JP2024508553A - 薬物誘発性肺機能障害の予防又は処置のためのウリジンホスホリラーゼ阻害剤 - Google Patents

Abstract

【解決手段】本発明は、補足的なウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を含むか又は含まないＵＰａｓｅ阻害剤を、必要とする対象に投与することにより、薬物誘発性ＩＬＦ／ＩＰＦ障害を処置するための組成物、製剤及び方法に関する。処置のための候補薬には、ブレオマイシン及び類似体、メトトレキサート及び類似体、並びにアミオダロン及び類似体が含まれる。

Description

薬物誘発性肺線維症
多くの薬物は、間質性肺疾患（ＩＬＤ）¹ として知られている望ましくない有害な毒性を引き起こす。間質性肺疾患の一般的な症状は肺線維症であり、致命的な状態になる可能性がある。患者に投与されたときにこの毒性を示す３つの薬物には、ブレオマイシン^2,3 、メトトレキサート⁴ 及びアミオダロン^5,6 がある。最初の２つの薬物は抗癌剤であり、３番目の薬物は不整脈の治療に使用される。肺線維症は、ニトロフラントイン、スルファサラジンなどの他の多くの薬物の使用でも観察されている。⁷

特発性肺線維症（ＩＰＦ）⁸
間質性肺線維症と称されることもあるＩＰＦは、大気中から空気を取り込んで酸素を血流に流す肺の能力を低下させる炎症及び瘢痕化を特徴とする慢性ＩＬＤを指す。撮像すると、ＩＰＦは、原因が特定できない通常の間質性肺炎のパターンを示す。ＩＰＦ⁹ は、結合組織が正常な実質組織に取って代わる肺の病理学的創傷治癒によって引き起こされる瘢痕化を特徴とし、組織の再構築と永久的な瘢痕組織（線維性瘢痕）の形成とを引き起こす。線維症は、反復性の広範囲に亘る上皮損傷による創傷治癒障害の後遺症である。正常で順調な創傷治癒は、器官が損傷後に自己修復する自然な回復プロセスである。創傷治癒障害は、創傷治癒プロセスの遅延、不完全さ又は不調和のために創傷治癒プロセスが病的炎症及び瘢痕形成の状態に入るときに発生する。線維症¹⁰は、器官組織に影響を及ぼす多くの慢性炎症性疾患の最終的な病理学的結果であり¹¹、利用可能なデータからの論理的な結論は、薬物誘発性ＩＰＦが特定の薬物の使用によって引き起こされる炎症を伴う創傷治癒障害の結果であるということである。この点に関して、肺は通常、自然免疫及び適応免疫の両方によって毒素、感染、薬物による障害などから十分に防御されている¹²。しかしながら、疾患（例えば感染、癌）、薬物による障害、心機能不全、喫煙、大気汚染などの特定の状況は、肺の防御力を弱めて損傷及び炎症を引き起こし得る。エフェクタメディエータに関して、ＩＰＦのような病的線維症を緩和するためによく研究されている治療標的は、トランスフォーミング増殖因子－β（ＴＧＦ－β）によって開始する標的である¹³。研究されている他の手法には、筋線維芽細胞における線維化促進反応を刺激する多数のサイトカイン及びシグナル伝達分子の抑制が含まれる¹⁴。薬物誘発性ＩＰＦを含むＩＰＦの予防又は処置に関するこれまでの結果は、概して期待外れであった。肺線維症は、創傷治癒障害の特に有害な症状である。

ＵＰａｓｅ阻害剤を使用して病理的エンドポイントとして線維症を含む肺疾患を患う患者を処置するための方法を提供する。標的とする疾患は、薬物誘発性肺線維症、特発性肺線維症、間質性肺線維症（ＩＬＦ）などの肺線維症疾患であってもよい。方法の態様では、補足的なウリジンと共に又はウリジン無しで有効量のＵＰａｓｅ阻害剤を対象に投与する。ある実施形態では、薬剤は、２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体である。更に、主題の方法の実施に使用するための組成物を提供する。主題の方法及び組成物は、様々な異なる肺疾患に使用される。

ある実施形態では、２，２’－アンヒドロピリミジンはＴＫ－１１２６９０である。ＴＫ－１１２６９０及びウリジンホスホリラーゼ（ＵＰａｓｅ）。Ｔｏｓｋ，Ｉｎｃ．は、シリコンバレーを拠点としてキイロショウジョウバエを創薬に使用するバイオ医薬品企業である。ＴＫ－１１２６９０は、このスクリーニング技術を用いて発見された。ＴＫ－１１２６９０は、化学療法誘発性粘膜炎の緩和剤として３回目の臨床試験に成功した信頼できるＵＰａｓｅ阻害剤¹⁵である。

ウリジンのクリアランスは、ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰａｓｅ）によって制御され、ＵＰａｓｅの抑制によりウリジンが増加する（ウリジンサルベージ↑）¹⁶。ＴＫ－１１２６９０の投与により、全身のウリジンが増加する。全身のウリジンの増加は、薬物誘発毒性からの保護と関連付けられる。しかしながら、ウリジンの直接投与は、非常に短い排出半減期（ｔ_1/2 ）のため、現実的な薬物候補ではない¹⁷。ウリジンは基本的に、主にＵＰａｓｅによって血液が肝臓を１回通過するだけで除去され、高度に制御された方法でデノボ合成によって形成される新たなウリジンに置き換えられる¹⁸。ウリジンの直接経口投与の概念を更に損なうのは、ＧＩ機能不全を引き起こすことが多いという事実である。

ＴＫ－１１２６９０は、副作用が知られておらず、化学療法誘発性粘膜炎を緩和する薬剤としての有効性が証明されており、容易に合成されて、非経口投与又は経口投与で活性である。線維症に関して、ＴＫ－１１２６９０は、肺線維症のブレオマイシン誘発性動物モデル及び肝線維症の動物モデルで保護している。

様々な量の血漿化合物１（ＴＫ－１１２６９０）をマウスに連続注入した後に決定した、血漿ウリジン濃度対血漿化合物１（ＴＫ－１１２６９０）濃度の回帰分析を示す図表である。線のＲ２は０．９５であり、線の傾き及び切片値は夫々０．０１０及び０．０５１である。ＴＫ－１１２６９０は、血漿ウリジンを線形的に上昇させることが分かる。 ブレオマイシン（よく特徴付けられた肺毒素）、及び投与するビヒクル、ウリジン又はＴＫ－１１２６９０のいずれかを用いて処置された全てのマウスからの肺組織の組織学的スコアを示す図表である。ＴＫ－１１２６９０で処置されたマウスは、投与したビヒクルで処置されたマウスより統計的に有意な30％低い線維症を示した。ウリジン単独で処置されたマウスは、投与したビヒクルと比較して７％だけ減少した線維症を示し、その結果は統計的に有意ではなかった。 図２に要約されているブレオマイシン／肺線維症試験の４つの実験群の各々の代表的な肺切片を示す図である。肺切片はマッソンのトリクロームで染色されている。 図２に要約されているブレオマイシン／肺線維症試験の４つの実験群の各々の代表的な肺切片を示す図である。肺切片はマッソンのトリクロームで染色されている。 図２に要約されているブレオマイシン／肺線維症試験の４つの実験群の各々の代表的な肺切片を示す図である。肺切片はマッソンのトリクロームで染色されている。 図２に要約されているブレオマイシン／肺線維症試験の４つの実験群の各々の代表的な肺切片を示す図である。肺切片はマッソンのトリクロームで染色されている。 結果が図２に示されているブレオマイシン／肺線維症試験に関与したマウスの線維症スコアとＢＡＬ流体中のＴＧＦ－βレベルとの相関関係を示す図表である。ＴＧＦ－β濃度にかなりのばらつきがあるが、線維症スコアとＴＧＦ－β濃度との統計的に有意な相関関係が観察される。

定義
以下の用語は、化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、かかる化合物及び組成物を使用する方法、並びに化合物を使用するための生物学的及び薬理学的な記載を説明するとき、別途記載のない限り、以下の意味を有する。また、以下に定義される部分のうちのいずれかが様々な置換基で置換されてもよく、夫々の定義が、その範囲内にかかる置換部分を含むと意図することが理解されるべきである。

「アシル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、本明細書で定義されるようにＲが、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、又はヘテロアリールである。代表的な例として、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、ベンゾイル、ベンジルカルボニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アシルアミノ」は、ラジカル－ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒを指し、本明細書で定義されるようにＲ’が、水素、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルであり、Ｒが、水素、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアリールアルキルである。代表的な例として、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、シクロヘキシルカルボニルアミノ、シクロヘキシルメチル－カルボニルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンジルカルボニルアミノなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アシルオキシ」は、－ＯＣ（Ｏ）Ｈ基、－ＯＣ（Ｏ）－アルキル基、－ＯＣ（Ｏ）－アリール基、又は－ＯＣ（Ｏ）－シクロアルキル基を指す。

「脂肪族」は、直鎖状、分枝状又は環状の配置の構成炭素原子、及び芳香族不飽和の欠如を特徴とするヒドロカルビル有機化合物又は基を指す。脂肪族として、アルキル、アルキレン、アルケニル、アルキニル、及びアルキニレンが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪族基は典型的には１又は２～６又は１２個の炭素原子を有する。

「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状であり得る最大約１１個の炭素原子、具体的には２～８個の炭素原子、より具体的には２～６個の炭素原子を有して、少なくとも１個、具体的には１～２個のオレフィン不飽和部位を有する、一価のオレフィン性不飽和ヒドロカルビル基を指す。特定のアルケニル基として、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ₂ ）、ｎ－プロペニル（－ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨ₂）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ₂）、ビニル、及び置換ビニルなどが挙げられる。

「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキル基を指す。特定のアルコキシ基として、例としてメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、ｎ－ヘキソキシ、１，２－ジメチルブトキシなどが挙げられる。

「アルコキシカルボニル」は、アルコキシが本明細書で定義されるようなラジカル－Ｃ（Ｏ）－アルコキシを指す。

「アルコキシカルボニルアミノ」は、－ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲ’基を指し、Ｒが、水素、アルキル、アリール、又はシクロアルキルであり、Ｒ’が、アルキル又はシクロアルキルである。

「アルキル」は、具体的には最大約１２又は１８個の炭素原子、より具体的には低級アルキルとして１～８個の炭素原子、更により具体的には１～６個の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。炭化水素鎖は、直鎖状又は分枝状のいずれかであってもよい。この用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－オクチル、ｔｅｒｔ－オクチルなどの基によって例示される。「アルキル」という用語はまた、本明細書で定義されるような「シクロアルキル」を含む。いくつかの例示的なアルキル基の構造を、以下の表１に示す。

「アルキレン」は、直鎖状又は分枝状であり得る、具体的には最大約１２又は１８個の炭素原子、より具体的には１～６個の炭素原子を有する、二価の飽和脂肪族ヒドロカルビル基を指す。この用語は、メチレン（－ＣＨ₂ －）、エチレン（－ＣＨ₂ ＣＨ₂ －）、プロピレン異性体（例えば、－ＣＨ₂ ＣＨ₂ ＣＨ₂ －及び－ＣＨ（ＣＨ₃ ）ＣＨ₂ －）などの基によって例示される。

「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状であり得る、具体的には最大約１２又は１８個の炭素原子、より具体的には２～６個の炭素原子を有して、少なくとも１個、具体的には１～２個のアルキニル不飽和部位を有するアセチレン性不飽和ヒドロカルビル基を指す。アルキニル基の特定の非限定的な例として、アセチレン性のエチニル（－Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（－ＣＨ₂Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

「アミノ」は、ラジカル－ＮＨ₂ を指す。

「アミノ酸」は、Ｄ形態、Ｌ形態又はＤＬ形態の天然に存在するアミノ酸（例えば、Ａｌａ、Ａｒｇ、Ａｓｎ、Ａｓｐ、Ｃｙｓ、Ｇｌｕ、Ｇｌｎ、Ｇｌｙ、Ｈｉｓ、Ｈｙｌ、Ｈｙｐ、Ｉｌｅ、Ｌｅｕ、Ｌｙｓ、Ｍｅｔ、Ｐｈｅ、Ｐｒｏ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、及びＶａｌ）のうちのいずれかを指す。天然に存在するアミノ酸の側鎖は本技術分野では公知であり、例えば、（例えば、グリシン中の）水素、（例えば、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン中の）アルキル、（例えば、スレオニン、セリン、メチオニン、システイン、アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、アルギニン、及びリジン中の）置換アルキル、（例えば、フェニルアラニン及びトリプトファン中の）アルカリル、（例えば、チロシン中の）置換アリールアルキル、及び（例えば、ヒスチジン中の）ヘテロアリールアルキルが挙げられる。「アミノカルボニル」は、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、Ｒが夫々、独立して水素、アルキル、アリール、若しくはシクロアルキルであるか、又はＲ基が結合してアルキレン基を形成する。

「アミノカルボニルアミノ」は、－ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、Ｒが夫々、独立して水素、アルキル、アリール、若しくはシクロアルキルであるか、又は２つのＲ基が結合してアルキレン基を形成する。

「アミノカルボニルオキシ」は、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲＲ基を指し、Ｒが夫々、独立して水素、アルキル、アリール、若しくはシクロアルキルであるか、又はＲ基が結合してアルキレン基を形成する。

「アミノ含有サッカリド基」は、アミノ置換基を有するサッカリド基を指す。代表的なアミノ含有サッカリドとして、Ｌ－バンコサミン、３－デスメチル－バンコサミン、３－エピ－バンコサミン、４－エピ－バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３－エピ－ダウノサミン、リストサミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミンなどが挙げられる。

「アラルキル」又は「アリールアルキル」は、上記で定義されるように一又は複数のアリール基で置換された、上記で定義されるようなアルキル基を指す。

「アリール」は、親芳香族環系の単一の炭素原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の芳香族炭化水素基を指す。典型的なアリール基として、アセアントリレン、アセナフチレン、アセフェナントリレン、アントラセン、アズレン、ベンゼン、クリセン、コロネン、フルオランテン、フルオレン、ヘキサセン、ヘキサフェン、ヘキサレン、ａｓ－インダセン、ｓ－インダセン、インダン、インデン、ナフタレン、オクタセン、オクタフェン、オクタレン、オバレン、ペンタ－２，４－ジエン、ペンタセン、ペンタレン、ペンタフェン、ペリレン、フェナレン、フェナントレン、ピセン、プレイアデン、ピレン、ピラントレン、ルビセン、トリフェニレン、トリナフタレンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。具体的には、アリール基は、６～１４個の炭素原子を含む。

いくつかの例示的なアリール基の構造を、表２に示す。

「アリールオキシ」は、－Ｏ－アリール基を指し、「アリール」は、本明細書で定義されるとおりである。

「自己免疫疾患」又は「自己免疫状態」は、身体組織が自らの免疫系によって攻撃されると発生する病気を指す。自己免疫疾患又は自己免疫状態の例として、多発性硬化症、強直性脊椎炎、クローン病、関節炎、乾癬、ベーチェット病、及び乾癬性関節炎が挙げられる。「アジド」はＮ₃ を指す。

「ＢＡＬ」は、気管支洗浄としても知られている気管支肺胞洗浄を指す。

「ＢＡＬＦ」は、ＢＡＬ流体を指す。

「炭水化物」は、モノ－、ジ－、トリ－又はポリサッカリドを意味し、ポリサッカリドは、最大約２０，０００の分子量を有し得る、例えば、ヒドロキシプロピル－メチルセルロース又はキトサンである。

「炭水化物」はまた、例えばアグリコンの炭素原子を介してアンヒドロピリミジン（anhydropyrimidine）（例えば、アンヒドロチミジン又はアンヒドロウリジン）又はその誘導体に共有結合して酸化、還元又は置換されたサッカリドモノラジカル、サッカリド部分の任意の原子を包含する。「モノ－、ジ－、トリ－又はポリサッカリド」として、アミノ含有サッカリド基が更に含まれ得る。代表的な「炭水化物」として、例としてＤ－グルコース、Ｄ－マンノース、Ｄ－キシロース、Ｄ－ガラクトース、バンコサミン、３－デスメチル－バンコサミン、３－エピ－バンコサミン、４－エピ－バンコサミン、アコサミン、アクチノサミン、ダウノサミン、３－エピ－ダウノサミン、リストサミン、Ｄ－グルカミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、Ｄ－グルクロン酸、Ｎ－アセチル－Ｄ－グルコサミン、Ｎ－アセチル－Ｄ－ガラクトサミン、シアル酸、イズロン酸、Ｌ－フコースなどのヘキソース；Ｄ－リボース又はＤ－アラビノースなどのペントース；Ｄ－リブロース又はＤ－フルクトースなどのケトース；２－Ｏ－（α－Ｌ－バンコサミニル）－β－Ｄ－グルコピラノース、２－Ｏ－（３－デスメチル－α－Ｌ－バンコサミニル）－β－Ｄ－グルコピラノース、スクロース、ラクトース、又はマルトースなどのジサッカリド；アセタール、アミン、アシル化糖、硫化糖、及びホスホリル化糖などの誘導体；２～１０個のサッカリド単位を有するオリゴサッカリドが挙げられる。サッカリドは、それらの開放形態、ｒピラノース形態又はフラノース形態のいずれかであり得る。

「カルボキシル」は、ラジカル－Ｃ（Ｏ）ＯＨを指す。

「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。

「シクロアルケニル」は、３～１０個の炭素原子を有し、単環式環、又は縮合環系及び架橋環系を含む複数の縮合環を有し、少なくとも１個、具体的には１～２個のオレフィン性不飽和部位を有する、環式ヒドロカルビル基を指す。かかるシクロアルケニル基として、例としてシクロヘキセニル、シクロペンテニル、シクロプロペニルなどの単環構造が挙げられる。

「シクロアルキル」は、３～約１０個の炭素原子を有し、単環式環、又は縮合環系及び架橋環系を含む複数の縮合環を有し、任意に１～３個のアルキル基で置換され得る環式ヒドロカルビル基を指す。かかるシクロアルキル基として、例としてシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチル、１－メチルシクロプロピル、２－メチルシクロペンチル、２－メチルシクロオクチルなどの単環構造、及びアダマンタニルなどの複数の環構造が挙げられる。

「ＦＶＣ」は、努力性肺活量を指す。

「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される一又は複数のヘテロ原子を含有する、安定な複素環式非芳香族環及び縮合環を指す。縮合複素環式環系は、炭素環式環を含んでもよく、１つの複素環式環のみを含む必要がある。複素環式環の例として、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピペリジニル、及びモルホリニルが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの例示的なヘテロシクリルの構造を、表３に示す。

「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。ハロ基は、フルオロ又はクロロのいずれかであり得る。

「ＨＤＬ」は、高密度リポタンパク質を指す。

「ヘテロ」は、化合物、又は化合物に存在する基を記載するために使用される場合、化合物又は基の一又は複数の炭素原子が、窒素、酸素又は硫黄のヘテロ原子によって置き換えられていることを意味する。ヘテロは、１～５個、具体的には１～３個のヘテロ原子を有する、アルキル、例えばヘテロアルキル、シクロアルキル、例えばヘテロシクロアルキル、アリール、例えばヘテロアリール、シクロアルケニル、例えばヘテロシクロアルケニル、シクロヘテロアルケニル、例えばヘテロシクロヘテロアルケニルなどの上記のヒドロカルビル基のうちのいずれかに適用されてもよい。ヘテロ原子は、炭素又は水素以外の任意の原子であり、典型的には窒素、酸素、硫黄、リン、ホウ素、塩素、臭素又はヨウ素であるが、これらに限らない。非置換ヘテロ原子は、アミン、ヒドロキシル及びチオールなどのペンダントヘテロ原子を指す。置換ヘテロ原子は、ペンダントヘテロ原子以外のヘテロ原子を指す。

「ヘテロアリール」は、親複素芳香族環系の単一の原子から１個の水素原子を除去することによって得られる一価の複素芳香族基を指す。典型的なヘテロアリール基として、アクリジン、アルシンドール、カルバゾール、β－カルボリン、クロマン、クロメン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリン、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソインドリン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、５～２０員ヘテロアリール、又は５～１０員ヘテロアリールであり得る。特定のヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、オキサゾール、及びピラジンに由来する基である。

「ヒドロキシル」は、ラジカル－ＯＨを指す。

「ＩＩＰ」は、分類できない特発性間質性肺炎を指す。

「ＩＬＤ」は間質性肺疾患を指す。

「Ｉ－ＰＡＦ」は、自己免疫特徴を伴う間質性肺炎を指す。

「ＩＰＦ」は、ＩＬＤである間質性肺線維症を指す。

「ｉ ＳＩＰ」は、ＩＬＤである特発性非特異的間質性肺炎を指す。「ＫＯ」は、ノックアウト動物という語句で使用されるノックアウトを指す。

「ＭＣＤ」は、メチオニン－コリン欠乏食を指す。

「ニトロ」は、ラジカル－ＮＯ₂ を指す。

「ＯＡ」は口腔咽頭吸引を指す。

「ペプチド」は、最大２、５、１０又は約１００個のアミノ酸残基を含有するポリアミノ酸を指す。

「ポリペプチド」は、約１００アミノ酸単位～約１，０００アミノ酸単位、約１００アミノ酸単位～約７５０アミノ酸単位、又は約１００アミノ酸単位～約５００アミノ酸単位を含有するポリアミノ酸を意味する。

「ＲＯＰ」は、乳児の未熟児網膜症の眼疾患を指す。

「ＳＥＭ又はＳＥ」は、平均の標準誤差を指す。

「副作用」とは、癌治療の投与に伴う粘膜炎などの薬物投与による望ましくない有害な結果を意味する。

「ＳＳｃ」は、ＩＬＤである全身性硬化症を指す。

所与の化合物に関連する「立体異性体」は、本技術分野では十分に理解されており、他の化合物を構成する原子が空間内で配向される方式が異なるが、他の化合物中の原子が、どの原子がどの他の原子に結合するかに関して所与の化合物中の原子のようである、同じ分子式を有する別の化合物（例えば、鏡像異性体、ジアステレオマー又は幾何異性体）を指す。例えば、Morrison and Boyd, Organic Chemistry, 1983, 4th ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, MA, p123参照。「置換」は、一又は複数の水素原子が、独立して同一か又は異なる一又は複数の置換基で夫々置き換えられている基を指す。「置換」基は具体的には、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、イミデート、ケト、ニトロ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオケト、チオール、アルキルチオ、（置換アルキル）チオ、アリールチオ、（置換アリール）チオ、アルキル－Ｓ（Ｏ）－、アリール－Ｓ（Ｏ）－、アルキル－Ｓ（Ｏ）₂ －、及びアリール－Ｓ（Ｏ）₂ からなる群から選択される一又は複数の置換基、例えば１～５個の置換基、具体的には１～３個の置換基を有する基を指す。典型的な置換基として、－Ｘ、－Ｒ⁸ （但し、Ｒ⁸ は水素ではない）、－Ｏ－、＝Ｏ、－ＯＲ⁸ 、－ＳＲ⁸ 、－Ｓ^- 、＝Ｓ、－ＮＲ⁸Ｒ⁹、＝ＮＲ⁸ 、－ＣＸ₃ 、－ＣＦ₃ 、－ＣＮ、－ＯＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ、－ＮＯ₂ 、＝Ｎ₂ 、－Ｎ₃ 、－Ｓ（Ｏ）₂Ｏ^-、－Ｓ（Ｏ）₂ＯＨ、－Ｓ（Ｏ）₂Ｒ⁸、－ＯＳ（Ｏ₂）Ｏ^-、－ＯＳ（Ｏ）₂Ｒ⁸、－Ｐ（Ｏ）（Ｏ－）₂、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ⁸ ）（Ｏ^-）、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ⁸）（ＯＲ⁹）、－Ｃ（Ｏ）Ｒ⁸ 、－Ｃ（Ｓ）Ｒ⁸ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ⁸ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、－Ｃ（Ｏ）Ｏ^- 、－Ｃ（Ｓ）ＯＲ⁸ 、－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、－ＮＲ¹⁰Ｃ（Ｓ）ＮＲ⁸Ｒ⁹、－ＮＲ¹¹Ｃ（ＮＲ¹⁰）ＮＲ⁸Ｒ⁹及び－Ｃ（ＮＲ¹⁰）ＮＲ⁸Ｒ⁹が挙げられるが、これらに限定されず、Ｘは独立したハロゲンである。

「置換アミノ」として、本明細書の「置換」の定義に列挙される基が挙げられ、具体的には－Ｎ（Ｒ）₂ 基を指し、Ｒが、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキルからなる群から独立して夫々選択され、両方のＲ基が結合して、アルキレン基を形成する。

「Ｔ２Ｄ」は、２型糖尿病を指す。「ＴＧ」は、トランスジェニックを指す。

「チオアルコキシ」は、－Ｓ－アルキル基を指す。

「チオアリールオキシ」は、－Ｓ－アリール基を指す。

「チオケト」は、＝Ｓ基を指す。「チオール」は、－ＳＨ基を指す。

「ＵＰａｓｅ（ウリジンホスホリラーゼ）」は、酵素学では化学反応：ウリジン＋リン酸→ウラシル＋アルファ－Ｄ－リボース１－リン酸を触媒するホスホリラーゼ（ＥＣ２．４．２．３）を指す。この酵素の２つの基質はウリジン及びリン酸であり、その２つの産物は、ウラシル及びアルファ－Ｄ－リボース１－リン酸である。この酵素は、グリコシルトランスフェラーゼ、具体的にはペントシルトランスフェラーゼのファミリーに属する。この酵素分類の系統名は、ウリジンリン酸アルファ－Ｄ－リボシルトランスフェラーゼである。一般的に使用される他の名称として、ピリミジンホスホリラーゼ、ＵｒｄＰａｓｅ、ＵＰＨ、及びＵＰａｓｅが挙げられる。この酵素は、ピリミジン代謝に関与する。

ＵＩＰは、通常の間質性肺炎を指す。

「ウリジンサプリメント」は、ウリジンを含有する処方製品、又は体内でウリジンに変わるウリジン一リン酸若しくはアセチル化ウリジンなどのウリジン前駆体を含有する処方製品のいずれかを指す。処方製品は、溶液、カプセル、錠剤、又はクリームであり得る。処方製品は、ｐｏ、ｉｐ、ｓｃ又はｉｖで投与され得る。ウリジンサプリメントは、栄養サプリメントなどのより複雑な混合物の一部として投与され得る。

様々なｉｐ、ｐｏ及びｓｃは夫々、腹腔内投与、経口投与又は皮下投与である。Ｈ＆Ｅは、組織を染色するために使用される色素であるヘマトキシリン及びエオシンである。ＳＤは標準偏差である。ＳＥは標準誤差である。ＰＢＳは、リン酸緩衝生理食塩水である。ｑｄ及びｂｉｄは夫々、毎日及び１日２回である。

当業者は、芳香族であるか又は非芳香族であるかに関わらず、安定な化学的に実現可能な複素環式環中のヘテロ原子の最大数が、環の大きさ、不飽和度、及びヘテロ原子の原子価によって決定されることを認識する。一般に、複素環式環は、複素芳香族環が化学的に実現可能であり、かつ安定である限り、１～４個のヘテロ原子を有してもよい。

肺疾患の対象を処置するための方法が提供される。標的とする疾患は、薬物誘発性肺線維症、特発性肺線維症、間質性肺線維症（ＩＬＦ）などの肺線維症疾患であってもよい。方法の態様では、有効量のウリジン血漿レベル調節剤を対象に投与する。ある実施形態では、治療は、２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体である。主題の方法の実施に使用するための組成物が更に提供される。主題の方法及び組成物は、重篤な肺疾患を処置するために様々な異なる用途で使用される。

場合によっては、アンヒドロヌクレオシドが、ウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物と組み合わせて使用される。アンヒドロヌクレオシドは天然ヌクレオシドの類似体であり、多くの場合、ヌクレオシド誘導体の合成に中間体として使用される。アンヒドロヌクレオシドは、Ｎ－グリコシド結合に加えて、糖の２’、３’又は５’炭素と、塩基の炭素、酸素又は窒素原子（グリコシド結合の窒素を除く）との間の直接的な又は架橋原子を介した共有結合を有することを特徴とする。アンヒドロピリミジンは、糖の２’、３’又は５’炭素と、ピリミジン塩基の炭素、酸素又は窒素原子（グリコシド結合の窒素を除く）との間で直接的に又は架橋原子を介して共有結合されるピリミジン塩基を特徴とする。

本発明を更に詳細に記載する前に、本発明は、記載されている具体的な実施形態に限定されず、言うまでもなくそれ自体変わり得ると理解されるべきである。本明細書に使用されている専門用語は、具体的な実施形態について説明するためだけのものであり、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によってのみ限定されるので、限定的であることを意図するものではないことも理解されたい。

ある範囲の値が与えられる場合、その範囲の上限及び下限の間の、文脈上明らかに別段の規定がない限り、下限の単位の１０分の１までの各介在値、及びその記載された範囲内の任意の他の記載された値又は介在する値が本発明の範囲内に包含されることが理解される。これらのより小さい範囲の上限及び下限は、より小さい範囲内に独立して含まれてもよく、記載された範囲内の任意の具体的に除外された限度を条件として本発明に包含される。記載された範囲が限界値の一方又は両方を含む場合、含まれるこれらの限界値のいずれか又は両方を除外する範囲も本発明に含まれる。

本明細書では特定の範囲は、数値の前に「約」という用語を付けて示される。本明細書では「約」という用語は、その用語が先行する正確な数、並びにその用語が先行する数に近いか又は近似している数を文字どおり裏付けるために使用される。数が具体的に記載された数に近いか又は近似しているかを判断する際、記載されていない近いか又は近似している数は、その数が示されている文脈において、具体的に記載された数の実質的な等価物を与える数であってもよい。

特に定義されていない限り、本明細書で使用されている専門用語及び科学用語は全て、本発明が属する技術の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法及び材料と類似又は同等の任意の方法及び材料も、本発明の実施又は試験で使用され得るが、代表的で例示的な方法及び材料が記載される。

本明細書に引用されている全ての刊行物及び特許は、個々の刊行物又は特許が、具体的且つ個別に参照によって組み込まれると夫々示されているかのように参照によって本明細書に組み込まれ、刊行物の引用に関連する方法及び／又は材料を開示して記載すべく、参照によって本明細書に組み込まれる。任意の刊行物の引用は、出願日前のその開示のためであって、先行発明を理由として、本発明がそのような刊行物に先行する権限がないことを認めるとみなされるべきではない。更に、提供される刊行物の日付は、実際の公開日とは異なる場合があり、個別に確認する必要があり得る。

単数形の「ａ」、「an」及び「the 」が、本明細書及び添付された特許請求の範囲に用いられる場合、文脈上明らかに別段の規定がない限り、複数の指示対象を含むことを留意されたい。更に、特許請求の範囲がいかなる選択的な要素も除外して記載されていることを留意されたい。従って、この記載は、請求項の要素の記載に関する「唯一の（solely）」、「のみの（only）」等の排他的用語の使用、又は「否定的な（negative）」限定の使用のための先行記載として機能すべく意図される。

当業者が本開示を読むと明らかであるように、本明細書に記載され例示された個々の実施形態は、別々の構成要素及び特徴を夫々有しており、別々の構成要素及び特徴は、本発明の範囲又は趣旨から逸脱することなく、他の複数の実施形態のいずれかの特徴から容易に分離されてもよく、又はいずれかの特徴と容易に組み合わされてもよい。記載される方法はいずれも、記載される事象の順序で行われてもよく、論理的に可能なあらゆる他の順序で行われてもよい。

装置及び方法は、文法的な流動性のために機能的説明と共に記載されているか又は記載されるが、米国特許法第１１２条に基づいて明確に記載されていない限り、特許請求の範囲は、いかなる方法によっても「手段」又は「ステップ」の限定の解釈により必ずしも限定されると解釈されるものではなく、法的均等論の下で特許請求の範囲によって提供される定義の意味及び等価物の完全な範囲を付与されるものであり、特許請求の範囲が米国特許法第１１２条に基づいて明確に記載されている場合には、米国特許法第１１２条に基づく完全な法的等価物を付与されるべきであることが明確に理解されるべきである。

本発明の更なる記載では、まず、主題の方法がより詳細に記載され、続いて主題の方法で使用されてもよい様々な組成物、例えば、製剤及びキットの考察、並びに主題の方法及び組成物が使用される様々な代表的な用途の考察が記載される。

方法
上述したように、肺疾患の対象を処置する方法が提供される。主題の方法の態様では、有効量のウリジン血漿レベル調節剤を対象に投与する。ある実施形態では、処置は、２，２’－アンヒドロウリジンなどの２，２’－アンヒドロピリミジン又はその類似体／誘導体である。ウリジン血漿レベル調節剤、例えばウリジン上昇剤を、ウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物と組み合わせて使用してもよい。一実施形態では、ウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を、ウリジン上昇剤と同時的に投与する。更に他の実施形態では、ウリジン上昇剤、例えば２，２’－アンヒドロピリミジン及びウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を順次投与する。ウリジン上昇剤及びウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を、２つの別々の製剤として同時的に投与することができるか、又は対象に投与される１つの組成物に結合することができる。ウリジン上昇剤及びウリジン血漿レベル調節剤が順次若しくは同時的に投与されるか、又はそのあらゆる有効な変形で投与されるかに関わらず、薬剤は、本発明の目的のために共に又は組み合わせて投与されるとみなされる。２つの薬剤の投与経路は変わってもよい。代表的な投与経路を以下に記載する。

主題の方法では、有効量のウリジン血漿レベル調節剤、例えばウリジン上昇剤を、任意でウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物の一又は複数と組み合わせて対象に投与する。

ウリジン血漿レベル調節剤は、対象への投与後に対象の血漿ウリジンレベルを変える薬剤である。ウリジン血漿レベル調節剤は、対象の血漿ウリジンレベルを上げる。任意の上昇の大きさは様々であってもよいが、場合によっては、上昇の大きさは２倍以上であり、例えば５倍以上、１０倍以上、１５倍以上、２０倍以上、２５倍以上、又は５０倍以上である。様々な異なる種類の血漿ウリジンレベル上昇剤を使用してもよい。血漿ウリジンレベル上昇剤には、ウリジン及びその供給源、その供給源としてのウリジン前駆体、並びにウリジン分解阻害剤、例えばＵＰａｓｅ阻害剤、ウリジン分泌阻害化合物及びウリジン腎輸送競合体が含まれるが、これらに限定されない。特に注目するのは、ＵＰａｓｅの阻害剤である２，２’－アンヒドロピリミジン及びその誘導体である。ＵＰａｓｅ（ＵＰｈ；ＥＣ２．４．２．３）は、リボース１－リン酸及びウラシルの形成と共に、ウリジンのＣ－Ｎグリコシド結合のリン酸化切断を触媒する酵素のピリミジンヌクレオシドホスホリラーゼファミリーのメンバーである。¹⁷

場合によっては、ウリジン上昇剤は、２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体である。ある実施形態では、２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体は、式（Ｉ）の化合物

又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにその立体異性体であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が、水素、置換又は非置換のヘテロ原子、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアラルキル、ヒドロキシル、ハロゲン、アジド、アミノ、置換アミノ、炭水化物、核酸、アミノ酸、ペプチド、色素、フルオロフォア、及びポリペプチドからなる群から独立して夫々選択される。

ある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が独立して、水素、ヒドロキシル、ヘテロ原子、Ｃ₁ －Ｃ₁₈アルキル、Ｃ₁ －Ｃ₁₈置換アルキル、Ｃ₁ －Ｃ₁₈アルケニル、Ｃ₁ －Ｃ₁₈アシル、アミノ、置換アミノであり、アルキル、アルケニル又はアシルは線状又は分枝状であり、任意にヒドロキシル、エステル及びその誘導体、カルボキシル及びその誘導体、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロ原子で置換され、場合によっては窒素、酸素及び硫黄などのヘテロ原子を鎖状又は架橋状に含有する。

注目するＲ¹ 成分の例として、水素；ヒドロキシル；スルフヒドリル（sulfyhydryl）；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン、並びに１～５個の炭素の低級アルキルスルホニル基、例えばメチル－、エチル－、プロピル－、イソプロピル－、ブチル－、イソブチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、及びペンタスルホニル又はアリールスルホニル、例えばベンゼン、ｐ－トルエン、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルの基などの擬ハロゲン；アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エチルオキシ、プロピルオキシ、ベンジルオキシ、イミデート、アルキルチオ、（置換アルキル）チオ、アリールチオ、（置換アリール）チオなどの置換低級アルキルを含む、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルキル；ビニル及び置換ビニル、エチニル及び置換エチニルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルケニル（置換ビニル又は置換エチニルは、臭素、塩素、フッ素、若しくはヨウ素などのハロゲンによるビニル若しくはエチニルのβ位の置換、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの１～５個の炭素原子のアルキルによる置換、又はベンジル、ｐ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジルなどのアラルキルによる置換、又はフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－トリル、ｐ－アニシル、ナフチルなどのアリールによる置換を指す）；ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル（stilligyl）、パルミトイル、オレイル、リノレニル、アラキドニルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルカノイル（アシル基）；フェニル、ｐ－トリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－アミノフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－アニシルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アリール；ベンゾイル及びナフトイルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アロイル（芳香族基は、ｐ－トルノイル、ｐ－アニソイル、ｐ－クロロベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル若しくは２，４－ジニトロベンゾイル、ペンタフルオロベンゾイルなどのアルキル、アルコキシ、ハロ、若しくはニトロ部分によって更に置換されてもよい）、又はベンジルオキシベンゾイルなどの別のアロイル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ－クロロベンジル、ｍ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンジルオキシベンジル、ペンタフルオロベンジルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アラルキル；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又はベンジルアミノなどのモノアルキル基又はモノアラルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はモルフォリノなどのジアルキルアミノなどの１～２０個の炭素を含有するアミノ又はアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。

従って、ある実施形態では、Ｒ¹ は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、置換アミノ、ヒドロキシメチル、モノメトキシ、ハロゲン、擬ハロゲン、又は１～２０個の原子を含有する低級炭化水素（炭化水素は置換又は非置換であり得る）である。特定の実施形態では、Ｒ¹ は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキル、又はアルキルアミノから選択される低級炭化水素である。特定の実施形態では、Ｒ¹ は、アルコキシ、置換アルコキシ、イミデート、アリールチオ、又は（置換アリール）チオで置換された低級炭化水素である。他の実施形態では、Ｒ¹ は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルから選択される低級アルキルである。他の実施形態では、Ｒ¹ は、ビニル、置換ビニル、エチニル、又は置換エチニルから選択される低級アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ¹ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル、パルミトイル、オレイル、リノレニル、及びアラキドニルから選択される低級アルカノイルである。他の実施形態では、Ｒ¹ は、フェニル、ｐ－トリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－アミノフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－アニシルから選択される低級アリールである。更に他の実施形態では、Ｒ¹ は、ベンゾイル及びナフトイルから選択される低級アロイルである。他の実施形態では、Ｒ¹ は、ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ－クロロベンジル、ｍ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンジルオキシベンジル、又はペンタフルオロベンジルから選択される低級アラルキルである。ある他の実施形態では、Ｒ¹ は、モノアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ジアラルキルアミノ、及びベンジルアミノから選択される低級アルキルアミノである。

注目する化合物として、Ｒ¹ が、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２－ブロモビニル、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシベンジル、ベンジルアミノ、アルキルオキシアルキル、ベンジルオキシアルキル、イミデートアルキル、アリールチオ、及び（置換アリール）チオから選択される式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。従って、ある実施形態では、化合物は式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ¹ は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、ベンジルオキシベンジル、ベンジル－ＮＨ－、ＣＨ₃ＣＨ₂ＯＣＨ₂、ベンジル－Ｏ－ＣＨ₂、ＣＨ₃ＯＣＨ₂、ＣＨ₃Ｃ（ＮＨ）－Ｏ－ＣＨ₂、又はＣＨ₃－フェニル－Ｏ－ＣＨ₂である。

注目するＲ² 成分の例として、水素；ヒドロキシル；スルフヒドリル；フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン、並びに１～５個の炭素の低級アルキルスルホニル基、例えばメチル－、エチル－、プロピル－、イソプロピル－、ブチル－、イソブチル－、ｔｅｒｔ－ブチル－、及びペンタスルホニル又はアリールスルホニル、例えばベンゼン、ｐ－トルエン、ｐ－ニトロベンゼンスルホニルの基などの擬ハロゲン；アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エチルオキシ、プロピルオキシなどの置換低級アルキルを含む、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルキル；ビニル及び置換ビニル、エチニル及び置換エチニルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルケニル（置換ビニル又は置換エチニルは、臭素、塩素、フッ素、若しくはヨウ素などのハロゲンによるビニル若しくはエチニルのβ位の置換、又はメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチルなどの１～５個の炭素原子のアルキルによる置換、又はベンジル、ｐ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジルなどのアラルキルによる置換、又はフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－トリル、ｐ－アニシル、ナフチルなどのアリールによる置換を指す）；ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル、パルミトイル、オレイル、リノレニル、アラキドニルなどの１～２０個の炭素を含有する主鎖の低級アルカノイル（アシル基）及びそのエステル；フェニル、ｐ－トリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－アミノフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－アニシルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アリール；ベンゾイル及びナフトイルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アロイル（芳香族基は、アルキル、アルコキシ、ハロ、若しくはｐ－トルノイル、ｐ－アニソイル、ｐ－クロロベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル、若しくは２，４－ジニトロベンゾイル、ペンタフルオロベンゾイルなどのニトロ部分によって更に置換されてもよい）、又はベンジルオキシベンゾイルなどの別のアロイル；ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ－クロロベンジル、ｍ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンジルオキシベンジル、ペンタフルオロベンジルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アラルキル；フェニルオキシ（すなわち、Ｏ－フェニル）、ベンジルオキシ（すなわち、Ｏ－ベンジル）、ベンズヒドリルオキシ（すなわち、Ｏ－ベンジルヒドリル）、ｐ－クロロベンジルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｐ－クロロベンジル））、ｍ－クロロベンジルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｍ－クロロベンジル））、ｐ－ニトロベンジルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｐ－ニトロベンジル））、（４－ベンジルオキシベンジル）－オキシ（すなわち、Ｏ－ベンジルオキシベンジル）、又はペンタフルオロベンジルオキシ（すなわち、Ｏ－ペンタフルオロベンジル）などの１～２０個の炭素を含有する低級アリールオキシ；ベンゾイルオキシ（すなわち、Ｏ－ベンゾイル）、ジフェニルアセチルオキシ（すなわち、Ｏ－ジフェニルアセチル）、ｐ－クロロベンゾイルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｐ－クロロベンゾイル））、ｍ－クロロベンゾイルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｍ－クロロベンゾイル））、ｐ－ニトロベンゾイルオキシ（すなわち、Ｏ－（ｐ－ニトロベンゾイル））、（４－ベンジルオキシベンゾイル）－オキシ（すなわち、Ｏ－ベンジルオキシベンゾイル）、又はペンタフルオロベンゾイルオキシ（すなわち、Ｏ－ペンタフルオロベンゾイル）などの１～２０個の炭素を含有する低級アロイルオキシ（すなわち、Ｏ－アロイル）などのアリールオキシのエステル；メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、又はベンジルアミノなどのモノアルキル基又はモノアラルキルアミノ基、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジベンジルアミノ、ピロリジノ、ピペリジノ、又はモルフォリノなどのジアルキルアミノなどの１～２０個の炭素を含有するアミノ又はアルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。従って、ある実施形態では、Ｒ² は、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシメチル、モノメトキシ、ハロゲン、擬ハロゲン、又は１～２０個の原子を含有する低級炭化水素（炭化水素は置換又は非置換であり得る）、及びそのエステルである。特定の実施形態では、Ｒ² は、アルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アロイルオキシ、アラルキル、又はアルキルアミノから選択される低級炭化水素である。他の実施形態では、Ｒ² は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルから選択される低級アルキルである。他の実施形態では、Ｒ² は、ビニル、置換ビニル、エチニル、又は置換エチニルから選択される低級アルケニルである。他の実施形態では、Ｒ² は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル、パルミトイル、オレイル、リノレニル、及びアラキドニルから選択される低級アルカノイルである。他の実施形態では、Ｒ² は、フェニル、ｐ－トリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－アミノフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－アニシルから選択される低級アリールである。更に他の実施形態では、Ｒ² は、ベンゾイル及びナフトイルから選択される低級アロイルである。他の実施形態では、Ｒ² は、ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ－クロロベンジル、ｍ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンジルオキシベンジル、又はペンタフルオロベンジルから選択される低級アラルキルである。他の実施形態では、Ｒ² は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、ｐ－クロロベンジルオキシ、ｍ－クロロベンジルオキシ、ｐ－ニトロベンジルオキシ、（４－ベンジルオキシベンジル）－オキシ、又はペンタフルオロベンジルオキシから選択される低級アリールオキシである。他の実施形態では、Ｒ² は、ベンゾイルオキシ、ジフェニルアセチルオキシ、ｐ－クロロベンゾイルオキシ、ｍ－クロロベンゾイルオキシ、ｐ－ニトロベンゾイルオキシ、（４－ベンジルオキシベンゾイル）－オキシ、又はペンタフルオロベンゾイルオキシから選択される低級アロイルオキシである。ある他の実施形態では、Ｒ² は、モノアルキルアミノ、モノアラルキルアミノ、ジアルキルアミノ、及びジアラルキルアミノから選択される低級アルキルアミノである。従って、ある実施形態では、Ｒ² は、水素又はヒドロキシルだけでなく、Ｏ－アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルキレン、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アラルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－アリールオキシ、Ｏ－炭水化物、Ｏ－シクロアルケニル、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－ヘテロシクロアルキル、Ｏ－ヘテロアリールであり得る。加えて、Ｓは、Ｏで置換され得る。

注目する化合物として、Ｒ² が、水素、フッ素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、２－ブロモビニル、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ、及びベンジルオキシベンジルから選択される式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。従って、ある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ² は、Ｈ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ又はベンジルオキシベンジルである。

注目する特定の実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ² は、水素、ヒドロキシル、又はＯ結合置換基である。化合物として、Ｒ² がＨ、ＯＨ又はＣ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。

注目するＲ³ の例として、水素；ヒドロキシル；アジド；スルフヒドリル；ハロゲン；擬ハロゲン；アミノメチル、ヒドロキシメチル、メトキシ、エチルオキシ、プロピルオキシなどの置換低級アルキルを含む、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチルなどの１～２０個の炭素を含有する低級アルキル；ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル、パルミトイル、オレイル、リノレニル、アラキドニルなどの１～２０個の炭素原子の主鎖の、そのエステルを含む低級アルカノイル（アシル）；フェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－トリル、ｐ－アニシル、ナフチルなどの低級アリール；ベンゾイル及びナフトイルなどの１～２０個の炭素の低級アロイル（芳香族酸のアシルラジカル）（芳香族基が、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はｐ－トルノイル、ｐ－アニソイル、ｐ－クロロベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル、又は２，４－ジニトロベンゾイル、ペンタフルオロベンゾイルなどのニトロ部分によって更に置換されてもよい）；フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、ｐ－クロロベンジルオキシ、ｍ－クロロベンジルオキシ、ｐ－ニトロベンジルオキシ、（４－ベンジルオキシベンジル）－オキシ、又はペンタフルオロベンジルオキシなどの１～２０個の炭素の低級アリールオキシ；並びにベンゾイルオキシ、ジフェニルアセチルオキシ、ｐ－クロロベンジルオキシ、ｍ－クロロベンジルオキシ、ｐ－ニトロベンジルオキシ、（４－ベンジルオキシベンゾイル）－オキシ、又はペンタフルオロベンゾイルオキシなどの１～２０個の炭素の低級アロイルオキシ（Ｏ－アロイル）などのアリールオキシのエステルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ³ はまた、アダマントイル又は置換アダマントイルであってもよい。

従って、ある実施形態では、Ｒ³ は、水素、ヒドロキシル、アジド、スルフヒドリル、ヒドロキシメチル、ハロゲン、又は擬ハロゲンである。他の実施形態では、Ｒ³ は、アルキル、アルカノイル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アロイルオキシ、又はアラルキルから選択される低級炭化水素である。他の実施形態では、Ｒ³ は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、及びペンチルから選択される低級アルキルである。他の実施形態では、Ｒ³ は、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリル、バレリル、ピバロイル、カプロイル、カプリル、ラウリル、ミリスチル、パルミチル、ステアリル、アラキジル、スチリジル、パルミトイル、オレイル、リノレニル、及びアラキドニルから選択される低級アルカノイルである。他の実施形態では、Ｒ³ は、フェニル、ｐ－トリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－アミノフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ｐ－アニシルなどから選択される低級アリールである。他の実施形態では、Ｒ³ は、ベンゾイル及びナフトイルから選択される低級アロイルである。更に他のある特定の実施形態では、Ｒ³ は、ベンジル、ベンズヒドリル、ｐ－クロロベンジル、ｍ－クロロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ベンジルオキシベンジル、又はペンタフルオロベンジルから選択される低級アラルキルである。他の実施形態では、Ｒ³ は、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンズヒドリルオキシ、ｐ－クロロベンジルオキシ、ｍ－クロロベンジルオキシ、ｐ－ニトロベンジルオキシ、（４－ベンジルオキシベンジル）－オキシ、又はペンタフルオロベンジルオキシから選択される低級アリールオキシである。他の実施形態では、Ｒ³ は、ベンゾイルオキシ、ジフェニルアセチルオキシ、ｐ－クロロベンゾイルオキシ、ｍ－クロロベンゾイルオキシ、ｐ－ニトロベンゾイルオキシ、（４－ベンジルオキシベンゾイル）－オキシ、又はペンタフルオロベンゾイルオキシから選択される低級アロイルオキシである。従って、ある実施形態では、Ｒ³ は、水素又はヒドロキシルだけでなく、Ｏ－アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルキレン、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アラルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－アリールオキシ、Ｏ－炭水化物、Ｏ－シクロアルケニル、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－ヘテロシクロアルキル、Ｏ－ヘテロアリールであり得る。加えて、Ｓは、Ｏで置換され得る。

注目する化合物は、Ｒ³ が、水素、ヒドロキシル、ハロゲン、アジド、又はＯ結合置換基である式（Ｉ）の化合物である。化合物として、Ｒ³ が、水素、ヒドロキシル、ｎ－ブトキシ、イソブチルオキシ、ｔ－ブチルオキシ、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ベンゾイルオキシ、及びペンタフルオロベンゾイルオキシから選択される式（Ｉ）の化合物が挙げられる。従って、ある実施形態では、化合物は、式（Ｉ）の化合物であり、Ｒ³ は、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ、（ＣＨ₃）₃ＣＯ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ、ベンゾイルオキシ、及びペンタフルオロベンゾイルオキシから選択される。

注目する特定の実施形態では、化合物は、Ｒ³ が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｎ₃ 、又はＣ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物である。特に注目する化合物は、Ｒ³ が、ＯＨ、又はＯ－アシル（例えば、Ｃ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏなどのエステル）である式（Ｉ）の化合物である。

Ｒ⁴ の例として、水素；ヒドロキシル；スルフヒドリル；フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素などのハロゲン；アミノ又は低級アルキルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。Ｒ⁴ はまた、ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ｔｅｒｔ－ブチリルなどの１～７個の炭素原子の低級アルカノイル基であってもよいアシル基を含む低級アルキル、及びそのエステルによって例示される。従って、Ｒ⁴ はまた、ベンゾイル及びナフトイルなどのアロイル（及びＯ結合アロイル、すなわち、Ｏ－アロイル又はアロイルオキシなどのそのエステル）とすることができ、芳香族基が、アルキル、アルコキシ、ハロ、又はｐ－トルノイル、ｐ－アニソイル、ｐ－クロロベンゾイル、ｐ－ニトロベンゾイル、若しくは２，４－ジニトロベンゾイルなどのニトロ部分によって更に置換されてもよい。従って、ある実施形態では、Ｒ⁴ は、水素又はヒドロキシルだけでなく、Ｏ－アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルキレン、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アラルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－アリールオキシ、Ｏ－炭水化物、Ｏ－シクロアルケニル、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－ヘテロシクロアルキル、Ｏ－ヘテロアリールであり得る。加えて、Ｓは、Ｏで置換され得る。

従って、ある実施形態では、Ｒ⁴ は、水素；ヒドロキシル；スルフヒドリル；ハロゲン、アミノ、アミノメチル、又はアミノジメチルである。他の実施形態では、Ｒ⁴ は、低級アルキル、アシル、アロイル、又はアロイルオキシである。このため、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ⁴ が、水素、フッ素、ヒドロキシル、アミノ、アミノメチル、アミノジメチル、ｔ－ブチルオキシ、フェニルオキシ、又はベンゾイルオキシである化合物（例えば、Ｒ⁴ が、Ｈ、Ｆ、ＯＨ、ＮＨ₂ 、ＮＨＣＨ₃ 、Ｎ（ＣＨ₃）₂、（ＣＨ₃）₃ＣＯ、Ｃ₆Ｈ₅Ｏ、又はＣ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物）である特定の実施形態が挙げられる。

特に注目する化合物は、Ｒ⁴ が、水素、ヒドロキシル、又はＯ結合置換基である式（Ｉ）の化合物である。特定の実施形態では、化合物は、Ｒ⁴ が、Ｈ、ＯＨ、又はＣ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏである式（Ｉ）の化合物である。特に注目する化合物は、Ｒ⁴ が、ＯＨ、又はＯ－アシル（例えば、Ｃ₆Ｈ₅Ｃ（Ｏ）Ｏなどのエステル）である式（Ｉ）の化合物である。

注目する化合物は、Ｒ¹ が、Ｈ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル、又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ² が、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ、又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々ヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物として、２，２’－アンヒドロウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジンの化合物が挙げられる。特に注目する化合物は、２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにその立体異性体である。

注目する更なる化合物は、Ｒ¹ がＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ² がＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ³ がヒドロキシルであり、Ｒ⁴ がベンゾイルオキシである式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物として、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－Ｏ－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジンの化合物が挙げられる。特に注目する化合物は、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにその立体異性体である。更に注目する化合物は、Ｒ¹ がＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ² がＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ³ がベンゾイルオキシであり、Ｒ⁴ がヒドロキシルである式（Ｉ）の化合物である。これらの化合物として、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－Ｏ－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジンの化合物が挙げられる。特に注目する化合物は、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにその立体異性体である。

本発明の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物は、単一の立体異性体、立体異性体の混合物、及び互変異性体の平衡混合物として生じ得るその様々な誘導体を含有する組成物中にあってもよい。例えば、式（Ｉ）に係る２，２’－アンヒドロピリミジンは、αアノマー及びβアノマー、並びにＬ鏡像構成又はＤ鏡像構成を含む、フラノ環に関する４つの立体中心を含む。本発明の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物の立体異性体の例は、β－Ｄ－異性体、β－Ｌ－異性体、α－Ｄ－異性体、及びα－Ｌ－異性体、並びにα，β－Ｄ－異性体、α，β－Ｌ－異性体、α－ＤＬ－異性体、及びβ－ＤＬ－異性体を含む互換異性体及び混合物である。従って、一実施形態では、β－Ｄ－異性体、β－Ｌ－異性体、α－Ｄ－異性体、又はα－Ｌ－異性体である２，２’－アンヒドロピリミジンの立体異性体から本質的に構成されている組成物が提供される。特に注目するのは、モル基準の活性の改善、又は癌治療の有効性の妨げに関する特異性の改善を示す立体異性体である。特に注目する立体異性体として、２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）ウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フルオロウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－トリフルオロメチルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－エチルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ｎ－プロピルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソプロピルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソブチルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルアシルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－プロピルアシルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（２－ブロモビニル）ウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フェニルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンジルウラシル；２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンゾイルウラシル；及び２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（３－ベンジルオキシベンジル）ウラシルが挙げられる。注目する更なる立体異性体として、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）ウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フルオロウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－トリフルオロメチルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－エチルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ｎ－プロピルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソプロピルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソブチルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルアシルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－プロピルアシルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（２－ブロモビニル）ウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フェニルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンジルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンゾイルウラシル、及び３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（３－ベンジルオキシベンジル）ウラシルが挙げられる。注目する追加の立体異性体として、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）ウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フルオロウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－トリフルオロメチルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－エチルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ｎ－プロピルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソプロピルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソブチルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルアシルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－プロピルアシルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（２－ブロモビニル）ウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フェニルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンジルウラシル；５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンゾイルウラシル；及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（３－ベンジルオキシベンジル）ウラシルが挙げられる。

本発明の２，２’－アンヒドロピリミジンの他の類似体又は誘導体、及びそれらの立体異性体の例として、３’－Ｏ－アセチル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン（３’－Ｏ－アセチル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－プロピルウラシル）、及び３’－Ｏ－アセチル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン（３’－Ｏ－アセチル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソプロピルウラシル）；並びに２，２’－アンヒドロシチジン、及びそれらの類似体及び誘導体が挙げられ、それらの立体異性体２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）シトシンが一例である。

上述したように、特に注目する立体異性体及び様々な２，２’－アンヒドロピリミジンは、モル基準の活性の改善、又は癌治療の有効性を妨げないという点で特異性の改善を示すものである。かかる化合物は、表４に示される化合物（化合物は式（Ｉ）の化合物である）などの、特に注目する化合物のマトリクスに対して比較することによって、この目的のために容易に選択され得る。

上述したように、表４の化合物は例示的であり、限定的ではない。例えば、Ｒ⁴ は、ヒドロキシルだけでなく、Ｏ－アシル、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、Ｏ－アルキル、Ｏ－アルキレン、Ｏ－アルキニル、Ｏ－アラルキル、Ｏ－アリール、Ｏ－アリールオキシ、Ｏ－炭水化物、Ｏ－シクロアルケニル、Ｏ－シクロアルキル、Ｏ－ヘテロシクロアルキル、Ｏ－ヘテロアリールであり得る。加えて、Ｓは、Ｏ及び本明細書に記載されているような構造要素の他の組み合わせに置換されることができ、同様に他の立体化学的配向も可能である。

ある実施形態では、式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジンのアシル誘導体が、対象となる。従って、式（Ｉ）の化合物として、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が上記で定義されるとおりであり、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ のうちの少なくとも１つがアシル誘導体である化合物が挙げられる。「アシル誘導体」とは、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ のうちの少なくとも１つが、エステル結合を通じて式（Ｉ）のリボース又はピリミジン環のヒドロキシル基に結合されるカルボン酸から得ることが可能な実質的に非毒性の有機アシル置換基である式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジンの誘導体を意図する。

式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物のアシル誘導体として、Ｒ¹ が上記で定義されるとおりであり、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が夫々独立して水素、ヒドロキシル、又はアシルラジカルであるが、但し、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ のうちの少なくとも１つが水素ではないことを条件とするものが挙げられる。別の実施形態では、２，２’－アンヒドロピリミジンのアシル誘導体は、Ｒ¹ 及びＲ² が、上記で定義されるとおりであるが、但し、Ｒ² が水素以外であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々独立してヒドロキシル又はアシルラジカルであることを条件とする式（Ｉ）の化合物である。一実施形態では、２，２’－アンヒドロピリミジンのアシル誘導体は、Ｒ¹ が、上記に定義されるとおりであり、Ｒ² が水素であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々独立してヒドロキシル又はアシルラジカルである式（Ｉ）の化合物である。特に注目するアシル誘導体は、Ｒ¹ がメチルであり、Ｒ² が水素であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々独立してヒドロキシル又はアシルラジカルである式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物のアシル誘導体である。更に注目するアシル誘導体は、Ｒ¹ がメチルであり、Ｒ² が水素であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々アシルラジカルである式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物のアシル誘導体である。

一般に、式（Ｉ）のアシル誘導体の一又は複数のエステル結合は、細胞に基づくシステム内などのインビトロ、及び／又は体内での代謝を通じるなどのインビボのいずれかの生理学的条件下で切断可能である。従って、ある実施形態では、アシルラジカルは代謝産物のラジカルである。かかるアシル置換基として、酢酸、脂肪酸、アミノ酸、リポ酸、グリコール酸、乳酸、エノールピルビン酸、ピルビン酸、オロト酸、アセト酢酸、ベータ－ヒドロキシ酪酸、クレアチン酸、コハク酸、フマル酸、アジピン酸、安息香酸、及びｐ－アミノ安息香酸に由来するものが挙げられるが、これらに限定されない。注目する特定のアシル置換基は、通常、食事成分又は中間代謝産物のいずれかとして体内に存在し、インビボで注目する２，２’－アンヒドロピリミジン化合物から切断されると本質的に非毒性である化合物である。特に注目する化合物は、３’－Ｏ－アシル－２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体を含む組成物である。例えば、注目するアシル誘導体は、Ｒ¹ 、Ｒ² 、及びＲ³ が夫々独立して水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、アミノ、ヒドロキシメチル、メトキシ、ハロゲン、擬ハロゲン、並びにアルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキル、及びアルキルアミノから選択される低級炭化水素などの、１～２０個の炭素を含有する置換又は非置換の低級炭化水素、並びにそれらのエステルから選択され、Ｒ⁴ がＯ－アシルラジカルである式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物を含むアシル誘導体である。ある実施形態では、アシル誘導体として、Ｒ⁴ がＯ－アシルラジカルであり、Ｏ－アシルラジカルが、アロイルオキシ、アラルキルオキシ（aralkoyloxy）、ヘテロアロイルオキシ、及びシクロアルキルオキシ（cycloalkoyloxy）から選択されるＯ－アシルラジカルなどの、１～１０個の炭素原子を含む式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物が挙げられる。

従って、式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物のアシル誘導体として、３’－Ｏ－アシル－２，２’－アンヒドロピリミジン、５’－Ｏ－アシル－２，２’－アンヒドロピリミジン、３’，５’－Ｏ－アシル－２，２’－アンヒドロピリミジン、及びそれらの誘導体が挙げられる。例えば、３’－Ｏ－アシル－２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体として、３’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロウリジンなどの３’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロピリミジン、又はその誘導体が挙げられる。特に注目する例は、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジンなどの３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、又はその誘導体である。更に注目する化合物は、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジンが、立体異性体３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシルである化合物である。

ある実施形態では、式（Ｉ）の２，２’－アンヒドロピリミジン化合物のアシル誘導体として、Ｒ¹ がＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、ベンジル、ベンゾイル又はベンジルオキシベンジルであり、Ｒ² がＨ、ＯＨ、Ｆ、ＣＦ₃ 、ＣＨ₃ 、ＣＨ₃ＣＨ₂、ＣＨ₃ＣＨ₂ＣＨ₂ 、（ＣＨ₃）₂ＣＨ、（ＣＨ₃）₂ＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂、ＣＨ₃（Ｏ）ＣＣＨ₂ＣＨ₂ 、Ｂｒ－ＣＨ＝ＣＨ、フェニル、フェニルオキシ、ベンジル、ベンジルオキシ、ベンゾイル、ベンジルオキシベンジル又はアシルラジカルであり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が夫々独立してヒドロキシル又はアシルラジカルであるアシル誘導体が挙げられる。これらのアシル誘導体として、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－Ｏ－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－Ｏ－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フルオロウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－トリフルオロメチルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－イソプロピルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－Ｏ－アンヒドロ－５－イソブチルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルアシルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピルアシルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－フェニルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジルウリジン、３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンゾイルウリジン、及び３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（ベンジルオキシベンジル）－ウリジン、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにそれらの立体異性体の化合物が挙げられる。

特に注目するのは、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、及び３’，５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、又はそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態、並びにそれらの立体異性体である。特に注目するのは、これらの化合物のβ－Ｄ－アラビノフラノシル異性体、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、及びプロドラッグの形態である。

別の実施形態では、特に注目する式（Ｉ）に係る化合物は、Ｒ¹ 及びＲ⁴ が、上記で定義されるとおりであり、Ｒ² 及び／又はＲ³ が環式ヒドロカルビルである化合物である。「環式ヒドロカルビル」とは、３～約１０個の炭素原子を有して、置換されてもよい単一の環式環又は複数の縮合環を有する炭化水素系環構造を意図する。注目する環式ヒドロカルビルは、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アロイル、アロイルオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアロイルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、及びシクロアルキルオキシから選択される。従って、特に注目する環式ヒドロカルビルは、式（Ｉ）のリボース又はピリミジン環にＯ結合される。Ｒ² 及び／又はＲ³ が環式ヒドロカルビルである化合物は、モル基準の活性の改善又は癌治療の有効性を妨げないという点で特異性の改善を示す。従って、本発明のある化合物は、５’－Ｏ－（環式ヒドロカルビル）－２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体を含む。この実施形態には、５’－Ｏ－（環式ヒドロカルビル）－２，２’－アンヒドロ－５（Ｒ⁵ ）－ウリジン又はその誘導体が含まれ、ここで、Ｒ⁵ は、Ｒ¹ （例えば、「５（Ｒ⁵ ）」が式（Ｉ）のＲ¹ を指し、式（Ｉ）のＲ¹ と同じであるＲ⁵ ＝Ｒ¹ ）である。

注目する化合物は、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体であり、その様々な２，２’－アンヒドロウリジン誘導体が含まれる。この化合物として、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロピリミジンが、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロピリミジン、５’－Ｏ－クロロベンジル－２，２’－アンヒドロピリミジン、５’－Ｏ－ニトロベンジル－２，２’－アンヒドロピリミジン、５’－Ｏ－ヒドロキシベンジル－２，２’－アンヒドロピリミジンなどの５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロピリミジンである化合物が挙げられる。

一実施形態では、モル基準の活性の改善、又はフルオロウラシル療法の有効性を妨げないことに関する特異性の改善を示す化合物は、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５（Ｒ⁴ ）－ウリジン、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５（Ｒ⁴ ）－ウリジン、及びそれらの誘導体などの５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロウリジン、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロウリジン、及びそれらの誘導体である。例として、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５－メチル－ウリジン、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５－エチル－ウリジン、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５－プロピル－ウリジン、５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジル－ウリジン、及び５’－Ｏ－アリール－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、並びにそれらの誘導体が挙げられる。例として更に、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチル－ウリジン、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチル－ウリジン、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピル－ウリジン、５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジル－ウリジン、及び５’－Ｏ－アロイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジン、並びにそれらの誘導体が挙げられる。特に注目する化合物として、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチル－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－エチル－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－プロピル－ウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－ベンジル－ウリジン、及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－（２－ブロモビニル）－ウリジンなどの５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５（Ｒ⁴ ）－ウリジンが挙げられる。

注目する立体異性体として、β－Ｄ－異性体である５’－Ｏ－（環式ヒドロカルビル）－２，２’－アンヒドロピリミジンが挙げられる。例として、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）ウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フルオロウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－トリフルオロメチルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－エチルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ｎ－プロピルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソプロピルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－イソブチルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルアシルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－プロピルアシルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（２－ブロモビニル）ウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－フェニルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンジルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－ベンゾイルウラシル、及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－（３－ベンジルオキシベンジル）ウラシルが挙げられるが、これらに限定されない。

上述したように、更に注目するのは、上記の化合物の類似体／誘導体であり、このような類似体／誘導体は、化合物が本発明に従って癌治療法と併せて投与されると癌治療毒性が低下するように癌治療毒性を低下させる。上記にも示されているように、主題の方法では有効量の癌治療毒性低下アジュバントを用いる。

上述された２，２’－アンヒドロピリミジン及びその誘導体は市販されているか、又は当業者に既知の技法によって従来どおり調製され得る。例えば、中間体及び前駆体を含む様々な２，２’－アンヒドロピリミジン及び誘導体、分析、並びにそれらの合成／調製を記載する代表的な特許として、米国特許第３９７５３６７号明細書、米国特許第４１４５５３１号明細書、米国特許第４２３０６９８号明細書、米国特許第４２４７５４４号明細書、米国特許第４５４４７４０号明細書、米国特許第４６０４３８２号明細書、米国特許第４６１３６０４号明細書、米国特許第４６８１９３３号明細書、米国特許第４８４１０３９号明細書、米国特許第４９１６１２２号明細書、米国特許第４９８７２２４号明細書、米国特許第５００８３８４号明細書、米国特許第５０７７２８０号明細書、米国特許第５０８４４４５号明細書、米国特許第５１４１９４３号明細書、米国特許第５１９０９２６号明細書、米国特許第５２１２２９３号明細書、米国特許第５２７８１６７号明細書、米国特許第５３８４３９６号明細書、米国特許第５４５５３３９号明細書、米国特許第５４７６８５５号明細書、米国特許第５５９６０９３号明細書、米国特許第５６１０２９２号明細書、米国特許第５７２１２４１号明細書、米国特許第５７２３４４９号明細書、米国特許第５７３９３１４号明細書、米国特許第５７６０２０２号明細書、米国特許第５８８９０１３号明細書、米国特許第５８６１４９３号明細書、米国特許第６０６０５９２号明細書、米国特許第６０９０９３２号明細書、米国特許第６２２２０２５号明細書、米国特許第６３６９０４０号明細書、米国特許第６６４２３６７号明細書、米国特許第６６７０４６１号明細書、米国特許第６８６７２９０号明細書、及び米国特許第７１７６２９５号明細書が挙げられ、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。

ウリジン及びその供給源として、魚、ブタ、及びウシの肝臓及び膵臓などの肉製品；醸造酵母、ビール、キノコなどの菌類関連製品；サトウキビ、トマト、オーツ、藻類、ブロッコリーなどの植物性製品；ウリジンリン酸、アシル化ウリジンなどの塩が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態で用いられてもよいウリジン及びその供給源として、米国特許第９５７９３３７号明細書、米国特許第６３１６４２６号明細書及び米国特許第５４７０８３８号明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの化合物の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ウリジン前駆体及びその供給源として、トリフェニルウリジン、オロト酸などのウリジンのプロドラッグ；モノ－及びジ－アルキルエステル、アシルオキシアルキルエステル、アルコキシカルボニルメチルエステル、置換エチル及びプロピルエステル、アミドメチルエステル、ベンジルエステルフェニルエステル、ホスホンアミデート、シクロリン酸エステルなどのウリジン５’－一リン酸のプロドラッグ；モノ－、ジ－及びトリ－アセチルウリジンなどのウリジンのモノ－、ジ－又はトリ－エステルを含有するウリジンプロドラッグ；ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸などのウリジンの一リン酸、二リン酸又は三リン酸を含有するウリジンプロドラッグ；Ｕ－Ｐ－Ｕなどのウリジンホモ二量体及びそれらのエステル；ジデオキシヌクレオシド化合物のヘテロ二量体並びにＡＺＴ－Ｐ－Ｕ及びＡＺＴ－Ｐ－ＢＡＵなどのウリジン又はＵＰａｓｅ阻害剤などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態で用いられてもよいウリジン前駆体及びその供給源として、米国特許第５７２３４４９号明細書及び米国特許第７７３７１２８号明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの化合物の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ウリジンホスホリラーゼ（ＵＰａｓｅ）阻害剤として、ベンジルアシクロウリジン、ベンジルオキシアシロ（ａｃｙｌｏ）ウリジン、アミノメチル－ベンジルアシロウリジン、アミノメチル－ベンジルオキシベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチル－ベンジルアシクロウリジン、ヒドロキシメチル－ベンジルオキシベンジルアシクロウリジンなど；５－ベンジルオキシベンジルバルビツレートなどの５－ベンジルバルビツレートの誘導体；５－ベンジルオキシベンジル－１－（１－ヒドロキシ－２－エトキシ）メチル）バビツレート；５－ベンジルオキシベンジルアセチル－１－（１－ヒドロキシ－２－エトキシ）メチル）バルビツレート；５－ベンジルオキシベンジル－１－（１，３－ジヒドロキシ２－プロポキシ）メチルバルビツレート；５－ベンジルオキシベンジル－１－１－ヒドロキシ，３－アミノ－２－プロポキシ）メチル）バルビツレート；５－ベンジルオキシベンジル－１－（２－（３－カルボキシプロピオニルオキシ）エトキシ）メチル）バルビツレート；５－ベンジル－１－（１－ヒドロキシ－２－エトキシ）メチル）バルビツレート；５－メトキシベンジルアセチルバルビツレート；５－ベンジル－１－（１，３－ジヒドロキシ－２－プロポキシ）メチル）バルビツレート；５－ベンジル－１－（１－ヒドロキシ，３－アミノ－２－プロポキシ）メチル）バルビツレート；及び５－ベンジル－１－（２－（３－カルボキシプロピオニルオキシ）エトキシ）メチル）バルビツレートなどが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態で用いられてもよいＵｐａｓｅ阻害剤として、米国特許第５７２３４４９号明細書、米国特許第５１４１９４３号明細書、米国特許第５０７７２８０号明細書及び米国特許第４６１３６０４号明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの化合物の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ウリジン分泌阻害化合物として、ジラゼプ、ヘキソベンジンなどの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態で用いられてもよいウリジン分泌阻害化合物として、米国特許第６９８９３７６号明細書及び米国特許第５５６７６８９号明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの化合物の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

ウリジン腎輸送競合体として、Ｌ－ウリジン、Ｌ－２’，３’－ジデオキシウリジン、Ｄ－２’，３’－ジデオキシウリジンなどの薬物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の実施形態で用いられてもよいウリジン腎輸送競合体として、米国特許第６９８９３７６号明細書、米国特許第５７２３４４９号明細書及び米国特許第５５６７６８９号明細書に記載のものが挙げられるが、これらに限定されず、これらの化合物の開示は参照により本明細書に組み込まれる。

本発明の方法に従って処置される対象は、薬物誘発性肺疾患を患う対象であってもよい。開示された方法による処置は、肺疾患のリスクがある対象、又は重篤な肺疾患の診断後の対象のために予防として開始され得る。処置は、当業者によって適切であると決定される間隔で行われ得る。例えば、投与は、１、２、３、４回／日、又はそれ以上で行われ得る。理想的には、処置は、習慣的に毎日であることが望まれる。処置はまた、重篤な肺疾患に関連する薬物の前、又は薬物と同時に又は薬物と略同時に開始され得る。

製剤
主題の方法で使用されるウリジン血漿レベル調節剤を含む医薬組成物が更に提供される。従って、ウリジン血漿レベル調節剤は、例えば、薬学的に許容される塩の形態で医薬組成物中に存在してもよく、上述されているように主題の方法で使用するための経口投与、局所投与又は非経口投与のために処方され得る。ある実施形態では、例えば、ウリジン上昇剤及びウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物が共に場合によっては共通の製剤に使用される。例として、ウリジン血漿レベル調節剤、及び必要に応じてウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物（別個に又は組み合わせて）は、従来の薬学的に許容される担体及び賦形剤（つまり、ビヒクル）と混合されることができ、水溶液、錠剤、カプセル、エリキシル、懸濁液、シロップ、オブラートなどの形態で使用され得る。かかる医薬組成物は、ある実施形態では、約0.1 重量％～約９０重量％の活性化合物、より一般的には約１重量％～約３０重量％の活性化合物を含有する。医薬組成物は、コーンスターチ又はゼラチン、ラクトース、デキストロース、スクロース、微結晶セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、塩化ナトリウム、及びアルギン酸などの一般的な担体及び賦形剤を含有してもよい。本発明の製剤に一般的に使用される崩壊剤として、クロスカルメロース、微結晶セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウム、及びアルギン酸が挙げられる。

液体組成物は一般的に、懸濁剤、防腐剤、界面活性剤、湿潤剤、香味剤又は着色剤を含む、好適な一又は複数の液体担体、例えばエタノール、グリセリン、ソルビトール、非水性溶媒、例えばポリエチレングリコール、油又は水の中の化合物又は薬学的に許容される塩の懸濁液又は溶液で構成される。或いは、液体製剤は、再構成可能な粉末から調製され得る。

例えば、活性化合物、懸濁剤、スクロース、及び甘味料を含有する粉末を水で再構成して懸濁液を形成することができ、活性成分、スクロース、及び甘味料を含有する粉末からシロップを調製することができる。錠剤の形態の組成物は、固体組成物を調製するために通常使用される任意の好適な一又は複数の薬学的担体を使用して調製され得る。かかる担体の例として、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、微結晶セルロース、及び結合剤、例えばポリビニルピロリドンが挙げられる。錠剤には、カラーフィルムコーティングを施すか、又は、一若しくは複数の担体の一部として色を含めることもできる。加えて、活性化合物は、親水性又は疎水性のマトリクスを含む錠剤として放出制御剤形で処方され得る。

カプセルの形態の組成物は、例えば、活性化合物及び賦形剤を硬質ゼラチンカプセルに組み込むことによる通常の封入手順を使用して調製され得る。或いは、活性化合物及び高分子量ポリエチレングリコールの半固体マトリクスを調製して硬質ゼラチンカプセルに充填することができるか、又はポリエチレングリコール中の活性化合物の溶液、又は食用油、例えば流動パラフィン若しくは分画ココナッツ油中の懸濁液を調製して軟質ゼラチンカプセルに充填することができる。

挙げられ得る錠剤結合剤は、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリ－ビニルピロリドン（ポビドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、スクロース、デンプン、及び15エチルセルロースである。使用され得る潤滑剤として、ステアリン酸マグネシウム又は他の金属ステアリン酸塩、ステアリン酸、シリコーン流体、タルク、ワックス、油、及びコロイド状シリカが挙げられる。

ペパーミント、冬緑油、チェリーフレーバーなどの香味剤が更に使用され得る。加えて、剤形を外観上より魅力的にするために、又は製品の識別を補助するために、着色剤を添加することが望ましい場合がある。所与の非経口投与のときに活性である本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、筋肉内投与、くも膜下腔内投与又は静脈内投与用に処方され得る。

筋肉内投与又はくも膜下腔内投与用の典型的な組成物は、油、例えばアラキス油又はゴマ油中の活性成分の懸濁液又は溶液である。静脈内投与又はくも膜下腔内投与用の典型的な組成物は、例えば、活性成分と、デキストロース若しくは塩化ナトリウム、又はデキストロース及び塩化ナトリウムの混合物とを含有する滅菌等張水溶液である。他の例は、乳酸加リンゲル液、乳酸加リンゲル液＋デキストロース注射液、Ｎｏｒｍｏｓｏｌ－Ｍ及びデキストロース、Ｉｓｏｌｙｔｅ Ｅ、アシル化リンゲル注射液などである。任意に、共溶媒、例えばポリエチレングリコール、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、及び抗酸化剤、例えばメタ重亜硫酸ナトリウムを製剤に含めてもよい。或いは、溶液を凍結乾燥させ、次いで投与直前に好適な溶媒で再構成することができる。直腸投与で活性である本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は座薬として処方され得る。典型的な座薬製剤は一般に、ゼラチン若しくはココアバター、又は他の低融点の植物性ワックス若しくは合成ワックス若しくは脂肪などの結合剤及び／又は潤滑剤を含む活性成分から構成される。

局所投与で活性である本発明の化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、経皮組成物又は経皮送達デバイス（「パッチ」）として処方され得る。かかる組成物は、例えば、裏材、活性化合物リザーバ、制御膜、ライナー、及び接触接着剤を含む。かかる経皮パッチを使用して、制御された量の本発明の化合物を連続的又は不連続的に注入してもよい。医薬品の送達用の経皮パッチの構築及び使用は、本技術分野では周知である。例えば、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる米国特許第５０２３２５２号を参照されたい。かかるパッチは、医薬品の連続的送達、脈動的送達又はオンデマンド送達用に構築されてもよい。

注目するある実施形態では、有効量の癌治療毒性低下アジュバント及びウリジン血漿レベル調節剤に加えて他の適切な化合物及び担体を含み、他の活性剤と組み合わせて使用されてもよい単一の医薬製剤として、癌治療毒性低下アジュバント及びウリジン血漿レベル調節剤を投与する。従って、本発明は、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を更に含む。薬学的に許容される賦形剤は、例えば、あらゆる好適なビヒクル、アジュバント、担体又は希釈剤を含み、容易に利用可能である。本発明の医薬組成物は、本技術分野で周知の他の活性剤を更に含んでもよい。

当業者は、本発明の製剤を、製剤を必要とする対象又は宿主、例えば患者に投与する多様な好適な方法が利用可能であり、特定の製剤を投与するために２以上の経路を使用することができるが、特定の経路は、別の経路より更に即時的且つ効果的な応答を提供し得ることを理解する。薬学的に許容される賦形剤はまた、当業者に周知であり、容易に利用可能である。賦形剤の選択は、特定の化合物、並びに組成物を投与するために使用される特定の方法によって部分的に決定される。従って、本発明の医薬組成物の好適な製剤は多種多様である。以下の方法及び賦形剤は単なる例示であり、決して限定するものではない。経口投与に好適な製剤は、（ａ）水、生理食塩水又はオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）固体又は顆粒として所定量の活性成分を各々含有するカプセル、小袋又は錠剤、（ｃ）好適な液体中の懸濁液、及び（ｄ）好適なエマルションから構成され得る。

錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、微結晶セルロース、アカシア、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤、香味剤、及び薬理的に適合する賦形剤のうちの一又は複数を含み得る。トローチ形態は、香味剤、通常スクロース及びアカシア又はトラガカント中に活性成分を含むことができ、ゼラチン及びグリセリンなどの不活性基剤、又はスクロース及びアカシア中に活性成分を含む香錠、活性成分に加えてこのような賦形剤を含むエマルション、ゲルなどが本技術分野では既知である。

本発明の主題の製剤は、吸入により投与されるエアロゾル製剤に作製され得る。これらのエアロゾル製剤は、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの加圧された許容可能な高圧ガスに配置され得る。これらのエアロゾル製剤はまた、ネブライザー又はアトマイザー内で使用するためなどの非加圧調剤用の医薬品として処方されてもよい。

非経口投与に好適な製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び意図されるレシピエントの血液と製剤を等張にする溶質を含有し得る等張性の水性及び非水性の滅菌注射溶液、並びに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び防腐剤を含み得る水性及び非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。製剤は、アンプル及びバイアルなどの単位用量又は複数用量の密閉容器内に存在して、使用直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加のみを必要とするフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保管されることが可能である。即時注射溶液及び懸濁液は、前述した種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製され得る。

局所投与に好適な製剤は、活性成分に加えて、適切であることが本技術分野で既知の他のかかる担体を含有するクリーム、ゲル、ペースト又は発泡体として存在してもよい。

座薬製剤はまた、乳化基剤又は水溶性基剤などの多様な基剤と混合することによって提供される。膣投与に好適な製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、発泡体として存在してもよい。シロップ、エリキシル及び懸濁液などの経口投与又は直腸投与のための単位剤形が提供されてもよく、各投与単位、例えば小さじ１杯、大さじ１杯、錠剤又は座薬は、一又は複数の阻害剤を含む所定量の組成物を含有する。同様に、注射又は静脈内投与のための単位剤形は、滅菌水、生理食塩水又は別の薬学的に許容される担体中の溶液として組成物に一又は複数の阻害剤を含んでもよい。

本明細書に使用されているような「単位剤形」という用語は、ヒト及び動物の対象の単位用量として適切な物理的に別個の単位を指し、各単位は、薬学的に許容される希釈剤、担体又はビヒクルに関連して所望の効果をもたらすのに十分な量で計算された所定量の本発明の化合物を含む。本発明の新しい単位剤形の仕様は、用いられる特定の化合物、達成する効果、及び宿主内での各化合物に関連した薬力学によって決まる。

用量レベルが特定の化合物、送達ビヒクルの性質などに応じて変わり得ると当業者は容易に理解する。所与の化合物の好適な用量は、様々な手段によって当業者に容易に決定可能である。

本発明との関連で動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間枠に亘って動物に予防反応又は治療反応を引き起こすために十分であるべきである。当業者は、用量が、用いられる特定の化合物の強度、動物の状態、及び動物の体重、並びに病気の重症度、及び疾患の段階を含む、多様な要因に依存することを認識する。用量の大きさはまた、特定の化合物の投与に伴う場合がある任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。好適な用量及び投与計画は、所望の成長阻害又は免疫抑制反応を引き起こすことが知られている抗癌剤又は免疫抑制剤との比較によって決定され得る。

任意に、医薬組成物は、緩衝剤、界面活性剤、抗酸化剤、粘度調整剤、防腐剤などの他の薬学的に許容される要素を含んでもよい。これらの要素の各々は、本技術分野では周知である。例えば、その開示が参照により本明細書に組み込まれる米国特許第５９８５３１０号明細書を参照されたい。

本発明の製剤で使用するために好適な他の要素は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed.(1985)に見い出され得る。実施形態では、シクロデキストリンの水溶液はまた、デキストロース、例えば約５％のデキストロースを含有する。

利用可能性
主題の方法は、薬物誘発性肺線維症、又は毒性エンドポイントとして瘢痕組織を構成する細胞外マトリクス分子の蓄積を特徴とする肺疾患、並びに特に肺線維症、腎線維症、全身性硬化症、強皮症移植片対宿主疾患、放射線誘発性線維症、及び心線維症などの他の疾患を処置する際に使用される。ＡＲＭＤ、ＤＲ、ＲＯＰ及び血管新生緑内障などのいくつかの眼疾患も、エンドポイントとして線維症を特徴とする。全体として、線維症の緩和は、満たされていない大きなメディカルニーズを表す。処置とは、宿主が患う疾患に関連する症状の少なくとも改善が達成されることを意味し、改善が、パラメータの大きさ、例えば、処置されている疾患に関連する症状、又は薬物の投与によって生じる副作用の少なくとも低減を指すために広い意味で使用される。従って、処置は、宿主が疾患又は少なくともその疾患を特徴とする症状に悩まされなくなるなどの、病理学的状態又はその病理学的状態に少なくとも関連する症状が完全に阻害される、例えば発生が防止されるか又は停止される、例えば終了する状況を更に含む。

多様な対象が、主題の方法に従って処置可能である。一般に、かかる宿主は、「哺乳類」又は「哺乳動物」であり、これらの用語は、肉食目（例えば、イヌ及びネコ）、げっ歯目（例えば、マウス、モルモット、及びラット）、並びに霊長目（例えば、ヒト、チンパンジー、及びサル）を含む哺乳綱内の生物を記載するために広く使用される。多くの実施形態では、対象はヒトである。

ある実施形態では、対象は、活性剤の投与が必要であると診断され、従って活性剤の投与を必要とする対象である。ある実施形態では、本方法で、活性剤の投与によって処置される病状の存在について対象を診断してもよい。ある実施形態では、本方法で、活性剤の投与によって下流の重症度が調節されるか又は完全に防止され得る病状（例えば線維症）のリスクについて対象を診断してもよい。

本発明との関連で動物、特にヒトに投与される用量は、合理的な時間枠に亘って動物に予防反応又は治療反応に影響を及ぼすために十分であるべきである。当業者は、用量が、用いられる特定の化合物の強度及び使用される投与計画、動物の状態、及び動物の体重、並びに病気の重症度、及び疾患の段階を含む、多様な要因に依存することを認識する。用量の大きさはまた、特定の化合物の投与に伴う場合がある任意の有害な副作用の存在、性質、及び程度によって決定される。

キット及びシステム
例えば上述されているような主題の方法の実施に使用されるキット及びシステムが更に提供される。例えば、主題の方法を実施するためのキット及びシステムは、ウリジン血漿レベル調節剤、及び場合によってはウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を含む一又は複数の医薬製剤を含んでもよい。従って、ある実施形態では、キットは、一又は複数の単位用量として存在する１つの医薬組成物を含んでもよく、医薬組成物は、ウリジン血漿レベル調節剤、及び場合によってはウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物の両方を含む。更に他の実施形態では、キットは、ウリジン血漿レベル調節剤、及び場合によってはウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を夫々含む２以上の別個の医薬組成物を含んでもよい。

上述した要素に加えて、主題のキットは、主題の方法を実施するための使用説明書を更に含んでもよい。これらの使用説明書は、主題のキット内に様々な形態で備えられてもよく、使用説明書のうちの一又は複数がキット内に備えられてもよい。これらの使用説明書が備えられてもよい一形態は、適した媒体又は基板上に印刷された情報であり、例えば、情報が印刷されている一又は複数の紙片、キットの包装体、添付文書等である。更に別の手段は、情報が記録されているコンピュータ可読媒体、例えばディスケット、ＣＤなどである。存在してもよい更に別の手段は、離れた場所で情報にアクセスするためにインターネットを介して使用してもよいウェブサイトアドレスである。あらゆる簡便な手段がキット内に設けられてもよい。例えば、一実施形態に係るキットは、第１の要素として、（ａ）ウリジン血漿レベル調節剤を使用するための使用説明書を含み、第２の要素として、（ｂ）ウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物を含む医薬組成物を含む。

特に注目するキットは、本発明の２，２’－アンヒドロピリミジン医薬組成物を含んで、重篤な肺疾患を緩和するためなどの、本発明の主題の方法を実施するために好適なキットである。

本明細書で用いられるような「システム」という用語は、主題の方法を実施するために共にされる、１つの組成物又は異なる組成物中に存在するウリジン血漿レベル調節剤、及び場合によってはウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物の集合体を指す。例えば、本発明に従って共にされて対象に同時投与される、別々に得られるウリジン血漿レベル調節剤、及び場合によってはウリジン、ウリジンプロドラッグ又はウリジン模倣物の剤形が本発明に係るシステムである。

以下の実施例は、本発明を更に例示するが、いかなる方法でも、その範囲を限定するものと解釈されるべきではない。

実施例
図１は、様々な量の化合物１（ＴＫ－１１２６９０，Ｂａｔｃｈ ＴＣＹ９０１０８）をマウスに連続注入した後に決定した、血漿ウリジン濃度対血漿化合物１濃度の回帰分析を示す。線のＲ２は０．９５であり、線の傾き及び切片値は夫々０．０１０及び０．０５１である。化合物１（ＴＫ－１１２６９０）は、血漿ウリジンを線形的に上昇させることが分かる。

ウリジンは非常に迅速に除去され、排出半減期（ｔ_1/2 ）は僅か数分であり¹⁸、マウスにおける化合物１の排出ｔ_1/2 は僅か１～２時間であるので、ｉｐ投与に使用されるなど、化合物１の不連続な投与後のウリジン濃度上昇を測定することは非常に困難である。この理由から、ＢＤＦ－１ｔマウスへの化合物１（ＴＫ－１１２６９０）の連続注入を、ｓｃインプラント浸透圧ポンプを介して行い、ウリジン血漿濃度を測定した。滅菌ＰＢＳ中に５００ｍｇ／ｍＬの濃度で化合物１の溶液を調製した。浸透圧ポンプ（ＡＬＺＥＴ（登録商標）微量浸透圧ポンプ２００１Ｄ及び１００３Ｄ、Ａｌｚａ Ｃｏ）に、２００μＬ（２００１Ｄ浸透圧ポンプ）及び／又は１００μＬ（１００３Ｄ浸透圧ポンプ）の化合物１溶液を充填した。

皮下に埋め込んだ浸透圧ポンプを介して送達された６６７、８３３又は３０００ｍｇ／ｋｇ／日の用量の化合物１を一定速度で注入することによって、ＢＤＦ－１雄マウス（ｎ＝６）を処置した。ポンプを埋め込む前に１００ｍｇ／ｋｇのケタミンで動物に麻酔をかけた。外科用ハサミを使用して、動物の肩甲骨近くの背面に略１ｃｍの切開部を作製した。止血鉗子を使用して、動物の前端に向かって皮下にトンネルを形成した。浸透圧ポンプを皮下トンネル内に配置した。切開部は創傷クリップで密閉した。

ケタミン（ｉｐ１００ｍｇ／ｋｇ）で麻酔をかけた動物に採血を行った。ＴＫ－１１２６９０の一定速度での注入で処置した動物からの血液試料を、ポンプの埋め込み後に６６７ｍｇ／ｋｇ／日及び８３３ｍｇ／ｋｇ／日では７２時間、並びに３０００ｍｇ／ｋｇ／日では２４時間で採取した。全血（約０．８ｍＬ）を、ヘパリンでコーティングされたマイクロ－ヘマトクリット管を使用して後眼窩洞を通じて引き出し、ＥＤＴＡマイクロティナチューブに収集した。血液試料を未使用の１．５ｍＬのマイクロ遠心管に移し、Eppendorf Minispin Plusを使用して１４，０００×ｇで１０分間遠心分離し、４℃の冷蔵庫に保管した。正確に０．４ｍＬの血漿を、２μＬの１０ｍＭの５－ＦＵを含有する未使用のマイクロ遠心管に移し、略５秒間、最高設定でボルテックスした。最終的に５０μＭ濃度の５－ＦＵを、内部標準として使用した。動物を、頸椎脱臼によって屠殺し、適切に処分した。

化合物１の一定速度での注入で処置した動物からの血液試料を、ポンプの埋め込み後に６６７ｍｇ／ｋｇ／日及び８３３ｍｇ／ｋｇ／日では７２時間、並びに３０００ｍｇ／ｋｇ／日では２４時間で収集した。全血（約０．８ｍＬ）を、ヘパリンでコーティングされたマイクロ－ヘマトクリット管を使用して後眼窩洞を通じて引き出し、ＥＤＴＡマイクロティナチューブに収集した。血液試料を未使用の１．５ｍＬのマイクロ遠心管に移し、Eppendorf Minispin Plusを使用して１４，０００×ｇで１０分間遠心分離し、４℃の冷蔵庫に保管した。正確に０．４ｍＬの血漿を、２μＬの１０ｍＭの５－ＦＵを含有する未使用のマイクロ遠心管に移し、略５秒間、最高設定でボルテックスした。最終的に５０μＭ濃度の５－ＦＵを、内部標準として使用した。動物を、頸椎脱臼によって屠殺し、適切に処分した。

ＨＰＬＣ分析の前に、血漿から分析物（ウリジン、化合物１及び５－ＦＵ）の固相抽出（ＳＰＥ）を行った。Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｃ８ ＳＰＥカラムを抽出プロセスに使用した。真空ポンプ（Barnant Company Model 400-1901）から生成した正圧を使用して、全ての溶液をＳＰＥカラムに押し通した。ＳＰＥカラムを通る流量は、１秒当たり略２滴であった。合計２．４ｍＬの滅菌ＰＢＳ（室温、ｐＨ＝７．４）を用いて、ＳＰＥカラムの事前洗浄を行った。正確に０．６ｍＬのＰＢＳを４回に分けてＳＰＥカラムに添加し、ＳＰＥカラムに押し通した。事前洗浄の直後に、０．４ｍＬの（５－ＦＵ内部標準物質を添加した）血漿試料を全てカラムに移し、カラムに押し通した。正確に０．５ｍＬの５ＭのＮａＣｌ（室温、ｐＨ約５）を押し通すことによって、分析物をＳＰＥカラムから分離した。溶出させた試料を未使用の１．５ｍＬのマイクロ遠心管に収集した。試料を未使用のＨＰＬＣバイアルに移して分析した。

脱気器、ポンプ、オートサンプラー、及び紫外線検出器を備えたThermoFinnigan Spectra Systemを使用して、ＨＰＬＣ分析を室温（ＲＴ）で行った。ペンを備えたチャートレコーダからクロマトグラムを構築した。Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｃ１８逆相カラム（２５０×４．６ｍｍ）を使用して、分析物を分離した。ＨＰＬＣ分析に、（１）０．１％のギ酸を含むナノ水中５％のメタノール、及び（２）０．１％のギ酸を含むアセトニトリル中５％のメタノールの２つの別々の移動相勾配を用いた（流量＝１分当たり０．５ｍＬ）。化合物１及びウリジンについてのＨＰＬＣ応答を、５－ＦＵ応答によって除算した。較正曲線を使用して、これらの比を化合物１の濃度に変換した。

試験のデータの回帰分析（ウリジン濃度対化合物１濃度）が図１に示されている。より高い濃度の化合物１（ＴＫ－１１２６９０）は、より高いレベルのウリジンに関連付けられることが分かる。

図２は、ブレオマイシン（よく特徴付けられた肺毒素）と投与するビヒクル、ウリジン又はＴＫ－１１２６９０のいずれかとで処置されたマウスからの肺組織の組織学的スコアを示す図表である。試験開始時に10～14週齢のC57BL/6 雄マウス33匹を少なくとも３日間順応させた。この実験動物モデルの代表的な選択種として、文献に記載されているようにマウスが選択されている。順応中及び試験期間全体を通して、動物は、アクセスが限られた齧歯類設備に収容されて、ケージ毎に最大４匹のマウスの群で飼育された。マウスは、底が堅いポリプロピレン製のケージに収容されて、木の削りくず又はトウモロコシの芯が床材として使われた。動物には市販の齧歯類食が適宜与えられて、夫々のケージにポリエチレン製のボトルを介して供給される飲料水に自由にアクセスできるようにした。自動制御された環境条件は、20～26℃の温度に維持されて、30～70％の相対湿度（ＲＨ）、12：12時間の明暗サイクル、及び試験室での１時間当たり10～15回の換気に設定された。動物には識別手段として固有の動物識別テールマークが与えられた。この番号は、各ケージの前面に見えるケージカードにも記載されている。ケージカードには、試験番号及び群番号、投与経路、性別、試験責任者及び到着日も記載されている。

動物は到着時にランダムにケージに割り当てられた。動物は、処置開始前に処置群に割り当てられた。試験終了の際、生存している動物を安楽死の前に計量した。安楽死を、麻酔の過剰投与及び失血により行った。

以下の表には、試験を構成する一又は複数の実験群が記載されている。

試験プロセスのスケジュールは以下のとおりである。

疾患誘発
７５μＬのブレオマイシン（セクション4.5.）を０日目に口腔咽頭吸引（ＯＡ）により投与した。マウスをイソフルラン／酸素により麻酔して、角度が付いたスタンドから細いワイヤに頭蓋門歯によって吊り下げた。舌根及び咽頭を視覚化するために、ブラントピンセットを使用して舌を口から軽く押さえた。ブレオマイシン／生理食塩水の懸濁液を後咽頭にピペットで加えた。鼻孔を軽く押さえて閉じた。懸濁液が完全に吸引されていることを確認するために、呼吸をモニタした。

処置
群３及び群４を、７日目から20日目まで10mL/kgの投与量で１日２回、投与間隔６～８時間で腹腔内（ＩＰ）注射により処置した。

観察及び検討
皮膚、毛皮、目、粘膜の変化、分泌物及び排泄物の発生、自律神経活動、歩行、姿勢、取り扱いに対する反応、異常行動、震え、痙攣、睡眠及び昏睡、呼吸困難、及び偶発的な肺音など、臨床徴候、人道的エンドポイント、及び緩和ケアをモニタした。

ブレオマイシン投与は重度の肺炎症を誘発し、その結果、罹患動物の嗜眠、脱水及び死を引き起こした。全ての罹患群の動物には、７日目から試験の残りの期間まで毎日新鮮なダイエットゲルを与えた。体重測定を、０日目から試験の残りの期間まで週３回行った。

終了：BALF及び組織採取
動物をイソフルランの過剰投与により安楽死させた。安楽死の後、血管カテーテルを気管に挿入した。１mLのPBS を肺に注入して、２回注射器に戻した。得られたBALFを５００×ｇで５分間遠心分離し、BALFの非細胞部分を、場合によってはその後の分析のために－80℃で保管した。

組織構造
BALF採取後、肺を膨らませて、組織学的分析のためにホルマリンで固定した。分析には、コラーゲンの存在を示すためのマッソンのトリクローム染色が含まれた。疾患の重症度及びコラーゲンレベルを、Ashcroft線維症評価システムによって評価した。

得られたデータをSPSS，バージョン20によって分析した。ＴＫ－１１２６９０で処置されたマウスは、投与したビヒクルで処置されたマウスより統計的に有意な30％低い線維症を示した。ウリジンで処置されたマウスは、投与したビヒクルと比較して７％だけ減少した線維症を示し、その結果は統計的に有意ではなかった。

図３Ａ、図３Ｂ、図３Ｃ及び図３Ｄは、図２に示されているブレオマイシン／肺線維症試験の各実験群の肺切片のＨ＆Ｅ画像を示す。全肺を計量して、ホルマリン固定し染色した。分析には、コラーゲンの存在を検出するためのマッソンのトリクローム染色を使用した。線維症の組織病理学的測定を、経験豊富な組織病理学者によって行った。

図４は、その結果が図２に示されているブレオマイシン／肺線維症試験に関与したマウスのBAL 流体中のTGF-β１濃度と線維症スコアとの相関関係を示す図表である。各BAL 試料は、1.5 mLのエッペンドルフチューブ内の60μＬのBAL であった。分析前に試料を－80℃で保管した。試料を希釈無しで単一の濃度で分析した。ＣＶ値をパネルについて評価できるように、各較正標準の複製を実行した。

Luminex （登録商標）MagPix（商標）システムを使用して試料を分析した。生データの分析を、Milliplex（商標）Analystソフトウェアを使用して行った。Luminex 技術には、特定の捕捉抗体でコーティングされた蛍光色素で色分けされたミクロスフェアが使用されている。捕捉したビーズで分析物を培養した後、ビオチン化検出二次抗体を導入して、その後、レポーター分子（ストレプトアビジン－PE複合体）を導入した。分析物の濃度を、蛍光レポーター信号に基づき定量した。最適適合標準曲線を、５パラメータのロジスティック曲線適合を用いた回帰分析により決定した。

SPSS，バージョン20を使用して相関評価を行った。観察された相関係数0.66は、0.01レベルで有意であった（両側）。プロットの緑色の線は、データの回帰線である。プロットの黒色の曲線は、回帰の95％信頼限界である。

前述の実施形態の少なくとも一部では、交換が技術的に実現不可能でない限り、実施形態で使用される一又は複数の要素を別の実施形態で互換的に使用することができる。当業者は、様々な他の省略、追加及び変更を、請求された主題の範囲を逸脱することなく上述された方法及び構造に行ってもよいことを理解する。このような変更及び変化は全て、添付された特許請求の範囲によって定められているように主題の範囲内に含まれることが意図されている。

一般に本明細書、特に添付された特許請求の範囲（例えば添付された特許請求の範囲の本文）で使用されている用語は、「オープン」な用語として一般的に意図されていることを当業者は理解する（例えば、「含んでいる“including”」という用語は「含んでいるが、これに限定されない」と解釈されるべきであり、「有している“having”」という用語は「少なくとも有している」と解釈されるべきであり、「含む“includes”」という用語は「含むが、これに限定されない」と解釈されるべきである）。導入された請求項の記載の特定数が意図されている場合、このような意図は請求項で明示的に記載されており、このような記載がない場合には、このような意図が存在しないことを、当業者は更に理解する。例えば、以下の添付された特許請求の範囲は、理解の手助けとして請求項の記載を導入すべく「少なくとも１つ」及び「一又は複数」という導入句の使用を含んでもよい。しかしながら、このような導入句の使用は、同一の請求項が導入句「一又は複数」又は「少なくとも１つ」及び不定冠詞、例えば「ａ」又は「an」を含む場合であっても、不定冠詞「ａ」又は「an」による請求項の記載の導入が、このように導入された請求項の記載を含むあらゆる特定の請求項を、このような１つの記載だけを含む実施形態に限定することを意味すると解釈されるべきではない（例えば「ａ」及び／又は「an」は「少なくとも１つ」又は「一又は複数」を意味すると解釈されるべきである）。請求項の記載を導入すべく使用される定冠詞の使用についても同一のことが当てはまる。加えて、導入された請求項の記載の特定数が明示的に述べられている場合であっても、当業者は、このような記載が少なくとも記載された数を意味すると解釈されるべきであることを認識する（例えば、「２つの記載」というそのままの記載は、他の修飾語句無しで少なくとも２つの記載又は２以上の記載を意味する）。更に、「Ａ，Ｂ及びＣなどの内の少なくとも１つ」に類似した慣例を使用する場合、一般に、このような構成は、当業者がこの慣例を理解するという意味で意図されている（例えば、「Ａ，Ｂ及びＣの内の少なくとも１つを有するシステム」はＡのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢ共に、Ａ及びＣ共に、Ｂ及びＣ共に、及び／又はＡ，Ｂ及びＣ共になどを有するシステムを含むが、これらに限定されない）。「Ａ，Ｂ又はＣなどの内の少なくとも１つ」に類似した慣例を使用する場合、一般に、このような構成は、当業者がこの慣例を理解するという意味で意図されている（例えば、「Ａ，Ｂ又はＣの内の少なくとも１つを有するシステム」はＡのみ、Ｂのみ、Ｃのみ、Ａ及びＢ共に、Ａ及びＣ共に、Ｂ及びＣ共に、及び／又はＡ，Ｂ及びＣ共になどを有するシステムを含むが、これらに限定されない）。明細書、特許請求の範囲又は図面に関わらず、２以上の代替用語を表す実質的にあらゆる離接語及び／又は離接句が、用語の内の１つ、用語のいずれか又は両方の用語を含む可能性を想定すると理解されるべきであると、当業者は更に理解する。例えば、「Ａ又はＢ」という表現は、「Ａ」若しくは「Ｂ」又は「Ａ及びＢ」の可能性を含むと理解される。

加えて、本開示の特徴又は態様がマーカッシュ形式で記述されている場合、当業者は、本開示がマーカッシュグループのあらゆる個々のメンバー又はサブグループのメンバーに関して更に記載されていることを認識する。

当業者によって理解されるように、明細書について説明するなど、あらゆる全ての目的のために、本明細書に開示されている全ての範囲は、あらゆる全ての可能なサブ範囲及びこれらのサブ範囲の組み合わせを更に包含する。あらゆる列記されている範囲は、同一の範囲が少なくとも均等な半分、３分の１、４分の１、５分の１、10分の１などに分割されることを十分記載して可能にすると容易に認識され得る。非制限例として、本明細書に記載されている夫々の範囲は、下側３分の１、中央３分の１、上側３分の１などに容易に分割され得る。当業者によって更に理解されるように、「最大」、「少なくとも」、「より大きい」、「より小さい」などの全ての用語には、記載された数を含み、続いて前述のようにサブ範囲に分割され得る範囲を指す。

最後に、当業者によって理解されるように、範囲は個々のメンバーを夫々含む。従って、例えば、１～３の要素を有するグループは、１、２又は３の要素を有するグループを指す。同様に、１～５の要素を有するグループは、１、２、３、４又は５の要素を有するグループなどを指す。

理解の明瞭化のために、上記の発明について、図示及び例によって、ある程度詳細に記載されているが、本発明の教示に鑑みれば、添付の特許請求の範囲の趣旨又は範囲から逸脱することなく、本発明に対してある変更及び修正を行ってよいことは当業者に容易に明らかとなる。

従って、前述の内容は本発明の本質を単に示しているだけである。本明細書に明示的に説明されていないか又は示されていないが、本発明の本質を具体化して本発明の趣旨及び範囲に含まれる様々な構成を当業者が考案し得ることは明らかである。更に、本明細書に述べられている全ての例及び条件的な用語は、本発明の本質と、本技術分野を進展させるために本発明者らにより与えられた概念とを理解する際に読者を支援することを本質的に意図するものであり、このように具体的に述べられた例及び条件に限定するものではないと解釈されるべきである。更に、本発明の本質、態様及び実施形態並びに本発明の具体的な例を述べている本明細書における全ての記載は、本発明の構造的且つ機能的な等価物の両方を含むことを意図するものである。加えて、このような等価物は、現時点で既知の等価物及び今後開発される等価物の両方、すなわち構造に関わらず同一の機能を行う開発された全ての要素を含むことを意図するものである。更に、本明細書に開示されている内容が特許請求の範囲に明示的に記載されているか否かに関わらず、本明細書に開示されている内容はいずれも公衆に供されることを意図しない。

従って、本発明の範囲は、本明細書に示され説明された例示的な実施形態に限定されることを意図するものではない。むしろ、本発明の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲により具体化される。特許請求の範囲に関して、米国特許法第112 条(f)又は米国特許法第112 条(6) は、「ための手段"means for"」又は「ためのステップ"step for"」という厳格な表現が請求項のこのような限定の始まりで記載されているときのみ、請求項における限定について行使されると明確に定められており、このような厳格な表現が請求項の限定で使用されない場合、米国特許法第112 条(f) 又は米国特許法第112 (6)は行使されない。

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）に従い、２０２１年３月５日に出願された米国仮特許出願第63／157，246号の出願日に基づく優先権を主張し、その開示内容は、参照により本明細書に組み込まれる。

参考文献
¹ Distefano G, Fanzone L, Palermo M, Tiralongo F, Cosentino S, Ini C, Galioto F, Vancheri A, Torrisi SE, Mauro LA, Foti PV, Vancheri C, Palmucci S,HRCT Patterns of Drug-Induced Interstitial Lung Diseases: A Review. Basile A. Diagnostics (Basel). 2020;10:244
² Kato S, Inui N, Hakamata A, Suzuki Y, Enomoto N, Fujisawa T, Nakamura Y, Watanabe H, Suda T. Changes in pulmonary endothelial cell properties during bleomycin-induced pulmonary fibrosis. Respir Res. 2018 Jun 26;19(1):127.
³ Della Latta V, Cecchettini A, Del Ry S, Morales MA Bleomycin in the setting of lung fibrosis induction: From biological mechanisms to counteractions. Pharmacol Res. 2015; 97:122-30.
⁴ Fragoulis GE, Nikiphorou E, Larsen J, Korsten P, Conway R. Methotrexate-Associated Pneumonitis and Rheumatoid Arthritis-Interstitial Lung Disease: Current Concepts for the Diagnosis and Treatment. Front Med (Lausanne). 2019. 23; 6: 238.
⁵ Hamilton D Sr, Nandkeolyar S, Lan H, Desai P, Evans J, Hauschild C, Choksi D, Abudayyeh I, Contractor T, Hilliard A. Amiodarone: A Comprehensive Guide for Clinicians.Am J Cardiovasc Drugs. 2020;20(6):549-558.
⁶ Papiris SA, Triantafillidou C, Kolilekas L, Markoulaki D, Manali ED. Amiodarone: review of pulmonary effects and toxicity. Drug Saf. 2010;33: 539-58.
⁷ Schwaiblmair M, Behr W, Haeckel T, Markl B, Foerg W, Berghaus T.Drug induced interstitial lung disease.
Open Respir Med J. 2012; 6:63-74.
⁸ Wijsenbeek M, Cottin V. Spectrum of Fibrotic Lung Diseases.N Engl J Med. 2020; 383(10): 958-968
⁹ Rockey DC, Bell PD, Hill JA. Fibrosis--a common pathway to organ injury and failure. N Engl J Med. 2015;372: 1138-49.
¹⁰ Rosenbloom J, Macarak E, Piera- Velazquez S, Jimenez SA. Part of the Methods in Molecular Biology book series 3 Human Fibrotic Diseases: Current Challenges in Fibrosis Research. Fibrosis (MIMB), volume 1627. pp 1-23.
¹¹ Wynn TA, Ramalingam TR, 2 Mechanisms of fibrosis: therapeutic translation for fibrotic diseaseNature Medicine 2012. 18: 1028-1040.
¹² Ryu JH, Kim CH, Yoon JH. Innate immune responses of the airway epithelium. Mol Cells. 2010; 30(3):173-83.
¹³ Meng XM, Nikolic-Paterson DJ, Lan HY. TGF-β: the master regulator of fibrosis. Nat Rev Nephrol. 2016; 12 :325- 38.
¹⁴ Weiskirchen S, Tacke F. Organ and tissue fibrosis: Molecular signals, cellular mechanisms and translational implications. Weiskirchen R,.Mol Aspects Med. 2019; 65: 2-15.
¹⁵ Cao D, Pizzorno G. Uridine phosophorylase: an important enzyme in pyrimidine metabolism and fluoropyrimidine activation. Drugs Today (Barc). 2004; 40:431-4
¹⁶ Pizzorno G, Cao D, Leffert JJ, Russell RL, Zhang D, Handschumacher RE. Homeostatic control of uridine and the role of uridine phosphorylase: a biological and clinical update. Biochim Biophys Acta. 2002;1587 (2-3):133-44
¹⁷ Deng Y, Wang ZV, Gordillo R, An Y, Zhang C, Liang Q, Yoshino J, Cautivo KM, De Brabander J, Elmquist JK, Horton JD, Hill JA, Klein S, Scherer PE. An adipo-biliary-uridine axis that regulates energy homeostasis.
Science. 2017; 355(6330): eaaf5375
¹⁸ Gasser T, Moyer JD, Handschumacher RE, Novel single pass exchange of circulating uridine in rat liver. Science 1981; 213: 777-778.

Claims (30)

1. 薬物によって誘発される肺線維症（薬物誘発性肺線維症）の対象を処置する方法であって、
   有効量の式Ｉに係る２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体を対象に投与して、薬物誘発性肺線維症の対象を処置する、方法。
   

   
2. 前記薬物はブレオマイシンである、請求項１に記載の方法。
3. 前記薬物はメトトレキサートである、請求項１に記載の方法。
4. 前記薬物はアミオダロンである、請求項１に記載の方法。
5. 前記薬物はＩＬＦ／ＩＰＦを引き起こす、請求項１に記載の方法。
6. 薬物によって誘発されるＩＬＦ／肺線維症（薬物誘発性ＩＬＦ／肺線維症）の対象を処置する方法であって、
   ウリジン又はウリジンプロドラッグと組み合わせて、有効量の式Ｉに係る２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体を対象に投与して、薬物誘発性ＩＬＦ／肺線維症の対象を処置する、方法。
   

   
7. 前記薬物はブレオマイシンである、請求項６に記載の方法。
8. 前記薬物はメトトレキサートである、請求項６に記載の方法。
9. 前記薬物はアミオダロンである、請求項６に記載の方法。
10. 前記薬物はＩＬＦ／肺線維症を引き起こす、請求項６に記載の方法。
11. 前記２，２’－アンヒドロピリミジンは、式ＩＩに係るＴＫ－１１２６９０である、請求項１に記載の方法。
    

    
12. 前記薬物はブレオマイシンである、請求項１１に記載の方法。
13. 前記薬物はメトトレキサートである、請求項１１に記載の方法。
14. 前記薬物はアミオダロンである、請求項１１に記載の方法。
15. 前記薬物はＩＬＦ／肺線維症を引き起こす、請求項１に記載の方法。
16. 前記２，２’－アンヒドロピリミジンは、式ＩＩに係るＴＫ－１１２６９０である、請求項６に記載の方法。
    

    
17. 前記薬物はブレオマイシンである、請求項１６に記載の方法。
18. 前記薬物はメトトレキサートである、請求項１６に記載の方法。
19. 前記薬物はアミオダロンである、請求項１６に記載の方法。
20. 前記薬物は、医学文献に記載されているＩＬＦ／肺線維症を引き起こす、請求項１６に記載の方法。
21. 使用される２，２’－アンヒドロピリミジンは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグの形態、並びに立体異性体である、請求項１に記載の方法。
22. ウリジン又はウリジンプロドラッグと共に使用される２，２’－アンヒドロピリミジンは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグの形態、並びに立体異性体である、請求項１６に記載の方法。
23. 使用される２，２’－アンヒドロピリミジンは、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物及びプロドラッグの形態、並びにＴＫ－１１２６９０の立体異性体である、請求項１１に記載の方法。
24. Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が、水素、置換又は非置換のヘテロ原子、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール、置換又は非置換のヘテロアリール、置換又は非置換のアラルキル、炭水化物、核酸、アミノ酸、ペプチド、色素、フルオロフォア、及びポリペプチドからなる群から独立して夫々選択される、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
25. Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、及びＲ⁴ が、水素、ヒドロキシル、スルフヒドリル、ヒドロキシメチル、メトキシ、ハロゲン、擬ハロゲン、及び１～２０個の炭素を含有する置換又は非置換の低級炭化水素からなる群から独立して夫々選択される、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
26. 前記低級炭化水素は、アルキル、アルケニル、アルカノイル、アリール、アロイル、アラルキル、及びアルキルアミノ、並びにそれらのエステルからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
27. Ｒ¹ が、水素、フッ素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、又は２－ブロモビニルであり、Ｒ² が、水素、ヒドロキシル、フッ素、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、ベンゾイル、ベンゾイルオキシ、又は２－ブロモビニルであり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、ヒドロキシル及びベンゾイルオキシからなる群から独立して夫々選択される、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
28. Ｒ¹ が、水素又はメチルであり、Ｒ² が水素であり、Ｒ³ 及びＲ⁴ が、ヒドロキシル及びベンゾイルオキシからなる群から独立して夫々選択される、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
29. 前記２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体は、２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジン、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロウリジン及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－５－メチルウリジンからなる群から選択される、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。
30. 前記２，２’－アンヒドロピリミジン又はその誘導体は、２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－ウラシル、３’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシル、５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－ウラシル、及び５’－Ｏ－ベンゾイル－２，２’－アンヒドロ－１－（β－Ｄ－アラビノフラノシル）－５－メチルウラシルからなる群から選択される立体異性体である、請求項１～１０のいずれか１つに記載の方法。

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