CN1175826C

CN1175826C - 阿胶铁口服液及其生产方法

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Publication number: CN1175826C
Application number: CNB031228089A
Authority: CN
Inventors: 亮陶; 陶亮; 陈文�; 冯崴
Original assignee: TEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd XINJIANG
Current assignee: NANJING TEFENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2003-04-12
Filing date: 2003-04-12
Publication date: 2004-11-17
Anticipated expiration: 2023-04-12
Also published as: CN1443541A

Abstract

一种阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：2至20%的阿胶、0.01至0.5%的二价铁离子、0至40%的矫味剂、0至1.5%的维生素C、0至0.1%的防腐剂和余量的水；其生产方法之一为：首先将所需要量的阿胶溶解并进行酸水解，其次进行过滤，然后加入所需要量的二价铁盐等，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。本发明的生产方法易于实现，所得阿胶铁口服液产品稳定、安全、有效，生物利用度高，能够改善现有补铁剂对胃肠道的刺激性，因而易于口服，并对营养性贫血具有显著改善，还具有免疫调节作用。

Description

阿胶铁口服液及其生产方法

技术领域

本发明涉及人们用的口服液及其生产方法，是一种阿胶铁口服液，特别是涉及用来作为营养性缺铁性贫血的预防和治疗的口服液。

背景技术

世界卫生组织(WHO)1992年的资料表明，尽管各国政府与非政府组织十分重视控制人群铁缺乏工作，但目前仍有21.5亿人口患有铁缺乏症或贫血，在一些国家和地区1至3岁儿童铁缺乏症患病率为50％，其中半数以上发展为贫血。在全球范围内非妊娠妇女和孕妇贫血患病率分别为47％和60％，在非妊娠和孕妇中贫血及无贫血的铁缺乏患病率分别为60％和90％，其结果直接影响到胎儿及新生儿体内铁贮存量。目前用于补铁的强化铁复合物从溶解性上主要分为4类：水溶性复合物(如硫酸亚铁，葡萄糖酸亚铁等)，稀酸溶性复合物(如延胡索酸亚铁、琥珀酸亚铁和糖质酸铁)，稀酸可溶性复合物(如氨基磷酸铁等)，保护性复合物(主要有血红蛋白和NaFeEDTA)。其中口服硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁等可溶性化合物在全球范围内一直作为控制铁缺乏症的最主要手段。但长期的实践证明，当这种防治方法作为公共卫生的一项策略时，它的应用效果并不能令人满意。失败的原因之一是铁剂的胃肠道反应使一些投药对象不能坚持或拒绝服用铁剂。

发明内容

本发明提供了一种阿胶铁口服液，其生物利用度较高，并改善了刺激性。

本发明还提供了一种阿胶铁生产方法。

本发明的技术方案之一是这样来实现的：一种阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：2至20％的阿胶、0.01至0.5％的二价铁离子、0至40％的矫味剂、0至1.5％的维生素C、0至0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值在3.5至5的范围。

上述口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁溶解而得时，硫酸亚铁按重量百分比的用量为0.01至2.5％；或上述口服液中的二价铁离子由葡萄糖酸亚铁溶解而得时，葡萄糖酸亚铁按重量百分比的用量为0.08至4.2％；或上述口服液中的二价铁离子由乳酸亚铁溶解而得时，乳酸亚铁按重量百分比的用量为0.05至2.5％；或上述口服液中的二价铁离子由柠檬酸亚铁溶解而得时，柠檬酸亚铁按重量百分比的用量为0.06至3.0％；或上述口服液中的二价铁离子由富马酸亚铁溶解而得时，富马酸亚铁按重量百分比的用量为0.03至1.52％；或上述口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、柠檬酸亚铁和富马酸亚铁中的两种或两种以上二价铁盐溶解而得时，只要满足该口服液中二价铁离子含量按重量百分比为0.01至0.5％。

上述矫味剂为异麦芽酮糖时，重量百分比含量为0至13.5％；或矫味剂为低聚果糖时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为木糖醇时，重量百分比含量为0至25％；或矫味剂为山梨糖醇时，重量百分比含量为0至10％；或矫味剂为麦芽醇糖时，重量百分比含量为0至36％；或矫味剂为乳糖醇时，重量百分比含量为0至30％；或矫味剂为甜菊苷时，重量百分比含量为0至15％；或矫味剂为甘草甜素时，重量百分比含量为0至3％；或矫味剂为甜味素时，重量百分比含量为0至2.5％；或矫味剂为索马甜时，重量百分比含量为0至0.95％；或矫味剂为三氯蔗糖时，重量百分比含量为0至1％；或矫味剂为蔗糖时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为甜蜜素时，重量百分比含量为0至1％；或矫味剂为安赛蜜时，重量百分比含量为0至1.35％；或矫味剂为果葡糖浆时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为异麦芽酮糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽醇糖、乳糖醇、甜菊苷、甜味素、索马甜、三氯蔗糖、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜和果葡糖浆中的两种或两种以上时，其矫味剂总重量按百分比的含量为0至40％。

上述防腐剂为尼泊金乙酯时，重量百分比含量为0至0.025％；或防腐剂为苯甲酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为苯甲酸钠时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸钾时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的两种或两种以上时，其防腐剂总重量按百分比的含量为0至0.1％。

上述酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

本发明的技术方案之二是这样来实现的：

上述阿胶铁口服液的生产方法是按下述步骤进行：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，并用酸度调节剂调节溶液的pH值在2至5的范围，在0至0.4MPa压力下，在80至140℃温度下，进行30至210分钟的酸水解，其次进行过滤，然后加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。

在上述酸水解后，最好先加入助滤剂，再进行过滤；其中：助滤剂为滑石粉或活性碳或硅藻土时，按重量百分比的用量为0至2.5％；或助滤剂为白陶土时，按重量百分比的用量为0至2.4％；酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

本发明的技术方案之三是这样来实现的：

上述阿胶铁口服液的生产方法是按下述步骤进行：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，其次加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。

本发明的生产方法易于实现，所得阿胶铁口服液产品稳定、安全、有效，生物利用度高，与现有补铁剂相比能够改善对胃肠道的刺激性，因而易于口服，并对营养性缺铁性贫血具有显著改善，还具有免疫调节作用。

具体实施方式

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：2％的阿胶、0.01％的二价铁离子和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为5。

实施例2，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：20％的阿胶、0.5％的二价铁离子、40％的矫味剂、1.5％的维生素C、0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为3.5。

实施例3，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：10％的阿胶、0.3％的二价铁离子、20％的矫味剂、1％的维生素C、0.5％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为3.5。

实施例4，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：2％的阿胶、0.1％的二价铁离子、40％的矫味剂、0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为5。

实施例5，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：10％的阿胶、0.2％的二价铁离子、10％的矫味剂、0.01％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为4。

实施例6，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：20％的阿胶、0.05％的二价铁离子、40％的矫味剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为5。

实施例7，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：20％的阿胶、0.03％的二价铁离子、0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为3.5。

实施例8，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：15％的阿胶、0.02％的二价铁离子、5％的矫味剂、0.05％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为4。

实施例9，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：2％的阿胶、0.01％的二价铁离子、20％的矫味剂、1％的维生素C和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为3.5。

实施例10，该阿胶铁口服液按重量百分比含有以下成份：20％的阿胶、0.4％的二价铁离子、30％的矫味剂、0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为5。

在上述实施例中可根据需要确定以下成份：

上述口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁溶解而得时，硫酸亚铁按重量百分比的用量为0.01％或1％或2％或2.5％；或上述口服液中的二价铁离子由葡萄糖酸亚铁溶解而得时，葡萄糖酸亚铁按重量百分比的用量为0.08％或1％或3％或4.2％；或上述口服液中的二价铁离子由乳酸亚铁溶解而得时，乳酸亚铁按重量百分比的用量为0.05％或1％或2％或2.5％；或上述口服液中的二价铁离子由柠檬酸亚铁溶解而得时，柠檬酸亚铁按重量百分比的用量为0.06％或1％或2％或3.0％；或上述口服液中的二价铁离子由富马酸亚铁溶解而得时，富马酸亚铁按重量百分比的用量为0.03％或0.5％或1％或1.2％或1.52％；或上述口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、柠檬酸亚铁和富马酸亚铁中的两种或两种以上二价铁盐溶解而得时，只要满足该口服液中二价铁离子含量按重量百分比为0.01％或0.05％或0.1％或2％或3％或0.5％就行。

当矫味剂为异麦芽酮糖时，重量百分比含量为0或1％或6％或13.5％；或当矫味剂为低聚果糖时，重量百分比含量为0或1％或20％或40％；或当矫味剂为木糖醇时，重量百分比含量为0或1％或12％或25％；或当矫味剂为山梨糖醇时，重量百分比含量为0或1％或6％或10％；或当矫味剂为麦芽醇糖时，重量百分比含量为0或1％或16％或36％；或当矫味剂为乳糖醇时，重量百分比含量为0或1％或15％或30％；或当矫味剂为甜菊苷时，重量百分比含量为0或1％或8％或15％；或当矫味剂为甘草甜素时，重量百分比含量为0或1％或2％或3％；或当矫味剂为甜味素时，重量百分比含量为0或1％或2.5％；或矫味剂为索马甜时，重量百分比含量为0或0.1％或0.5％或0.95％；或当矫味剂为三氯蔗糖时，重量百分比含量为0或0.5％或1％；或当矫味剂为蔗糖时，重量百分比含量为0或1％或20％或40％；或当矫味剂为甜蜜素时，重量百分比含量为0或0.5％或1％；或当矫味剂为安赛蜜时，重量百分比含量为0或0.6％或1.35％；或当矫味剂为果葡糖浆时，重量百分比含量为0或1％或20％或40％；或矫味剂为异麦芽酮糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽醇糖、乳糖醇、甜菊苷、甜味素、索马甜、三氯蔗糖、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜和果葡糖浆中的两种或两种以上时，其矫味剂总重量按百分比的含量为0或1％或20％或40％。

当防腐剂为尼泊金乙酯时，重量百分比含量为0或0.01％或0.025％；或当防腐剂为苯甲酸时，重量百分比含量为0或0.05％或0.1％；或当防腐剂为苯甲酸钠时，重量百分比含量为0或0.05％或0.1％；当防腐剂为山梨酸时，重量百分比含量为0或0.05％或0.1％；当防腐剂为山梨酸钾时，重量百分比含量为0或0.05％或0.1％；或防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的两种或两种以上时，其防腐剂总重量按百分比的含量为0或0.05％或0.1％。

上述实施例中的阿胶口服液可通过以下生产方法得到：

生产方法之一是：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，并用酸度调节剂调节溶液的pH值为2或3或4或5，在0或0.1Pa或0.3Mpa或0.4MPa压力下，在80℃或100℃或120℃或140℃温度下，进行30分钟或60分钟或120分钟或180分钟或210分钟的酸水解，其次进行过滤，然后加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。其中：可在酸水解后，先加入助滤剂，再进行过滤；其中：当助滤剂为滑石粉或活性碳或硅藻土时，按重量百分比的用量为0或1％或2％或2.5％；或当助滤剂为白陶土时，按重量百分比的用量为0或1％或2％或2.4％。

上述酸度调节剂可为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

生产方法之二是：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，其次加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。

下面是对上述实施例所得产品即阿胶口服液进行的效学试验：

一、改善营养性贫血的动物试验报告：

选取体重40～60克二级雄性断乳Wistar大鼠60只，饲低铁饲料耗空三周，经尾静脉取血，测定血红蛋白含量，当血红蛋白含量接近80g/L时，按血红蛋白含量将大鼠随机分成6组，每组10只，第一组为缺铁对照组，第2组和第3组为给予葡萄糖酸亚铁的低剂量和高剂量组，第4、5、6组为给予阿胶铁口服液实验组。各组均喂养低铁基础饲料，饮去离子水。试验期为4周。实验结束时，用乙醚麻醉大鼠，经腹主动脉取血后，摘取脾脏和肝脏置-30℃冰箱，同时解剖观察胃肠道反应情况。样品处理：分别测定血红蛋白含量(氰化高铁法)、红细胞压积、红细胞游离原卟啉含量、脾脏、肝脏中铁含量。结果表明：与缺铁对照组相比，阿胶铁口服液和葡萄糖酸亚铁均有显著性差异，本阿胶铁与葡萄糖酸亚铁组相比，亦有显著性差异。阿胶铁口服液对胃肠道的刺激性低于葡萄糖酸亚铁组。因此本阿胶铁口服液对于大鼠营养性贫血的改善作用强于单纯应用葡萄糖酸亚铁，并且能够改善铁剂对胃肠道的刺激性。

二、改善营养性贫血的人体试食报告：

选择常规体检正常女工，年龄范围18～57岁，通过测定血红蛋白的含量，随机将血红蛋白含量＜120g/L的妇女120名分成缺铁对照组(60人)和试食组(60人)，试食组给予阿胶铁口服液，每日两次，每次一支，观察30天，对照组给予外包装相同的空白样品，待试验结束时，对照组中仍患贫血的受试者给予阿胶铁口服液，为期30天。试验结果表明，阿胶铁口服液30天能使贫血妇女的血红蛋白、红细胞压积和血红蛋白的水平显著提高，红细胞游离原卟啉含量降低，并且补充组试验前后的差值与对照组相比有显著的统计学差异，所有受试者未发现胃肠道等的不良反应，因此阿胶口服液能有效的改善妇女的营养性贫血并能改善铁剂的刺激性。

三、免疫调节作用试验报告：

雄性昆明种小鼠，体重18～22g，随机分为正常对照组(蒸馏水)，阿胶铁口服液2.5ml/kg.bw/d、5.0ml/kg.bw/d、10ml/kg.bw/d三个剂量组，所用动物均食用常规饲料。口服液及对照组蒸馏水经灌胃给予，灌胃容量1ml/100g.bw，每天1次，连续28天。与末次灌胃后1小时进行二硝基氟苯诱导小鼠迟发型变态反应试验、血清溶血素测定(HC₅₀)、小鼠碳廓清试验。结论：三项试验表明阿胶铁口服液可分别促进小鼠细胞免疫功能、提高体液免疫功能、增强小鼠巨噬细胞功能的作用，根据免疫调节作用的判定标准，阿胶铁口服液具有免疫调节作用。

四、毒理学试验：

主要进行了急性毒性实验、遗传毒性实验、30天喂养实验。实验结果表明，阿胶铁口服液小鼠经口LD₅₀＞107.5ml/kg.bw，是人体推荐摄入量的215倍，根据急性毒性(LD₅₀)剂量分级标准，该样品无毒；遗传毒性实验的阴性结果表明，该样品对哺乳动物体细胞无致突变作用；大鼠30天喂养试验结果表明，阿胶铁口服液三个剂量组(高剂量组相当于人体推荐摄入量的150倍)动物的一般情况、体重、食物利用率、血液学、血液生化学、脏器重量及病理组织学检查均无异常发现。

五、稳定性实验：

分别配制了三批口服液，经灌封、灭菌，进行了三个月的高温高湿的加速实验观察。以口服液外观、铁含量、蛋白质含量、微生物为指标，考察样品的稳定性。检测结果表明，各项指标均符合要求。表明制剂稳定性良好。

Claims

1、一种阿胶铁口服液，其特征在于按重量百分比含有以下成份：2至20％的阿胶、0.01至0.5％的二价铁离子、0至40％的矫味剂、0至1.5％的维生素C、0至0.1％的防腐剂和余量的水，并用酸度调节剂调节溶液的pH值在3.5至5的范围。

2、根据权利要求1所述的阿胶铁口服液，其特征在于该口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁溶解而得时，硫酸亚铁按重量百分比的用量为0.01至2.5％；或该口服液中的二价铁离子由葡萄糖酸亚铁溶解而得时，葡萄糖酸亚铁按重量百分比的用量为0.08至4.2％；或该口服液中的二价铁离子由乳酸亚铁溶解而得时，乳酸亚铁按重量百分比的用量为0.05至2.5％；或该口服液中的二价铁离子由柠檬酸亚铁溶解而得时，柠檬酸亚铁按重量百分比的用量为0.06至3.0％；或该口服液中的二价铁离子由富马酸亚铁溶解而得时，富马酸亚铁按重量百分比的用量为0.03至1.52％；或该口服液中的二价铁离子由硫酸亚铁、葡萄糖酸亚铁、乳酸亚铁、柠檬酸亚铁和富马酸亚铁中的两种或两种以上二价铁盐溶解而得时，只要满足该口服液中二价铁离子含量按重量百分比为0.01至0.5％。

3、根据权利要求1或2所述的阿胶铁口服液，其特征在于矫味剂为异麦芽酮糖时，重量百分比含量为0至13.5％；或矫味剂为低聚果糖时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为木糖醇时，重量百分比含量为0至25％；或矫味剂为山梨糖醇时，重量百分比含量为0至10％；或矫味剂为麦芽醇糖时，重量百分比含量为0至36％；或矫味剂为乳糖醇时，重量百分比含量为0至30％；或矫味剂为甜菊苷时，重量百分比含量为0至15％；或矫味剂为甘草甜素时，重量百分比含量为0至3％；或矫味剂为甜味素时，重量百分比含量为0至2.5％；或矫味剂为索马甜时，重量百分比含量为0至0.95％；或矫味剂为三氯蔗糖时，重量百分比含量为0至1％；或矫味剂为蔗糖时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为甜蜜素时，重量百分比含量为0至1％；或矫味剂为安赛蜜时，重量百分比含量为0至1.35％；或矫味剂为果葡糖浆时，重量百分比含量为0至40％；或矫味剂为异麦芽酮糖、木糖醇、山梨糖醇、麦芽醇糖、乳糖醇、甜菊苷、甜味素、索马甜、三氯蔗糖、蔗糖、甜蜜素、安赛蜜和果葡糖浆中的两种或两种以上时，其矫味剂总重量按百分比的含量为0至40％。

4、根据权利要求1或2所述的阿胶铁口服液，其特征在于防腐剂为尼泊金乙酯时，重量百分比含量为0至0.025％；或防腐剂为苯甲酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为苯甲酸钠时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸钾时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的两种或两种以上时，其防腐剂总重量按百分比的含量为0至0.1％。

5、根据权利要求3所述的阿胶铁口服液，其特征在于防腐剂为尼泊金乙酯时，重量百分比含量为0至0.025％；或防腐剂为苯甲酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为苯甲酸钠时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为山梨酸钾时，重量百分比含量为0至0.1％；或防腐剂为尼泊金乙酯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的两种或两种以上时，其防腐剂总重量按百分比的含量为0至0.1％。

6、根据权利要求1或2或5所述的阿胶铁口服液，其特征在于酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

7、根据权利要求3所述的阿胶铁口服液，其特征在于酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

8、一种根据权利要求1或2或5或7所述的阿胶铁口服液生产方法，其特征在于按下述步骤进行：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，并用酸度调节剂调节溶液的pH值在2至5的范围，在0至0.4MPa压力下，在80至140℃温度下，进行30至210分钟的酸水解，其次进行过滤，然后加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。

9、根据权利要求8所述的阿胶铁口服液生产方法，其特征在于酸水解后，先加入助滤剂，再进行过滤；其中：助滤剂为滑石粉或活性碳或硅藻土时，按重量百分比的用量为0至2.5％；或助滤剂为白陶土时，按重量百分比的用量为0至2.4％；酸度调节剂为柠檬酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、醋酸和盐酸中的一种或一种以上。

10、一种根据权利要求1或2或5或7所述的阿胶铁口服液生产方法，其特征在于按下述步骤进行：首先将所需要量的阿胶溶解在所需要量的水中，其次加入所需要量的二价铁盐、矫味剂、维生素C和防腐剂，进行充分混合并控制pH值在3.5至5的范围后得到阿胶铁口服液。