤其是1至6个碳原子的二价饱和脂族烃基基团，所述基团可以是直链或支链。此术语例示为诸如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(- CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如，-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等基团。

“炔基”是指尤其具有至多约12或18个碳原子，更尤其是2至6个碳原子的炔属不饱和烃基基团，所述基团可以是直链或支链并且具有至少1个，更尤其是1至2个炔基不饱和位点。特定的炔基基团非限制性示例包括炔属基团、乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)等。

“氨基”是指基团–NH₂。

“氨基酸”是指D、L或DL形式的任何天然存在的氨基酸(例如，Ala、Arg、Asn、 Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、 Tyr和Val)。天然存在的氨基酸的所述侧链在本领域中是众所周知的，并且包括，例如，氢 (例如，在甘氨酸中)、烷基(例如，在丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、脯氨酸中)、被取代的烷基(例如，在苏氨酸、丝氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸和赖氨酸中)、烷芳基(例如，在苯丙氨酸和色氨酸中)、被取代的芳基烷基 (例如，在酪氨酸中)和杂芳烷基(例如，在组氨酸中)。

“氨基羰基”是指基团-C(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中所述R基团连接形成亚烷基基团。

“氨基羰基氨基”是指基团-NRC(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中两个R基团连接形成亚烷基基团。

“氨基羰基氧基”是指基团-OC(O)NRR，其中每个R独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或其中所述R基团连接形成亚烷基基团。

“含有氨基的糖基”是指具有氨基取代基的糖基。代表性含有氨基的糖基包括L-万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺、道诺糖胺、3- 表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、N-甲基-D-葡糖胺等。“

“ARMD”是指一种眼病，即年龄相关性黄斑变性。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指被一个或更多个如上所述的芳基取代的如上所述的烷基基团。

“芳基”是指去除母体芳环体系中单个碳原子上的一个氢原子后衍生得到的单价芳烃基团。典型的芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、薁、苯、苣、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊-2,4-二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、吡蒽、玉红省、三亚苯、三萘等。尤其是，芳基基团包含6至14个碳原子。一些示例性芳基基团的结构请见下表2。

“芳氧基”是指-O-芳基基团，其中“芳基”如本文所定义。

“自身免疫性疾病”或“自身免疫性病症”是指在身体组织受到自身免疫系统攻击时发生的疾病。自身免疫性疾病或病症的示例包括多发性硬化症、强直性脊柱炎、克罗恩病、关节炎、银屑病、贝赛特氏症和银屑病性关节炎。

“叠氮基”是指基团-N₃。

“碳水化合物”是指单糖、双糖、三糖或多糖，其中所述多糖的分子量可能至多约为20,000，例如，羟丙基-甲基纤维素或壳聚糖。“碳水化合物”还涵盖糖部分的任何原子诸如通过糖苷配基碳原子与脱水嘧啶(例如，脱水胸苷或脱水尿苷)或其衍生物共价连接的被氧化、被还原或被取代的糖单价基团。“单糖、双糖、三糖或多糖”还可能包括含有氨基的糖基。代表性 “碳水化合物”包括，举例而言，己糖，例如D-葡萄糖、D-甘露糖、D-木糖、D-半乳糖、万古糖胺、3-脱甲基-万古糖胺、3-表-万古糖胺、4-表-万古糖胺、acosamine、放线糖胺、道诺糖胺、 3-表-道诺糖胺、瑞斯托糖胺、D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖胺、D-葡糖醛酸、N-乙酰基-D-葡糖胺、 N-乙酰基-D-半乳糖胺、唾液酸、艾杜糖醛酸、L-果糖等；戊糖，例如D-核糖或D-阿拉伯糖；酮糖，例如D-核酮糖或D-果糖；双糖，例如2-O-(α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖-、2-O-(3-脱甲基-α-L-万古糖胺基)-β-D-吡喃葡萄糖、蔗糖、乳糖或麦芽糖；衍生物，例如乙缩醛；胺；酰化、硫酸化和磷酸化糖；具有2至10个糖单元的寡糖。糖可为其开环、r吡喃糖或呋喃糖形式。

“羧基”是指基团-C(O)OH。

“氰基”是指基团-CN。

“环烯基”是指具有3至10个碳原子、具有单环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系) 以及具有至少一个，尤其是1至2个烯属不饱和位点的环烃基基团。此类环烯基基团包括，举例而言，单环结构，例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。

“环烷基”是指具有3至约10个碳原子并且具有单环或多个缩合环(包括稠合和桥环体系)的环烃基基团，所述环烃基基团可任选地被1至3个烷基基团取代。此类环烷基基团包括，举例而言，单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等；以及多环结构，例如金刚烷基等。

“DILI”是指药物性肝损伤。

“DIS”是指药物性肝脂肪变性。

“DISH”是指药物性脂肪性肝炎。

“DR”是指眼部病症——糖尿病视网膜病变。

“FU”是指5-氟尿嘧啶。

“杂环烷基”是指含有一个或更多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的非芳族杂环和稠合环。稠合的杂环体系可以包括碳环并且仅需包括一个杂环。杂环的示例包括但不限于哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基。一些示例性杂环基的结构请见表3。

“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。卤代基团可以是氟代或氯代。

“HCC”是指肝细胞癌。

“HDL”是指高密度脂蛋白。

用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，“杂”表示所述化合物或基团中的一个或更多个碳原子被氮、氧或硫杂原子置换。杂可用于具有1至5个，尤其是1至3个杂原子的上述任何烃基基团，例如烷基，例如杂烷基；环烷基，例如杂环烷基；芳基，例如杂芳基；环烯基，例如杂环烯基；环杂烯基，例如杂环杂烯基等。杂原子是除碳或氢以外的任何原子，且通常为但不限于氮、氧、硫、磷、硼、氯、溴或碘。未被取代的杂原子是指侧基杂原子，例如胺、羟基和硫醇。被取代的杂原子是指除侧基杂原子以外的杂原子。

“杂芳基”是指通过去除母体杂芳环体系中单个原子上的一个氢原子后衍生得到的单价杂芳基基团。典型的杂芳基基团包括但不限于衍生自以下各项的基团：吖啶、砷哚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚啉、吲哚嗪、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异吲哚啉、异喹啉、异噻唑、异恶唑、萘啶、恶二唑、恶唑、

啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、氧杂蒽等。所述杂芳基基团可以是5-20元杂芳基或5-10元杂芳基。特定的杂芳基基团是衍生自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、恶唑和吡嗪的基团。

“羟基”是指基团-OH。

“KO”是指在短语“基因敲除动物”中使用的基因敲除。

“MCD”是指蛋氨酸-胆碱缺乏饮食。

“NAFLD”是指非酒精性脂肪性肝病。

“NASH”是指非酒精性脂肪性肝炎。

“硝基”是指基团-NO₂。

“肽”是指含有至多2、5、10或约100个氨基酸残基的聚氨基酸。

“多肽”是指含有约100个氨基酸单元至约1,000个氨基酸单元、约100个氨基酸单元至约750个氨基酸单元或约100个氨基酸单元至约500个氨基酸单元的聚氨基酸。

“ROP是指一种发生在婴儿中的眼部病症——早产儿视网膜病变。

“SEM”是指平均值的标准误差。

“副作用”是指给药的非期望不良后果。

与给定化合物有关的“立体异构体”在本领域中是众所周知的，并且是指具有相同分子式的另一种化合物，其中构成其他化合物的原子的空间取向的方式不同，但其中相对于与其他原子连接的原子，其他化合物中的原子与给定化合物中的原子相同(例如对映异构体、非对映异构体或几何异构体)。例如，Morrison和Boyd，有机化学，1983，第4版，Allynand Bacon,Inc.，马萨诸塞州波士顿，第123页。

“被取代的”是指其中一个或更多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基取代的基团。 “被取代的”基团尤其是指具有1个或更多个取代基，例如1至5个取代基，且尤其是1至 3个取代基的基团，所述取代基选自由以下各项组成的群组：酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、芳烷基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、被取代的环烷基、卤素、羟基、亚氨酸基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫酮基、硫氢基、烷硫基、(被取代的烷基)硫基、芳硫基、(被取代的芳基)硫基、烷基-S(O)-、芳基- S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂。典型的取代基包括但不限于-X、-R⁸(前提是R8不是氢)、 -O-、＝O、-OR⁸、-SR⁸、-S^-、＝S、-NR⁸R⁹、＝NR⁸、-CX₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R⁸、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁸、-P(O)(O-)₂、-P(O)(OR⁸)(O^-)、-OP(O)(OR⁸)(OR⁹)、-C(O)R⁸、-C(S)R⁸、-C(O)OR⁸、-C(O)NR⁸R⁹、-C(O)O^-、-C(S)OR⁸、-NR¹⁰C(O)NR⁸R⁹、-NR¹⁰C(S)NR⁸R⁹、-NR¹¹C(NR¹⁰)NR⁸R⁹和-C(NR¹⁰)NR⁸R⁹，其中X独立地为卤素。

“被取代的氨基”包括在本文中“被取代的”的定义中引用的基团，尤其是指基团-N(R)₂，其中每个R均独立地选自氢、烷基、被取代的烷基、烯基、被取代的烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、环烷基、被取代的环烷基，并且其中两个R基团连接形成亚烷基基团。

“T2D”是指2型糖尿病。

“TG”是指转基因的。

“硫代烷氧基”是指基团-S-烷基。

“硫代芳氧基”是指-S-芳基。

“硫酮基”是指基团＝S。

“硫氢基”是指基团-SH。

“UR”是指尿苷。

“UPase(尿苷磷酸化酶)”在酶学上是指磷酸化酶(EC 2.4.2.3)，该酶催化化学反应：尿苷+磷酸→尿嘧啶+α-D-核糖1-磷酸。此酶的两种底物是尿苷和磷酸，而其两种产物是尿嘧啶和α-D-核糖1-磷酸。此酶属于糖基转移酶，尤其是戊糖基转移酶家族。此类酶的系统名称为尿苷：磷酸α-D-核糖基转移酶。常用的其他名称包括嘧啶磷酸化酶、UrdPase、UPH和UPase。此酶参与嘧啶代谢。

“尿苷补充剂”是指含有UR的制剂或含有UR前体(例如单磷酸UR或乙酰化UR) 的制剂，所述UR前体在体内转化为UR。所述制剂可以是溶液、胶囊、片剂或乳膏。所述产品可以口服、腹膜内、皮下或静脉内给药。所述UR补充剂可以作为更为复杂的混合物(例如营养补充剂)的一部分施用。

ip、po和sc分别为腹膜内、口服或皮下给药。H&E为苏木精-曙红，一种用于组织染色的染料。SD为标准差。SE为标准误差。PBS为磷酸盐缓冲盐水。qd.和bid分别为每天一次和每天两次。

本领域普通技术人员会认识到，无论是芳族还是非芳族，在稳定的化学上可行的杂环中的杂原子的最大数目由环的大小、杂原子的不饱和度和化学价决定。通常情况下，只要杂芳环是化学上可行的、稳定的，则杂环可具有一至四个杂原子。

实施方式

在更加详细地描述本发明之前，应当理解，本发明不限于所描述的特定实施例，因为在实际实施中一定会存在差异。还应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施例，而无意限制本发明构思，本发明的范围将仅由所附权利要求书限定。

在提供数值范围的情况下，应当理解，该范围的上限和下限之间的每个中间值以及在该范围内的任何其他规定值或中间值都包含在本发明的范围内。除非上下文另有明确规定，否则每个中间值应低至下限单位的十分之一。这些较小范围的上限和下限可独立地包括在较小范围内，并且也包括在本发明内，需遵守所述范围内任何特别排除的限值的要求。在所述范围包括一个或两个限值的条件下，排除了那些所包括限值中的任一个或两个的范围也包括在本发明内。

本文中提出的某些范围在数值前带有术语“大约”。本文中使用术语“大约”的目的是为其后的精确数字以及与该术语之后数字接近或近似的数字提供文字支持。在确定某一数字是否接近或近似于具体列举的数字时，接近或近似的未列举数字在其出现的上下文中可以是基本上等同于所具体列举数字的数字。

除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。尽管与本文所描述的方法和材料类似或等同的方法和材料也可用于本发明的实施或测试中，但下文描述了具有代表性的示例性方法和材料。

在本说明书中引用的所有出版物和专利通过引用方式并入本文中，犹如每一单独出版物或专利被具体地和单独地表明通过引用方式并入，且通过引用并入本文的目的是公开和描述与引用的出版物相关的方法和/或材料。任何出版物的引用均是针对其在申请日之前公开的内容，并且不应将其解释为承认由于之前的发明使得本发明无权早于此类出版物。此外，所提供的出版日期可能与实际出版日期不同，可能需要单独确认。

需要注意的是，如本文和所附权利要求书中所使用的，单数形式的“一”、“一个”和“所述/该”包括复数指代对象，除非上下文另有明确说明。还应注意，可以起草权利要求以排除任何可选要素。因此，该陈述旨在作为使用诸如“单独”、“仅”等与陈述权利要求要素有关的专用术语或使用“否定”限制的前置基础。

在阅读本发明后，以下内容对所属领域的技术人员来说是显而易见的，本文所描述和列出的每个单独的实施例都具有分层的组分和特征，这些组分和特征可在不脱离本发明的范围和精神的情况下与其他几个实施例中任一实施例的特征进行快速分解或合并。可按陈述的事件顺序或逻辑上可能的任何其他顺序实施任何陈述的方法。

尽管为了语法的流畅性已经或将要描述该设备和方法，并进行功能上的说明，但应明确理解，除非《美国法典》第35章有明确规定，否则任何情况下都不得将权利要求解释为必须受 “方式”或“步骤”的限制，而应按照等效物的司法原则与权利要求中所述定义的含义和等效物的完整范围相符，当明确按照《美国法典》第35章第112节的规定编写权利要求时，权利要求应与《美国法典》第35章第112节中的法定等效物完全相符。

在进一步描述本发明时，首先更加详细地描述标的方法，然后对可用于标的方法中的多种组合物(例如，制剂和试剂盒)进行论述，并且对采用标的方法和组合物的多种代表性应用加以探讨。

方法

如上所述，本发明提供了治疗，包括预防性治疗(例如，预防发生)受试者的肝脏病症的方法。所述方法的方面包括向所述受试者单独或联合尿苷(UR)活性剂(例如，UR、UR前药或 UR模拟物)施用UPase抑制剂，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。在所述UPase抑制剂与所述UR活性剂联合给药，即同时给药时，所述UPase抑制剂可以与所述UPase抑制剂同步给药。或者，所述UPase抑制剂和UR活性剂可以依次给药，例如，所述UPase抑制剂在所述UR活性剂之前给药或所述UPase抑制剂在所述UR活性剂之后给药。在此类实施例中，所述UPase抑制剂和所述UR活性剂可以同时施用，例如作为两种单独制剂施用，或组合成单一组合物施用。或者，所述UPase抑制剂和所述UR活性剂可以通过不同的制剂依次施用于所述受试者。无论所述UPase抑制剂和所述UR活性剂是依次给药还是同时给药，还是以其任何有效的变化形式给药，就本发明而言，所述药剂都被视为一起给药或组合给药。所述两种药剂的给药途径可以发生变化。代表性给药途径见下文。

根据本发明的方法治疗的受试者可以是患有或疑似患有肝脏病症(例如NAFLD、NASH 或DILI)的受试者。可以对处于肝病风险中或确诊严重肝脏病症的受试者预防性地开始根据所揭示的方法进行的治疗。治疗可以本领域技术人员确定较为适当的间隔进行。例如，给药可以每天进行1、2、3、4次或更多次。理想情况下，治疗预计是qd，长期进行。也可以在与严重肝脏病症相关的药物施用之前或同时或几乎同时开始治疗。

在本发明的环境下，施用于动物，尤其是人的剂量应在所述动物中在合理的时间范围内足以影响预防性或治疗性反应。本领域技术人员认识到，剂量须取决于多种因素，包括使用的具体化合物的规格、所采用的给药方案、动物的病症和动物的体重，以及疾病的严重程度和疾病的分期。也可通过可能伴随具体化合物的施用的任何有害副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。

UPase抑制剂

如上所述，本发明的方面包括向所述受试者施用UPase抑制剂。UPase(UPh；EC2.4.2.3) 是嘧啶核苷磷酸化酶家族的一员，所述酶催化UR的C-N糖苷键的磷酸化裂解，形成核糖1-磷酸和尿嘧啶。⁴⁵所述UPase抑制剂是用于调节所述受试者的血浆尿苷水平的药剂，例如，用于使所述受试者的血浆尿苷(UR)水平升高的药剂。任何血浆UR水平的所述升高幅度均可以发生变化，在一些情况下，所述升高幅度是2倍或更高，例如5倍或更高、10倍或更高、15倍或更高、20倍或更高、25倍或更高或50倍或更高。

在一些情况下，所述UPase抑制剂是脱水核苷。脱水核苷是天然核苷的类似物，通常用作合成核苷衍生物的中间体。它们的特征在于除具有N-糖苷键外，还具有直接或通过位于所述糖的2'、3'或5'碳原子与所述碱基的碳、氧或氮原子(糖苷键的氮除外)之间的桥联原子连接的共价键。脱水嘧啶的特征在于嘧啶碱基，所述嘧啶碱基直接或通过所述糖的2'、3'或5'碳原子与所述嘧啶碱基的碳、氧或氮原子(糖苷键的氮除外)之间的桥联原子共价连接。

在一些情况下，所述UPase抑制剂是2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。在一些实施例中，所述 2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(I)所示的化合物：

或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体；

其中：

每个R¹、R²、R³和R⁴均独立地选自由氢、被取代或未被取代的杂原子、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基、羟基、卤素、叠氮基、氨基、被取代的氨基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽组成的群组。

在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，R¹、R²、R³和R⁴独立地为氢、羟基、杂原子、C₁-C₁₈烷基、C₁-C₁₈被取代的烷基、C₁-C₁₈烯基、C₁-C₁₈酰基、氨基、被取代的氨基，其中所述烷基、烯基或酰基是直链或支链基团，并且任选地被羟基、酯及其衍生物、羧基及其衍生物、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂原子取代，并且可能包含在链中或桥接杂原子，例如氮、氧和硫。

目的R¹成分的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，例如具有1至5个碳原子的低级烷基磺酰基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-)和戊磺酰基或芳基磺酰基(例如苯、对甲苯、对硝基苯磺酰基基团)；含有1至20个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、苄氧基、亚氨酸酯、烷硫基、(被取代的烷基)硫基、芳硫基、(被取代的芳基)硫基等；含有1至20 个碳原子的低级烯基，例如乙烯基和被取代的乙烯基、乙炔基和被取代的乙炔基，其中被取代的乙烯基或被取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位被卤素(例如溴、氯、氟或碘)取代，或被具有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，例如苄基、对氯苄基、对硝基苄基等，或芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；含有1至20个碳原子的低级烷酰基(酰基基团)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；含有1至20个碳原子的低级芳基，例如苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等；含有1至20个碳原子的低级芳酰基，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，例如苄氧基苯甲酰基等；含有1至20个碳原子的低级芳烷基，例如苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；氨基或含有1至20个碳原子的烷基氨基，例如单烷基-或单芳烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等；二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代等。

因此，在某些实施例中，R¹是氢、羟基、巯基、氨基、被取代的氨基、羟基甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1至20个原子的低级烃(其中烃可被取代或未被取代)。在特定实施方案中，R¹是选自烷基、被取代的烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在特定实施方案中，R¹是被烷氧基、被取代的烷氧基、亚氨酸基、芳硫基或(被取代的芳基)硫基取代的低级烃。在其他实施例中，R¹是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，R¹是选自乙烯基、被取代的乙烯基、乙炔基或被取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施例中，R¹是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，R¹是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基的低级芳基。在另外的其他实施例中，R¹是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施例中，R¹是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在某些其他实施例中，R¹是选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基、二芳烷基氨基和苄氨基的低级烷基氨基。

目的化合物包括但不限于式(I)所示的化合物，其中R¹选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄氨基、烷氧基烷基、苄氧基烷基、亚氨酸基烷基酯基、芳硫基和(被取代的芳基)硫基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，并且R¹是H、 F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、 CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基、苄氧基苄基、苄基-NH-、CH₃CH₂OCH₂、苄基-O-CH₂、CH₃OCH₂、CH₃C(NH)-O-CH₂或CH₃-苯基-O-CH₂。

目的R²成分的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘，以及拟卤素，例如具有1至5个碳原子的低级烷基磺酰基(例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、异丁基-、叔丁基-)和戊磺酰基或芳基磺酰基(例如苯、对甲苯、对硝基苯磺酰基基团)；含有1至20个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；含有1 至20个碳原子的低级烯基，例如乙烯基和被取代的乙烯基、乙炔基和被取代的乙炔基，其中被取代的乙烯基或被取代的乙炔基表示乙烯基或乙炔基的β位被卤素(例如溴、氯、氟或碘)取代，或被具有1至5个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基等)取代，或芳烷基，例如苄基、对氯苄基、对硝基苄基等，或芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；主链含有1至20个碳原子的低级烷酰基(酰基基团)及其酯，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；含有1至20个碳原子的低级芳基，例如苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等；含有1至20个碳原子的低级芳酰基，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等，或另一种芳酰基，例如苄氧基苯甲酰基等；含有1至20个碳原子的低级芳烷基，例如苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基、五氟苄基等；含有1至20个碳原子的低级芳氧基，例如苯氧基(即，O-苯基)、苄氧基(即，O-苄基)、二苯甲氧基(即，O-甲基二苯基)、对氯苄氧基(即，O-(对氯苄基))、间氯苄氧基(即，O-(间氯苄基))、对硝基苄氧基(即，O- (对硝基苄基))、(4-苄氧基苄基)-氧基(即，O-苄氧基苄基)或五氟苄氧基(即，O-五氟苄基)；芳氧基的酯，例如含有1至20个碳原子的低级芳酰基氧基(即，O-芳酰基)，例如苯甲酰氧基(即，O-苯甲酰基)、二苯基乙酰氧基(即，O-二苯基乙酰基)、对氯苯甲酰氧基(即，O-(对氯苯甲酰基))、间氯苯甲酰氧基(即，O-(间氯苯甲酰基))、对硝基苯甲酰氧基(即，O-(对硝基苯甲酰基))、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基(即，O-苄氧基苯甲酰基)或五氟苯甲酰氧基(即，O-五氟苯甲酰基)；氨基或含有1至20个碳原子的烷基氨基，例如单烷基-或单芳烷基氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基或苄氨基等；二烷基氨基，例如二甲氨基、二乙氨基、二苄氨基、吡咯烷子基、哌啶子基或吗啉代等。

因此，在某些实施例中，R²是氢、羟基、巯基、氨基、羟基甲基、单甲氧基、卤素、拟卤素或含有1至20个原子的低级烃(其中烃可被取代或未被取代)及其酯。在特定实施方案中， R²是选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基、芳烷基或烷基氨基的低级烃。在其他实施例中，R²是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，R²是选自乙烯基、被取代的乙烯基、乙炔基或被取代的乙炔基的低级烯基。在其他实施例中，R²是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，R²是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基的低级芳基。在另外的其他实施例中，R²是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在其他实施例中，R²是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施例中，R²是选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4- 苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施例中，R²是选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。在某些其他实施例中，R²是选自单烷基氨基、单芳烷基氨基、二烷基氨基和二芳烷基氨基的低级烷基氨基。因此，在某些实施例中，R²不仅可以是氢或羟基，也可以是O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外， S可代替O。

目的化合物包括但不限于式(I)所示的化合物，其中R²选自氢、氟、三氟甲基、甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、2-溴乙烯基、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基和苄氧基苄基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式 (I)所示，并且R²是H、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、 (CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基。

在具体目的实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，并且R²是氢、羟基或连接O 的取代基。这包括式(I)所示的化合物，其中R²是H、OH或C₅H5C(O)O。

目的R³的示例包括但不限于：氢；羟基；叠氮基；巯基；卤素；拟卤素；含有1至20 个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等，所述低级烷基包括被取代的低级烷基，例如氨基甲基、羟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基等；包括其酯在内的具有1至20个碳原子的主链的低级烷酰基(酰基)，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基、花生四烯酸基等；低级芳基，例如苯基、对硝基苯基、对甲苯基、对茴香基、萘基等；具有1至20个碳原子的低级芳酰基(芳香酸的酰基)，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代、或硝基部分，例如p-tolnoyl、对茴香酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基、五氟苯甲酰基等；具有1至20个碳原子的低级芳氧基，例如苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)- 氧基或五氟苄氧基等；和芳氧基的酯，例如具有1至20个碳原子的低级芳酰氧基(O-芳酰基)，例如苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)-氧基或五氟苯甲酰氧基等。R³还可以是金刚烷酰基或被取代的金刚烷酰基。

因此，在某些实施例中，R³是氢、羟基、叠氮基、巯基、羟甲基、卤素或拟卤素。在其他实施例中，R³是选自烷基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳酰氧基或芳烷基的低级烃。在其他实施例中，R³是选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基和戊基的低级烷基。在其他实施例中，R³是选自甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基、戊酰基、新戊酰基、己酰基、癸酰基、月桂基、肉豆蔻基、棕榈基、硬脂酰基、二十烷基、stilligyl、棕榈酰基、油烯基、亚油烯酸基和花生四烯酸基的低级烷酰基。在其他实施例中，R³是选自苯基、对甲苯基、对氯苯基、对氨基苯基、对硝基苯基、对茴香基等的低级芳基。在其他实施例中，R³是选自苯甲酰基和萘甲酰基的低级芳酰基。在另外的其他某些实施例中，R³是选自苄基、二苯甲基、对氯苄基、间氯苄基、对硝基苄基、苄氧基苄基或五氟苄基的低级芳烷基。在其他实施例中，R³是选自苯氧基、苄氧基、二苯甲氧基、对氯苄氧基、间氯苄氧基、对硝基苄氧基、(4-苄氧基苄基)-氧基或五氟苄氧基的低级芳氧基。在其他实施例中，R³是选自苯甲酰氧基、二苯基乙酰氧基、对氯苯甲酰氧基、间氯苯甲酰氧基、对硝基苯甲酰氧基、(4-苄氧基苯甲酰基)- 氧基或五氟苯甲酰氧基的低级芳酰氧基。因此，在某些实施例中，R³不仅可以是氢或羟基，也可以是O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、 O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可代替O。

目的化合物是式(I)所示的化合物，其中R³是氢、羟基、卤素、叠氮基或连接O的取代基。这包括式(I)所示的化合物，其中R³选自氢、羟基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、苯氧基、苄氧基、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。因此，在某些实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，并且R³选自H、OH、CH₃CH₂CH₂CH₂O、(CH₃)₂CH₂CH₂O、(CH₃)₃CO、 C₆H₅O、苯甲酰氧基和五氟苯甲酰氧基。

在具体目的实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，其中R³是H、OH、F、Cl、Br、I、N3或C₅H5C(O)O。特别受关注的是式(I)所示的化合物，其中R3是OH或O-酰基 (例如，酯，例如C₅H5C(O)O)。

R⁴的示例包括但不限于：氢；羟基；巯基；卤素，例如氟、氯、溴或碘；氨基或低级烷基氨基。R⁴还例示为含酰基基团的低级烷基，其可为具有1至7个碳原子的低级烷酰基基团，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、叔丁酰基等及其酯。因此，R⁴还可以是芳酰基(及其酯，例如连接O的芳酰基，即，O-芳酰基或芳酰氧基)，例如苯甲酰基和萘甲酰基，其中所述芳族基还可被以下基团进一步取代：烷基、烷氧基、卤代或硝基部分，例如 p-tolnoyl、对茴香酰基、对氯苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或2,4-二硝基苯甲酰基等。因此，在某些实施例中，R⁴不仅可以是氢或羟基，也可以是O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O-炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O- 环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可代替O。

因此，在某些实施例中，R⁴是氢；羟基；巯基；卤素、氨基氨基甲基或氨基二甲基。在其他实施例中，R⁴是低级烷基、酰基、芳酰基或芳酰氧基。这包括具体实施例，其中式(I)所示的化合物是其中R4是氢、氟、羟基、氨基、氨基甲基、氨基二甲基、叔丁氧基、苯氧基或苯甲酰氧基的化合物(例如式(I)所示的化合物，其中R⁴是H、F、OH、NH₂、NHCH₃、N(CH₃)₂、(CH₃)₃CO、C₆H₅O或C₆H₅C(O)O)。

特定目的化合物是式(I)所示的化合物，其中R⁴是氢、羟基或连接O的取代基。在具体实施例中，所述化合物的结构式如式(I)所示，其中R⁴是H、OH或C₆H₅C(O)O。特别受关注的是式(I)所示的化合物，其中R⁴是OH或O-酰基(例如，酯，例如C₆H₅C(O)O)。

受关注的是式(I)所示的化合物，其中：R¹是H、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、 CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R²是H、OH、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、 (CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R³和R⁴均为羟基。这些化合物包括以下化合物：2,2'-脱水尿苷；2,2'-脱水-5-氟尿苷；2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；2,2'-脱水-5-甲基尿苷； 2,2'-脱水-5-乙基尿苷；2,2'-脱水-5-丙基尿苷；2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；2,2'-脱水-5-异丁基尿苷； 2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；2,2'-脱水- 5-苯基尿苷；2,2'-脱水-5-苄基尿苷；2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是2,2'-脱水-5-甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

其他目的化合物是式(I)所示的化合物，其中：R¹是H、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R²是H、OH、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、 (CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R³是羟基，R⁴是苯甲酰氧基。这些化合物包括以下化合物：3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-5-乙基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷； 3'-O-苯甲酰基-2,2'-O-脱水-5-异丁基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-5-苯基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

同样受关注的是式(I)所示的化合物，其中：R¹是H、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、 CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R²是H、OH、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、 (CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或苄氧基苄基，并且其中R³是苯甲酰氧基，R⁴是羟基。这些化合物包括以下化合物：5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；5'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-5-乙基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷； 5'-O-苯甲酰基-2,2'-O-脱水-5-异丁基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基酰基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基酰基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-5-苯基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷。特别受关注的是5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 甲基尿苷或药物上可接受的盐、溶剂化物、水合物、其前药形式及其立体异构体。

本发明的2,2'-脱水嘧啶化合物可以包含在组合物中，所述组合物含有单一立体异构体、立体异构体的混合物，以及其可产生的作为互变异构体的平衡混合物的多种衍生物。例如，根据式 (I)所述的2,2'-脱水嘧啶包括呋喃并环上的四个立体中心，所述环包括α和β端基异构体，以及L或D镜象构型。本发明的2,2'-脱水嘧啶化合物的立体异构体的示例是β-D-异构体、β-L- 异构体、α-D-异构体、α-L-异构体以及互变异构体和包括α,-β-D-异构体、α,β-L-异构体、α-DL-异构体和β-DL-异构体在内的混合物。因此，在一实施例中，提供了基本上由2,2'-脱水嘧啶的立体异构体组成的组合物，所述立体异构体是β-D-异构体、β-L-异构体、α-D-异构体或α-L-异构体。

特定目的立体异构体包括：2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D- 阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；2,2'-脱水- 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；2,2'- 脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙酰基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β- D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及 2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。进一步目的立体异构体包括：3'-O- 苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β- D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基- 2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；3'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苄氧基苄基)尿嘧啶。其他目的立体异构体包括：5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5'-O- 苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β- D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苯氧基苄基)尿嘧啶。

本发明的2,2'-脱水嘧啶及其立体异构体的其他类似物或衍生物的示例包括：3'-O-乙酰基- 2,2'-脱水-5-丙基尿苷(3'-O-乙酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基尿嘧啶)；3'-O-乙酰基 -2,2'-脱水-5-异丙基尿苷(3'-O-乙酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶)；以及 2,2'-脱水胞苷及其类似物和衍生物，其中所述立体异构体2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胞嘧啶是一个示例。

如上所述，特定目的立体异构体和多种2,2'-脱水嘧啶是在摩尔基础上显示活性有所改善的立体异构体。为此，可通过对特定目的化合物的基质进行比较来轻易地选择此类化合物，例如在表4中举例说明的化合物(其中所述化合物的结构式如式(I)所示)。

如上所述，表4中的所述化合物仅作为解释说明之用而非起限制作用。例如，R⁴不仅可以是羟基，也可以是O-酰基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、O-烷基、O-亚烷基、O- 炔基、O-芳烷基、O-芳基、O-芳氧基、O-碳水化合物、O-环烯基、O-环烷基、O-杂环烷基、O-杂芳基。另外，S可代替O，所述结构元素的其他组合(例如，如本文所述)以及其他立体化学取向也是有可能的。

在一些实施例中，受关注的是式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶的酰基衍生物。因此，式(I)所示的化合物包括其中R¹、R²、R³和R⁴如上所定义的化合物，其中R²、R³和R⁴中至少有一个是酰基衍生物。“酰基衍生物”意指式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶的衍生物，其中R²、R³和 R⁴中至少有一个是可由羧酸得到的基本上无毒的有机酰基取代基，所述羧酸通过酯键与式(I)所示的核糖或嘧啶环上的羟基基团连接。

式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括其中R¹如上所定义，并且每个R²、 R³和R⁴均独立地为氢、羟基或酰基的化合物，前提是R²、R³和R⁴中至少有一个不是氢。在另一实施例中，2,2'-脱水嘧啶的所述酰基衍生物是式(I)所示的化合物，其中R¹和R²如上所定义，前提是R²不是氢，每个R³和R⁴均独立地为羟基或酰基。在一实施例中，2,2'-脱水嘧啶的所述酰基衍生物是式(I)所示的化合物，其中R¹如上所定义，R²是氢，并且每个R³和R⁴均独立地为羟基或酰基。特别受关注的是式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中R¹是甲基，R²是氢，并且每个R³和R⁴均独立地为羟基或酰基。同样受关注的是式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物，其中R¹是甲基，R²是氢，并且每个R³和R⁴均独立地为酰基。

通常情况下，式(I)所示的酰基衍生物的酯键可在生理条件下，在体外(例如细胞基系统) 和/或在体内(例如通过身体代谢)实现裂解。因此，在某些实施例中，所述酰基是代谢物的基团。此类酰基取代基包括但不限于由以下酸衍生的取代基：乙酸、脂肪酸、氨基酸、硫辛酸、羟基乙酸、乳酸、烯醇丙酮酸、丙酮酸、乳清酸、乙酰乙酸、β-羟基丁酸、肌酸、琥珀酸、富马酸、己二酸、苯甲酸和对-氨基苯甲酸。特定目的酰基取代基是正常存在于体内的作为饮食成分或中间代谢物的化合物，当在体内从目的2,2'-脱水嘧啶化合物裂解下来时，所述化合物基本上无毒。

特别受关注的是包含3'-O-酰基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物的组合物。例如，目的酰基衍生物是包括式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的化合物，其中每个R¹、R²和R³均独立地选自氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素以及被取代或未被取代的含有1至20个碳原子的低级烃，例如选自烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基和烷基氨基的低级烃及其酯，并且其中R⁴是O-酰基。

在某些实施例中，所述酰基衍生物包括式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物，其中R⁴是 O-酰基，并且其中所述O-酰基包含1至10个碳原子，例如选自芳酰氧基、芳烷酰基氧基、杂芳酰氧基和环烷酰基氧基的O-酰基。

因此，式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括3'-O-酰基-2,2'-脱水嘧啶、5'- O-酰基-2,2'-脱水嘧啶、3',5'-O-酰基-2,2'-脱水嘧啶及其衍生物。例如，3'-O-酰基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物包括3'-O-芳酰基-2,2'-脱水嘧啶，例如3'-O-芳酰基-2,2'-脱水尿苷或其衍生物。特别受关注的所述衍生物的示例是3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷或其衍生物，例如3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 甲基尿苷。受关注的是其中3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷是立体异构体3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶的化合物。

在一些实施例中，式(I)所示的2,2'-脱水嘧啶化合物的酰基衍生物包括满足以下条件的化合物，其中：R¹是H、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、 CH₃(O)CCH₂、CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苄基、苯甲酰基或苄氧基苄基，R²是H、 OH、F、CF₃、CH₃、CH₃CH₂、CH₃CH₂CH₂、(CH₃)₂CH、(CH₃)₂CH₂CH₂、CH₃(O)CCH₂、, CH₃(O)CCH₂CH₂、Br-CH＝CH、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、苯甲酰基、苄氧基苄基或酰基，并且其中每个R³和R⁴均独立地为羟基或酰基。这些化合物包括以下化合物：3'-O-苯甲酰基- 2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3'-O- 苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 丙基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-O-脱水-5-异丁基尿苷；3'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 三氟甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基尿苷；5'-O- 苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-O-脱水-5-异丁基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯甲酰基尿苷；以及5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水 -5-(苄氧基苄基)-尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-氟尿苷；3',5'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-三氟甲基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基- 2,2'-脱水-5-乙基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-异丙基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-O-脱水-5-异丁基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲酰基尿苷；3',5'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙酰基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苯基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基尿苷；3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5- 苄基尿苷；以及3',5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(苄氧基苄基)-尿苷；或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、其前药形式以及其立体异构体。

特别受关注的是3'-O-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷、5'-O-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷和3',5'- O-苄基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷，或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、其前药形式以及其立体异构体。特别受关注的是这些化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物和前药形式的 β-D-阿拉伯呋喃糖基异构体。

在另一实施例中，根据具体目的式(I)所述的化合物是其中R¹和R⁴如上所定义，并且 R²和/或R³是环烃基的化合物。“环烃基”意指具有3至约10个碳原子并且具有单环或多个缩合环的烃基环结构，所述单环或多个缩合环可被取代。目的环烃基选自芳基、芳烷基、芳氧基、芳酰基、芳酰氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳酰氧基、环烷基、环烷氧基和环烷酰基氧基。因此，特别目的环烃基是连接O的式(I)所示的核糖或嘧啶环。其中R²和/或R³是环烃基的化合物在摩尔基础上显示活性有所改善。

因此，本发明的某些化合物包含5'-O-(环烃基)-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物。此实施例包括 5'-O-(环烃基)-2,2'-脱水-5(R⁵)-尿苷或其衍生物，其中R⁵是R¹(例如，R⁵＝R¹，其中“5(R⁵)”是指式(I)所示的R¹且与之相同)。

目的化合物是5'-O-芳基-2,2'-脱水嘧啶或其衍生物，其中包括多种2,2'-脱水尿苷衍生物。这包括其中5'-O-芳基-2,2'-脱水嘧啶是5'-O-芳酰基-2,2'-脱水嘧啶的化合物，例如：5'-O-苄基-2,2'- 脱水嘧啶；5'-O-氯苄基-2,2'-脱水嘧啶；5'-O-硝基苄基-2,2'-脱水嘧啶；5'-O-羟基苄基-2,2'-脱水嘧啶等。

在一实施例中，在摩尔基础上显示活性有所改善或在不会干扰氟尿嘧啶疗法疗效方面显示特异性有所提高的化合物是5'-O-芳基-2,2'-脱水尿苷、5'-O-芳酰基-2,2'-脱水尿苷及其衍生物，例如5'-O-芳基-2,2'-脱水-5(R⁴)-尿苷、5'-O-芳酰基-2,2'-脱水-5(R⁴)-尿苷及其衍生物。示例包括5'-O- 芳基-2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-O-芳基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-O-芳基-2,2'-脱水-5-丙基-尿苷； 5'-O-芳基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；5'-O-芳基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；以及其衍生物。示例还包括5'-O-芳酰基-2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-O-芳酰基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-O-芳酰基-2,2'- 脱水-5-丙基-尿苷；5'-O-芳酰基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；5'-O-芳酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷；以及其衍生物。具体目的化合物包括5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5(R⁴)-尿苷，例如5'-O-苯甲酰基- 2,2'-脱水-5-甲基-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-乙基-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-丙基-尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-苄基-尿苷；以及5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-(2-溴乙烯基)-尿苷。目的立体异构体包括属于β-D-异构体的5'-O-(环烃基)-2,2'-脱水嘧啶。示例包括但不限于：5'-O- 苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-氟尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-三氟甲基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-乙基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-正丙基尿嘧啶；5'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丙基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β- D-阿拉伯呋喃糖基)-5-异丁基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲酰基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-丙基酰基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯基尿嘧啶；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苄基尿嘧啶；5'- O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-苯甲酰基尿嘧啶；以及5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水- 1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-(3-苯氧基苄基)尿嘧啶。

如上所述，同样受关注的是上述化合物的类似物/衍生物。

上述2,2'-脱水嘧啶及其衍生物可商购获得，或可通过本领域技术人员已知的技术按常规方式制备。例如，描述多种2,2'-脱水嘧啶和衍生物(包括其中间体和前体、分析以及合成/制备)的代表性专利包括编号如下的美国专利：3,975,367；4,145,531；4,230,698；4,247,544；4,544,740； 4,604,382；4,613,604；4,681,933；4,841,039；4,916,122；4,987,224；5,008,384；5,077,280； 5,084,445；5,141,943；5,190,926；5,212,293；5,278,167；5,384,396；5,455,339；5,476,855； 5,596,093；5,610,292；5,721,241；5,723,449；5,739,314；5,760,202；5,889,013；5,861,493； 6,060,592；6,090,932；6,222,025；6,369,040；6,642,367；6,670,461；6,867,290；以及7,176,295；这些专利中的内容以引用方式并入本文。

尿苷磷酸化酶(UPase)抑制剂还包括但不限于：苄基环尿苷、苄氧基酰基尿苷、氨甲基- 苄基酰基尿苷、氨甲基-苄氧基苄基环尿苷、羟甲基-苄基环尿苷、羟甲基-苄氧基苄基环尿苷等；5-苄基巴比妥酸盐的衍生物，例如5-苄氧基苄基巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-(1-羟基-2-乙氧基) 甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基乙酰基-1-(1-羟基-2-乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1- (1,3-二羟基2-丙氧基)甲基巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-1-羟基,3-氨基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄氧基苄基-1-(2-(3-羧基丙酰氧基)乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1-羟基-2-乙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-甲氧基苄基乙酰基巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1,3-二羟基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；5-苄基-1-(1-羟基,3-氨基-2-丙氧基)甲基)巴比妥酸盐；以及5-苄基-1-(2-(3-(羧基丙酰氧基)乙氧基)甲基)巴比妥酸盐等。可以用于本发明的实施例中的Upase抑制剂包括但不限于编号如下的美国专利中所述的Upase抑制剂：5,723,449；5,141,943；5,077,280；以及4,613,604；这些出版物中公开的化合物相关内容以引用方式并入本文。

尿苷(UR)活性剂

如上所述，在一些实施例中，所述UPase抑制剂与UR活性剂(例如尿苷(UR)、UR 前药或UR模拟物)组合施用于所述受试者。尿苷是一种核苷，在尿嘧啶通过β-N₁-糖苷键与核糖环(也称为呋喃核糖)连接时形成。尿苷以磷酸化形式提供，即尿苷-5'-单磷酸酯(也称为5'-尿苷酸和UMP)、尿苷5'-单磷酸酯三羟甲基氨基甲烷盐、尿苷5'-单磷酸酯盐二水合物、尿苷5'-单磷酸酯盐溶液、尿苷5'-单磷酸酯盐水合物、尿苷^13C ₉、¹⁵N₂5'-单磷酸酯钠盐溶液、尿苷- ¹⁵N₂ 5'-单磷酸酯钠盐溶液、尿苷5'-单磷酸酯三钠水合物、尿苷-N₂5'-单磷酸酯钠盐溶液、尿苷- 5'-二磷酸酯(UDP)、尿苷5'-二磷酸酯三羟甲基氨基甲烷盐、尿苷5'-二磷酸酯盐二水合物、尿苷 5'-二磷酸酯盐溶液、尿苷5'-二磷酸酯盐水合物、尿苷^13C ₉、¹⁵N₂5'-二磷酸酯钠盐溶液、尿苷-5'-三磷酸酯(UTP)、UTPγS、MRS2498、尿苷5'-三磷酸酯三羟甲基氨基甲烷盐、尿苷5'-三磷酸酯盐二水合物、尿苷5'-三磷酸酯盐溶液、尿苷5'-三磷酸酯盐水合物、尿苷^13C ₉、₁₅ ¹⁵N₂5'-5'-三磷酸酯钠盐溶液、2-二尿苷四磷酸酯、硫代-UTP四钠盐、地纽福索四钠或UTP-γ-S三钠盐、本领域已知为三乙酰尿苷(TAU)或尿苷三乙酸酯(PN501)的前药、尿苷的酰基衍生物如第第 7,582,619号美国专利所述的酰基衍生物(即，2',3',5'-三-0-丙酮基尿苷)、2,2'-脱水-5-乙基尿苷、 5-乙基-2-脱氧尿苷和无环尿苷化合物如5-苄基取代的无环尿苷同系物(包括，例如，苄基无环尿苷、苄氧基苄基无环尿苷、氨基甲基-苄基无环尿苷、氨基甲基苄氧基-苄基无环尿苷、羟甲基-苄氧基-苄基无环尿苷)(另请参见，WO89/09603和WO91/16315)，以及源自甘蔗提取物的膳食补充剂如Mitocnol和NucleomaxX。

UR及其来源包括但不限于：肉制品，例如鱼肉、猪肉和牛肝及胰腺等；真菌相关制品，例如啤酒酵母、啤酒、蘑菇等；蔬菜制品，例如甘蔗、西红柿、燕麦、藻类、西兰花等；盐，例如磷酸UR、酰化UR等。可以用于本发明的实施例中的UR及其来源包括但不限于编号如下的美国专利中所述的尿苷及其来源：9,579,337；6,316,426和5,470,838；这些出版物中公开的化合物相关内容以引用方式并入本文。

UR前体及其来源包括但不限于：UR的前药，例如三苯基尿苷、乳清酸等；尿苷5'-单磷酸盐的前药，例如单烷基和二烷基酯、酰氧基烷基酯、烷氧基羰基甲基酯、被取代的乙基和丙基酯、酰胺基甲基酯、苄基酯、苯基酯、磷酰胺酯、环磷酸酯等；含有UR的单酯、二酯或三酯的UR前药，例如单乙酰基、二乙酰基和三乙酰基UR等；含有UR的单磷酸盐、二磷酸盐或三磷酸盐的UR前药，例如单磷酸UR、二磷酸UR、三磷酸UR等；UR同二聚体及其酯，例如U-P-U等；双脱氧核苷化合物和UR或UPase抑制剂的异二聚体，例如AZT-P-U和AZT- P-BAU；等等。可以在本发明的实施例中使用的尿苷前体及其来源包括但不限于编号如下的美国专利中所述的尿苷前体及其来源：5,723,449和7,737,128；这些出版物中公开的化合物相关内容以引用方式并入本文。

尿苷(UR)处理调节剂

必要时，还可以将UR处理调节剂与所述UPase抑制剂组合施用于所述受试者。UR分泌抑制化合物包括但不限于：药物，例如地拉齐普、海索苯定。可以用于本发明的实施例中的 UR分泌抑制化合物包括但不限于编号如下的美国专利中所述的尿苷分泌抑制化合物：6,989,376 和5,567,689；这些出版物中公开的化合物相关内容以引用方式并入本文。

UR肾转运竞争剂包括但不限于：药物，例如L-尿苷、L-2',3'-二脱氧尿苷、D-2',3-二脱氧尿苷。可以用于本发明的实施例中的UR肾转运竞争剂包括但不限于编号如下的美国专利中所述的尿苷肾转运竞争剂：6,989,376；5,723,449和5,567,689；这些出版物中公开的化合物相关内容以引用方式并入本文。

制剂

本发明还提供了在本发明的实施例中使用的药物组合物，例如，含有UPase抑制剂和/或 UR活性剂的药物组合物，例如，如上所述。所述活性剂可以诸如药学上可接受的盐形式存在于药物组合物中，且可配制以用于上述标的方法中的口服、局部或肠胃外给药。本发明的实施例中采用的制剂可包括单一活性剂或活性剂的组合。因此，本发明的实施例包括以下制剂：包括单一活性剂(例如UPase抑制剂或UR活性剂)的制剂；以及包括两种或更多种活性剂的制剂，其中UPase抑制剂和UR活性剂均存在于同一制剂中。

举例而言，可将UPase抑制剂和(必要时)UR活性剂(单独或组合)与常规药学上可接受的载体和赋形剂(例如，溶媒)混合，以水溶液、片剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。在某些实施例中，此类药物组合物含有约0.1％至约90％(重量比)的活性化合物，更通常地含有约1％至约30％(重量比)的活性化合物。所述药物组合物可含有普通载体和赋形剂，例如玉米淀粉或明胶、乳糖、右旋糖、蔗糖、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸氢二钙、氯化钠和藻酸。通常用于本发明的制剂中的崩解剂包括交联羧甲基纤维素、微晶纤维素、玉米淀粉、羟基乙酸淀粉钠和藻酸。

液体组合物通常由所述化合物或药学上可接受的盐在合适的液体载体中形成的混悬液或溶液组成，合适的液体载体是，例如，乙醇、甘油、山梨醇、非水溶剂，例如聚乙二醇、油或水，并且可含悬浮剂、防腐剂、表面活性剂、润湿剂、增味剂或着色剂。或者，液体制剂可由可重新配制的粉末制备。

例如，可用水将含有活性化合物、悬浮剂、蔗糖和甜味剂的粉末重新配制，形成混悬液；并且糖浆可由含有活性成分、蔗糖和甜味剂的粉末制备。

可用通常用于制备固体组合物的任何合适的药用载体制备片剂形式的组合物。此类载体的示例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘合剂，例如，聚乙烯吡咯烷酮。还可提供具有色素薄膜包衣或具有包括的作为载体一部分的色素的片剂。另外，可将活性化合物配制成控释剂型，例如包含亲水或疏水基质的片剂。

可用常规包囊方法，例如通过将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊中制备胶囊剂形式的组合物。或者，可制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固体基质，并填充到硬明胶胶囊中；或可制备活性化合物的聚乙二醇溶液或活性化合物在食用油(例如，液体石蜡或分馏椰子油)中的混悬液，并填充到软明胶胶囊中。

可包括的片剂粘合剂是阿拉伯胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯基吡咯烷酮(聚维酮)、羟丙基甲基纤维素、蔗糖、淀粉和乙基纤维素。可使用的润滑剂包括硬脂酸镁或其他硬脂酸金属盐、硬脂酸、硅氧烷流体、滑石粉、蜡、油和硅胶。

也可使用增味剂，例如薄荷油、冬青油、樱桃香精等。另外，还可能需要加入着色剂，以使剂型外观更美观或帮助鉴别所述产品。

肠胃外给药时，可将本发明的化合物及其有活性的药学上可接受的盐配制成用于肌内、胸内或静脉内给药的形式。

用于肌内或胸内给药的典型组合物是活性成分溶于油(例如花生油或芝麻油)中组成的混悬液或溶液。用于静脉内或胸内给药的典型组合物是含有诸如活性成分和右旋糖或氯化钠或右旋糖和氯化钠的混合物的无菌等渗水溶液。其他示例是乳酸林格氏注射液、乳酸林格氏液加葡萄糖注射液、Normosol-M和右旋糖、Isolyte E、酰化林格氏注射液等。任选地，助溶剂(例如，聚乙二醇)、螯合剂(例如，乙二胺四乙酸)和抗氧剂(例如，焦亚硫酸钠)可包括在所述制剂中。或者，可将所述溶液冻干，然后在临给药前用合适的溶剂重新配制。

可将在直肠给药中有效的本发明的化合物及其药学上可接受的盐配制成栓剂。典型的栓剂制剂通常由活性成分和粘合剂和/或润滑剂(例如明胶或可可脂)或其他低熔点植物或合成蜡或脂肪组成。

可将在局部给药中有效的本发明的化合物及其药学上可接受的盐配制成透皮组合物或透皮递药装置(“贴剂”)。此类组合物包括例如基材、活性化合物储库、控制膜、衬里和接触胶布。可用此类透皮贴剂提供连续或不连续输注的控制量的本发明的化合物。递送药物的透皮贴剂的制备和用途在本领域中是众所周知的。参见，例如，第5,023,252号美国专利，该专利中的内容以引用形式全文并入本文中。可制备用于连续、脉冲或按需递送药物的此类贴剂。

在某些目的实施例中，所述UPase抑制剂和UR活性剂作为单一药物制剂施用，除活性剂外，所述药物制剂还包括其他合适的化合物和载体，另外还可以与其他活性剂联合使用。因此，本发明还包括包含药学上可接受的赋形剂的药物组合物。所述药学上可接受的赋形剂包括，例如，任何合适的溶媒、佐剂、载体或稀释剂，并且公众可轻易获得所述赋形剂。本发明的药物组合物可以进一步含有本领域所熟知的其他活性剂。

本领域技术人员应当理解，可得到向有相应需求的受试者或宿主(例如患者)施用本发明的制剂的多种合适的方法，并且尽管超过一种途径可用于施用特定制剂，但特定途径可提供相较于另一种途径更为迅速且更为有效的反应。本领域技术人员也熟知药学上可接受的赋形剂，且可轻易获得。赋形剂的选择将部分取决于具体化合物和施用组合物所采用的具体方法。因此，存在本发明的药物组合物的众多合适的制剂。以下方法和赋形剂仅为示例性方法和试剂，而非限制性方法和试剂。

适合口服给药的制剂可由以下各项组成：(a)液体溶液，例如溶于稀释剂(例如水、盐水或橙汁)中的有效量的化合物；(b)胶囊、小药囊或片剂，各自含有作为固体或颗粒的规定量的活性成分；(c)悬浮于合适液体中的混悬液；以及(d)合适的乳剂。片剂形式可包括乳糖、甘露醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、羧甲基纤维素、滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸和其他赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、增味剂和药理上相容的赋形剂中的一种或更多种。锭剂形式可包含溶于增味剂(通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中的活性成分；以及包含溶于惰性基质(例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分的软锭剂；除所述活性成分外，含有本领域中已知的此类赋形剂的乳剂、凝胶等。

可将本发明的标的制剂制成通过吸入给药的气雾剂制剂。可将这些气雾剂制剂置于加压的可接受的推进剂中，例如，二氯二氟甲烷、丙烷、氮气等。也可将其配制成非加压制剂药物，例如用于雾化器或喷雾器的制剂。

适合肠胃外给药的制剂包括水和非水等渗无菌注射溶液，此类注射液可含有抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂以及使所述制剂与预定的受体血液等渗的溶质；以及水和非水无菌混悬液，此类混悬液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。所述制剂可装于单位剂量或多剂量密闭容器(例如，安瓿瓶和小瓶)中，并可在冷冻干燥(冻干)条件下储存，仅需在临用前加入无菌液体赋形剂(例如注射用水)即可。临用时配制的注射液和悬浮液可用前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂制备。

适合局部给药的制剂可作为除活性成分外，还含有本领域中已知的其他此类合适载体的软膏、凝胶、糊剂或泡沫剂提供。

还通过使其与多种基质(例如乳化基质或水溶性基质)混合提供栓剂制剂。适合阴道给药的制剂可作为阴道环、止血垫、软膏、凝胶、糊剂、泡沫剂提供。

本发明可提供用于口服或直肠给药的单位剂型，例如，糖浆、酏剂和悬浮剂，其中，各剂量单位(例如一茶匙、一汤匙的片剂或栓剂)含有预定量的组合物，所述组合物含有一种或更多种抑制剂。类似地，用于注射或静脉内给药的单位剂型可以包含以组合物形式存在的抑制剂，例如，溶于无菌水、生理盐水或其他药学上可接受的载体中的溶液。

本文中使用的术语“单位剂型”是指物理上分散的、适用于人和动物受试者的单一剂型，各单位含有预定量的本发明所述的化合物，其以与药学上可接受的稀释剂、载体或溶媒混合足以产生所需效果的量计算。本发明所述的新型单位剂型的规格取决于所采用的具体化合物、要达到的效果以及各化合物在宿主中的药物动力学特征。

本领域技术人员可轻易理解的是，剂量水平可根据具体化合物的功能、递药溶媒的性质等而变化。给定化合物的合适剂量可由本领域技术人员通过多种方式轻易确定。

在本发明的环境下，施用于动物，尤其是人的剂量应在所述动物中在合理的时间范围内足以引起预防性或治疗性反应。本领域技术人员认识到，剂量须取决于多种因素，包括使用的具体化合物的规格、动物的病症和动物的体重，以及疾病的严重程度和疾病的分期。也可通过可能伴随具体化合物的施用的任何有害副作用的存在、性质和程度确定剂量的大小。任选地，所述药物组合物可以含有其他药学上可接受的组分，例如缓冲剂、表面活性剂、抗氧化剂、粘度调节剂、防腐剂等。本领域中熟知各种此类成分。例如，参见第5,985,310号美国专利，该专利中的内容以引用方式并入本文中。

适用于本发明的制剂的其他成分请参阅以下出版物：雷明顿药学大全，MacePublishing Company，宾州费城，第17版(1985)。在一实施例中，所述环糊精水溶液还含有右旋糖，例如约5％的右旋糖。

效用

标的方法可用于治疗肝病。虽然靶标肝病可能会有所不同，但在一些情况下，所述肝病的特征在于：存在特征性纤维化；或构成瘢痕组织的细胞外基质分子积累作为毒性终点；以及其他疾病，例如，除其他外，肺纤维化、肾纤维化、系统性硬化病(SS)、硬皮病性移植物抗宿主病、放射性肺纤维化和心脏纤维化。

在一些情况下，所述肝病是脂肪性肝脏疾病。脂肪性肝脏疾病，也称为脂肪肝或脂肪性肝病(FLD)，是指通过脂肪变性或细胞内脂质异常滞留过程在肝细胞中积聚大量甘油三酯的病症。尽管有多种病因，但脂肪肝仍被视为是一种单一疾病，常见于过量饮酒和肥胖的受试者(有或无胰岛素抵抗影响)中。这种病症还与影响脂肪代谢的其他疾病有关。FLD可分为两种不同的病症类型：酒精性FLD和非酒精性FLD。这两种病症在疾病的不同分期都表现出微泡性和大泡性脂肪变。脂肪的积累也可能伴有进行性肝脏炎症(肝炎)，称为脂肪性肝炎。脂肪肝在本领域中也称为酒精性脂肪变性和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，更为严重的形式是酒精性脂肪性肝炎(属于酒精性肝病)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。非酒精性脂肪性肝病相关肝硬化是该病最为严重的形式，其特征为肝脏炎症，这会导致出现肝组织瘢痕形成，最终导致肝衰竭。在一些情况下，所述肝脏病症是NAFLD、NASH或DILI。

“治疗”是指与折磨宿主的病症有关的症状至少有所缓解，其中按广义使用缓解，是指至少减少参数(例如与所治疗的病症或给予药物所致副作用有关的症状)的程度。因此，治疗还包括其中病理性病症或至少与所述病症有关的症状完全被抑制的情况，例如阻止发生，或停止(例如终止)，致使宿主不再受所述病症折磨或至少不再出现特征在于所述病症的症状。治疗还包括对受试者进行预防性治疗，使受试者不发生肝脏病症。因此，治疗包括预防受试者发生肝脏病症。

可以根据标的方法对多例患者进行治疗。通常情况下，此类宿主是“哺乳动物”，此术语被广泛地用于描述属于哺乳动物类的生物体，包括食肉动物(例如狗和猫)、啮齿类动物(例如小鼠、豚鼠和大鼠)以及灵长类动物(例如人、黑猩猩和猴子)。在多个实施例中，所述受试者是人类。

在某些实施例中，所述受试者是已确诊患病，因此需要施用所述活性剂的受试者。在某些实施例中，所述方法可以包括诊断所述受试者是否患者通过施用所述活性剂治疗的疾病。

肝病为DILI时，本发明的方法可以与疑似引起DILI的治疗方案联合使用，例如治疗已出现的DILI或预防性治疗DILI。本发明的化合物与其他疗法联合施用时，合用的化合物的剂量必然会根据所使用的复合药物的类型、所使用的特异性药物、所治疗的病症等而有所不同。本文中使用的术语“联合治疗”、“联合疗法”或“组合治疗”可互换使用，是指用至少两种不同的治疗剂治疗个体。本文中使用的术语“合用”或“联合给药”等意在涵盖向单个患者施用选定的治疗剂，并且旨在包括其中药剂不一定按照相同途径给药或同时给药的治疗方案。术语“药物组合”是指由一种以上活性成分混合或组合得到的产物，包括活性成分的固定和非固定组合。“固定组合”是指活性成分(例如本文所揭示的化合物和一种或更多种另外的治疗剂)都以单一实体或剂量的形式同时施用于患者。“非固定组合”是指活性成分(例如本文所揭示的化合物和一种或更多种另外的治疗剂)都以单一实体形式同步、同时或依次(无特定时间限制)施用于患者，其中此类施用方式使得所述两种化合物在患者体内达到治疗有效水平。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如3种或更多种活性成分的给药。如本文所用，本发明的方法可以与一种或更多种另外的治疗剂组合使用，例如但不限于肺动脉高血压治疗剂，例如安立生坦、波生坦、曲前列环素、西地那非、依前列醇、曲前列醇、伊洛前列素、醛固酮受体拮抗剂如螺内酯和依普利酮；血管紧张素转化酶抑制剂，例如群多普利、福辛普利、依那普利、卡托普利、雷米普利、莫昔普利、赖诺普利、喹那普利、苯那普利和培哚普利；血管紧张素II抑制剂，例如依普罗沙坦、olmesmian、 telmismian、洛沙坦、valsmian、坎地沙坦和irbesmian；抗心绞痛药，例如硝酸甘油、单硝酸异山梨酯和二硝酸异山梨酯；抗心律失常药，包括莫雷西嗪、奎尼丁、丙吡胺、苯妥英、普罗帕酮、flecamide、美西律、利多卡因、普鲁卡因酰胺、普萘洛尔、醋丁洛尔、胺碘酮、多非利特、决奈达隆、索他洛尔、伊布利特、地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、尼莫地平、非洛地平、尼卡地平、氯维地平、伊拉地平、苄普地尔、尼索地平、腺苷和地高辛；β-肾上腺素能受体拮抗剂如倍他洛尔、比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、奈比洛尔、纳多洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、噻吗洛尔、卡替洛尔、喷布洛尔、吲哚洛尔和艾司洛尔；抗糖尿病剂，包括促泌剂，例如磺酰脲、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲、格列吡嗪、格列本脲、格列美脲、格列苯脲、格列齐特、美格列奈如那格列奈、色那列奈、瑞格列奈、胰岛素增敏剂如双胍、二甲双胍、噻唑烷二酮如罗格列酮、伊沙列酮、达格列酮、恩格列酮和吡格列酮；α-葡萄糖苷酶抑制剂，例如米格列酶、伏格列波糖、乙格列酯和阿卡波糖；胰高血糖素样肽类似物和激动剂，例如艾塞那肽、利拉鲁肽、 taspglutide、二肽基肽酶-4抑制剂如维达列汀、西他列汀和沙格列汀；糊精类似物，例如普兰林肽；过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)-α、β、δ和γ胆固醇-降低剂的配体或激动剂，例如羟甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂样他汀类药物，例如，阿托伐他汀、氯伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、罗索伐他汀和辛伐他汀；维生素A类X受体(RXR)的激动剂，例如，ALRT-268、LG-1268或LG-1069；葡糖激酶活化剂，葡萄糖异生和/或糖原分解的刺激中涉及的肝酶抑制剂；利尿剂，例如乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、托拉塞米、速尿灵、布美他尼、利尿酸、阿米洛利、三氨喋呤、吲达帕胺、美托拉宗、methylclothiazide、氢氯噻嗪、氯噻嗪、美托拉宗、苄氟噻嗪、泊利噻嗪和氯噻酮；血管舒张药如前列地尔、肼苯哒嗪、米诺地尔、奈西利肽和硝普盐；降血脂药如消胆胺、考来替泊、安妥明、吉非贝齐、普罗考布或右旋甲状腺素。

试剂盒与系统

本发明还提供了可用于实施诸如上述标的方法的试剂盒和系统。例如，用于实施标的方法的试剂盒和系统可以包括一种或更多种药物制剂，此类制剂包括UPase抑制剂，并且在一些实施例中，其包括UR活性剂。因此，在某些实施例中，所述试剂盒可以包括以一种或更多种单位剂量形式存在的单一药物组合物，其中所述组合物包括UPase抑制剂和UR活性剂。在其他实施例中，所述试剂盒可以包括两种或更多种单独的药物组合物，每种均含有UPase抑制剂，并且任选地含有UR活性剂。

除上述组成部分外，标的试剂盒可以进一步包括用于实施标的方法的说明书。这些说明书可能以多种形式存在于标的试剂盒中，其中一种或更多种可能存在于所述试剂盒中。这些说明书可能存在的一种形式是印在适合的介质或基底(例如，其上印有信息的一张纸或多张纸)、试剂盒包装、包装说明书等之上的印刷信息。其存在的另一种形式是其上已记录有信息的计算机可读介质，例如，软盘、CD等。这些说明书还可能存在的一种形式是网址，可以借此通过互联网访问远程网站上的信息。所述试剂盒中可能存在任何合适的装置。例如，根据一实施例的试剂盒包括第一组成部分(a)血浆UR水平调节剂的使用说明书；以及第二组成部分(b)包含尿苷、UR 前药或UR模拟物的药物组合物。

具体目的试剂盒是包括本发明的2,2'-脱水嘧啶药物组合物的试剂盒，并且适于实施本发明的标的方法，例如适于缓解严重肝脏病症。

本文中使用的术语“系统”是指存在于单种或不同组合物中的UPase抑制剂和任选的 UR活性剂的集合，这些药剂组合在一起旨在实施标的方法。例如，根据本发明的组合在一起并联合施用于受试者的单独获取的UPase抑制剂和UR活性剂剂型是根据本发明所述的系统。

以下示例进一步说明了本发明，但不应解释为以任何方式限制本发明的范围。

示例

I.UR随着化合物I浓度的增加而增加。

由于UR清除速度较快，消除t_1/2仅为几分钟，⁴⁶而化合物1在小鼠中的消除t_1/2仅为1-2小时，因此在离散剂量的化合物I施用(例如用于ip给药)后测量UR浓度升高情况颇具挑战性。为此，通过皮下植入的渗透泵向BDF-1♂小鼠连续输注化合物I(真正的TK- 112690，批号TCY90108)并测量血浆UR浓度。

在无菌PBS中以500mg/mL的浓度制备化合物I溶液。渗透泵(

微渗透泵2001D和1003D，Alza Co)装有200μL(2001D渗透泵)和/或100μL(1003D渗透泵)TK- 112690溶液。

按667、833或3000毫克/千克/天的剂量通过皮下植入的渗透泵以恒定速率向BDF-1 雄性小鼠(n＝6)输注化合物I进行治疗。在泵植入前用100mg/kg氯胺酮麻醉动物。使用手术剪刀在靠近动物肩胛骨的背侧表面上做一个约1cm的切口。使用止血钳在动物前端开出一条皮下通道。将渗透泵放置于皮下通道内。用创缘夹密封切口。

对经氯胺酮(ip 100mg/kg)麻醉的动物进行血液采集。在泵植入后72小时(667毫克/ 千克/天和833毫克/千克/天)和24小时(3000毫克/千克/天)，从接受TK-112690恒速输注给药的动物中采集血样。使用肝素包被的微量血细胞比容管通过眶后窦抽取全血(～0.8mL)并采集到EDTA微量采血管中。将血样转移到新的1.5mL微量离心管中，并使用储存在4℃冰箱中的EppendorfMinispin Plus以14,000x g的离心力离心10分钟。精确地将0.4mL血浆转移到含有2μL 10mM 5-FU的新微量离心管中，并在最高设置下涡旋离心约5秒。将最终浓度为50μM的5-FU用作内标物。通过颈椎脱臼法处死动物并予以适当处置。

在泵植入后72小时(667毫克/千克/天和833毫克/千克/天)和24小时(3000毫克/千克/天)，从接受化合物I恒速输注给药的动物中采集血样。使用肝素包被的微量血细胞比容管通过眶后窦抽取全血(～0.8mL)并采集到EDTA微量采血管中。将血样转移到新的1.5mL 微量离心管中，并使用储存在4℃冰箱中的Eppendorf Minispin Plus以14,000x g的离心力离心10分钟。精确地将0.4mL血浆转移到含有2μL 10mM 5-FU的新微量离心管中，并在最高设置下涡旋离心约5秒。将最终浓度为50μM的5-FU用作内标物。通过颈椎脱臼法处死动物并予以适当处置。

在HPLC分析之前对血浆中的分析物(UR、化合物I和5-FU)进行固相萃取(SPE)。将Supelco C8 SPE柱用于萃取过程。利用真空压力泵(Barnant Company 400-1901型)产生的正压推动所有溶液使其通过SPE柱。通过SPE柱的流速约为每秒2滴。使用总共2.4mL无菌PBS(室温；pH＝7.4)预洗涤SPE柱。将0.6mL PBS分四次加入SPE柱并推入使其通过萃取柱。预洗涤后，立即将所有(0.4mL)血浆样本(加入了5-FU内标物)转移到萃取柱上并推入使其通过萃取柱。将0.5mL 5M NaCl(室温；pH～5)准确推入使其通过SPE柱，以将分析物从SPE柱上分离。将洗脱的样本收集到新的1.5mL微量离心管中。将样本转移到新的 HPLC小瓶中并进行分析。

使用配备有脱气机、泵、自动进样器和UV检测器的ThermoFinnigan Spectra系统在室温(RT)下进行HPLC分析。采用配备笔的图表记录仪构建色谱图。使用Phenomenex C18反相色谱柱(250x 4.6mm)分离分析物。将两种单独的流动相梯度用于HPLC分析：(1)5％甲醇溶于含0.1％甲酸的纳米水中得到的溶液(2)5％甲醇溶于含0.1％甲酸的乙腈中得到的溶液 (流速＝0.5mL/分钟)。化合物I和UR的HPLC响应值除以5-FU响应值。使用校准曲线将这些比率转换为化合物1的浓度。

研究数据的回归分析(UR浓度对化合物1浓度)请见图1.较高浓度的化合物1被视为与较高水平的UR相关。

II.NASH的蛋氨酸-胆碱饮食(MCD)模型。

喂食MCD饮食的小鼠是饮食诱导NASH的标准模型。^47,48在整个实验阶段，所有动物都饲养在通风良好的标准饲养笼中。所有动物均可随意饮用自来水。驯化来自CharlesRiver的8 周龄雄性C57BL/6小鼠，以标准饲料饲养3天，并以群养方式饲养在实施正常12小时光照周期(上午8点至晚上8点关灯)的hepa过滤笼中(每笼5只动物)。温度和湿度分别为22 ±2℃和50±10％。笼窝每周更换一次。

驯化后，根据体重将动物随机分入同类治疗组，让动物随意食用缺乏蛋氨酸和胆碱的饮食： 4.2kcal/g；MP Biomedicals，俄亥俄州梭伦市。测量食物和水的摄入量，每周3次(与体重测量同时进行)。驯化期后，对24只小鼠(n＝6只/个治疗组)进行称重，每周3次，直至处死。

4个治疗组如下：

·第1组：溶媒+MCD

·第2组：MCD+200mg/kg UR

·第3组：MCD+60mg/kg化合物I

·第4组：MCD+60mg/kg化合物1加200mg/kg UR(化合物1施用后30分钟给药)

化合物1和UR(单位：mg/kg，溶于10mL/kg溶媒中)均通过腹腔注射(ip)，每日两次(bid)，间隔至少8小时，持续28天。溶媒＝PBS。在动物接受MCD饮食之前2天开始每天给予一次溶媒、UR和化合物1±UR。小鼠接受26天的MCD饮食。

在接受MCD饮食26天后，在末次给药后约2小时处死动物，并测量非空腹血糖以及血脂项、TNF-α、ALT和AST。每周测定一次总体重。对总肝脏进行称重，切除内叶，用福尔马林固定并用油红O染色以评估脂质含量。还确定了由独立组织病理学家测量的固定组织切片的强度评分。

正如预期的那样，⁴⁹所有治疗组的体重下降了约20％(图2，数据表示为平均值+/-SEM)。各组之间的体重无差异。就总甘油三酯、胆固醇、AST或ALT而言，第2、3和4 组也无差异。对于HDL-胆固醇值，第1组与第4组之间存在统计学差异(图3)(在MCD 研究结束时测得的血清HDL胆固醇浓度。数据为平均值+/-SEM。TK-90是化合物1，也称为 TK-112690)。最重要的是发现出现纤维化(图4)((A)各实验组肝脏切片的代表性H&E图像。 (B)(A)中所示图像的纤维化评分。TK-90是化合物1，也称为TK-112690。数据为平均值+/- SEM。)此数据较为重要的原因在于纤维化是NASH的病理终点。对于图4中的数据，第2、3 和4组与第1组(对照组)之间均存在统计学差异。

虽然本文附有权利要求书，但本发明的范围还受以下条款限定：

1.一种治疗受试者的肝脏病症的方法，所述方法包含：

向所述受试者施用有效量的2,2'-脱水嘧啶或其衍生物，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。

2.根据条款1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(I)所示的化合物：

其中：

每个R¹、R²、R³和R⁴均独立地选自由氢、被取代或未被取代的杂原子、被取代或未被取代的烷基、被取代或未被取代的环烷基、被取代或未被取代的杂环烷基、被取代或未被取代的芳基、被取代或未被取代的杂芳基、被取代或未被取代的芳烷基、碳水化合物、核酸、氨基酸、肽、染料、荧光团和多肽组成的群组。

3.根据条款2所述的方法，其中每个R¹、R²、R³和R⁴均独立地选自由氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素和含有1至20个碳原子的被取代或未被取代的低级烃组成的群组。

4.根据条款2所述的方法，其中所述低级烃选自由烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基、烷基氨基及其酯组成的群组。

5.根据条款2所述的方法，其中R¹是氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R²是氢、羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；以及每个 R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

6.根据条款5所述的方法，其中R¹是氢或甲基；R²是氢；以及每个R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

7.根据条款1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物选自由以下各项组成的群组： 2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷。

8.根据条款7所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是2,2'-脱水-5-甲基尿苷。

9.根据条款7所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水- 5-甲基尿苷。

10.根据条款7所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水- 5-甲基尿苷。

11.根据条款1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物包含立体异构体。

12.根据条款11所述的方法，其中所述立体异构体选自由2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)- 尿嘧啶和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶组成的群组。

13.根据前述条款中任一项所述的方法，其中所述肝脏病症选自由NAFLD、NASH和DILI 组成的群组。

14.根据前述条款中任一项所述的系统，其中所述治疗是预防性治疗。

15.根据条款14所述的方法，其中所述肝脏病症是DILI。

16.根据条款1至13中任一项所述的方法，其中所述受试者患有所述肝脏病症。

17.一种治疗受试者的肝脏病症的方法，所述方法包含：

向所述受试者联合施用有效量的2,2'-脱水嘧啶或其衍生物和尿苷(UR)活性剂，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。

18.根据条款17所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(I)所示的化合物：

其中：

19.根据条款18所述的方法，其中每个R¹、R²、R³和R⁴均独立地选自由氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素和含有1至20个碳原子的被取代或未被取代的低级烃组成的群组。

20.根据条款18所述的方法，其中所述低级烃选自由烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基、烷基氨基及其酯组成的群组。

21.根据条款18所述的方法，其中R¹是氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基； R²是氢、羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；以及每个 R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

22.根据条款21所述的方法，其中R¹是氢或甲基；R²是氢；以及每个R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

23.根据条款18所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物选自由以下各项组成的群组： 2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷。

24.根据条款23所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是2,2'-脱水-5-甲基尿苷。

25.根据条款23所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水- 5-甲基尿苷。

26.根据条款23所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水- 5-甲基尿苷。

27.根据条款18所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物包含立体异构体。

28.根据条款27所述的方法，其中所述立体异构体选自由2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'- 脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)- 尿嘧啶和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶组成的群组。

29.根据条款17至28中任一项所述的方法，其中所述肝脏病症选自由NAFLD、NASH和 DILI组成的群组。

30.根据条款17至29中任一项所述的方法，其中所述治疗是预防性治疗。

31.根据条款30所述的方法，其中所述肝脏病症是DILI。

32.根据条款17至29中任一项所述的方法，其中所述受试者患有所述肝脏病症。

在至少一些前述实施例中，一实施例中使用的一个或更多个元件可以在另一实施例中互换使用，除非这种替换在技术上不可行。本领域技术人员应当理解，在不脱离所主张的标的的情况下，可对上述方法和结构进行各种其他省略、添加和修改。所有这些修改和变更内容都旨在被所附权利要求书中定义的标的范围覆盖。

本领域技术人员应当理解，一般而言，本文使用的术语，特别是所附权利要求书中(例如，在所附权利要求书的主体部分中)使用的术语，通常应理解为“开放”术语(例如，术语“包括” 应解释为“包括但不限于”，术语“具有”应解释为“至少具有”等)。本领域技术人员还应理解，如果意在所引入的权利要求中标明具体数目，则这种意图将在该权利要求中明确指出，而在无这种明确标明的情况下，则视为不存在这种意图。例如，为帮助理解，所附权利要求可能使用了引导短语“至少一个”和“一个或更多个”来引入权利要求中的特征。然而，这种短语的使用不应被解释为暗示着由不定冠词“一”或“一个”引入的权利要求特征将含有该特征的任意特定权利要求限制为仅含有一个该特征的实施例，即便是该权利要求既包括引导短语“一个或更多个”或“至少一个”又包括不定冠词如“一”或“一个”(例如，“一”和/或“一个”应当被解释为意指“至少一个”或“一个或更多个”)；在使用定冠词来引入权利要求中的特征时，同样如此。另外，即使明确指出了所引入权利要求特征的具体数目，本领域技术人员应当认识到，这种列举应解释为意指至少是所列数目(例如，不存在其他修饰语的短语“两个特征”意指至少两个该特征，或者两个或更多该特征)。另外，在使用类似于“A、B和C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释 (例如，“具有A、B和C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C的系统等)。在使用类似于“A、B或C等中至少一个”这样的表述的情况下，一般来说应该按照本领域技术人员通常理解该表述的含义来予以解释(例如，“具有A、B或C中至少一个的系统”应包括但不限于单独具有A、单独具有B、单独具有C、具有A和B、具有A和C、具有B和C和/或具有A、B和C的系统等)。本领域技术人员还应当理解，实质上任意表示两个或更多可选项目的转折连词和/或短语，无论是在说明书、权利要求书还是附图中，都应被理解为给出了包括这些项目之一、这些项目任一方或两个项目的可能性。例如，短语“A或B”应当被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能性。

另外，在以马库什组描述本发明的特征或方面的情况下，本领域技术人员应当认识到，本发明因此也是以该马库什组中的任意单独成员或成员子组来描述的。

本领域技术人员应当理解，出于任意和所有目的，例如为了提供书面说明，本文所揭示的所有范围也包含任意及全部可能的子范围及其子范围的组合。任意列出的范围可被轻易地视作充分描述且实现了将该范围至少进行二等分、三等分、四等分、五等分、十等分等。作为非限制性示例，在此所讨论的每一范围均可被轻易地分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。本领域技术人员应当理解，所有诸如“直至”、“至少”、“大于”、“小于”之类的语言包括所列数字，并且指代了随后可以如上所述被分成子范围的范围。最后，本领域技术人员应当理解，范围包括每一单独数字。因此，例如具有1-3个单元的组是指具有1、2或3个单元的组。类似地，具有1-5个单元的组是指具有1、2、3、4或5个单元的组，以此类推。

尽管为了达到清晰理解的目的采用图示和示例的方式详细描述了前述发明，但是鉴于本发明的教学意义，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，在不脱离所附权利要求书的精神或范围的情况下，可对其进行特定的变更和修改。

因此，前述内容仅说明了本发明的原理。应当理解，本领域技术人员能够设计出各种结构，尽管这里没有明确表述或示出，但这些设计反应了本发明的原理，未超出本发明的精神和范围。此外，本文列举的所有示例和条件语言主要为了帮助读者理解本发明的原理和发明人为进一步拓展本领域所提供的构想，并且应解释为不受这些具体列举的示例和条件的限制。而且，本文中引用本发明的原理、方面和实施例及其特定示例的所有陈述旨在涵盖其在结构和功能上的等同物。此外，所述等同物拟包括目前已知的等同物和日后待开发的等同物，即，开发出的任何功能相同且不考虑其结构的元件。而且，无论在权利要求书中是否明确叙述了本发明的公开内容，都不会向公众披露其中的任何内容。

因此，本发明的范围并不限于本文中显示和描述的示例性实施例。相反，本发明的范围和精神通过所附权利要求书体现。在权利要求书中，只有当权利要求书的限制内容开头明确使用短语“用于……的手段”或“用于……的步骤”时，《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)明确定义为被援引；如果权利要求书的限制内容中未使用所述短语，则《美国法典》第35章第112节(f)或《美国法典》第35章第112节(6)未被援引。

Claims

1.一种治疗受试者的肝脏病症的方法，所述方法包含：

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物是式(I)所示的化合物：

其中：

3.根据权利要求2所述的方法，其中每个R¹、R²、R³和R⁴均独立地选自由氢、羟基、巯基、氨基、羟甲基、甲氧基、卤素、拟卤素和含有1至20个碳原子的被取代或未被取代的低级烃组成的群组。

4.根据权利要求2所述的方法，其中所述低级烃选自由烷基、烯基、烷酰基、芳基、芳酰基、芳烷基、烷基氨基及其酯组成的群组。

5.根据权利要求2所述的方法，其中R¹是氢、氟、甲基、乙基、丙基、苄基或2-溴乙烯基；R²是氢、羟基氟、甲基、乙基、丙基、苄基、苯甲酰基、苯甲酰氧基或2-溴乙烯基；以及每个R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

6.根据权利要求5所述的方法，其中R¹是氢或甲基；R²是氢；以及每个R³和R⁴均独立地选自由羟基和苯甲酰氧基组成的群组。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物选自由以下各项组成的群组：2,2'-脱水-5-甲基尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷；3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷；5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水尿苷和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-5-甲基尿苷。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述2,2'-脱水嘧啶或其衍生物包含立体异构体。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述立体异构体选自由2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶、3'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶、5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-尿嘧啶和5'-O-苯甲酰基-2,2'-脱水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)-5-甲基尿嘧啶组成的群组。

10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述肝脏病症选自由NAFLD、NASH和DILI组成的群组。

11.根据前述权利要求中任一项所述的系统，其中所述治疗是预防性治疗。

12.根据权利要求14所述的方法，其中所述肝脏病症是DILI。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者患有所述肝脏病症。

14.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述方法包含向所述受试者联合施用有效量的2,2'-脱水嘧啶或其衍生物和尿苷(UR)活性剂，以治疗所述受试者的所述肝脏病症。