CN117551085A - 一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物制剂 - Google Patents

一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物制剂，属于药物化学技术领域。本发明以苯并吡喃结构骨架为基础，通过药物设计方法设计合成了苯并吡喃查尔酮类化合物(I)。本发明的苯并吡喃查尔酮类化合物具有优异的抗炎活性，并且具有较高的生物安全性。

Description

一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物 制剂
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物制剂。
背景技术
炎症性疾病是一类在全球范围内广泛存在的医疗问题，涵盖了许多不同的病症，包括但不限于急性肺损伤、炎症性肠病、皮肤炎症、哮喘和关节疼痛等。这些疾病的共同特征是炎症细胞因子的大量分泌，引起严重的炎症反应，进而导致长期的疼痛、组织损伤和疾病。这些疾病导致大量患者的生活质量下降，甚至引发严重的残疾和死亡。
目前，治疗炎症性疾病的药物主要包括非甾体抗炎药(NSAIDs)、类固醇药物和免疫抑制剂等。虽然这些方法在一定程度上可以控制炎症，但它们常常伴随着一系列的问题。例如，长期使用NSAIDs可能引发胃肠道溃疡和出血，类固醇药物可能导致免疫系统抑制和其他副作用，而免疫抑制剂可能增加感染的风险。此外，现有药物的疗效不稳定，患者可能需要试验多种药物，才能找到最适合他们的治疗方案。这不仅增加了医疗成本，还延误了患者的疾病管理和康复进程。
因此，研究一种苯并吡喃查尔酮类化合物及其制备方法并将其制成抗炎药物，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于提供一种苯并吡喃查尔酮类化合物、制备方法和应用及其药物制剂，以解决现有技术中抗炎药物治疗效果不佳的问题。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种苯并吡喃查尔酮类化合物，所述苯并吡喃查尔酮类化合物具有式(I)所示结构：
本发明还提供一种上述苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法，苯并吡喃查尔酮类化合物的合成路线如下：
苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1、碳酸钾、氯甲基甲醚混合于丙酮中进行反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯混合于溶剂中进行反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、无水乙醇和盐酸混合后进行反应，得到化合物4；
(4)将化合物4、乙二胺二乙酸酯溶液和3-甲基-2-丁烯醛混合后进行反应，得到化合物5；
(5)将化合物5、化合物6混合于无水乙醇中进行反应，得到苯并吡喃查尔酮类化合物。
作为优选，所述步骤(1)中，化合物1、碳酸钾和氯甲基甲醚的摩尔比为0.5～1.5:2～5：2～3；化合物1和丙酮的摩尔体积比为0.5～1.5mmol：20～80mL；反应的温度为50～70℃，反应的时间为2～4h。
作为优选，所述步骤(2)中，化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～2：0.05～0.2：2.0～3.0；所述化合物2和溶剂的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL，其中溶剂包含二氯甲烷和水；所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为1～3h。
作为优选，所述步骤(3)中，化合物3和盐酸中HCl的摩尔比为1:0.5～1.5；所述化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL；所述反应的温度为40～60℃，反应的时间为2～4h。
作为优选，所述步骤(4)中，化合物4、3-甲基-2-丁烯醛和乙二胺二乙酸酯的摩尔比为0.5～0.6：0.6～0.7：0.02～0.07；所述乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.005～0.02mmol/mL；所述反应的温度为110～130℃，反应的时间为8～12h。
作为优选，所述步骤(5)中，化合物5和化合物6的摩尔比为1:1～1.5；所述化合物5和无水乙醇的摩尔体积比为1mmol：50～80mL；所述反应的温度为90～110℃，反应的时间为45～55h。
本发明还提供一种上述苯并吡喃查尔酮类化合物在制备抗炎症药物中的应用。
作为优选，所述炎症包含急性肺损伤、宫腔粘连、炎症性肠病、皮肤炎症、哮喘或关节疼痛。
本发明还提供一种药物制剂，包括有效成分和辅料，所述有效成分包括上述苯并吡喃查尔酮类化合物；所述药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
本发明的有益效果：
以苯并吡喃结构骨架为基础，通过药物设计方法设计合成了苯并吡喃查尔酮类化合物(I)。本发明的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)具有优异的抗炎活性，尤其是对于急性肺损伤的治疗效果显著。
附图说明
图1为实施例1制得的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的1H NMR核磁共振谱图；
图2为实施例1制得的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的13C NMR核磁共振谱图；
图3为测试例1将实施例1制得的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)进行体外抗炎活性(IL-6和TNF-α)的测试效果图，其中A为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组的TNF-α炎症因子的转录水平图，B为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组的IL-6炎症因子的转录水平图，C为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组的TNF-α炎症因子的蛋白表达水平图，D为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组的IL-6炎症因子的蛋白表达水平图；
图4为测试例2将实施例1制得的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)进行体内抗炎活性的测试效果图，其中A为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠血清中的TNF-α炎症因子的含量，B为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠肺泡灌洗液的TNF-α炎症因子的含量，C为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠血清中的IL-6炎症因子的含量，D为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠肺泡灌洗液中的IL-6炎症因子的含量，E为对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组的小鼠肺组织形态结构图；
图5为测试例3将实施例1制得的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)进行生物安全性评估的测试效果图，其中A为对照组(Control)、治疗浓度50mg/kg、治疗浓度100mg/kg时小鼠血液中ALT的含量，B为对照组(Control)、治疗浓度50mg/kg、治疗浓度为100mg/kg时小鼠血液中AST的含量，C为对照组(Control)、治疗浓度50mg/kg、治疗浓度100mg/kg时小鼠血液中Cr的含量。
具体实施方式
本发明提供了一种苯并吡喃查尔酮类化合物，所述苯并吡喃查尔酮类化合物具有式(I)所示结构：
本发明还提供一种上述苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法，苯并吡喃查尔酮类化合物的合成路线如下：
苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1、碳酸钾、氯甲基甲醚混合于丙酮中进行反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯混合于溶剂中进行反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、无水乙醇和盐酸混合后进行反应，得到化合物4；
(4)将化合物4、乙二胺二乙酸酯溶液和3-甲基-2-丁烯醛混合后进行反应，得到化合物5；
(5)将化合物5、化合物6混合于无水乙醇中进行反应，得到苯并吡喃查尔酮类化合物。
在本发明中，所述步骤(1)中，化合物1、碳酸钾和氯甲基甲醚的摩尔比为0.5～1.5：2～5：2～3，优选为0.8～1.2：3～4：2.2～2.8，进一步优选为1.0：4：2.5；化合物1和丙酮的摩尔体积比为0.5～1.5mmol：20～80mL，优选为0.8～1.2mmol：30～70mL，进一步优选为1.0mmol：40～60mL；反应的温度为50～70℃，优选为55～65℃，进一步优选为60℃；反应的时间为2～4h，优选为2.5～3.5h，进一步优选为3h。
在本发明中，所述步骤(2)中，化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～2：0.05～0.2：2.0～3.0，优选为1：1.2～1.8：0.08～0.15：2.1～2.5，进一步优选为1：1.5：0.1～0.12：2.2～2.3；所述化合物2和溶剂的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL，优选为1mmo1：35～45mL，进一步优选为1mmo1：40mL，溶剂包含二氯甲烷和水；二氯甲烷和水的体积比为3:2；所述反应的温度为20～30℃，优选为22～28℃，进一步优选为25℃；反应的时间为1～3h，优选为1.5～2.5h，进一步优选为2h。
在本发明中，所述步骤(3)中，化合物3和盐酸中HCl的摩尔比为1:0.5～1.5，优选为1:0.8～1.2，进一步优选为1:1.0；所述化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL，优选为1mmo1：35～45mL，进一步优选为1mmo1：40mL；所述反应的温度为40～60℃，优选为45～55℃，进一步优选为50℃；反应的时间为2～4h，优选为2.5～3.5h，进一步优选为3h。
在本发明中，所述步骤(4)中，化合物4、3-甲基-2-丁烯醛和乙二胺二乙酸酯的摩尔比为0.5～0.6：0.6～0.7：0.02～0.07，优选为0.52～0.58：0.62～0.68：0.04～0.06，进一步优选为0.55：0.64～0.66：0.05；所述乙二胺二乙酸酯溶液优选由乙二胺二乙酸酯和二甲苯制成，乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.005～0.02mmol/mL，优选为0.008～0.015mmol/mL，进一步优选为0.01～0.012mmol/mL；所述反应的温度为110～130℃，优选为115～125℃，进一步优选为120℃；反应的时间为8～12h，优选为9～11h，进一步优选为10h。
在本发明中，所述步骤(5)中，化合物5和化合物6的摩尔比为1:1～1.5，优选为1:1.1～1.4，进一步优选为1:1.2～1.3；所述化合物5和无水乙醇的摩尔体积比为1mmol：50～80mL，优选为1mmol：55～70mL，进一步优选为1mmol：60mL；所述反应的温度为90～110℃，优选为95～105℃，进一步优选为100℃；反应的时间为45～55h，优选为46～52h，进一步优选为48～50h。
本发明还提供一种上述苯并吡喃查尔酮类化合物在制备抗炎症药物中的应用。
在本发明中，所述炎症包含急性肺损伤、宫腔粘连、炎症性肠病、皮肤炎症、哮喘或关节疼痛。
本发明还提供一种药物制剂，包括有效成分和药用辅料，所述有效成分包括上述苯并吡喃查尔酮类化合物；所述药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
在本发明中，所述药物制剂优选为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、缓释剂或纳米制剂，进一步优选为注射剂、片剂或胶囊剂。
下面结合实施例对本发明提供的技术方案进行详细的说明，但是不能把它们理解为对本发明保护范围的限定。
本发明实施例中的化合物1为化合物6为
实施例1
将1.00mmol的化合物1、4.00mmol碳酸钾混合于40mL丙酮中，加热到60℃，之后在30min内将2.5mmol的氯甲基甲醚滴加到反应混合物中，回流反应3h，反应完成后冷却至室温，最后过滤反应混合物并减压除去溶剂，经柱层析后得到白色油状产物(化合物2)，化合物2的产率55％；
将1.00mmol的化合物2溶解于40mL的二氯甲烷/去离子水的混合溶剂(其中二氯甲烷和去离子水的体积比为3:2)中，之后加入1.50mmol氢氧化钠和0.10mmol的四丁基溴化铵，滴加2.20mmol的硫酸二甲酯，在12000rpm的搅拌条件下于25℃反应2h，将反应后的混合物在60℃下加热30min以破坏剩余的硫酸二甲酯，然后用二氯甲烷进行萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥，在常温、4.5kPa的真空度下减压除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色油状产物(化合物3)，化合物3的产率80％；
将1.00mmol的化合物3溶解于40mL的无水乙醇中，加入浓度为3M盐酸(盐酸中HCl的含量为1mmol)，之后加热至50℃反应3h，冷却到室温将反应后的混合物倒入去离子水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并在常温、9.3kPa的真空度下进行真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物(化合物4)，化合物4的产率85％；
将0.55mmol的化合物4、0.64mmol的3-甲基-2-丁烯醛和5mL乙二胺二乙酸酯溶液(其中乙二胺二乙酸酯溶液由乙二胺二乙酸酯和二甲苯制成，乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.01mmol/mL)混合，在120℃下反应10h，冷却至室温后将反应后的混合物倒入去离子水中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物(化合物5)，化合物5的产率65％；
将1.00mmol的化合物5、1.2mmol的化合物6混合于60mL无水乙醇中，于95℃反应48h，反应结束后，用质量浓度为25％的稀盐酸将反应淬灭至pH＝6,然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物，即为苯并吡喃查尔酮类化合物(I)，产率为45％。
结构表征数据：
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.72(s,1H),11.39(s,1H),7.91(d,J＝9.7Hz,2H),7.85(d,J＝15.5Hz,1H),7.55–7.40(m,3H),6.59–6.51(m,2H),6.12(s,1H),5.60(d,J＝10.0Hz,1H),3.95(s,3H),1.42(s,6H).
13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ192.64,162.92,161.81,160.15,146.22,137.98,128.57,127.30,126.49,123.74,123.62,121.50,115.81,112.80,105.99,102.79,102.54,92.42,78.57,56.90,28.52.
实施例2
将0.50mmol的化合物1、2.0mmol碳酸钾混合于20mL丙酮中，加热到50℃，之后在30min内将2.0mmol的氯甲基甲醚滴加到反应混合物中，回流反应4h，反应完成后冷却至室温，最后过滤反应混合物并减压除去溶剂，经柱层析后得到白色油状产物(化合物2)，化合物2的产率52％；
将1.00mmol的化合物2溶解于30mL的二氯甲烷/去离子水的混合溶剂(其中二氯甲烷和去离子水的体积比为3:2)中，之后加入1.0mmol氢氧化钠和0.05mmol的四丁基溴化铵，滴加2.0mmol的硫酸二甲酯，在12000rpm的搅拌条件下于20℃反应3h，将反应后的混合物在60℃下加热30min以破坏剩余的硫酸二甲酯，然后用二氯甲烷进行萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥，在常温、3.3kPa的真空度下减压下除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色油状产物(化合物3)，化合物3的产率75％；
将1.00mmol的化合物3溶解于30mL的无水乙醇中，加入浓度为3M盐酸(盐酸中HCl的含量为0.5mmol)，之后加热至60℃反应2h，冷却到室温将反应后的混合物倒入去离子水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物(化合物4)，化合物4的产率81％；
将0.6mmol的化合物4、0.7mmol的3-甲基-2-丁烯醛和10mL乙二胺二乙酸酯溶液(其中乙二胺二乙酸酯溶液由乙二胺二乙酸酯和二甲苯制成，乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.006mmol/mL)，在110℃下反应12h，冷却至室温后将反应后的混合物倒入去离子水中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并在常温、6.6kPa的真空度下进行真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物(化合物5)，化合物5的产率67％；
将1.00mmol的化合物5、1mmol的化合物6混合于80mL无水乙醇中，于90℃反应55h，反应结束后，用质量浓度为25％的稀盐酸将反应淬灭至pH＝6,然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物，即为苯并吡喃查尔酮类化合物(I)，产率为43％。
实施例3
将1.50mmol的化合物1、5.0mmol碳酸钾混合于60mL丙酮中，加热到70℃，之后在30min内将3.0mmol的氯甲基甲醚滴加到反应混合物中，回流反应2h，反应完成后冷却至室温，最后过滤反应混合物并减压除去溶剂，经柱层析后得到白色油状产物(化合物2)，化合物2的产率58％；
将1.00mmol的化合物2溶解于50mL的二氯甲烷/去离子水的混合溶剂(其中二氯甲烷和去离子水的体积比为3:2)中，之后加入2.0mmol氢氧化钠和0.2mol的四丁基溴化铵，滴加3.0mmol的硫酸二甲酯，在12000rpm的搅拌条件下于30℃反应1h，将反应后的混合物在60℃下加热30min以破坏剩余的硫酸二甲酯，然后用二氯甲烷进行萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥，在常温、6.6kPa的真空度下减压下除去溶剂，经硅胶柱层析纯化得到白色油状产物(化合物3)，化合物3的产率83％；
将1.00mmol的化合物3溶解于50mL的无水乙醇中，加入浓度为3M盐酸(盐酸中HCl的含量为1.5mmol)，之后加热至40℃反应4h，冷却到室温将反应后的混合物倒入去离子水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到白色固体产物(化合物4)，化合物4的产率88％；
将0.5mmol的化合物4、0.6mmol的3-甲基-2-丁烯醛和4mL乙二胺二乙酸酯溶液(其中乙二胺二乙酸酯溶液由乙二胺二乙酸酯和二甲苯制成，乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.01mmol/mL)，在130℃下反应8h，冷却至室温后将反应后的混合物倒入去离子水中并用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用无水硫酸镁进行干燥并在常温、8.5kPa的真空度下进行真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物(化合物5)，化合物5的产率70％；
将1.00mmol的化合物5、1.5mmol的化合物6混合于50mL无水乙醇中，于110℃反应45h，反应结束后，用质量浓度为25％的稀盐酸将反应淬灭至pH＝6,然后用乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸镁进行干燥并真空浓缩，经硅胶柱层析纯化得到黄色固体产物，即为苯并吡喃查尔酮类化合物(I)，产率为48％。
测试例1
苯并吡喃查尔酮类化合物的体外抗炎活性(IL-6和TNF-α)的测试：以LPS刺激巨噬细胞Raw264.7细胞构建经典的体外炎症细胞模型，检测所合成的苯并吡喃查尔酮类化合物的抗炎活性；虽然仅以LPS刺激的炎症细胞Raw264.7模型为例说明其用于制备抗炎症药物的用途，但本发明所称的“抗炎”包括但不限于LPS诱导的Raw264.7细胞的炎症反应。本测试例中，使用Raw264.7细胞系进行初步的体外抗炎活性测试。通过加入0.5μg/mL的LPS刺激细胞分泌炎症因子TNF-α和IL-6，测试10μM药物浓度下6h对于TNF-α和IL-6炎症因子转录水平的影响及药物作用24h对TNF-α和IL-6炎症因子蛋白表达水平的影响。
实验结果如图3中A和图3中B所示，LPS的刺激显著提高了Raw264.7细胞内TNF-α和IL-6炎症因子的转录水平；而10μM苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的给药治疗能显著降低TNF-α和IL-6炎症因子的转录水平。图3中C和图3中D的实验结果进一步表明，10μM苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的给药治疗能显著降低LPS刺激诱导的TNF-α和IL-6炎症因子的蛋白表达水平。
测试例2
苯并吡喃查尔酮类化合物体内抗炎活性(缓解LPS诱导的急性肺损伤)的测试：BALB/c(C57黑鼠)小鼠适应性喂养1周，使用LPS在小鼠气管滴注(LPS与小鼠的用药剂量为5mg/kg，用生理盐水溶解)，构建急性肺损伤模型。为了进一步验证苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的体内抗炎活性，使用ELISA测定小鼠肺部的灌洗液(BALF)和血液中TNF-α和IL-6的浓度。实验结果如图4中A～D所示，无论在血液和灌洗液中，苯并吡喃查尔酮类化合物(I)都能够很好的抑制炎症因子TNF-α和IL-6的释放。
苯并吡喃查尔酮类化合物(I)对LPS诱导的急性肺损伤的效果进行测试。进一步用苏木精&伊红(H&E)染色实验，观察对照组(Control)、LPS造模组和苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠的肺组织形态学。实验结果如图4中E所示，相较于对照组，LPS造模组的小鼠肺部组织其肺泡壁明显增厚、形成透明膜、肺泡结构受到明显破坏且肺泡出现坍塌的现象；苯并吡喃查尔酮类化合物(I)治疗组小鼠的肺泡组织与对照组相似，表明苯并吡喃查尔酮类化合物(I)能够有效缓解LPS诱导的急性肺损伤。
测试例3
ALT(谷丙转氨酶，Alanine Aminotransferase)和AST(谷草转氨酶，AspartateAminotransferase)是肝功能检查中常用的两个酶类指标，用于评估肝脏功能的健康程度。正常情况下，这两个酶的水平较低。当肝脏受到损伤或疾病时，它们通常会在血液中释放，导致它们的水平升高。Cr(肌酐，Creatinine)是肌肉代谢产物，通过肾脏排出体外。肾脏是体内主要的排泄器官，负责清除血液中的废物和代谢产物。当肾功能受损时，肌酐的清除能力下降，导致血液中肌酐水平升高。因此，血液中的肌酐水平通常用作评估肾功能的指标。肌酐水平的升高可能是肾功能障碍的标志。因此，为了进一步评估苯并吡喃查尔酮类化合物(I)的生物安全性，治疗浓度5倍(50mg/kg)和10倍(100mg/kg)的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)处理小鼠，7天后抽取血液检测其ALT、AST和Cr的含量。
实验结果如图5所示，50mg/kg和100mg/kg的苯并吡喃查尔酮类化合物(I)连续给药处理7天，不会引起小鼠血液中ALT、AST和Cr含量的明显变化，表明其具有较高的生物安全性。
由以上实施例可知，本发明提供了一种苯并吡喃查尔酮类化合物及其制备方法和应用，本发明以苯并吡喃结构骨架为基础，通过药物设计方法设计合成了苯并吡喃查尔酮类化合物(I)。本发明的苯并吡喃查尔酮类化合物具有优异的抗炎活性，并且具有较高的生物安全性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种苯并吡喃查尔酮类化合物，其特征在于，所述苯并吡喃查尔酮类化合物具有式(I)所示结构：
2.权利要求1所述的苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法，其特征在于，苯并吡喃查尔酮类化合物的合成路线如下：
苯并吡喃查尔酮类化合物的制备方法包括如下步骤：
(1)将化合物1、碳酸钾、氯甲基甲醚混合于丙酮中进行反应，得到化合物2；
(2)将化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯混合于溶剂中进行反应，得到化合物3；
(3)将化合物3、无水乙醇和盐酸混合后进行反应，得到化合物4；
(4)将化合物4、乙二胺二乙酸酯溶液和3-甲基-2-丁烯醛混合后进行反应，得到化合物5；
(5)将化合物5、化合物6混合于无水乙醇中进行反应，得到苯并吡喃查尔酮类化合物。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物1、碳酸钾和氯甲基甲醚的摩尔比为0.5～1.5：2～5：2～3；化合物1和丙酮的摩尔体积比为0.5～1.5mmol：20～80mL；反应的温度为50～70℃，反应的时间为2～4h。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中，化合物2、氢氧化钠、四丁基溴化铵、硫酸二甲酯的摩尔比为1：1～2：0.05～0.2：2.0～3.0；所述化合物2和溶剂的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL，溶剂包含二氯甲烷和水；所述反应的温度为20～30℃，反应的时间为1～3h。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中，化合物3和盐酸中HCl的摩尔比为1：0.5～1.5；所述化合物3和无水乙醇的摩尔体积比为1mmo1：30～50mL；所述反应的温度为40～60℃，反应的时间为2～4h。
6.根据权利要求3或5所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)中，化合物4、3-甲基-2-丁烯醛和乙二胺二乙酸酯的摩尔比为0.5～0.6：0.6～0.7：0.02～0.07；所述乙二胺二乙酸酯溶液的浓度为0.005～0.02mmol/mL；所述反应的温度为110～130℃，反应的时间为8～12h。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(5)中，化合物5和化合物6的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物5和无水乙醇的摩尔体积比为1mmol：50～80mL；所述反应的温度为90～110℃，反应的时间为45～55h。
8.权利要求1所述的苯并吡喃查尔酮类化合物在制备抗炎症药物中的应用。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述炎症包含急性肺损伤、宫腔粘连、炎症性肠病、皮肤炎症、哮喘或关节疼痛。
10.一种药物制剂，其特征在于，包括有效成分和辅料，所述有效成分包括权利要求1所述的苯并吡喃查尔酮类化合物；所述药物制剂为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、软膏剂、控释剂、缓释剂或纳米制剂。
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