CN117550967A - 一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用 - Google Patents

一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,4‑二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用，属于药物共晶技术领域，其由小分子N‑杂环化合物和2,4‑二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子N‑杂环化合物为苯甲酰胺和茶碱，所述小分子N‑杂环化合物与2,4‑二氯苯氧乙酸通过氢键相连；所述小分子N‑杂环化合物和2,4‑二氯苯氧乙酸的摩尔比为1∶1；本发明的2,4‑二氯苯氧乙酸共晶不仅不会破坏药物活性成分共价键，且具有提高药物活性成分理化性能的潜力，2,4‑二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺和茶碱共晶溶解度相对于2,4‑二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ分别提高了2.25和1.86倍。

Description

一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物共晶技术领域，尤其涉及一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶及其制备方法与应用。
背景技术
2,4-二氯苯氧乙酸(2,4-D)是一种生长素，具有刺激和抑制植物生长两种活性，其除草效果是一种强烈抑制作用的表现，是世界上应用最广泛的除草剂之一；低剂量的2,4-D可起到刺激作物生长的作用。目前关于2,4-D的晶型的报道主要有两种，1976年Smith,G.等报道了295K下2,4-D晶型Ⅰ的单晶结构(J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1976,7,791-792)，2022年Gong,J.等人报道了2,4-D亚稳晶型II的结构及制备方法(Cryst.Growth Des.,2022,22,3680-3687)。2,4-D稳定晶型Ⅰ水溶性差，只有0.5mg/mL，采用晶体工程设计成盐或共晶可起到有效调节药物溶解度的目的。Gong,J.等人报道了咪唑、2-氨基吡啶、3-氨基吡啶、异烟酰胺及吡嗪酰胺五种配体可与2,4-D形成盐或共晶，不同程度上改变了2,4-D的溶解度。然而，作为一种植物生长调节剂，不同植物及相同植物的不同部位对剂量的要求不一致，不同种类的2,4-D的共晶或盐对2,4-D溶解度的改变程度有较大差异，具有研究开发的意义。
发明内容
针对目前2,4-D溶解度差，且作为植物生长调节剂时需要不同浓度的剂量，从晶体工程角度设计出发，基于2,4-D含有羧酸基团易与N-杂环化合物形成分子间强氢键作用，本发明提供了一种新型的2,4-二氯苯氧乙酸共晶(2,4-D与苯甲酰胺共晶及2,4-D与茶碱共晶)，苯甲酰胺与茶碱均通过分子间氢键与2,4-D相连，不会破坏2,4-D的药物活性成分，其溶解度相对于2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ分别提高了2.25和1.86倍。
为实现上述目的，本发明提供了一种2,4-D共晶，其由小分子N-杂环化合物和2,4-二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子N-杂环化合物与2,4-二氯苯氧乙酸通过氢键相连；
所述小分子N-杂环化合物和2,4-D的摩尔比为1∶1。
进一步地，所述小分子N-杂环化合物为苯甲酰胺或茶碱。
进一步地，当所述小分子N-杂环化合物为苯甲酰胺时，2,4-D共晶(即2,4-D与苯甲酰胺共晶)为三斜晶系，晶格参数为：空间群是P-1，a＝6.4437(2)，b＝9.7350(5)，c＝12.5175(6)，alpha＝94.663(4)，beta＝103.427(4)，gamma＝98.648(4)，晶胞体积
当所述小分子N-杂环化合物为茶碱时，2,4-D共晶(即2,4-D与茶碱共晶)为单斜晶系，晶格参数为：空间群是P1 21/n 1，a＝7.1484(6)，b＝15.1727(11)，c＝15.2048(8)，alpha＝90，beta＝93.299(6)，gamma＝90，晶胞体积
进一步地，所述2,4-D与苯甲酰胺共晶基本单元包含：1个2,4-D分子和1个苯甲酰胺分子；所述2,4-D与苯甲酰胺共晶结构中2,4-D分子中的羧酸基团与苯甲酰胺分子中的酰胺基团形成二聚体的形式，二聚体之间通过N-H…O强分子间作用力连接，然后通过C-H…O及C-H…Cl等分子间弱相互作用堆积及延伸；所述2,4-D与苯甲酰胺共晶的详细晶体学参数如表1所示。
表1
进一步地，所述2,4-D与茶碱共晶基本单元包含：1个2,4-D分子和1个茶碱分子；所述2,4-D与茶碱共晶结构中，2,4-D分子与茶碱分子之间通过O-H…N强分子间作用力连接，然后通过茶碱分子间的N-H…O强分子间作用力形成四聚体结构，此四聚体结构通过分子间弱相互作用在三维空间上堆积及延伸；所述2,4-D与茶碱共晶的详细晶体学参数如表2所示。
表2
一种所述的2,4-D共晶的制备方法，采用溶液挥发法或球磨法制备。
进一步地，当采用溶液挥发法时，制备方法包括以下步骤：
称取摩尔比为1∶1的2,4-D和小分子N-杂环化合物，溶解于有机溶剂中，挥发溶剂析晶，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶，优选挥发溶剂析晶在通风橱中进行，室温挥发溶剂析晶。
进一步地，以2,4-D的添加量为1g计，所述有机溶剂的添加量为5-30g。
进一步地，在采用溶液挥发法制备2,4-D共晶的过程中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮。
进一步地，在采用溶液挥发法制备2,4-二氯苯氧乙酸共晶的过程中，还包括将挥发溶剂析晶得到的混合物进行过滤，得到2,4-D共晶固体。
进一步地，当采用球磨法时，制备方法包括以下步骤：
称取摩尔比为1∶1的2,4-D和小分子N-杂环化合物，混合均匀，在有机溶剂作用下进行球磨，得到所述2,4-D共晶。
进一步地，以2,4-D的添加量为1g计，所述有机溶剂的添加量为5-20μL。
进一步地，在采用球磨法制备2,4-D共晶的过程中，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；
所述球磨的频率为10-40Hz，球磨的时间为20-60分钟。
所述的2,4-D共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和技术效果：
本发明的2,4-D与苯甲酰胺共晶或2,4-D与茶碱共晶分子间通过氢键相连，药物共晶的形成不仅不会破坏2,4-D的药物活性成分，且具有提高药物活性成分理化性能的潜力。
本发明2,4-D共晶的制备方法简单，通过溶液挥发法或球磨法即可获得2,4-D与苯甲酰胺共晶或2,4-D与茶碱共晶的单晶。
附图说明
构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1为实施例1制备得到2,4-D与苯甲酰胺共晶的X射线粉末衍射图谱(PXRD)；
图2为实施例7制备得到2,4-D与茶碱共晶的X射线粉末衍射图谱；
图3为实施例1制备得到2,4-D与苯甲酰胺共晶通过单晶解析得到的单体结构图；
图4为实施例7制备得到2,4-D与茶碱共晶通过单晶解析得到的单体结构图；
图5为实施例1制备得到2,4-D与苯甲酰胺共晶的晶胞堆积图；
图6为实施例7制备得到2,4-D与茶碱共晶的晶胞堆积图。
图7为实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺共晶及实施例7制备得到2,4-D与茶碱共晶的溶解度与稳定晶型Ⅰ的溶解度的对比；
图8为高效液相色谱方法测定2,4-二氯苯氧乙酸含量的峰面积-浓度的标准曲线。
图9为2,4-D与苯甲酰胺共晶的溶液结晶方法(以实施例1为例)及球磨法(以实施例5为例)制备方法流程图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
本发明的实施例提供了两种2,4-D共晶(2,4-D与苯甲酰胺共晶、2,4-D与茶碱共晶)，均采用溶液挥发法或球磨法制备。
本发明实施例中2,4-D共晶的表征方法如下：
用D/MAX-2500 X-ray diffractometer(Rigaku)衍射仪得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶及2,4-D与茶碱共晶的X射线粉末衍射图谱。测定条件如下：Cu Kαradiation电流设置为100mA，电压设置为40kV，步长0.02°，扫描速度为8°/min，扫描角度范围2-40°，室温20℃。
采用Rigaku Saturn 70 CCD diffractometer单晶衍射仪在113K下测定2,4-D与苯甲酰胺共晶、2,4-D与茶碱共晶的单晶结构，用石墨单色仪Mo Kα射线多层扫描的方式收集数据，数据的还原及吸收校正用ShelXL(Sheldrick,2015)程序包。空间群根据系统的消光规律确定，并由精修结果验证。所有的晶体结构均使用ShelXL(Sheldrick,2015)，由直接法解出，用SHELXL-2018/3(Sheldrick 2018)程序以全矩阵最小二乘法修正结构，氢原子坐标由理论计算加入。
2,4-D与苯甲酰胺共晶的溶液结晶方法(以实施例1为例)及球磨法(以实施例5为例)制备方法步骤见图9。
实施例1
称取2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺溶解于12g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌1h溶解，0.45μm滤膜过滤，过滤的澄清液放置于30mL玻璃瓶中，保鲜膜密封后扎几个小孔，放置于通风橱中缓慢挥发结晶，24-48小时获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶的单晶。
将实施例1得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶用X-射线粉末衍射(简称“PXRD”)表征，谱图见图1。PXRD谱图中的2θ特征峰值位于7.16±0.2°、9.10±0.2°、10.74±0.2°、14.42±0.2°、18.38±0.2°、20.70±0.2°、22.40±0.2°、24.66±0.2°、26.10±0.2°、27.72±0.2°和31.72±0.2°处。
图1中2,4-D与苯甲酰胺共晶的衍射图谱总结如表3所示。
表3
2θ(°) 相对强度(％) 2θ(°) 相对强度(％)
7.16 7.75 22.40 18
9.10 15.5 24.06 13.75
10.74 4.25 26.10 42.5
14.42 6.75 27.72 10.25
18.38 100 28.74 6.75
20.70 10.75 29.54 7.25
21.14 7.75 31.72 10.5
通过单晶解析得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶的单体结构图见图3，2,4-D与苯甲酰胺共晶基本单元包含：1个2,4-D分子和1个苯甲酰胺分子。图5为本实施例2,4-D与苯甲酰胺共晶的晶胞堆积图，通过图5可知：2,4-D与苯甲酰胺共晶结构中2,4-D分子中的羧酸基团与苯甲酰胺分子中的酰胺基团形成二聚体的形式，二聚体之间通过N-H…O强分子间作用力连接，然后通过C-H…O及C-H…Cl等分子间弱相互作用堆积及延伸。
实施例2
将2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺溶解于40g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于50mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中快速挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶。
对实施例2得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶采用与实施例1相同的测试方法，测试结果显示得到的产品为与实施例1相同的共晶。
实施例3
将2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺溶解于15g甲醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶。
对实施例3得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶。
实施例4
将2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺溶解于20g丙酮溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶。
对实施例4得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶采用与实施例1相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶。
实施例5
称取2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL乙醇，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶粉末。
对实施例5得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶粉末采用与实施例1相同的PXRD测试，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶。
实施例6
将2.21g 2,4-D及1.21g苯甲酰胺混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL甲醇，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-D与苯甲酰胺共晶粉末。
对实施例6得到的2,4-D与苯甲酰胺共晶粉末采用与实施例1相同的PXRD测试，可知得到的产品为与实施例1相同的共晶。
实施例7
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱溶解于15g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌1h溶解，0.45μm滤膜过滤，过滤的澄清液放置于30mL玻璃瓶中，保鲜膜密封后扎几个小孔，放置于通风橱中缓慢挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与茶碱共晶。
将实施例7得到的2,4-D与茶碱共晶用PXRD表征，谱图见图2。PXRD谱图中的2θ特征峰值位于11.56±0.2°、12.92±0.2°、16.40±0.2°、18.32±0.2°、23.98±0.2°、24.68±0.2°、25.50±0.2°、26.02±0.2°、27.10±0.2°、29.16±0.2°和34.24±0.2°处。具体的，图2中2,4-D与茶碱共晶的衍射图谱总结如表4所示。
表4
2θ(°) 相对强度(％) 2θ(°) 相对强度(％)
11.56 8.64 25.50 22.68
12.92 100 26.02 19.01
16.40 7.13 27.10 25.67
18.32 34.77 29.16 4.53
23.98 9.29 34.24 5.83
24.68 15.98
通过单晶解析得到的2,4-D与茶碱共晶的单体结构图见图4，2,4-D与茶碱共晶基本单元包含：1个2,4-D分子和1个茶碱分子。图6为本实施例2,4-D与茶碱共晶的晶胞堆积图，通过图6可知：2,4-D分子与茶碱分子之间通过O-H…N强分子间作用力连接，然后通过茶碱分子间的N-H…O强分子间作用力形成四聚体结构，此四聚体结构通过分子间弱相互作用在三维空间上堆积及延伸。
实施例8
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱溶解于40g乙醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于50mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中快速挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与茶碱共晶。
对实施例8得到的2,4-D与茶碱共晶采用与实施例7相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例7相同的共晶。
实施例9
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱溶解于20g甲醇溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与茶碱共晶。
对实施例9得到的2,4-D与茶碱共晶采用与实施例7相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例7相同的共晶。
实施例10
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱溶解于20g丙酮溶液中，将此溶液室温搅拌溶解，0.22μm滤膜过滤，澄清液放置于30mL玻璃瓶中，敞口放置于通风橱中挥发结晶，24-48小时后获得固体，过滤分离，固体在通风橱下真空干燥至恒重，即得2,4-D与茶碱共晶。
对实施例10得到的2,4-D与茶碱共晶采用与实施例7相同的测试方法，可知得到的产品为与实施例7相同的共晶。
实施例11
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL乙醇，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-D与茶碱共晶粉末。
对实施例11得到的2,4-D与茶碱共晶粉末采用与实施例7相同的PXRD测试，可知得到的产品为与实施例7相同的共晶。
实施例12
将2.21g 2,4-D及1.80g茶碱混合均匀后放置于球磨机中，滴加20μL甲醇，以20Hz频率球磨30分钟，之后将固体倒出，即得2,4-D与茶碱共晶粉末。
对实施例12得到的2,4-D与茶碱共晶粉末采用与实施例7相同的PXRD测试，可知得到的产品为与实施例7相同的共晶。
以实施例1和实施例7的共晶为例，测试溶解度：
实施例1制备得到2,4-二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺共晶及实施例7制备得到2,4-D与茶碱共晶的溶解度与稳定晶型Ⅰ的溶解度的对比如图7所示。将过量的2,4-二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺及2,4-二氯苯氧乙酸与茶碱共晶粉末悬浮在水溶液中，25℃恒温搅拌24小时，静置1小时，取上清液并用滤膜过滤。采用高效液相色谱方法测定溶解度的大小，Waters 2695系列HPLC采用安捷伦Extend C18柱(250×4.6mm，5μm)，温度为30℃。2,4-D的紫外检测波长为284nm。HPLC的流动相为甲醇和0.2％ H3PO4(水)的65:35(V:V)混合物。流速设定为1.0mLmin-1，2,4-D的停留时间为5.3min。使用一系列已知浓度的2,4-D溶液获得标准曲线，如图8所示。最终得到的2,4-二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺共晶溶解度为1.15mg/mL，2,4-二氯苯氧乙酸与茶碱共晶溶解度为0.95mg/mL，而2,4-二氯苯氧乙酸稳定晶型Ⅰ的溶解度为0.51mg/mL，2,4-二氯苯氧乙酸与苯甲酰胺或茶碱共晶起到调节溶解度的作用，且相对于晶型Ⅰ分别提高了2.25和1.86倍。
以上，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应该以权利要求的保护范围为准。

Claims (10)

1.一种2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，其由小分子N-杂环化合物和2,4-二氯苯氧乙酸构成；其中，所述小分子N-杂环化合物与2,4-二氯苯氧乙酸通过氢键相连；
所述小分子N-杂环化合物和2,4-二氯苯氧乙酸的摩尔比为1∶1。
2.根据权利要求1所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，所述小分子N-杂环化合物为苯甲酰胺或茶碱。
3.根据权利要求2所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶，其特征在于，当所述小分子N-杂环化合物为苯甲酰胺时，2,4-二氯苯氧乙酸共晶为三斜晶系，晶格参数为：空间群是P-1，a＝6.4437(2)，b＝9.7350(5)，c＝12.5175(6)，alpha＝94.663(4)，beta＝103.427(4)，gamma＝98.648(4)，晶胞体积
当所述小分子N-杂环化合物为茶碱时，2,4-二氯苯氧乙酸共晶为单斜晶系，晶格参数为：空间群是P1 21/n 1，a＝7.1484(6)，b＝15.1727(11)，c＝15.2048(8)，alpha＝90，beta＝93.299(6)，gamma＝90，晶胞体积
4.一种权利要求1-3任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，采用溶液挥发法或球磨法制备。
5.根据权利要求4所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，当采用溶液挥发法时，制备方法包括以下步骤：
称取摩尔比为1∶1的2,4-二氯苯氧乙酸和小分子N-杂环化合物，溶解于有机溶剂中，挥发溶剂析晶，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
6.根据权利要求5所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮。
7.根据权利要求5所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括将挥发溶剂析晶得到的混合物进行过滤，得到2,4-二氯苯氧乙酸共晶固体。
8.根据权利要求4所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，当采用球磨法时，制备方法包括以下步骤：
称取摩尔比为1∶1的2,4-二氯苯氧乙酸和小分子N-杂环化合物，混合均匀，在有机溶剂作用下进行球磨，得到所述2,4-二氯苯氧乙酸共晶。
9.根据权利要求8所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括甲醇、乙醇或丙酮；
所述球磨的频率为10-40Hz，球磨的时间为20-60分钟。
10.权利要求1-3任一项所述的2,4-二氯苯氧乙酸共晶在制备除草剂或植物生长调节剂中的应用。
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