CN117865890A - 青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶及其制备方法 - Google Patents

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CN117865890A CN202410030753.0A CN202410030753A CN117865890A CN 117865890 A CN117865890 A CN 117865890A CN 202410030753 A CN202410030753 A CN 202410030753A CN 117865890 A CN117865890 A CN 117865890A
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刘达
谢梦珊
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谢婧怡
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吉思
沈冰冰
刘怡惟
陈家瑶
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Abstract

本发明公开了一种青藤碱氢碘酸盐‑甲醇共晶及其制备方法，属于化合物晶型技术领域。该青藤碱氢碘酸盐‑甲醇共晶包括以下步骤：以氯仿和水混合物为溶剂，将青藤碱、碘化钾、冰醋酸常温下反应21‑23天，过滤得到绿色晶体，对绿色晶体进行重结晶和单晶培养得到青藤碱氢碘酸盐‑甲醇共晶。本发明制备的青藤碱氢碘酸盐‑甲醇共晶提高了青藤碱的稳定性和抗氧化性。

Description

青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶及其制备方法
技术领域
本发明涉及化合物晶型技术领域，更具体的涉及一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶及其制备方法。
背景技术
青藤碱是一种从植物的根所获得的生物碱。青藤中除含有异青藤碱华青藤碱，短青藤次碱，尖青藤碱，及双青藤碱主要成分是生物碱。该生物碱具有镇痛、镇咳、局部麻醉、降压、抗炎，可释放组织胺，抑制平滑肌活动等多种生物活性，属于吗啡型异喹啉衍生物类生物碱，英文学名为Sinomenine，在CAS中的编号是115-53-7，它最常见的分子式为C19H23NO4，分子量为329.39，常见的熔点是mp 161℃；熔化以后熔点又会上升到182℃。
青藤碱在医学方面扮演了一个越来越重要的角色，青藤碱在神经中枢这方面发挥出了尤为重要的作用，这都是来源于它的镇痛作用，Zhu等通过大鼠实验，观察到青藤碱在慢性缩窄性的损伤导致的神经疼痛时能够发挥作用，能够减弱它的不良性症状，而且对药物耐受情况比较稳定，Gao等人用氩离子作为激光的环境下，也对大鼠进行了实验，用青藤碱对大鼠神经性疼痛进行治疗，进而证实了青藤碱不仅在有效范围的剂量里没有引起过敏或者是其他的副作用，而且可以治疗因为神经损伤后引起的急性与慢性的神经性疼痛，秦峰等人也是通过大鼠，研究了青藤碱与单核细胞合成白介素是否存在紧密联系，然后观察青藤碱对CIA大鼠的是否具有良好疗效，证实了在免疫调节和抗炎作用这个方面，青藤碱也能发挥出它的本领。
从古至今几百年以来，青藤的根茎部分被广泛的应用，因为人们发现它能够治疗风湿性关节炎，由此可知，青藤碱是治疗类风湿性关节炎的有效成分，而IL-1、肿瘤坏死因子TNF-α等都是引起类风湿性关节炎的主要因子。在出现青藤碱制剂以后，利用了青藤碱制剂对动物进行了实验研究，研究人员发现制剂能够十分有效的降低小鼠胸腺得重量和脾脏的重量，进一步就发现青藤碱制剂不仅能抑制IL-2、巨噬细胞的吞噬功能和抗体溶血素的形成，而且对小鼠淋巴细胞转化率也能起到影响，在这些方面它都表现出抑制作用，然后就能推测青藤碱对人体的免疫系统都能起到抑制作用。
由于青藤碱存在不稳定、易被氧化变质的问题，使其实际应用中受到了影响。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶及其制备方法，提高了青藤碱的稳定性和抗氧化性。
本发明的第一个目的是提供一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶的制备方法，包括以下步骤：以氯仿和水混合物为溶剂，将青藤碱、碘化钾、冰醋酸常温下反应21-23天，过滤得到绿色晶体，对绿色晶体进行重结晶和单晶培养得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
在本发明的一个实施例中，青藤碱、碘化钾、冰醋酸的质量比为3.29：1.66-8.3：0.06-11；
青藤碱、氯仿、水的比例为3.29g：15-100ml：3-20ml。
在本发明的一个实施例中，重结晶步骤是采用甲醇溶解青藤碱氢碘酸盐后、脱色冷却析出得到重结晶产物。
在本发明的一个实施例中，单晶培养步骤为采用有机溶液溶解重结晶产物，有机溶液挥发完全后得到青藤碱氢碘酸盐共晶。
在本发明的一个实施例中，挥发温度为5-30℃，挥发时间为14-35天。
在本发明的一个实施例中，有机溶剂为甲醇，甲醇水溶液，甲醇和乙醇的混合溶液或是甲醇、乙醇和水的混合溶液。
在本发明的一个实施例中，有机溶剂为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为3:1-5。
在本发明的一个实施例中，有机溶剂为甲醇和乙醇的混合溶液；甲醇和乙醇的体积比为1:1-10。
在本发明的一个实施例中，有机溶剂为甲醇、乙醇和水的混合溶液；甲醇、乙醇和水的体积比为1:1-10:1-5。
本发明的第二个目的是提供一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶，青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶为斜方晶体，空间点群P21，晶胞参数 β＝90°、γ＝90°，/>晶胞中含有的分子数Z＝4，F(000)＝992.0，晶胞密度ρcalc＝1.561g/cm3，吸收系数μ＝12.334mm-1。
本发明制备青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶还可以制备成药物制剂，该药物制剂含有上述青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶以及药学上可接受的辅料。
所述药物制剂含有任意一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，
所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。
本发明制备的青藤碱共晶可以用于制备免疫调节、抗炎、镇静药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明制备了一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶，解决了青藤碱的不稳定性，易被氧化变质的问题，本发明在制备氢碘酸盐-甲醇共晶时，首先碘化氢与青藤碱成盐使得青藤碱难被氧化提高其稳定性，其次该盐与甲醇形成共晶，使得与空气的接触面减少而减少被氧化的可能性，同时甲醇是易被氧化，而起到抗氧化剂的作用，而提高青藤碱的稳定性。
本发明操作简单，成本低，原料易得，条件温和，为青藤碱及其与卤化氢的盐提供了形成稳定存在共晶药物的方式提供了途径和方法。
附图说明
图1为实施例1制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶分子结构图。
图2为实施例1制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶从oa方向的晶胞堆积图。
图3为实施例1制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶从ob方向晶胞堆积图。
图4为实施例1制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶从oc方向晶胞堆积图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述实验方法和检测方法，如没有特殊说明，均为常规方法；下述试剂和原料，如没有特殊说明，均为市售试剂和原料。
针对青藤碱存在不稳定、易被氧化变质的问题，本发明提供了一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶，具体技术方案为：
一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶的制备方法，包括以下步骤：以氯仿和水混合物为溶剂，将青藤碱、碘化钾、冰醋酸常温下反应21-23天，过滤得到绿色晶体，对绿色晶体进行重结晶和单晶培养得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
碘化钾与冰醋酸生成碘化氢和醋酸钾，而碘化氢再与青藤碱作用生成青藤碱氢碘酸盐，而醋酸钾溶解在醋酸和水的溶液中。常温反应21-23天后得到的绿色晶体是获得粗产物青藤碱与碘化氢的盐，用甲醇煮沸溶解，活性炭脱色过滤冷却进行重结晶，然后进行单晶培养获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇的共晶。
在制备氢碘酸盐-甲醇共晶时，碘化氢与青藤碱形成青藤碱氢碘酸盐使得青藤碱难被氧化提高其稳定性，其次青藤碱氢碘酸盐与甲醇形成共晶，减少与空气的接触面，从而减少被氧化的可能性，同时甲醇是易被氧化，可以作为抗氧化剂，进一步提高青藤碱的稳定性。
在其中一个实施例中，青藤碱、碘化钾、冰醋酸的质量比为3.29：1.66-8.3：0.06-11；
青藤碱、氯仿、水的比例为3.29g：15-100ml：3-20ml。
醋酸既是反应物，同时又是溶剂，醋酸不能太少，否则就无法溶解成溶液，因此醋酸可以过量，碘化钾也可以适当过量，因为青藤碱只会与一分子碘化氢成盐。
在其中一个实施例中，重结晶步骤是采用甲醇溶解青藤碱氢碘酸盐后、脱色冷却析出得到重结晶产物。需要说明的是，加入活性炭时，不能在沸腾时加入活性炭，需要等原溶液稍降温后加入。在稍冷却后加入活性炭并继搅拌下微沸5-10分钟进行脱色过滤后，活性炭的加入量为溶液总质量的0.1％-1％。微沸状态是指液体在表面产生气泡，但是气泡不能够破裂，也不能够形成沸腾。在微沸状态下，液体的温度低于其正常的沸点。甲醇的正常沸点为64.7℃，因此在微沸状态下，甲醇的温度应该接近于其正常沸点。
单晶培养步骤为采用有机溶液溶解重结晶产物，有机溶液挥发完全后得到青藤碱氢碘酸盐共晶。
在其中一个实施例中，挥发温度为5-30℃，挥发时间为14-35。挥发是在室温下进行挥发，由于季节的不同，挥发时气温在5-30℃。
在其中一个实施例中，有机溶剂为甲醇，甲醇水溶液，甲醇和乙醇的混合溶液，甲醇、乙醇和水的混合溶液中的一种。
在单晶培养步骤中，有机溶液为甲醇时，甲醇溶解的青藤碱氢碘酸盐的挥发较快，生长单晶的时间较短。而有机溶液为甲醇水溶液中，水多的挥发慢些，获得适合测试的单晶的时间就长些，但是对环境的空气污染也少些。
有机溶剂为甲醇和乙醇的混合溶液或甲醇、乙醇和水的混合溶液时，添加加乙醇，也可以减少对环境的污染，减少对人的毒性，在添加水后，可以进一步减少对人的毒性，少污染环境，而加水之后，挥发的时间长，获得适合测试的单晶时间会长。
在其中一个实施例中，有机溶剂为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为3:1-5。
在其中一个实施例中，有机溶剂为甲醇和乙醇的混合溶液；甲醇和乙醇的体积比为1:1-10。
在其中一个实施例中，有机溶剂为甲醇、乙醇和水的混合溶液；甲醇、乙醇和水的体积比为1:1-10:1-5。
本发明制备得到的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶为斜方晶体，空间点群P21，晶胞参数,α＝90°、β＝90°、γ＝90°，/>晶胞中含有的分子数Z＝4，F(000)＝992.0，晶胞密度ρcalc＝1.561g/cm3，吸收系数μ＝12.334mm-1。
本发明还可以将青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶制备成一种药物制剂，该药物制剂含有上述青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶以及药学上可接受的辅料。
所述药物制剂的配方包含青藤碱共晶以及药学上可接受的辅料，所述可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
稀释剂可以是淀粉、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇、糊精、磷酸氢钙、葡萄糖、碳酸钙等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
根据药物组合物的剂型选用不同的辅料进行组合，药物制剂与几种辅料混合后可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物制剂的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
由于青藤碱原料本身具有免疫调节、抗炎、镇静中的作用，本发明提供的青藤碱共晶在制备具有免疫调节、抗炎、镇静的药物中的应用在此不再赘述。
实施例1
称取3.29g青藤碱，1.66g碘化钾，2.2g冰醋酸，加入到15mL氯仿和3mL水的混合溶液中，25℃下常温反应三周，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量0.3％的活性炭继续搅拌微沸10min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
用甲醇溶解重结晶产物，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温25℃下缓慢自然挥发法结晶，约2周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例2
称取3.29g青藤碱，1.66g碘化钾，2.2g冰醋酸，加入到15mL氯仿和3mL水的混合溶液中，25℃下常温反应三周，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量0.3％的活性炭继续搅拌微沸10min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇和水按照体积比为3:1制备得到甲醇和水的混合溶液后，将青藤碱氢碘酸盐溶解于甲醇和水的混合溶液后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温25℃下缓慢自然挥发法结晶，约2周后获得适合单晶测试的产物，即青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例3
称取3.29g青藤碱，1.66g碘化钾，2.2g冰醋酸，加入到15mL氯仿和3mL水的混合溶液中，25℃下常温反应三周，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量0.3％的活性炭继续搅拌微沸10min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇和乙醇按照体积比为1:1混合制备得到甲醇和乙醇的混合溶液，将重结晶产物加入甲醇和乙醇的混合溶液中，溶解重结晶产物后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温25℃下缓慢自然挥发法结晶，约2周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例4
称取3.29g青藤碱，1.66g碘化钾，2.2g冰醋酸，加入到15mL氯仿和3mL水的混合溶液中，25℃下常温反应三周，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量0.1％的活性炭继续搅拌微沸5min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇，乙醇，水按照体积比1:1:1混合后，溶解重结晶产物后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温25℃下缓慢自然挥发法结晶，约5周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例5
称取3.29g青藤碱，5.6g碘化钾，0.06g冰醋酸，加入到100mL氯仿和20mL水的混合溶液中，30℃下常温反应23天，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量1％的活性炭继续搅拌微沸8min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇，乙醇，水按照体积比1:10:5混合后，溶解重结晶产物后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温30℃下缓慢自然挥发法结晶，约5周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例6
称取3.29g青藤碱，8.3g碘化钾，11g冰醋酸，加入到50mL氯仿和5mL水的混合溶液中，20℃下常温反应22天，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，液加入溶液总质量0.3％的活性炭继续搅拌微沸10min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇和乙醇按照体积比1:10混合后，溶解重结晶产物后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温20℃下缓慢自然挥发法结晶，约5周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例7
称取3.29g青藤碱，2.74g碘化钾，5g冰醋酸，加入到80mL氯仿和16mL水的混合溶液中，5℃下常温反应22天，然后过滤出绿色晶体，用水和乙醚洗涤后，得到粗产品，对粗产品进行重结晶和单晶培养步骤得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
重结晶具体操作步骤如下：
粗产物加入到沸腾的甲醇中搅拌至溶解后配成饱和溶液，待上述溶液稍冷却后，加入溶液总质量0.3％的活性炭继续搅拌微沸10min进行脱色，然后趁热过滤除去不溶性杂质及活性炭；自然冷却至室温直至析出完全得到重结晶产物。
单晶培养步骤如下：
将甲醇和乙醇按照体积比1:10混合后，溶解重结晶产物后，烧杯用保鲜膜密封扎孔，室温5℃下缓慢自然挥发法结晶，约3周后获得适合单晶测试的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
实施例1-实施例7制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶结构和性能相似，下面以实施例1制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶为例进行性能表征。
通过四圆衍射仪，将大小为0.5×0.5×0.4mm3的红棕色块状晶体放入其中，用石墨单色化的CuKα(λ＝1.54184)辐射作为光源，于300.0K下，7.662°≤2θ≤134.19°范围中，从衍射区-8≤h≤9，-17≤k≤16，-17≤l≤22收集到13261个反射数据，其中独立衍射点Rint＝0.0631，Rsigma＝0.0487的可观察点为3708个，这些数据经过经验吸收校正。采用直接法，然后解出晶体结构，再用全矩阵最小二乘法，精修各向异性热参数，全部的非氢原子的坐标和各向异性温度因子修正直到收敛。从差值Fourier图上确定氢原子，然后用SHELXTL程序都在PC计算机上解出所有计算值，分子结构图采用SHELXS-97绘制。差值Fourier图中最高残余和最低电子密度峰分别为0.85和
化合物的其它晶体学数据见表1-表8，以及图1-图4的晶胞堆积图。
表1晶体学数据
青藤碱碘化氢盐单晶属斜方晶系，也就是正交晶系，空间点群P21，晶胞参数α＝90°、β＝90°、γ＝90°，Z＝4，F(000)＝992.0，ρcalc＝1.561g/cm3，μ＝12.334mm-1。Final Rindexes[I>＝2σ(I)]R1＝0.0463,wR2＝0.1180和R1＝0.0478,wR2＝0.1199。
表2-表8分别为非氢原子坐标和各向同性热参数，晶体中的键长，晶体中的键角，非氢原子各向异性热参数、氢原子坐标和各向同性热参数、晶体中的扭曲角，晶体中的氢键。
表2非氢原子坐标和各向同性热参数
表3晶体中的键长
表4晶体中的键角
表5非氢原子各向异性热参数
表6氢原子坐标和各向同性热参数
Atom x y z U(eq)
H1 4411.94 4139.1 3496.18 39
H1A 2127.68 1515.9 1118.1 12
H1B -2361.12 2845.7 3348.4 19
H2 -1229.97 3323.1 4419.69 21
H7A -1823.23 3016.63 1971.66 13
H7B -1475.09 2009.63 2232.62 13
H8 -282.43 2448.15 1083.93 12
H10A 4877.61 4123.33 2503.38 15
H10B 4781.67 4045.73 1683.42 15
H13 -217.84 4132.4 1098.38 13
H14 2535.43 3127.11 1098.53 11
H15A 4756.3 2350.61 1750.47 17
H15B 4743.84 2322.55 2573.74 17
H16A 3532.13 949.98 2076.48 16
H16B 2192.03 1436 2586.32 16
H17A 1031.14 171.13 1476.79 30
H17B -601 755.88 1227.14 30
H17C -211.27 642.85 2030.31 30
H18A 305.87 4164.25 5324.22 61
H18B 1900.01 3723.54 5732.73 61
H18C 488.88 3088.66 5369.34 61
H19A -567.22 5620.84 666.18 47
H19B -1337.11 6441.05 1107.33 47
H19C -1845.55 5422.58 1297.19 47
H5 5287.32 4646.45 4477.15 83
H20A 3307.45 5522.52 4696.49 84
H20B 3578.92 5827.53 3914.89 84
H20C 4581.42 6344.85 4518.59 84
表7晶体中的扭曲角
A B C D Angle/ A B C D Angle/°
O1 C4 C5 C6 171.2(6) C6 C7 C8 N1 81.4(7)
O1 C4 C5 C9 -4.4(10) C6 C7 C8 C14 -39.5(8)
O2 C3 C4 O1 2.8(10) C7 C8 C14 C9 63.5(7)
O2 C3 C4 C5 179.2(6) C7 C8 C14 C13 -60.9(7)
O3 C11 C12 O4 3.0(11) C8 N1 C16 C15 -50.1(8)
O3 C11 C12 C13 -179.3(7) C9 C5 C6 C1 -177.7(6)
O4 C12 C13 C14 -179.3(6) C9 C5 C6 C7 4.9(9)
N1 C8 C14 C9 -62.3(7) C9 C10 C11 O3 144.7(8)
N1 C8 C14 C13 173.4(5) C9 C10 C11 C12 -39.8(8)
C1 C2 C3 O2 -174.9(7) C9 C15 C16 N1 52.3(8)
C1 C2 C3 C4 4.9(11) C10 C9 C14 C8 -176.2(5)
C1 C6 C7 C8 -171.8(6) C10 C9 C14 C13 -53.6(7)
C2 C1 C6 C5 -2.6(11) C10 C9 C15 C16 -173.3(6)
C2 C1 C6 C7 174.9(6) C10 C11 C12 O4 -172.6(6)
C2 C3 C4 O1 -177.1(7) C10 C11 C12 C13 5.1(10)
C2 C3 C4 C5 -0.7(10) C11 C12 C13 C14 3.4(11)
C3 C4 C5 C6 -5.1(10) C12 C13 C14 C8 145.8(7)
C3 C4 C5 C9 179.3(6) C12 C13 C14 C9 23.0(9)
C4 C5 C6 C1 6.7(10) C14 C9 C10 C11 62.4(7)
C4 C5 C6 C7 -170.7(6) C14 C9 C15 C16 -60.0(7)
C4 C5 C9 C10 -47.4(8) C15 C9 C10 C11 176.7(6)
C4 C5 C9 C14 -165.7(6) C15 C9 C14 C8 66.6(7)
C4 C5 C9 C15 77.0(7) C15 C9 C14 C13 -170.8(6)
C5 C6 C7 C8 5.7(9) C16 N1 C8 C7 -68.7(7)
C5 C9 C10 C11 -59.6(8) C16 N1 C8 C14 54.0(7)
C5 C9 C14 C8 -52.6(7) C17 N1 C8 C7 58.2(7)
C5 C9 C14 C13 70.0(7) C17 N1 C8 C14 -179.1(6)
C5 C9 C15 C16 60.5(7) C17 N1 C16 C15 -179.1(6)
C6 C1 C2 C3 -3.4(11) C18 O2 C3 C2 1.4(11)
C6 C5 C9 C10 137.1(6) C18 O2 C3 C4 -178.5(7)
C6 C5 C9 C14 18.9(8) C19 O4 C12 C11 172.9(7)
C6 C5 C9 C15 -98.5(7) C19 O4 C12 C13 -4.6(11)
表8晶体中的氢键
对称操作码为：1-X,-1/2+Y,1/2-Z；23/2-X,1-Y,-1/2+Z；31/2-X,1-Y,-1/2+Z；41/2-X,1-Y,1/2+Z(上标为对称操作码的序号)。
由图1-图4以及表1-表8可知所得晶体是斜方晶系，空间点群是P21，晶胞参数α＝90°、β＝90°、γ＝90°，晶胞内所含有分子的数目Z＝4，晶体密度ρcalc＝1.561g/cm3,F(000)＝992.0，吸收系数μ＝12.334mm-1,共得到13261个衍射点,其中3708个独立衍射点,最终偏差因子[对I≥2σ(I)的衍射点]R1＝0.0463,wR2＝0.1180和R1＝0.0478,wR2＝0.1199。
需要说明的是，图2-图4是通过单晶解析软件程序XP制备得到，红色的原子表示氧原子，绿色的表示氢原子，蓝色的表示氮原子，灰色的表示碳原子。个原子的大小按照原子的比例生成。
由上述性能分析可以知道，分子间因为形成了氢键O1-H-O5，由上表数据可以知道氢键键长为键角为123.9°。使得分子成为了网状的三维超分子结构，这让分子结构成为更稳定的存在。分子结构稳定的原因是指形成这类共晶后，青藤碱的抗氧化性，稳定性增加，一是形成单晶后，使得青藤碱相对无定型的青藤碱粉末来讲，与空气接触的变面积大大减少，二是甲醇具有强的还原性，具有一定的抗氧化性。/>
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (10)

1.一种青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以氯仿和水混合物为溶剂，将青藤碱、碘化钾、冰醋酸常温下反应21-23天，过滤得到绿色晶体，对绿色晶体进行重结晶和单晶培养得到青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶。
2.根据权利要求1所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，青藤碱、碘化钾、冰醋酸的质量比为3.29：1.66-8.3：0.06-11；
青藤碱、氯仿、水的比例为3.29g：15-100ml：3-20ml。
3.根据权利要求1所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，重结晶步骤是采用甲醇溶解青藤碱氢碘酸盐后、脱色冷却析出得到重结晶产物。
4.根据权利要求1所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，单晶培养步骤为采用有机溶液溶解重结晶产物，有机溶液挥发完全后得到青藤碱氢碘酸盐共晶。
5.根据权利要求4所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，挥发温度为5-30℃，挥发时间为14-35天。
6.根据权利要求4所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇，甲醇水溶液，甲醇和乙醇的混合溶液或是甲醇、乙醇和水的混合溶液。
7.根据权利要求6所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇水溶液，甲醇和水的体积比为3:1-5。
8.根据权利要求6所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇和乙醇的混合溶液；甲醇和乙醇的体积比为1:1-10。
9.根据权利要求6所述的一种青藤碱氢碘酸盐共晶的制备方法，其特征在于，有机溶剂为甲醇、乙醇和水的混合溶液；甲醇、乙醇和水的体积比为1:1-10:1-5。
10.一种权利要求1-9任一项所述的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶，其特征在于，青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶为斜方晶体，空间点群P21，晶胞参数 α＝90°、β＝90°、γ＝90°，晶胞中含有的分子数Z＝4，F(000)＝992.0，晶胞密度ρcalc＝1.561g/cm3，吸收系数μ＝12.334mm-1。
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