CN117551539A - 基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物筛选领域技术领域，且公开了基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法，包括生物制剂系统、预制剂系统、生物制剂评价系统、药剂筛选系统和固体粉末分配系统，所述生物制剂系统用于肽、蛋白质、抗体、疫苗制剂等缓冲溶液配方的筛选，通过腹水传代和接种培育所需要的肿瘤模型，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索。本发明中，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统为肿瘤器官模型实验操作更加简单、快速和可靠的自动化解决方案，通过控制人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统连接至LEA软件，达到了快速构成完整实验流程的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物筛选技术领域，尤其涉及基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法。
背景技术
药物筛选是现代药物开发流程中检验和获取具有特定生理活性化合物的一个步骤，系指通过规范化的实验手段从大量化合物或新化合物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性化合物的过程，是临床新药开发的必经过程，例如，自从20世纪70年代美国俄勒冈大学的George Streisinger教授利用斑马鱼进行遗传学及发育生物学方面的研究以来，斑马鱼已越来越多地被应用于人类疾病的研究中，斑马鱼个体小、养殖费用低廉、身体透明，及易于基因操作等优势，使其成为一种理想的模式生物。近年来许多复杂的人类疾病，如癌症、糖尿病、感染、肥胖、心血管疾病等已通过斑马鱼成功建模，斑马鱼作为模式生物在心血管疾病中的研究起到了重要作用。通过对斑马鱼血管及血液流动的观测，研究动脉粥样硬化、心律失常、心肌病、先天性心脏病、心力衰竭、心脏再生等疾病的发生与治疗手段，以及心血管药物筛选。
完整的肿瘤器官模型高通量药物筛选实验流程需要先构建肿瘤模型，通过对肿瘤模型用药进行药物发现、寻找探索，而实验中需要进行无数次的对比分析，最终得到有效药物。因此，选出优良品质的先导化合物是药物筛选的一个至关重要的过程，各制药公司在药物开发的早期都会收集尽可能多的关于靶点、待测化合物性质，以及现有筛选方法手段优劣性的信息，以确保尽快剔出阴性化合物，拿到优良品质的先导化合物，降低药物筛选的成本。
为此，我们提出基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法。
发明内容
本发明主要是解决上述现有技术所存在的技术问题，提供基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案，基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，包括生物制剂系统、预制剂系统、生物制剂评价系统、药剂筛选系统和固体粉末分配系统。
作为优选，所述生物制剂系统用于肽、蛋白质、抗体、疫苗制剂等缓冲溶液配方的筛选，所述生物制剂系统由以下组件组成，包括PH计、粘度计、液体分配器、观察站。
作为优选，所述预制剂系统用于待选药物原料的物理化学性质表征，预制剂系统由以下组件组成，包括可加热移液器、PH计、固体分配器、分析天平、可加热过滤模块。
作为优选，所述生物制剂评价系统用于自动完成粘度、pH、可见粒子数、浊度、颜色测试，用于生物制剂配方快速筛选和加速压力实验，所述生物制剂评价系统包括机械臂、粘度站、工具架和孔板架、图像站以及垂直存贮区。
作为优选，所述药剂筛选系统用于自动完成固体形态、成盐性、共结晶、溶解度、化学过程的快速筛选，药剂筛选系统主要包括溶剂站、喷淋清洗站、加热/冷却/搅拌站、液体分配器、PH计。
作为优选，所述固体粉末分配系统用于自动完成微量固体粉末样品的精确称量，自动记录称量数据，固体粉末分配系统主要包括机械臂、固定分配器、高粘度液体分配器、分析天平、垂直存贮区和粉末样品存储位。
作为优选，包括肿瘤模型构建、虚拟筛选和高内涵成像分析系统。
作为优选，所述肿瘤模型构建，通过腹水传代和接种培育所需要的肿瘤模型。
作为优选，所述虚拟筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分子化合物的相互作用，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行给药，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行靶标确证、先导化合物发现、先导化合物优化，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索，通过主动寻找和药物筛选提供肿瘤治疗的理论指导和定向研究。
作为优选，所述高内涵成像分析系统高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白及其他细胞成分相关的信息，确定其生物活性和潜在毒性的过程。作为优选。
有益效果
本发明提供了基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法。具备以下有益效果：
(1)、该基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统为肿瘤器官模型实验操作更加简单、快速和可靠的自动化解决方案，通过控制人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统连接至LEA软件，达到了快速构成完整实验流程的效果。
(2)、该基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行给药，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行靶标确证、先导化合物发现、先导化合物优化，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索，通过主动寻找和药物筛选提供肿瘤治疗的理论指导和定向研究。
(3)、该基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统及实时监测方法，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法中兼并有的高内涵成像分析系统，获取信息是以细胞为单位，从细胞群体中的各种反应获取更多信息，过高内涵成像分析系统进行批量分析，完成复杂实验分析的要求，提高实验分析效率。
附图说明
为了更清楚地说明本发明的实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见的，下面描述中的附图仅仅是示例性的，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图引伸获得其他的实施附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
图1为本发明系统架构图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例：基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统包括生物制剂系统、预制剂系统、生物制剂评价系统、药剂筛选系统和固体粉末分配系统，所述生物制剂系统用于肽、蛋白质、抗体、疫苗制剂等缓冲溶液配方的筛选，蛋白质与配方稳定性的快速评价，生物制剂系统由以下组件组成，包括PH计、粘度计、液体分配器、观察站，通过以上组件自动进行缓冲溶液配制、缓冲溶液交换，通过以上组件自动处理压力测试，如加热、冷却、振动搅拌等，通过观察站自动测定蛋白质制剂可见粒子数、浊度和颜色；
所述预制剂系统用于待选药物原料的物理化学性质表征，能够自动完成溶解度、结晶性能、共结晶、多晶性、成盐性的快速筛选，预制剂系统由以下组件组成，包括可加热移液器、PH计、固体分配器、分析天平、可加热过滤模块等，通过以上组件自动制备筛选溶液，可加入固体、液体和高粘度液体，快速测试多种结晶条件，在同一样品上自动完成多种分析，无须重复结晶；
所述生物制剂评价系统用于自动完成粘度、pH、可见粒子数、浊度、颜色测试，用于生物制剂配方快速筛选和加速压力实验，所述生物制剂评价系统包括机械臂、粘度站、工具架和孔板架、图像站以及垂直存贮区；
所述药剂筛选系统用于自动完成固体形态、成盐性、共结晶、溶解度、化学过程的快速筛选，适用于活性药物成分API形态研究与合成工艺研发，药剂筛选系统主要包括溶剂站、喷淋清洗站、加热/冷却/搅拌站、液体分配器、PH计；
所述固体粉末分配系统用于自动完成微量固体粉末样品的精确称量，自动记录称量数据，固体粉末分配系统主要包括机械臂、固定分配器、高粘度液体分配器、分析天平、垂直存贮区和粉末样品存储位。
通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统为肿瘤器官模型实验操作更加简单、快速和可靠的自动化解决方案，通过控制人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统连接至LEA软件，使其与第三方仪器联合运行构成完整实验流程。
人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法，包括肿瘤模型构建，肿瘤模型构建包括三类，第一类是以S180、EAC、H22等为代表的，他们的宿主小鼠多选用KM，可产生腹水，也可在皮下成瘤，多以腹水传代，实验时抽取腹水，经过一定稀释后皮下接种构建模型，接种后第二天开始给药(这里与指导原则相悖，指导原则要求肿瘤长至100-300立方毫米时才给药)，给药7到10天，接种10天后结束试验，剥取肿瘤称瘤重；
在第一类基础上肿瘤模型构建包括S1：构建瘤种，S2：腹水传代，S3：接种，S4：观测指标；
所述S1构建瘤种，用体外细胞株培养后接种，细胞悬液接种时要选活力好的细胞；
所述S2腹水传代，观察到第一代的种鼠肚子较大后(一般约8～9天左右)，可以传代，传代时取1ml注射器，用2ml注射器的针头，种鼠腹部消毒后直接将针头插入抽取腹水，腹水用PBS3～6倍稀释后，接种到新的老鼠腹腔，腹水颜色为白色或者略有发黄都是正常的，第二代以后，在6～7天的时候传代，不要等的时间太久，否则腹水容易血性，三代后可用于试验，腹水瘤接种时，接种量不要太高，1*107/ml，0.2ml即可，多按1:3用生理盐水稀释，否则有可能腹水血性，超过7天的腹水再传代；
所述S3接种，接种时抽取的腹水需要量比较多，用玻璃滴管或者去掉针头的注射器吸取腹水，将腹水进过一定的稀释后，接种到小鼠的腋下。关于稀释量，各个实验室的情况都不一样，最好摸索一下，开始的时候可以适当的计数，但是要用台盼蓝染色后计活细胞数(计数的时候要注意，有一些很细小的细胞是血细胞，不要计数)，如果接种细胞量偏大会造成肿瘤早期就溃烂，所以不要为了追求肿瘤生长速度而一味地提高接种细胞量，接种部位可以选择腋下或者后肢，接种的时候要精确控制接种在皮下，进针深度1.5cm左右，针头沿皮肤水平进入，然后挑起表皮，注射；
所述S4观测指标，按时称体重，试验结束后剥取肿瘤并称瘤重。
第二类是以lewis肺癌、B16为代表的，他们的宿主多为C57，不产生腹水，只能皮下生长，采用插块法或者匀浆法传代和接种，接种后两周结束试验，剥取肿瘤称重，鼠肿瘤试验结束；
在第二类基础上肿瘤模型构建包括S1：瘤种构建，S2：传代与接种；S3：观测指标；
所述S1瘤种构建，体外细胞株，培养后PBS悬浮至1～3x 10*/0.1ml/site，接种至小鼠腋下；
所述S2传代与接种，体内瘤源用于传代接种，通过插块法或匀浆法进行瘤源传代接种，所述插块法是将种鼠处死后体表消毒，将肿瘤组织剥离下来后，置于在PBS或0.9％无菌氯化钠注射液中洗涤干净，然后剪开，去除中心颜色变暗坏死部分，以及外表的包膜，选外围发亮部分，清洗干净，然后换到干净的PBS中，用剪刀剪成1mm直径左右的小块，最后用镊子将小块从针头处塞进18～20号的接种套管针，在老鼠的皮肤上剪一小口，接种于动物腋下或者其他部位；
所述匀浆法是在种鼠处死后体表消毒，将肿瘤组织剥离下来后，置于PBS等体系中(以下均以PBS为例)，用剪刀剪开，剔出中心的坏死部分，以及外表的包膜清洗干净，然后换到干净的PBS中，用剪刀剪成1mm直径左右的小块，然后用玻璃匀浆器匀浆，200目筛网过滤，然后取滤液用台盼兰活细胞计数，根据计数结果进行稀释，最后将组织悬液用注射器接种；
所述S3观测指标，按时称体重，试验结束后剥取肿瘤并称瘤重。
所述第三类是以P388、L1210为代表的白血病模型，宿主为DBA2，也有人用C57与DBA2的F1代传代，DBA2用于试验，多用腹水传代，实验时多用腹腔接种或尾静脉接种考察生存时间，接种后第二天开始给药，通过腹水传代和接种培育所需要的肿瘤模型。
人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法还包括虚拟筛选和高内涵成像分析系统，基于结构的虚拟筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分子化合物的相互作用，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行给药，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行靶标确证、先导化合物发现、先导化合物优化，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索，通过主动寻找和药物筛选提供肿瘤治疗的理论指导和定向研究；
高内涵成像分析系统高内涵筛选是指在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白及其他细胞成分相关的信息，确定其生物活性和潜在毒性的过程，高内涵筛选的筛选结果是多样化的，它以多指标多靶点共同作用为主要特点，涉及的靶点包括胞内成分、细胞的膜受体、细胞器等，从筛选载体上看，高内涵药物筛选与高通量药物筛选并没有显著的区别，也在微孔板上进行，其优点是它的检测体积并未因检测指标增加而增高，操作步骤同样简单可行、自动化，更重要的是，获取信息是以细胞为单位，而不像是以微板孔为单位，这就意味着研究者可以从细胞群体中的各种反应获取信息，高内涵在常规生物实验中可以代替人工、减少成本、节约时间，而在一些特殊的实验中则可以实现其他实验方法和手段无法实现的实验要求，高内涵成像分析系统包括以下流程，找到肿瘤器官模型试药监测图片并打开便捷器，将操作步骤输入分析模块以便找到细胞，通过分析计算细胞，最后保存模式并对板分析，通过高内涵成像分析系统进行批量分析，完成复杂实验分析的要求，提高实验分析效率。
通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统为肿瘤器官模型实验操作更加简单、快速和可靠的自动化解决方案，通过控制人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统连接至LEA软件，从而快速构成完整实验流程，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行给药，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行靶标确证、先导化合物发现、先导化合物优化，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索，通过主动寻找和药物筛选提供肿瘤治疗的理论指导和定向研究。
通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法中兼并有的高内涵成像分析系统，获取信息是以细胞为单位，从细胞群体中的各种反应获取更多信息，过高内涵成像分析系统进行批量分析，完成复杂实验分析的要求。
以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。
Claims (10)
1.基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：包括生物制剂系统、预制剂系统、生物制剂评价系统、药剂筛选系统和固体粉末分配系统。
2.根据权利要求1所述的基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：所述生物制剂系统用于肽、蛋白质、抗体、疫苗制剂等缓冲溶液配方的筛选，所述生物制剂系统由以下组件组成，包括PH计、粘度计、液体分配器、观察站。
3.根据权利要求1所述的基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：所述预制剂系统用于待选药物原料的物理化学性质表征，预制剂系统由以下组件组成，包括可加热移液器、PH计、固体分配器、分析天平、可加热过滤模块。
4.根据权利要求1所述的基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：所述生物制剂评价系统用于自动完成粘度、pH、可见粒子数、浊度、颜色测试，用于生物制剂配方快速筛选和加速压力实验，所述生物制剂评价系统包括机械臂、粘度站、工具架和孔板架、图像站以及垂直存贮区。
5.根据权利要求1所述的基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：所述药剂筛选系统用于自动完成固体形态、成盐性、共结晶、溶解度、化学过程的快速筛选，药剂筛选系统主要包括溶剂站、喷淋清洗站、加热/冷却/搅拌站、液体分配器、PH计。
6.根据权利要求1所述的基于人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统，其特征在于：所述固体粉末分配系统用于自动完成微量固体粉末样品的精确称量，自动记录称量数据，固体粉末分配系统主要包括机械臂、固定分配器、高粘度液体分配器、分析天平、垂直存贮区和粉末样品存储位。
7.人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法，其特征在于：包括肿瘤模型构建、虚拟筛选和高内涵成像分析系统。
8.根据权利要求7所述的人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法，其特征在于：所述肿瘤模型构建，通过腹水传代和接种培育所需要的肿瘤模型。
9.根据权利要求7所述的人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法，其特征在于：所述虚拟筛选，在原子层面上分析蛋白质和小分子化合物的相互作用，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行给药，通过虚拟筛选对肿瘤模型进行靶标确证、先导化合物发现、先导化合物优化，通过人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测进行药物发现、寻找探索，通过主动寻找和药物筛选提供肿瘤治疗的理论指导和定向研究。
10.根据权利要求7所述的人工智能的肿瘤器官模型高通量药物筛选系统的实时监测方法，其特征在于：所述高内涵成像分析系统高内涵筛选是在保持细胞结构和功能完整性的前提下，同时检测被筛样品对细胞形态、生长、分化、迁移、凋亡、代谢途径及信号转导各个环节的影响，在单一实验中获取大量与基因、蛋白及其他细胞成分相关的信息，确定其生物活性和潜在毒性的过程。
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