CN117567322A - 一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法 - Google Patents
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- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Abstract
本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法；该方法采用苯胺化合物与苯基醛亚胺化合物作为反应底物，在手性磷酸催化剂的作用下合成手性二芳基甲胺衍生物；本发明的方法不需要使用贵金属，对环境友好，并且反应产率较高，可重复性好；采用本发明方法获得的手性二芳基甲胺衍生物可以通过三步转化获得合成左西替利嗪和美克洛嗪的关键中间体。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法，属于药物化学技术领域。
背景技术
手性二芳基甲胺作为一类重要的合成模块，可广泛用于天然产物、生物活性化合物和药物的不对称合成，如西替利嗪(抗过敏药物)、来曲唑(抗乳腺癌药物)、美克洛嗪(治疗眩晕药物)和索利那新(抑制膀胱过度活动症的药物)。
现有技术中，关于合成二芳基甲胺的方法，一般以过渡金属催化芳基硼试剂对苯甲醛亚胺的不对称芳基化反应为主；例如，以N-对甲苯磺酰亚胺为原料，铑配合物催化的不对称芳基化反应制备路线(J.Am.Chem.Soc.2004,126(26),8128-8129)。此类方法使用的铑催化剂价格昂贵且不环保，操作较为繁琐。本领域的研究学者，也尝试通过过渡金属或小分子催化剂催化的亚胺的不对称还原氢化反应(ACS Catal.2020,11(1),215-247)(Adv.Synth.Catal.2011,353(2-3),257-262)，但是这类合成方法同样使用了贵金属或者底物稳定性差，很大程度上限制了该方法的应用范围。
鉴于手性二芳基甲胺类化合物的重要性及现有合成方法的不足，本领域亟待开发无过渡金属参与的合成手性二芳基甲胺衍生物的方法。
发明内容
鉴于相关技术的上述问题和/或其他问题，本发明一方面提供了一种合成式(I)化合物的方法，
所述合成方法包括式(A)的苯胺化合物与式(B)的苯基醛亚胺化合物，以有机溶剂为反应介质，在手性磷酸催化剂的作用下发生反应，得到所述式(I)化合物；
在所述式(I)和式(A)的通式中，R1表示苄基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；在所述式(I)和式(B)的通式中，R2表示氢、烷基或卤素。
在本申请的一个优选实施方案中，所述手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(S)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2或(R)-BINOL-4-NO2-C6H4中的任意一种或几种的混合物。
在本申请的一个更优选的实施方案中，所述手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2。
在本申请的一个优选实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的任意一种或几种的混合物。
在本申请的一个更优选的实施方案中，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷。
在本申请的一个优选实施方案中，所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物，在10-20℃的温度条件下发生反应。
在本申请的一个更优选的实施方案中，所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物，在5-18℃的温度条件下发生反应；再优选的，在15℃左右的温度条件下发生反应。
在本申请的一个优选实施方案中，所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:1～1:3；所述手性磷酸催化剂与所述式(A)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:5～1:20。
在本申请的一个更优选的实施方案中，所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:2，所述手性磷酸催化剂与所述式(A)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:10。
在本申请的一个优选实施方案中，
所述式(I)化合物为如下式(I-1)～(I-8)的化合物；
本发明另一方面提供了一种合成式(II-3)化合物的方法，其中，
该方法包括以下步骤，
步骤1)：采用如上述的方法合成式(I)化合物；
步骤2)：步骤1)获得的所述式(I)化合物发生催化氢解反应获得式(II-1)化合物；
步骤3)：步骤2)获得的所述式(II-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(II-2)化合物；
步骤4)：将步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中的Boc基团脱除，获得式(II-3)化合物；
所述式(II-2)和式(II-3)的通式中，X表示卤素。
在本申请的一个优选实施方案中，所述步骤2)的催化氢解反应可以采用Pd/C氢气或Pd/C甲酸铵催化氢解脱苄基。更优选的，所述步骤2)中，采用Pd/C作催化剂，无水甲醇作溶剂，在氮气氛围下，加入无水甲酸铵与所述式(I)化合物进行反应，甲酸铵释放氢气使得N-苄基发生氢解，生成式(II-1)化合物。
在本申请的一个优选实施方案中，所述步骤3)中，所述式(II-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(II-2)化合物。
在本申请的一个优选实施方案中，在所述步骤4)中，将步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中的Boc保护基团在酸性条件下，例如盐酸或三氟乙酸条件下脱除。更优选的，在步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中滴加适量的三氟乙酸以实现Boc保护基团的脱除。
在本申请的一个优选实施方案中，所述式(II-2)和式(II-3)的通式中，X表示Cl。
本发明再一方面提供了一种合成左西替利嗪的方法，其中，所述合成左西替利嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(II-3)化合物，且采用如上述方法合成。
本发明还一方面提供了一种合成美克洛嗪的方法，其中，所述合成美克洛嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(II-3)化合物，且采用如上述方法合成。
式(II-3)化合物(其中，X为Cl)是合成左西替利嗪(抗过敏药物)和美克洛嗪(治疗眩晕药物)的关键中间体。
本发明涉及一种合成手性二芳基甲胺衍生物的方法；该方法采用苯胺化合物与苯基醛亚胺化合物作为反应底物，在手性磷酸催化剂的作用下合成手性二芳基甲胺衍生物；本发明的方法不需要使用贵金属，对环境友好，并且反应产率较高，可重复性好；采用本发明方法获得的手性二芳基甲胺衍生物可以通过三步转化获得合成左西替利嗪和美克洛嗪的关键中间体。
具体实施方式
在本发明的一个具体实施方案中，提供了一种合成式(I)化合物的方法，
所述合成方法包括式(A)的苯胺化合物与式(B)的苯基醛亚胺化合物，以有机溶剂为反应介质，在手性磷酸催化剂的作用下发生反应，得到所述式(I)化合物；
在所述式(I)和式(A)的通式中，R1表示苄基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；在所述式(I)和式(B)的通式中，R2表示氢、烷基或卤素。
关于“手性磷酸催化剂”的术语解释：手性磷酸催化剂是非常重要的一类手性Bronsted酸不对称合成催化剂，具有双功能催化剂的特点，磷原子上连接的羟基可以提供质子或形成氢键的Bronsted酸位点，也有可以提供孤电子对的的P＝O的碱性位点，其通过调节3,3'-位取代基的大小来调节反应的对映选择性。手性磷酸催化剂广泛应用于各种常见反应，如Friedel–Crafts反应，Mannich反应，不对称氢转移反应，Ene反应，环加成反应，Biginelli反应等等，在立体构型上有很好的选择性。
在本申请的技术方案中，合成式(I)化合物的反应为Friedel–Crafts型反应。
具体来说，本申请的合成方法采用苯胺化合物与苯基醛亚胺化合物作为反应底物，在手性磷酸催化剂作用下合成手性二芳基甲胺衍生物；该反应的反应机理：手性磷酸催化剂与式(A)的苯胺化合物形成氢键活化苯胺对位的C-H键，然后再与式(B)苯基醛亚胺化合物形成氢键，通过手性磷酸与两个底物形成的双氢键立体控制作用，实现苯胺从亚胺的背面进攻亚胺C原子，从而得到式(I)的二芳基甲胺衍生物。
在本申请的合成方法中，是利用手性磷酸催化剂与反应底物形成氢键，通过双氢键协同控制作用，从而实现二芳基甲胺衍生物的对映选择性合成。
因此，从本申请的合成方法的反应机理上来看，该方法既可以采用S构型的手性磷酸催化剂、也可以采用R构型的手性磷酸催化剂。本领域技术人员可以根据实践中的具体情况进行选择。
常见的手性磷酸催化剂分为基于BINOL和H8-BINOL骨架的手性磷酸，基于BIPOL骨架的磷酸和基于TADDOL骨架的手性磷酸。其中研究最多的是基于BINOL和H8-BINOL骨架的手性磷酸。
在本申请的技术方案中，关于手性磷酸催化剂的选择，本申请的发明人做了大量试验筛选，多种手性磷酸催化剂都能够应用于本申请的合成方法；例如，(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(S)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(R)-BINOL-4-NO2-C6H4；例如，(R)-(-)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(S)-(-)-1,1'-联萘酚磷酸酯、(R)-BINOL-9-蒽、(S)-BINOL-9-蒽、(R)-BINOL-9-菲、(S)-BINOL-9-菲、(R)-H8-BINOL-9-菲、(S)-H8-BINOL-9-菲、(S)-SPINOL-9-蒽。
其中，发现手性磷酸催化剂中的(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(S)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(R)-BINOL-4-NO2-C6H4能够更好地应用于本申请的合成方法。
其中，BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2：其R构型(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2的中文名为(R)-3,3’-双(2,4,6-环己基苯基)-1,1'-联萘酚磷酸酯，结构式如下述式(1)化合物所示；其S构型(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2的中文名为(S)-3,3’-双(2,4,6-环己基苯基)-1,1'-联萘酚磷酸酯，结构式如下述式(2)化合物所示。
其中，BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3：其R构型(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3的中文名为(R)-3,3’-双(3,5-双三氟甲基苯基)-1,1’-联-(2-萘酚)磷酸酯，结构式如下述式(3)化合物所示；其S构型(S)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3的中文名为(S)-3,3’-双(3,5-双(三氟甲基)苯基)-1,1’-二-2-萘酚环-磷酸酯，结构式如下述式(4)化合物所示。
其中，BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2：其R构型(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2的中文名为(R)-3,3’-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1’-联萘-2,2’-双磷酸氢酯，结构式如下述式(5)化合物所示；其S构型(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2的中文名为(S)-3,3’-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1’-二-2-萘酚环-磷酸酯，结构式如下述式(6)化合物所示。
其中，BINOL-4-NO2-C6H4：其R构型(R)-BINOL-4-NO2-C6H4的中文名为(R)-3,3’-双(4-硝基苯基)-1,1’-联萘酚磷酸酯，结构式如下述式(7)化合物所示。
其中，(R)-(-)-1,1'-联萘酚磷酸酯((R)-(-)-1,1'-Binaphthyl)结构式如下述式(8)化合物所示；其中，(R)-BINOL-9-蒽((R)-BINOL-9-anthracenyl)结构式如下述式(9)化合物所示；其中，(R)-BINOL-9-菲((R)-BINOL-9-phenanthrenyl)结构式如下述式(10)化合物所示；其中，(R)-H8-BINOL-9-菲((R)-H8-BINOL-9-phenanthrenyl)结构式如下述式(11)化合物所示；其中，(S)-SPINOL-9-蒽((S)-SPINOL-9-anthracenyl)结构式如下述式(12)化合物所示。
特别是，本申请的发明人发现，在本申请的合成方法中，采用(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2(上述式(1)化合物)进行有机催化，获得的产物的产率更高，特别是手性化合物ee值显著高于其他的手性磷酸催化剂。
以下通过实施例对本发明作进一步的说明，但本发明并不限于这些具体实施方式。
可使用包括但不限于过滤、蒸馏、结晶及色谱法等常规技术来分离和纯化反应产物。这类材料可使用包括物理常数和波谱数据在内的常规手段来表征。
下述实施例中，产物的氢核磁共振谱(1H NMR)由Bruker AVANCE III HD 400或Bruker AVANCE III HD 500测定；质谱(ESI-MS)由Waters ACQUITYTM UPLC&Q-TOF MSPremier测定；所用试剂均为市售试剂。
实施例1-8
实施例1-8分别制备下表1中的式(I-1)～(I-8)的化合物。
表1
实施例1-8的制备方法：将0.05mmol式(A)化合物、0.1mmol式(B)化合物、0.005mmol(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2(上述式(1)化合物，手性磷酸催化剂)和1ml DCE(有机溶剂1,2-二氯乙烷)加入反应管中，密封后在10-20℃下反应72h。反应完成后(TLC监测)，减压蒸馏、提纯。
实施例1的产物经减压蒸馏、提纯后得到无色油状化合物，收率为63％。经鉴定，该油状化合物为式(I-1)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值91％。
[α]D 20＝26(c＝1.0,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝100/0,1.0mL/min,tR(major)＝9.2min,tR(minor)＝13.3min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.38–7.31(m,4H),7.31–7.27(m,2H),7.26–7.17(m,4H),7.04–6.97(m,2H),6.60–6.53(m,2H),5.79(s,1H),5.09(s,1H),4.29(s,2H),1.43(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.10,147.35,142.71,139.25,131.21,128.66,128.45,128.44,127.51,127.30,127.01,112.90,79.61,57.95,48.39,28.41.
HRMS:计算值C25H29N2O2[M+H+]:389.2224；测量值:389.2226.
实施例2的产物经减压蒸馏和提纯后得到白色固体化合物，收率为61％。经鉴定该白色固体化合物为式(I-2)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值89％ee。
[α]D20＝6.2(c＝1.0,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,tR(major)＝14min,tR(minor)＝20.9min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.30(m,4H),7.28(d,J＝1.9Hz,1H),7.25(d,J＝2.7Hz,2H),7.22–7.15(m,2H),7.00–6.93(m,2H),6.60–6.52(m,2H),5.74(s,1H),5.05(s,1H),4.29(s,2H),1.50–1.31(m,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.01,147.53,141.33,139.13,132.69,130.52,128.68,128.55,128.50,128.30,127.48,127.34,112.96,79.83,57.54,48.33,28.38.
HRMS:计算值C25H28ClN2O2[M+H+]:423.1834；测量值:423.1836.
实施例3的产物经减压蒸馏和提纯后得到无色油状化合物，收率为45％。经鉴定该无色油状化合物为式(I-3)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值83％。
[α]D 20＝6.8(c＝1.0,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,
tR(major)＝17min,tR(minor)＝23.3min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.41–7.35(m,4H),7.31(ddd,J＝8.5,5.3,2.4Hz,1H),7.17(q,J＝8.2Hz,4H),7.09–7.01(m,2H),6.65–
6.57(m,2H),5.83(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(s,1H),4.33(s,2H),2.37(s,3H),1.49(d,J＝7.2Hz,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.11,147.38,139.83,139.38,136.57,131.39,129.15,128.67,128.38,127.51,127.28,126.97,112.87,79.50,57.71,48.38,28.46,21.09.
HRMS:计算值C26H31N2O2[M+H+]:403.2380；测量值:403.2378。
实施例4的产物经减压蒸馏和提纯后得到无色油状化合物，收率为40％。经鉴定该无色油状化合物为式(I-4)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值90％。
[α]D 20＝6.3(c＝1.0,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,tR(major)＝13.5min,tR(minor)＝21.1min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.30(m,4H),7.27(dd,J＝5.8,2.9Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),7.06–7.01(m,4H),7.00(d,J＝2.1Hz,1H),6.62–6.51(m,2H),5.75(s,1H),5.07(s,1H),4.29(s,2H),2.31(s,3H),1.43(t,J＝4.6Hz,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.09,147.28,142.63,139.26,138.03,131.39,128.66,128.39,128.34,127.78,127.52,127.29,124.02,112.91,79.56,57.89,48.44,28.42,21.50.
HRMS:计算值C26H31N2O2[M+H+]:403.2380；测量值:403.2382.
实施例5的产物经减压蒸馏和提纯后得到无色油状化合物，收率为35％。经鉴定该无色油状化合物为式(I-5)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值91％。
[α]D 20＝23.7(c＝0.2,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝90/10,1.0mL/min,tR(major)＝22.9min,tR(minor)＝49.2min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.37–7.29(m,4H),7.29–7.22(m,2H),7.21–7.09(m,3H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),6.58–6.51(m,2H),6.00–5.89(m,1H),5.05(d,J＝9.6Hz,1H),4.29(s,2H),2.24(s,3H),1.43(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.94,147.29,140.45,139.22,135.86,130.62,128.66,127.52,127.30,127.00,125.96,112.92,79.50,54.78,48.43,28.42,19.37.
HRMS:计算值C26H30N2NaO2[M+Na+]:425.2199；测量值:425.2199。
实施例6的产物经减压蒸馏和提纯后得到黄色油状化合物，收率为51％。经鉴定该黄色油状化合物为式(I-6)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值91％。
[α]D 20＝14.6(c＝1.0,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝100/0,1.0mL/min,tR(major)＝11.6min,tR(minor)＝17min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28–7.15(m,5H),7.01(dd,J＝8.4,3.3Hz,4H),6.94–6.89(m,2H),6.88–6.83(m,2H),5.83(d,J＝7.8Hz,1H),5.25(d,J＝7.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.42(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.29,143.38,142.67,140.34,133.79,130.89,129.96,128.63,128.46,127.24,119.03,116.82,79.78,58.09,28.57,20.85.
HRMS:计算值C25H28N2NaO2[M+Na+]:411.2043；测量值:411.2038.
实施例7的产物经减压蒸馏和提纯后得到无色油状化合物，收率为73％。经鉴定该无色油状化合物为式(I-7)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值86％。
[α]D 20＝-12.1(c＝0.5,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,tR(major)＝24.9min,tR(minor)＝35.4min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.06–7.96(m,1H),7.84(dt,J＝6.0,2.3Hz,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.53–7.33(m,4H),7.17–7.08(m,2H),7.05(d,J＝7.6Hz,2H),6.93(dd,J＝18.2,8.0Hz,4H),6.69–6.50(m,1H),5.21(d,J＝8.1Hz,1H),2.28(s,3H),1.45(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.04,143.28,140.11,137.94,134.05,133.35,131.15,131.05,129.88,128.77,128.52,128.23,126.34,125.70,125.27,124.66,123.96,119.03,116.76,79.78,54.90,28.46,20.73.
HRMS:计算值C29H30N2NaO2[M+Na+]:461.2199；测量值:461.2195。
实施例8的产物经减压蒸馏和提纯后得到橙黄色油状化合物，收率为53％。经鉴定该橙黄色油状化合物为式(I-8)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值63％。
[α]D 20＝-0.3(c＝0.8,CH2Cl2)。
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,tR(major)＝38.1min,tR(minor)＝45.9min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.09(dd,J＝5.0,1.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.98–6.92(m,2H),6.82(dd,J＝5.1,3.6Hz,1H),6.77–6.73(m,4H),6.73–6.70(m,1H),5.94(d,J＝8.0Hz,1H),5.18(s,1H),3.68(s,3H),1.45–1.23(m,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.28,153.77,146.21,143.78,134.40,131.53,126.98,125.71,124.03,123.66,121.30,114.35,113.62,78.83,54.50,53.05,27.34.
HRMS:计算值C23H26N2NaO3S[M+Na+]:433.1556；测量值:433.1546.
实施例1a-1c
与实施例1的区别仅在于：
实施例1a采用(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3作为手性磷酸催化剂。
实施例1b采用(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
实施例1c采用(R)-BINOL-4-NO2-C6H4作为手性磷酸催化剂。
实施例1d采用(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
实施例1e采用(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
其他条件均与实施例1的相同，具体不再赘述。
实施例1a-1e的产物收率分别为32％、51％、53％、47％、36％，ee值分别为41％、77％、16％、57％、34％。
实施例6a-6c
与实施例6的区别仅在于：
实施例6a采用(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3作为手性磷酸催化剂。
实施例6b采用(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
实施例6c采用(R)-BINOL-4-NO2-C6H4作为手性磷酸催化剂。
实施例6d采用(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
实施例6e采用(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2作为手性磷酸催化剂。
其他条件均与实施例2的相同，具体不再赘述。
实施例6a-6e的产物收率分别为28％、41％、50％、39％、44％，ee值分别为19％、68％、7％、50％、28％。
对比上述实施例1a-1e与实施例1的结果，以及对比上述实施例6a-6e与实施例6的结果可以看出，采用(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(R)-BINOL-4-NO2-C6H4、(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2或者(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2作为手性磷酸催化剂能够实现该合成反应，但产物的得率低于以(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2为手性磷酸催化剂的结果，尤其是手性化合物ee值显著低于以(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2为手性磷酸催化剂的结果。
对比例1’：其与实施例1的区别仅在于，对比例1’中合成式(I)化合物的反应温度为30℃。
对比例1”：其与实施例1的区别仅在于，对比例1’中合成式(I)化合物的反应温度为0℃。
对比例1’和1”的产物收率分别为52％、8％；ee值分别为35％、88％。
对比例6’：其与实施例6的区别仅在于，对比例1’中合成式(I)化合物的反应温度为30℃。
对比例6”：其与实施例6的区别仅在于，对比例1’中合成式(I)化合物的反应温度为0℃。
对比例6’和6”的产物收率分别为48％、11％；ee值分别为72％、87％。
对比上述对比例1’-1”与实施例1的结果，以及对比上述对比例6’-6”与实施例6的结果可以看出，在30℃条件下反应时，产率较高但ee值很低；而在0℃条件下反应时，则是产率极低。
在具体的研发过程中，发明人为进一步改进本发明方案，对温度条件进行了摸索，最后发现，当温度控制在10-20℃时，能同时获得较高的产率和ee值。
实施例9：式(II-3)化合物的制备
该方法包括以下步骤，
步骤1)：采用上述实施例1的方法合成式(I-1)化合物；
步骤2)：步骤1)获得的式(I-1)化合物发生催化氢解反应获得式(II-1)化合物；
关于步骤2)的催化氢解反应可以采用Pd/C氢气或Pd/C甲酸铵催化氢解脱苄基。更优选的，所述步骤2)中，采用Pd/C作催化剂，无水甲醇作溶剂，在氮气氛围下，加入无水甲酸铵与所述式(I)化合物进行反应，甲酸铵释放氢气使得N-苄基发生氢解，生成式(II-1)化合物。
具体在本实施例中，将5mmol式(I-1)化合物、等10％质量的Pd/C和30ml甲醇加入100ml烧瓶中，搅拌成悬浮液，然后在氮气氛围下，一次性加入25mmol无水甲酸铵。将所得反应混合物在回流温度下搅拌过夜，并通过TLC监测反应。反应完成后，通过硅藻土过滤去除催化剂，然后用20ml氯仿洗涤2～3次。合并有机滤液，减压蒸馏、提纯后得到白色固体化合物，产率为72％。经鉴定，该白色固体化合物为式(II-1)化合物。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值91％。
[α]D 20＝42(c＝1.0,CH2Cl2).
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝80/20,1.0mL/min,tR(major)＝15.5min,tR(minor)＝22.6min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.28(dd,J＝8.2,6.8Hz,2H),7.22(dt,J＝8.2,2.1Hz,3H),7.01–6.92(m,2H),6.61–6.51(m,2H),5.79(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(s,1H),3.71–3.34(m,2H),1.42(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ155.14,145.75,142.73,132.12,128.47,128.44,127.07,127.04,115.15,79.61,57.97,28.44.
HRMS:计算值C18H22N2NaO2[M+Na+]:321.1573；测量值:321.1569。
步骤3)：步骤2)获得的式(II-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(II-2)化合物；
在本申请的一个具体实施方案中，式(II-2)中，X表示卤素。具体在本实施例中，X表示Cl。
在本申请的一个具体实施方案中，所述步骤3)中，所述式(II-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(II-2)化合物。
具体在本实施例中，将1.9mmol式(II-1)化合物和4ml丙酮加入25ml的三颈烧瓶中，在冰水浴中搅拌降温至0℃。缓慢滴加4.6mmol亚硝酸异戊酯，控制温度至0-15℃，滴加完成后，体系呈淡黄色。再将2.3mmol氯化铜溶于4毫升乙醇中，然后在低于5℃的温度下缓慢滴加到上述体系中。滴加完成后，保持冰水浴继续反应20分钟，然后逐渐升至室温并继续反应2小时，体系由黄绿色变为深绿色。反应完成后，将反应混合物用水稀释，然后用乙醚萃取3～4次，并用饱和盐水洗涤。合并有机相，减压蒸馏、提纯后得到白色固体化合物，产率为64％。经鉴定，该白色固体化合物为式(II-2)化合物(式(II-2)中，X为Cl)。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值92％。
[α]D 20＝-15.4(c＝1.0,CH2Cl2).
HPLC condition:Chiralpak AD(hexane/i-PrOH＝99/1,1.0mL/min,tR(major)＝23.1min,tR(minor)＝26.4min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.35–7.27(m,4H),7.26–7.24(m,2H),7.24–7.15(m,3H),6.02–5.75(m,1H),5.16(s,1H),1.43(s,9H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ154.98,141.54,140.72,133.12,128.78,128.74,128.53,127.65,127.30,80.07,57.95,28.36.
HRMS:计算值C18H20ClNNaO2[M+H+]:340.1075；测量值:340.1071。
步骤4)：将步骤3)获得的式(II-2)化合物中的Boc基团脱除，获得式(II-3)化合物；
在本申请的一个具体实施方案中，式(II-3)中，X表示卤素。具体在本实施例中，X表示Cl。
在本申请的一个具体实施方案中，所述步骤4)中，将步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中的Boc保护基团在酸性条件下，例如盐酸或三氟乙酸条件下脱除。更优选的，在步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中滴加适量的三氟乙酸以实现Boc保护基团的脱除。
具体在本实施例中，将0.4mmol式(II-2)化合物在室温下溶于6ml CH2Cl2中，然后将1.5ml三氟乙酸缓慢滴加到上述溶液中。搅拌12小时后，将混合物减压蒸发，然后将残余物溶解在20％氢氧化钠溶液中，并用CH2Cl2(3×5ml)萃取。合并有机提相、干燥(MgSO4)，减压蒸馏、提纯后得到无色油状化合物，产率为90％。
经鉴定，该无色油状化合物为式(II-3)化合物(式(II-3)中，X为Cl)。
产物鉴定数据如下：
手性化合物ee值92％。
[α]D 20＝-18.4(c＝1.0,CH2Cl2).
HPLC condition:Chiralpak OJ(hexane/i-PrOH＝95/5,1.0mL/min,tR(major)＝14.9min,tR(minor)＝15.9min).
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.32(dd,J＝13.1,10.5Hz,6H),7.27–7.15(m,3H),5.17(d,J＝12.5Hz,1H),1.77(s,2H).
13C NMR(101MHz,Chloroform-d)δ145.26,144.11,132.66,128.64,128.60,128.33,127.22,126.84,59.20.
HRMS:计算值C13H13ClN[M+H+]:218.0731；测量值:218.0731。
本领域技术人员可以将上述实施例9获得的式(II-3)化合物，作为中间体，按照现有方法合成左西替利嗪或美克洛嗪。
应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施方式中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。
上文所列出的一系列的详细说明仅仅是针对本发明的可行性实施方式的具体说明，它们并非用以限制本发明的保护范围，凡未脱离本发明技艺精神所作的等效实施方式或变更均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种合成式(I)化合物的方法，
所述合成方法包括式(A)的苯胺化合物与式(B)的苯基醛亚胺化合物，以有机溶剂为反应介质，在手性磷酸催化剂的作用下发生反应，得到所述式(I)化合物；
在所述式(I)和式(A)的通式中，R1表示苄基、对甲基苯基或对甲氧基苯基；在所述式(I)和式(B)的通式中，R2表示氢、烷基或卤素。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2、(R)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(S)-BINOL-3,5-(CF3)2-C6H3、(R)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2、(S)-BINOL-2,4,6-(i-Pr)3-C6H2或(R)-BINOL-4-NO2-C6H4中的任意一种或几种的混合物；优选的，所述手性磷酸催化剂为(R)-BINOL-2,4,6-(Cy)3-C6H2。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃或乙醚中的任意一种或几种的混合物。
4.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物，在10-20℃的温度条件下发生反应。
5.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述式(A)的苯胺化合物与所述式(B)的苯基醛亚胺化合物的投料摩尔比为1:1～1:3；所述手性磷酸催化剂与所述式(A)的苯胺化合物的投料摩尔比为1:5～1:20。
6.如权利要求1至5中任意一项所述的方法，其特征在于：
所述式(I)化合物为如下式(I-1)～(I-8)的化合物；
7.一种合成式(II-3)化合物的方法，其特征在于：
该方法包括以下步骤，
步骤1)：采用如权利要求1至5中任意一项所述的方法合成式(I)化合物；
步骤2)：步骤1)获得的所述式(I)化合物发生催化氢解反应获得式(II-1)化合物；
步骤3)：步骤2)获得的所述式(II-1)化合物先进行重氮化反应生成重氮盐，再通过桑德迈尔反应发生卤素取代，获得式(II-2)化合物；
步骤4)：将步骤3)获得的所述式(II-2)化合物中的Boc基团脱除，获得式(II-3)化合物；
所述式(II-2)和式(II-3)的通式中，X表示卤素。
8.如权利要求7所述方法，其特征在于：所述式(II-2)和式(II-3)的通式中，X表示Cl。
9.一种合成左西替利嗪的方法，其特征在于：所述合成左西替利嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(II-3)化合物，且采用如权利要求8所述方法合成。
10.一种合成美克洛嗪的方法，其特征在于：所述合成美克洛嗪的方法包括合成其中间体的过程，所述中间体为式(II-3)化合物，且采用如权利要求8所述方法合成。
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